Visfatin
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Visfatin, Nikotinamid Fosforiboziltransferaz (NAMPT) olarak da bilinen, esas olarak adipoz (yağ) dokusu tarafından salgılanan bir sinyal proteini türü olan bir adipokindir. Keşfi, yağ dokusunun sadece bir enerji depolama alanı olarak hizmet etmek yerine, metabolik olarak aktif olduğunu ve sistemik süreçleri nasıl etkilediğini daha geniş bir şekilde anlamamıza katkıda bulunmuştur. Visfatin gibi adipokinler, vücuttaki metabolizma ve inflamasyon arasındaki karmaşık etkileşimde anahtar bir rol oynamaktadır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Biyolojik olarak, visfatin ikili bir rol oynar: hem bir enzim hem de bir hormon olarak. Enzimatik olarak, nikotinamid adenin dinükleotit (NAD+) biyosentezinin kurtarma yolundaki hız sınırlayıcı bir enzimdir. NAD+, çok sayıda metabolik reaksiyonda, hücresel enerji üretiminde ve DNA onarımında yer alan kritik bir koenzimdir. Bir hormon olarak, visfatin çeşitli hücre tipleri üzerinde etki ederek glikoz ve lipit metabolizmasını etkiler. Varlığı çeşitli dokularda ve vücut sıvılarında tespit edilmiş olup, seviyeleri genellikle vücut ağırlığı ve metabolik sağlıkla ilişkili değişiklikler dahil olmak üzere fizyolojik durumlara yanıt verir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Araştırmalar, visfatin düzeylerinin çeşitli klinik olarak önemli durumlar, özellikle de metabolik bozukluklar ile ilişkili olduğunu öne sürmektedir. Bir adipokin olarak, tip 2 diyabet, obezite ve anormal yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolü, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolü ve trigliserit konsantrasyonlarını içeren dislipidemi patofizyolojisinde rol oynamaktadır.[2]Ayrıca, metabolik yollar ve hücresel fonksiyonlar üzerindeki etkisi göz önüne alındığında, çalışmalar onun inflamatuar süreçler ve kardiyovasküler hastalıklar üzerindeki potansiyel rolünü araştırmıştır. Bir biyobelirteç olarak rolü, bu yaygın durumların ilerlemesini ve mekanizmalarını anlamak için onu sürekli bir ilgi konusu haline getirmektedir.[3]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Visfatinin incelenmesi, metabolik sendrom, tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıkların küresel yaygınlığı ve önemli sağlık yükü nedeniyle büyük sosyal öneme sahiptir. Visfatin seviyelerini etkileyen genetik ve biyolojik faktörlerin aydınlatılması, kişiselleştirilmiş tıp alanında ilerlemelerin önünü açabilir; bu da potansiyel olarak bu kronik rahatsızlıklar için daha etkili tanı araçlarının ve hedefe yönelik tedavi müdahalelerinin geliştirilmesine yol açabilir. Metabolik düzenlemenin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, visfatin gibi adipokinler üzerine yapılan araştırmalar, bu yaygın hastalıkların önlenmesi ve yönetilmesi amaçlanan halk sağlığı çabaları için hayati önem taşımaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Tiplenmemiş SNP’lerin imputasyonu, genomik kapsayıcılığı genişletirken, deneyle belirlenmiş genotiplerle karşılaştırıldığında allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen hata oranları ile bir belirsizlik derecesi ortaya çıkarmaktadır.[4] Farklı belirteç setleri veya genotipleme platformları kullanan çalışmalardan elde edilen verilerin birleştirilmesi de karşılaştırmayı kolaylaştırmak için imputasyon gerektirmiş, bu da değişkenlik potansiyeli yaratmıştır. Etki büyüklüklerinin tahmini de bir kısıtlama olabilir, özellikle de yalnızca replikasyon aşamalarından bildiriliyorsa, bu durum ilk keşfin büyüklüğünü tam olarak yansıtmayabilir.[4] Dahası, aile tabanlı kohortları içeren analizler, popülasyon tabanlı kohortlara kıyasla bazen daha büyük genomik enflasyon faktörleri göstermiş, bu da şişirilmiş test istatistiklerini önlemek için ailevi korelasyonların dikkatli bir şekilde ele alınması gerektiğine işaret etmiştir.[5] Bu faktörler topluca, bireysel SNP ilişkilerini yorumlarken gereken dikkatli değerlendirmeyi ve genetik keşfin yinelemeli doğasını vurgulamaktadır.
Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Ölçüm ve Genellenebilirlik”Çeşitli popülasyonlarda karmaşık fenotipleri tanımlamak ve doğru bir şekilde ölçmek önemli zorluklar sunmaktadır. Örneğin, fenotipler yirmi yıl gibi uzun süreler boyunca ortalaması alındığında, zamanla farklı ölçüm ekipmanlarının kullanılması nedeniyle potansiyel yanlış sınıflandırmalar ortaya çıkabilir.[6] Bu uzun süreli ortalama alma, aynı genetik ve çevresel faktörlerin geniş bir yaş aralığında özellikleri tutarlı bir şekilde etkilediğini zımnen varsayar; bu varsayım doğru olmayabilir ve yaşa bağlı gen etkilerini maskeleyebilir.[6] Diğer önemli bir husus ise ilaç kullanımından kaynaklanan karıştırıcı faktör potansiyelidir; birçok çalışma, gözlemlenen ilişkilerin terapötik müdahalelerden ziyade altta yatan genetik etkileri yansıttığından emin olmak için lipid düşürücü tedaviler veya benzeri tedaviler uygulanan bireyleri titizlikle hariç tutar.[2] Ancak, bu dışlama, söz konusu tedavilerin daha yüksek prevalansına sahip popülasyonlara bulguların genellenebilirliğini etkileyebilir.
Birçok genetik çalışmada yaygın bir sınırlama, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli katılımcıların dahil edilmesidir.[6] Bu homojenlik popülasyon tabakalanma yanlılığını azaltabilse de, bulguların diğer etnik gruplara genellenebilirliğini ciddi şekilde sınırlar. Gözlemlenen genetik ilişkiler ve etki büyüklükleri, farklı bağlantı dengesizliği paternleri, allel frekansları veya gen-çevre etkileşimleri nedeniyle Avrupa dışı popülasyonlarda önemli ölçüde farklılık gösterebilir.[6] Bu nedenle, sonuçların daha çeşitli popülