B Vitamini Eksikliği

B vitamini eksikliği, çeşitli hücresel fonksiyonlar için hayati öneme sahip sekiz suda çözünen temel besin maddesinden oluşan bir grup olan B vitaminlerinden bir veya daha fazlasının yetersiz seviyelerini ifade eder. B1 (tiamin), B2 (riboflavin), B3 (niasin), B5 (pantotenik asit), B6 (piridoksin), B7 (biyotin), B9 (folat) ve B12 (kobalamin) dahil olmak üzere bu vitaminler, insan vücudu tarafından sentezlenmez (B12 için bazı mikrobiyota üretimi hariç) ve diyet yoluyla alınmalıdır^[1]. Eksiklikler, yetersiz diyet alımı, bozulmuş emilim, artan gereksinimler veya genetik yatkınlıklardan kaynaklanabilir^[1].

Biyolojik Temel

B vitaminleri öncelikle çok sayıda metabolik yolda koenzim olarak görev yapar ve enerji üretimi, DNA sentezi ve onarımı, sinir fonksiyonu ve kırmızı kan hücresi oluşumunda kritik roller oynar. Örneğin, B12 vitamini ve folat (B9) hücresel metabolizma için gereklidir ve hücre bölünmesini ve nörolojik sağlığı etkiler ^[1]. Bu vitaminlerdeki eksiklikler, bu temel süreçleri bozarak bir dizi sağlık sorununa yol açabilir. Genetik faktörler, bir bireyin B vitamini durumunu önemli ölçüde etkiler ve araştırmalar plazma B12 konsantrasyonlarının güçlü kalıtılabilirliğini göstermektedir ^[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupalılar, Çinliler ve Hintliler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda dolaşımdaki B12 ve folat seviyeleriyle ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır ^[2]. Bu genetik bilgiler, vitamin B seviyelerini belirlemede diyet, çevre ve bir bireyin benzersiz genetik yapısı arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.

Klinik Önemi

B vitamini eksikliklerinin klinik belirtileri çeşitlidir ve ilgili vitamine ve eksikliğin şiddetine bağlıdır. Örneğin, şiddetli B12 vitamini eksikliği megaloblastik anemiye ve nörolojik hasara yol açabilirken, folat eksikliği hamilelik sırasında mevcutsa yavruda nöral tüp defektleri için bilinen bir risk faktörüdür ^[1]. Düşük maternal B12 durumu ayrıca fetal büyüme kısıtlılığı, nörokognitif gelişimsel eksiklikler ve yavruda artmış insülin direnci riski ile ilişkilendirilmiştir ^[1]. Batı dünyası gibi bazı popülasyonlarda, pernisiyöz anemi, şiddetli klinik durumlara yol açan yaygın bir B12 vitamini eksikliği nedenidir^[1]. Uzun vadeli komplikasyonları önlemek için erken teşhis ve takviye çok önemlidir.

Sosyal Önemi

B vitamini eksiklikleri, özellikle besin açısından zengin gıdalara veya belirli beslenme alışkanlıklarına sınırlı erişimi olan popülasyonlarda önemli bir küresel halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Örneğin, Hindistan’da hem vejetaryen hem de vejetaryen olmayan, görünüşte sağlıklı çok sayıda birey, hayvansal kaynaklı gıdaların düşük alımı nedeniyle B12 eksikliği göstermektedir ^[1]. Bu eksikliklerin anne ve çocuk sağlığı üzerindeki yaygın etkisi, nöral tüp defektleri ve nörobilişsel gelişim ile ilişkileri de dahil olmak üzere, daha geniş toplumsal etkilerinin altını çizmektedir ^[1]. Geniş ölçekli genomik çalışmalar yoluyla B vitamini düzeylerinin genetik belirleyicilerini anlamak, hedeflenmiş halk sağlığı müdahalelerine, kişiselleştirilmiş beslenme tavsiyelerine yol gösterebilir ve savunmasız popülasyonlarda eksiklikleri önlemek için potansiyel olarak yeni stratejilere yol açabilir.

Sınırlamalar

B vitamini düzeylerinin genetik temellerini ve bunların eksiklik üzerindeki etkilerini anlamak, mevcut araştırma metodolojilerinde bulunan çeşitli sınırlamalara tabidir. Bu sınırlamalar, çalışma tasarımını, popülasyon temsilini, ölçüm doğruluğunu ve genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini kapsamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Vitamin B seviyeleri için mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmakla birlikte, genellikle örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güçle ilgili kısıtlamalarla karşı karşıyadır. Bazı çalışmalar on binlerce kişiyi kapsarken, diğerleri dolaşımdaki fillokinon içinn = 2138gibi daha küçük kohortlara dayanmaktadır; bu da küçük etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantları tespit etme yeteneğini sınırlayabilir ve böylece vitamin B eksikliğinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını etkileyebilir^[3]. İlişkiler bulunduğunda bile, bireysel genetik varyantlar tipik olarak özelliğin varyansının yalnızca küçük bir bölümünü açıklar; bu oran vitamin B özellikleri için 0,009 ile 0,021 arasında değişir ve birçok genetik belirleyicinin tanımlanmamış veya çok az etkisi olduğunu gösterir^[4].

Genetik ilişkilerin farklı popülasyonlarda veya çalışma tasarımlarında tekrarlanması da zorluklar yaratmaktadır. Bazı çalışmalar, daha önce bildirilen ilişkilerin yeni analizlerde sürekli olarak genom çapında anlamlılığa ulaşmadığını veya replikasyon için yalnızca vekil SNP’lerin mevcut olduğunu bulmaktadır; bu da ilk keşiflerdeki potansiyel etki büyüklüğü enflasyonunu veya daha sağlam bir doğrulamaya duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır ^[4]. Genomik kontrol lambda değerlerini raporlamak gibi enflasyonu kontrol etmek için çaba gösterilmesine rağmen, vitamin B seviyelerinin karmaşık genetik mimarisi, genellikle bireysel olarak küçük etkilere sahip çok sayıda varyantı içerdiğinden, bunların eksiklik riskine katkısını tam olarak belirlemek zordur^[4].

Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Heterojenite

B vitamini düzeyleri üzerine yapılan genetik çalışmalardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, genellikle çalışma kohortlarının atasal kompozisyonu ile sınırlıdır. Birçok büyük ölçekli GWAS öncelikle Avrupa kökenli bireyleri içerir, bu da keşiflerin diğer popülasyonlardaki genetik yapıyı tam olarak tercüme etmeyebileceği veya doğru bir şekilde temsil etmeyebileceği anlamına gelir ^[5]. Örneğin, plazma B12 konsantrasyonları ile ilişkili FUT6’daki gibi popülasyona özgü düzenleyici varyantlar, özellikle Hint popülasyonlarında tanımlanmıştır ve bu da küresel popülasyonlarda B vitamini eksikliği için genetik risk faktörlerini kapsamlı bir şekilde anlamak için çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir^[1].

Ayrıca, bu genetik çalışmalarda fenotip olarak hizmet eden B vitamini düzeylerinin kesin tanımı ve ölçümü, heterojeniteye neden olabilir. B12, B6 ve folat konsantrasyonlarını ölçmek için standart laboratuvar teknikleri kullanılmakta ve aykırı değerlerin etkisini en aza indirmek ve gücü artırmak için ters normal dönüşümler gibi istatistiksel ayarlamalar kullanılsa da, doğal biyolojik değişkenlik ve çalışmalar arasındaki tahlil metodolojilerindeki potansiyel farklılıklar, genetik ilişkilerin karşılaştırılabilirliğini ve yorumlanmasını hala etkileyebilir ^[1]. Yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi ve örnek toplama ayı gibi yaygın kovaryatlar için ayarlamalar standarttır, ancak ölçülmemiş çevresel veya yaşam tarzı faktörlerinden kaynaklanan artık karıştırıcı etki olasılığı devam etmektedir ve bu da gerçek genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir^[5].

Gen-Çevre Etkileşimleri ve Kayıp Kalıtılabilirlik

B vitamini eksikliğinin etiyolojisi karmaşıktır ve genetik yatkınlıklar ile tam olarak modellenmesi ve yakalanması zor olan çevresel veya yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Diyet alımı, sigara kullanımı, alkol tüketimi ve diğer yaşam tarzı seçimleri, B vitamini düzeylerini ve metabolizmalarını önemli ölçüde değiştirebilir ve potansiyel olarak eksiklik riskini etkilemek için genetik varyantlarla etkileşime girebilir^[6]. Çalışmalar genellikle bilinen karıştırıcı faktörler için ayarlama yapsa da, ilgili tüm gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde hesaba katmak önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir, bu da bazı genetik etkilerin bağlama bağlı olabileceği veya ölçülmemiş dış faktörlerden etkilenebileceği anlamına gelir ^[5].

Derinlemesine dizilenmiş veri kümeleri ve gelişmiş imputasyon yöntemleri de dahil olmak üzere gelişmiş genomik teknolojilerin uygulanmasına rağmen, B vitamini düzeyleri için kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı, genellikle “kayıp kalıtılabilirlik” olarak adlandırılan, tanımlanmış yaygın genetik varyantlarla açıklanamamaktadır ^[2]. Keşfedilen SNP’lerin bireysel olarak küçük etki büyüklükleri, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün B vitamini düzeylerine ve eksiklik riskine katkıda bulunabileceğini, ancak mevcut GWAS metodolojileri tarafından tam olarak yakalanamadığını göstermektedir ^[4]. Bu, B vitamini eksikliğinin altında yatan genetik mimarinin tam olarak anlaşılmasının, bu kalan bilgi boşluklarını kapatmak için daha da kapsamlı genomik yaklaşımlar ve daha büyük, daha çeşitli kohortlarla devam eden araştırmalar gerektirdiğini göstermektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin B12 vitamini durumunda, emilimini, taşınmasını ve vücut içindeki metabolizmasını etkileyerek önemli bir rol oynar. Birkaç gen ve bunların belirli varyantları, dolaşımdaki B12 vitamini seviyeleriyle sürekli olarak ilişkilendirilmiştir ve eksiklik riskine katkıda bulunabilir. Bu genetik yatkınlıklar, yeterli B vitamini seviyelerini korumada diyet ve genetik arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.

B12 vitamini emilimi ve taşınmasında rol oynayan genlerdeki varyantlar, bir bireyin B12 vitamini durumunun kritik belirleyicileridir. Transkobalamin I (TCN1) geni, haptokorrin olarak da bilinen bir B12 bağlayıcı proteini kodlar ve B12 vitamininin sindirim sisteminden geçişi sırasında korunmasına yardımcı olur. TCN1 içindeki missens varyantı rs34324219 (D301Y), daha düşük plazma B12 konsantrasyonlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir ve proteinin B12’yi bağlama veya taşıma yeteneğini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Bir eksikliğin kesin tanımı, ilgili spesifik B vitaminine göre değişir, ancak genellikle optimal fizyolojik fonksiyonu desteklemek için yetersiz seviyeleri ifade eder ve bir dizi sağlık bozukluğuna yol açar.

Bu eksikliklerin klinik önemi önemli ve çeşitlidir. Örneğin, yaşlılarda daha sık görülen B6 vitamini eksikliği, anemi, depresyon, kognitif işlev bozukluğu ve nöropati gibi durumlarla ilişkilidir^[4]. B12 vitamini eksikliği, yorgunluk ve hafıza zayıflığı olarak kendini gösteren geri dönüşü olmayan beyin ve sinir sistemi hasarına yol açabilir^[4]. Benzer şekilde, folat (B9 vitamini) fetal büyüme ve beyin gelişimi için hayati öneme sahiptir ve hamilelik sırasında eksiklikleri yavruların nöral tüp defektleri için risk oluşturur ^[4].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs503644	TCN1 - OOSP3	Eksiklik Anemisi Megaloblastik Anemi vitamin B12 deficiency Vitamin Eksikliği Hastalığı B Vitamini Eksikliği
rs34324219	TCN1	vitamin B12 measurement blood protein amount protein measurement transcobalamin-1 measurement B Vitamini Eksikliği
rs1801222	CUBN	vitamin B12 measurement homocysteine measurement body height B Vitamini Eksikliği Eksiklik Anemisi
rs516246 rs679574	FUT2	Enflamatuar Bağırsak Hastalığı serum gamma-glutamyl transferase measurement vitamin B12 measurement Crohn Hastalığı type 1 diabetes mellitus
rs1131603	TCN2	vitamin B12 measurement protein measurement B Vitamini Eksikliği Eksiklik Anemisi Megaloblastik Anemi
rs9463476	EEF1A1P42 - MMUT	B Vitamini Eksikliği
rs41281112	CLYBL	vitamin B12 measurement X-11787 measurement B Vitamini Eksikliği
rs8101963	CD320	B Vitamini Eksikliği
rs2270655	MMAA	vitamin B12 measurement B Vitamini Eksikliği
rs17855739	FUT6	E-selectin amount age-related macular degeneration COVID-19 alpha-(1 3)-fucosyltransferase 5 measurement lactoperoxidase measurement beta-1 4-glucuronyltransferase 1 measurement

B Vitamini Eksikliklerinin Sınıflandırılması ve Etyolojisi

B vitamini eksiklikleri, genel olarak etkilenen vitamine (B6, B9 veya B12 eksikliği gibi) göre sınıflandırılır ve altta yatan nedenlerine veya spesifik klinik belirtilerine göre alt tiplere ayrılabilir. B12 vitamini eksikliğinin önemli bir alt tipi, Batı dünyasında B12 eksikliğinin en yaygın nedeni olan ve ciddi bir klinik duruma yol açan pernisiyöz anemidir ^[1]. Bu durumlar, beslenme bozukluklarını sınıflandıran nosolojik sistemlere girer ve genellikle farklı tanı ve tedavi yaklaşımları gerektirir.

B vitamini eksikliklerinin etyolojisi multifaktöriyeldir; düşük diyet alımı, emilim bozukluğu, bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler ve genetik faktörler^[1] bu etyolojide rol oynar. Örneğin, Hintliler gibi bazı popülasyonlarda, hayvansal kaynaklı gıdaların düşük alımı nedeniyle B12 eksikliği yaygındır ^[1]. Dolaşımdaki B vitamini seviyelerine genetik katkılar önemlidir; çalışmalar plazma B12 ve folat konsantrasyonları için güçlü kalıtılabilirliği göstermektedir ^[2]. Bu genetik yatkınlıklar, çevresel ve yaşam tarzı faktörleriyle birlikte, bir bireyin B vitamini eksikliği geliştirme riskini toplu olarak etkiler.

Tanı Yaklaşımları ve Terminoloji

B vitamini eksikliklerinin tanısı, klinik kriterler ve spesifik biyokimyasal ölçümlerin bir kombinasyonuna dayanır. Temel tanı ve ölçüm yaklaşımları, B12, B6 ve folat gibi bireysel B vitaminlerinin plazma konsantrasyonlarının değerlendirilmesini içerir ^[4]. B6 vitamini için, dolaşımdaki piridoksal 5’-fosfat konsantrasyonu ilgili bir biyobelirteçtir^[7]. Ek olarak, B6, B9 ve B12 vitaminlerindeki eksikliklerin, inme ve vasküler hastalık riskini arttırdığı düşünülen yüksek homosisteine yol açabilmesi nedeniyle, homosistein seviyeleri gibi diğer biyokimyasal parametreler de önemlidir^[4].

Standartlaştırılmış terminoloji ve adlandırma, klinik ve araştırma ortamlarında açık iletişim için esastır. Temel terimler arasında B6 vitamini için “piridoksin”, B9 vitamini için “folik asit” veya “folat” ve B12 vitamini için “kobalamin” bulunur ^[4]. İlgili kavramlar arasında, B6 vitamininin çeşitli formlarına atıfta bulunan “B-6 vitaminleri” ^[7], B12 eksikliğinin spesifik bir şiddetli formu olarak “pernisiyöz anemi”^[1] ve hamilelik sırasında folat eksikliğinin kritik bir sonucu olarak “nöral tüp defektleri” yer alır ^[4]. Bu terimler, vitamin B metabolizması ve eksiklik durumlarının farklı yönlerinin kesin olarak tanımlanmasını ve tartışılmasını kolaylaştırır.

Belirtiler ve Semptomlar

B vitamini eksiklikleri, çeşitli fizyolojik sistemleri etkileyen çok çeşitli klinik belirti ve semptomlar aracılığıyla kendini gösterebilir. Sunum genellikle heterojendir ve spesifik vitamin tipleri, bireysel genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerden etkilenir.

Hematolojik ve Nörolojik Bulgular

B vitaminleri, özellikle B6 (piridoksin), B9 (folat) ve B12 (kobalamin) eksiklikleri, kırmızı kan hücrelerinin, sinir sisteminin ve bağışıklık sisteminin sağlığının korunması için kritiktir ^[4]. Sonuç olarak, yetersiz seviyeler önemli klinik belirtilere yol açabilir. Örneğin, B12 vitamini eksikliği, şiddetli bir klinik durum olan pernisiyöz aneminin bilinen bir nedenidir ^[1]. Hematolojik sorunların ötesinde, bu eksiklikler ayrıca kardiyovasküler hastalık, inme, nörokognitif işlev bozukluğu ve depresyon gibi daha geniş sağlık sorunlarında da rol oynamaktadır^[4].

Şiddet ve spesifik başvuru şekilleri bireyler arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir. Bazıları pernisiyöz anemi gibi belirgin klinik durumlar sergileyebilirken, diğerleri, biyokimyasal eksiklik kanıtına rağmen klinik olarak asemptomatik veya “görünüşte sağlıklı” görünebilir^[1]. Kritik bir prognostik gösterge, maternal B12 durumudur, çünkü hamilelik sırasında düşük seviyeler, nöral tüp defektleri, fetal büyüme kısıtlılığı, nörokognitif gelişimsel eksiklikler ve artmış insülin direnci dahil olmak üzere yavrularında olumsuz sonuçlarla ilişkilendirilmiştir ^[1].

Biyokimyasal Değerlendirme ve Genetik Yatkınlık

B vitamin eksikliği tanısı öncelikle biyokimyasal değerlendirme yöntemlerine dayanır. Bu, B12, B6 ve folat gibi spesifik B vitaminlerinin plazma konsantrasyonlarının, homosistein gibi diğer ilgili biyobelirteçlerle birlikte, standart laboratuvar teknikleri kullanılarak ölçülmesini içerir^[1]. B6 vitamini için, dolaşımdaki piridoksal 5’-fosfat konsantrasyonu önemli bir objektif biyobelirteç görevi görür^[7].

B vitamin seviyelerindeki bireyler arası değişkenlik önemli düzeydedir ve güçlü kalıtılabilirlik, dolaşımdaki konsantrasyonlara önemli bir genetik katkı olduğunu düşündürmektedir^[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupa ve Çin kökenliler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda plazma B12 seviyeleriyle ilişkili genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur ^[1]. Benzer genetik çalışmalar, örneğin iskemik inme popülasyonlarında B6 ve folat seviyeleriyle olan ilişkileri araştırmıştır ^[4]. Sağlıklı yetişkinlerde bile, dokuya özgü olmayan alkalin fosfataz geni gibi genlerin varsayımsal düzenleyici bölgelerindeki yaygın genetik varyantlar, dolaşımdaki piridoksal 5’-fosfat (B6) konsantrasyonlarını etkileyebilir^[7].

Fenotipik Çeşitlilik ve Tanısal Önemi

B vitamin eksikliğinin klinik fenotipleri, diyet alımı, besin emiliminin verimliliği, bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler ve altta yatan genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere karmaşık bir faktörler etkileşimiyle etkilenen, dikkat çekici derecede çeşitlidir^[1]. Bu fenotipik çeşitlilik, bazı bireylerin klasik, şiddetli semptomlarla başvururken, diğerlerinin daha hafif veya atipik belirtiler gösterebileceği anlamına gelir. Örneğin, Hindistan’daki belirli vejetaryen ve vejetaryen olmayan gruplar gibi, hayvansal kaynaklı gıdaların düşük diyet alımına sahip popülasyonlar, belirgin klinik belirtiler olmaksızın biyokimyasal B12 eksikliği gösterebilir^[1].

B vitamin eksikliklerini belirlemenin tanısal önemi, insan sağlığı, hücresel fonksiyonlar, büyüme ve gelişmedeki temel rolleri nedeniyle yüksektir^[4]. B vitamin seviyeleri için biyobelirteçler, inme^[4]dahil olmak üzere çeşitli hastalık son noktalarıyla olan korelasyonlarıyla kanıtlandığı gibi, önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir. Derinlemesine dizilenmiş veri setleri ve GWAS aracılığıyla B12 ve folat seviyelerinin genetik yapısını anlamadaki ilerlemeler, bireyler arası varyasyona dair değerli bilgiler sağlayarak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye ve hedefe yönelik tanısal ve terapötik stratejilere rehberlik etmeye yardımcı olur^[2].

Nedenler

B vitamini eksikliği, genetik yatkınlıklar, beslenme ve çevresel faktörler ile besin emilimi ve metabolizmasını etkileyen fizyolojik süreçlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu faktörler, tek başına veya birlikte hareket ederek, çeşitli vücut fonksiyonları için kritik olan çeşitli B vitaminlerinin yetersiz seviyelerine yol açabilir.

Genetik Yatkınlık ve Kalıtım

Genetik faktörler, bir bireyin B vitamini eksikliğine yatkınlığında önemli bir rol oynar ve çalışmalar plazma vitamin B12 konsantrasyonları için güçlü kalıtılabilirliği göstermektedir^[2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupalılar, Çinliler ve Hintliler de dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda dolaşımdaki B12 vitamini seviyeleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ^[2]. Örneğin, FUT6 gibi genlerdeki varyantlar, plazma B12 konsantrasyonlarını etkileyen düzenleyici bölgeler olarak tanımlanmıştır ve bazı ilişkiler popülasyona özgü etkiler göstermektedir ^[1]. B12’nin ötesinde, dokuya özgü olmayan alkalin fosfataz geninin varsayımsal düzenleyici bölgelerindeki yaygın genetik varyantların, sağlıklı yetişkinlerde bir B6 vitamini formu olan dolaşımdaki pridoksal 5’-fosfatı (PLP) etkilediği bilinmektedir ^[7]. Ayrıca, folat seviyeleri için, MYT1L geni yakını gibi, düşündürücü genetik ilişkiler gözlemlenmiştir ^[4], bu da B vitamini durumunun düzenlenmesinin altında yatan poligenik bir mimariye işaret etmektedir.

Diyet, Çevresel ve Fizyolojik Faktörler

Diyet alımı, B vitamini durumunun temel belirleyicisidir, çünkü insanlar B12 vitaminini sentezleyemezler ve onu öncelikle hayvansal kaynaklı ürünlerden ve bağırsak mikrobiyotasından elde etmek zorundadırlar^[1]. Düşük diyet alımı, özellikle Hindistan gibi bölgelerdeki vejetaryen popülasyonlar arasında yaygın olup, B12 eksikliğinin önemli bir nedenidir^[1]. Diyete ek olarak, kusurlu emilim mekanizmaları da kritik katkıda bulunan faktörlerdir; örneğin, B12 emiliminin bozulmasına neden olan otoimmün bir durum olan pernisiyöz anemi, Batı dünyasında eksikliğin yaygın bir nedenidir^[1]. Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler de B vitaminlerinin kullanılabilirliğini ve emilimini etkileyebilir ^[1]. Sosyoekonomik koşullar ve coğrafi etkiler dahil olmak üzere çevresel faktörler, diyet seçimlerini ve besin açısından zengin gıdalara erişimi dolaylı olarak etkileyebilir, böylece B vitamini durumunu etkiler^[1].

Gelişimsel Etkiler ve Karmaşık Etkileşimler

Erken yaşam koşulları ve gelişimsel aşamalar, B vitamini durumunu ve sonraki sağlık sonuçlarını derinden etkileyebilir. Örneğin, düşük maternal B12 vitamini düzeyi, yavruda nöral tüp defektleri, fetal büyüme kısıtlaması, nörokognitif gelişimsel eksiklikler ve artmış insülin direnci dahil olmak üzere olumsuz gelişimsel sonuç riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir ^[1]. B vitamini eksikliğinin etiyolojisi genellikle bireyin genetik yatkınlığı ile çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık bir etkileşimi içerir. B vitamini eksikliği için spesifik gen-çevre etkileşim mekanizmaları hala aydınlatılmaya çalışılırken, genetik faktörler, diyet alımı, kusurlu emilim ve mikrobiyotadaki değişikliklerin toplu olarak bireyleri eksikliğe yatkın hale getirdiği anlaşılmaktadır^[1]. Ek olarak, belirli komorbiditeler B vitamini düzeylerini etkileyebilir; bu durum, iskemik inme geçirenler gibi belirli popülasyonlardaki B vitamini durumunu inceleyen çalışmalarla kanıtlanmıştır ^[4].

Hücresel Metabolizma ve Sistemik Fonksiyonda Temel Roller

B6 (piridoksin), B9 (folat) ve B12 (kobalamin) vitaminleri dahil olmak üzere B vitaminleri, çok sayıda hücresel fonksiyon için vazgeçilmezdir ve insan büyüme ve gelişimine önemli katkıda bulunur. Bu vitaminler, çeşitli metabolik yollarda önemli kofaktörler olarak işlev görür ve yaşam için gerekli olan karmaşık biyokimyasal reaksiyonları kolaylaştırır. Buna en iyi örnek, B6, B9 veya B12 eksikliklerinin kardiyovasküler ve inme riski ile ilişkili bir molekül olan homosistein düzeylerinin yükselmesine neden olabileceği homosistein metabolizmasındaki ortak rolleridir^[4].

B12 vitamini, insan vücudu tarafından sentezlenememesi ve yalnızca diyet ve bağırsak mikrobiyotasının aktivitesi yoluyla elde edilmesi gerektiği için bunlar arasında benzersizdir^[1]. B6 vitamininin aktif formu olan Piridoksal 5’-Fosfat (PLP), vücuttaki çok sayıda enzimatik reaksiyon için gereklidir^[7]. Metabolik rollerinin ötesinde, B vitaminleri kırmızı kan hücrelerinin sağlığını ve işlevini korumanın yanı sıra sinir ve bağışıklık sistemlerinin bütünlüğünü desteklemek için de kritiktir ^[8].

B Vitamini Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi

Plazmadaki B vitamini seviyeleri, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir; çalışmalar plazma B12 konsantrasyonları için güçlü kalıtılabilirliği göstermektedir^[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı popülasyonlarda plazma B12, B6 ve folat seviyelerindeki varyasyonlarla ilişkili spesifik genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur ^[2]. Örneğin, FUT6 geni içindeki düzenleyici varyantlar, plazma B12 konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir ve bazı ilişkiler popülasyona özgü örüntüler göstermektedir ^[1].

Daha fazla genetik inceleme, Dokuya Özgü Olmayan Alkali Fosfataz (TNSALP) geninin varsayılan düzenleyici bölgelerindeki yaygın varyantların, B6 vitamininin aktif formu olan dolaşımdaki Piridoksal 5’-Fosfat konsantrasyonunu etkileyebileceğini ortaya koymaktadır^[7]. Bu genetik faktörler, bir bireyin kalıtsal yatkınlıkları ile B vitamini durumu arasındaki karmaşık etkileşimin altını çizmekte ve bazen folat ve kobalamin metabolik yollarındaki altta yatan genetik defektlere katkıda bulunmaktadır ^[9].

Patofizyolojik Sonuçlar ve Organa Özgü Etkiler

B vitaminlerindeki eksiklikler, normal fizyolojik süreçlerde önemli aksamalara yol açarak, birden fazla organ sistemini etkileyen bir dizi patofizyolojik durumda kendini gösterir. Özellikle yaşlılarda yaygın olan B12 vitamini eksikliği, anemiye ve depresyon, kognitif işlev bozukluğu, nöropati ve beyin ve sinir sisteminde potansiyel olarak geri dönüşü olmayan hasar dahil olmak üzere ciddi nörolojik bozukluklara neden olabilir^[4]. Hamilelik sırasında yetersiz maternal B12 durumu, yavruda nöral tüp defektleri, kısıtlı fetal büyüme, nörokognitif eksiklikler ve artmış insülin direnci gibi olumsuz gelişimsel sonuçlarla ilişkilendirilmiştir ^[1].

Folat (B9 vitamini), fetal büyüme ve beyin gelişimi için kritik öneme sahiptir ve hamilelik sırasında eksikliği, bebeklerde nöral tüp defektlerinin iyi bilinen bir nedenidir ^[4]. B vitamini eksikliklerinden kaynaklanan homosistein metabolizmasındaki dengesizlik, felç ve diğer vasküler hastalıklar için bir risk faktörü olarak kabul edilen yüksek homosistein seviyelerine katkıda bulunur^[4]. Bu sistemik sonuçlar, B vitamini eksikliklerinin insan sağlığı üzerindeki geniş ve derin etkisini vurgulamakta, kırmızı kan hücresi üretiminden nörolojik ve gelişimsel bütünlüğe kadar her şeyi etkilemektedir.

Beslenme Faktörleri ve Halk Sağlığı Müdahaleleri

İnsanlardaki B vitamini seviyeleri, bir dizi faktörün kombinasyonundan etkilenir ve beslenme yoluyla alım, eksikliklerin önlenmesinde önemli bir rol oynar^[4]. B12 vitamini endojen olarak üretilemediğinden, mevcudiyeti tamamen gıda kaynaklarına ve bağırsak mikrobiyotasına bağlıdır. Sonuç olarak, düşük beslenme alımı, emilim bozukluğu veya mikrobiyotadaki değişiklikler, bireyleri B12 eksikliğine yatkın hale getirebilir ^[1]. Kötücül anemi, kusurlu B12 vitamini emilimi ile karakterize olup, özellikle Batı popülasyonlarında şiddetli B12 eksikliğinin yaygın bir nedenidir^[1].

Yaygın eksiklikleri ve bunlarla ilişkili sağlık risklerini azaltmak için, gıda takviyesi gibi halk sağlığı girişimleri uygulanmıştır. Önemli bir örnek, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi’nin 1998’de ekmek ve tahıl ürünlerinin folik asit ile takviye edilmesi yönündeki zorunluluğudur; bu, nöral tüp defektlerinin insidansını azaltmayı amaçlayan bir önlemdir ^[4]. Bu müdahaleler, optimal B vitamini durumunu korumada ve eksiklikle ilgili hastalıkları önlemede beslenme yeterliliğinin ve hedefe yönelik halk sağlığı stratejilerinin önemini vurgulamaktadır.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Metabolik Kofaktör Fonksiyonu ve Hücresel Süreçler

B vitaminleri, insan sağlığını ve büyüme ve gelişme dahil olmak üzere hücresel fonksiyonları sürdürmek için gerekli olan çok sayıda metabolik yolda temel kofaktörlerdir ^[4]. Özellikle, B6 vitamini (piridoksin), B9 vitamini (folat) ve B12 vitamini (kobalamin), kırmızı kan hücrelerinin korunması ve sinir ve bağışıklık sistemlerinin düzgün çalışması gibi hayati süreçleri destekleyen temel biyokimyasal reaksiyonlarda kritik roller oynar ^[4]. Bu vitaminlerdeki bir eksiklik, bu metabolik yolları doğrudan etkileyerek hücresel bütünlükte ve genel fizyolojik dengede bozulmalara yol açar.

Vitamin Kullanılabilirliği ve Enzim Aktivitesinin Genetik Düzenlenmesi

B vitaminlerinin dolaşımdaki konsantrasyonları, alımlarını, metabolizmalarını ve fonksiyonel kullanılabilirliklerini düzenleyen genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Örneğin, Dokuya Özgü Olmayan Alkali Fosfataz (TNALP) geninin varsayımsal düzenleyici bölgelerinde bulunan yaygın genetik varyantların, B6 vitamininin aktif formu olan dolaşımdaki piridoksal 5’-fosfat (PLP) konsantrasyonunu etkilediği belirlenmiştir^[7]. B6 metabolizmasında rol oynayan bir enzim olan TNALP aktivitesinin bu genetik modülasyonu, gen düzenlemesinin temel kofaktörlerin hücresel tedarikini ve etkinliğini doğrudan nasıl etkileyebileceğine örnek teşkil etmektedir.

Spesifik enzim düzenlemesinin ötesinde, daha geniş genetik yapı da bir bireyin B12 vitamini ve folat düzeylerini belirlemede rol oynar ^[2]. Bu genetik belirleyiciler, taşıyıcı proteinlerin, metabolik enzimlerin veya vitamin homeostazında yer alan diğer düzenleyici proteinlerin etkinliğini etkileyebilir. Bu tür düzenleyici mekanizmalar, bir bireyin genetik yapısının vitamin B eksikliklerine ve ilgili sağlık sonuçlarına duyarlılığına nasıl katkıda bulunduğunun altını çizmektedir.

Sistem Düzeyinde Düzensizlik ve Hastalık Patofizyolojisi

B vitamini eksiklikleri, bu vitaminlerin birbirine bağlı biyolojik ağlarda yaygın olarak yer alması nedeniyle sistemik düzensizliğin bir basamağına yol açar ^[4]. B6, B9 ve B12 vitaminlerinin kırmızı kan hücrelerinin, sinir sistemi bileşenlerinin ve bağışıklık sistemi fonksiyonunun korunmasındaki kritik rolleri, yetersiz tedariklerinin bu temel sistemleri bozduğu ve karmaşık patofizyolojik durumlara yol açtığı anlamına gelir ^[4]. Bu yolak düzensizliği, moleküler düzeydeki bir eksikliğin daha geniş fizyolojik bozukluklara nasıl dönüştüğünü gösteren çeşitli sağlık sorunları olarak ortaya çıkabilir.

B vitamini eksikliğinin kapsamlı etkisi, kardiyovasküler hastalık, inme, nörokognitif disfonksiyon ve depresyon dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların etiyolojisine kadar uzanır^[4]. Bu geniş etki spektrumu, B vitamini bağımlı süreçler bozulduğunda tehlikeye giren karmaşık ağ etkileşimlerini ve yolak çapraz konuşmasını vurgulamaktadır. Bu sistemik bozuklukları anlamak, eksikliğin ortaya çıkan özelliklerini belirlemek ve olumsuz sağlık sonuçlarını hafifletmek için stratejiler geliştirmek açısından çok önemlidir.

Klinik Önemi

Genetik Yatkınlık ve Risk Sınıflandırması

B12 (kobalamin), B6 (piridoksin) ve B9 (folat) dahil olmak üzere B vitaminlerinin plazma konsantrasyonları, bireyin vitamin durumu üzerinde önemli bir genetik etkinin olduğunu gösteren önemli bir kalıtılabilirlik sergilemektedir^[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Avrupalılar, Çinliler ve Hintliler gibi çeşitli popülasyonlarda bu vitaminlerin dolaşımdaki seviyeleriyle ilişkili spesifik genetik lokusları tanımlamıştır ^[1]. Örneğin, FUT6genindeki düzenleyici varyantlar, Hint popülasyonlarında plazma B12 konsantrasyonlarıyla ilişkilendirilmiştir; dokuya özgü olmayan alkalin fosfataz geninin varsayımsal düzenleyici bölgelerindeki yaygın varyantlar ise dolaşımdaki pridoksal 5’-fosfat (B6) seviyelerini etkilemektedir^[1].

Bu genetik belirleyicileri anlamak, risk sınıflandırmasının iyileştirilmesine olanak tanır ve klinik semptomlar ortaya çıkmadan önce bile B vitamini eksikliklerine yatkın bireyleri potansiyel olarak tanımlar. Bu genetik bilgi, genotiplerine göre hedeflenmiş beslenme müdahalelerine veya daha sık izlemeye ihtiyaç duyabilecek bireyleri vurgulayarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunur. Bu tür bilgiler, özellikle hayvansal kaynaklı gıdaların düşük diyet alımının B12 eksikliğinin yaygın bir nedeni olduğu popülasyonlarda önleme stratejileri geliştirmek için çok önemlidir^[1].

Klinik Bulgular ve Hastalık İlişkileri

B vitaminleri, büyüme, gelişim, kırmızı kan hücrelerinin korunması ve sinir ve bağışıklık sistemlerinin düzgün işleyişi dahil olmak üzere çok sayıda insan sağlığı ve hücresel işlevi için gereklidir ^[4]. Bu vitaminlerdeki eksiklikler, bir dizi klinik durum ve komplikasyonla ilişkilidir. Örneğin, düşük maternal B12 durumu, nöral tüp defektleri, fetal büyüme kısıtlılığı, nörokognitif gelişimsel eksiklikler ve yavruda artmış insülin direnci gibi olumsuz sonuç riskini artırarak önemli prognostik etkilere sahiptir ^[1].

Gelişimsel etkilerin ötesinde, B vitamini eksiklikleri çeşitli yetişkin hastalıklarında rol oynamaktadır. Olası etkiler arasında kardiyovasküler hastalık, inme, nörokognitif disfonksiyon ve depresyon bulunmaktadır^[4]. Batı toplumlarında yaygın bir B12 eksikliği nedeni olan pernisiyöz anemi, şiddetli klinik durumlara yol açarak yeterli B vitamini düzeylerine duyulan kritik ihtiyacın altını çizmektedir^[1]. Bu ilişkileri ve eksikliğin uzun vadeli etkilerini anlamak, kapsamlı hasta bakımı için hayati öneme sahiptir ve klinisyenlerin potansiyel komorbiditeleri öngörmelerine ve uygun yönetim stratejilerini uygulamalarına olanak tanır.

Tanısal Yarar ve Terapötik Yönetim

B vitamini durumunu değerlendirmenin klinik uygulaması, standart laboratuvar teknikleri kullanılarak plazma B12, B6 ve folat konsantrasyonlarının ölçülmesi yoluyla tanısal yarar sağlamayı içerir ^[1]. Bu tanısal yaklaşım, düşük diyet alımı, emilim bozukluğu veya bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden kaynaklanan eksikliklerin belirlenmesine yardımcı olur^[1]. Erken tanı, pernisiyöz anemide görülenler veya maternal B12 yetersizliğine bağlı gelişimsel sorunlar gibi eksikliklerden kaynaklanabilecek ciddi klinik durumlar göz önüne alındığında özellikle önemlidir ^[1].

B vitamini eksikliği için etkili terapötik yönetim, belirlenen neden ve şiddete göre uygun müdahalelerin seçilmesini içerir. Öncelikle düşük diyet alımından kaynaklanan eksiklikler için, besin takviyesi basit bir çözüm olabilir^[1]. B vitamini düzeylerinin düzenli olarak değerlendirilmesi dahil olmak üzere izleme stratejileri, tedavi yanıtını değerlendirmek ve yeterli vitamin durumunun uzun süreli korunmasını sağlamak, böylece hastalığın ilerlemesini önlemek ve hasta sağlığı üzerindeki uzun vadeli etkileri azaltmak için çok önemlidir. Devam eden İnme Önleme için Vitamin Müdahalesi (VISP) Çalışması, sağlık sonuçlarını yönetmede B vitaminlerine odaklanmayı vurgulamaktadır^[4].

Vitamin B Eksikliği Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak vitamin b eksikliğinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Ailemin B12’si her zaman düşüktü. Bunu miras alacak mıyım?

Evet, büyük bir olasılık var. Araştırmalar, plazma B12 seviyelerinizin önemli ölçüde kalıtsal olduğunu, yani ailelerde görülebileceğini göstermektedir. Spesifik genetik varyasyonlar, vücudunuzun B12’yi nasıl işlediğini ve emdiğini etkileyebilir ve ebeveynlerinizde benzer genetik yatkınlıklar varsa, sizi eksikliğe daha yatkın hale getirebilir. Karmaşık bir etkileşim söz konusu, ancak aile öyküsü önemli bir risk faktörüdür.

2. Gerçekten sağlıklı besleniyorum, o zaman neden hala B vitamini eksikliğim olabilir?

Harika bir diyetle bile, vücudunuz genetik faktörler nedeniyle B vitaminlerini verimli bir şekilde emmiyor olabilir. Bazı insanların, vücutlarının bu vitaminleri nasıl aldığı veya kullandığı üzerinde etkili olan genetik yatkınlıkları vardır. Yetersiz alımdan ziyade, bozulmuş emilim, besin açısından zengin bir diyete rağmen eksikliklere yol açabilir.

3. Vejetaryenim; et yiyen arkadaşlarıma kıyasla B12 eksikliği yaşama olasılığım daha mı yüksek?

Evet, olabilir. B12 öncelikle hayvansal kaynaklı gıdalarda bulunur ve insan vücudu kendi başına pek sentezlemez. Araştırmalar, birçok vejetaryen gibi bu gıdaların alımı düşük olan popülasyonlarda yaygın B12 eksikliği görülebileceğini göstermektedir. Vejetaryenlerin, genellikle güçlendirilmiş gıdalar veya takviyeler yoluyla yeterli B12 alımını sağlamaları önemlidir.

4. Hamileysem, B vitamini seviyelerim bebeğim için gerçekten ne kadar önemli?

Çok önemli! Yeterli B vitamini seviyeleri, özellikle folat (B9) ve B12, hamilelik sırasında kritiktir. Folat eksikliği, yavruda nöral tüp defektleri için bilinen bir risk faktörüdür. Düşük anne B12 durumu da fetal büyüme kısıtlılığı, nörokognitif gelişimsel eksiklikler ve hatta çocuğunuzda yaşamın ilerleyen dönemlerinde insülin direnci riskinin artmasıyla bağlantılıdır.

5. Etnik kökenim B vitamini sorunları riskimi değiştirir mi?

Evet, değiştirebilir. B vitamini düzeylerini etkileyen genetik faktörler farklı popülasyonlarda değişiklik gösterebilir. Örneğin, FUT6 genindeki spesifik düzenleyici varyantların, plazma B12 konsantrasyonlarını yalnızca Hint popülasyonlarında etkilediği belirlenmiştir. Bu, genetik çalışmaların popülasyona özgü riskleri anlamak için neden çeşitli kohortlara ihtiyaç duyduğunu vurgulamaktadır.

6. Kardeşim iyi durumda, ancak ben B vitamini seviyeleriyle mücadele ediyorum. Neden?

Aynı aile içinde bile, bireysel genetik yapı B vitamini metabolizması ve emilimindeki farklılıklara yol açabilir. Genel kalıtılabilirlik güçlü olsa da, siz ve kardeşiniz arasındaki ince genetik varyasyonlar veya hatta farklı gen-çevre etkileşimleri, benzer yaşam tarzlarına rağmen seviyelerinizin neden farklı olduğunu açıklayabilir. Her insanın genetik planı benzersizdir.

7. Bir DNA testi daha fazla B vitaminine ihtiyacım olup olmadığını söyleyebilir mi?

Bir DNA testi değerli bilgiler sağlayabilir! Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, dolaşımdaki B12 ve folat seviyeleriyle ilişkili çeşitli genetik belirteçler tanımlamıştır. Belirli genetik yatkınlıklarınızı bilmek, kişiselleştirilmiş beslenme önerileri sunabilir ve belirli B vitaminleri için daha yüksek doğuştan gelen bir ihtiyacınız veya bozulmuş emiliminiz olup olmadığını anlamanıza yardımcı olabilir.

8. Doktorum pernisiyöz anemiden bahsetti; bu genetik mi?

Pernisiyöz anemi, özellikle Batı toplumlarında B12 eksikliğinin yaygın bir nedenidir ve genellikle genetik bir bileşeni vardır. Bu, vücudunuzun intrinsik faktör eksikliği nedeniyle B12’yi düzgün bir şekilde ememediği bir otoimmün durumdur. Basit bir kalıtım modelinde tamamen genetik olmasa da, genetik yatkınlıklar gelişiminde önemli bir rol oynar.

9. Vücudum B vitaminlerini iyi ememiyorsa, diyet bunu düzeltebilir mi?

Eğer sorun öncelikle genetik faktörlerden etkilenebilen emilim bozukluğu ise, sadece diyet yeterli olmayabilir. Diyetle alım önemli olmakla birlikte, bazı genetik yatkınlıklar vücudunuzun B vitaminlerini yiyeceklerden etkili bir şekilde emme yeteneğini engelleyebilir. Bu gibi durumlarda, emilim sorununu aşmak için genellikle daha yüksek dozlarda veya belirli formlarda takviye gerekebilir.

10. Düşük B vitaminleri gerçekten beynimi mi etkiler yoksa sadece enerjimi mi?

Kesinlikle, düşük B vitaminleri sadece enerji seviyenizi değil, beyninizi de önemli ölçüde etkileyebilir. B vitaminleri, özellikle B12 ve folat, sinir fonksiyonu ve beyindeki süreçler de dahil olmak üzere hücresel metabolizma için gereklidir. Örneğin, şiddetli B12 eksikliği, özellikle hamilelik sırasında anne B12’si düşükse, nörolojik hasara ve bilişsel gelişimsel eksikliklere yol açabilir.

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyelerin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Nongmaithem, S. S. et al. “GWAS identifies population-specific new regulatory variants in FUT6 associated with plasma B12 concentrations in Indians.” Hum Mol Genet, 2017.

[2] Grarup, N, et al. “Genetic architecture of vitamin B12 and folate levels uncovered applying deeply sequenced large datasets.”PLoS Genet, 2013.

[3] Dashti, H. S., et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies for circulating phylloquinone concentrations.” Am J Clin Nutr, 2014, PMID: 25411281.

[4] Keene, K. L. et al. “Genetic Associations with Plasma B12, B6, and Folate Levels in an Ischemic Stroke Population from the Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) Trial.”Front Public Health, 2014.

[5] Jiang, X., et al. “Genome-wide association study in 79,366 European-ancestry individuals informs the genetic architecture of 25-hydroxyvitamin D levels.” Nat Commun, vol. 9, 2018, 260.

[6] Haaland, O. A., et al. “A genome-wide scan of cleft lip triads identifies parent-of-origin interaction effects between ANK3 and maternal smoking, and between ARHGEF10 and alcohol consumption.”F1000Res, vol. 8, 2019, 960.

[7] Carter, T. C., et al. “Common Variants at Putative Regulatory Sites of the Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Influence Circulating Pyridoxal 5’-Phosphate Concentration in Healthy Adults.”J Nutr, vol. 145, no. 7, 2015, pp. 1427-1433.

[8] Koury, M. J., Ponka P. “New insights into erythropoiesis: the roles of folate, vitamin.”

[9] Kirsch, S. H., Hermann W., Obeid R. “Genetic defects in folate and cobalamin path.”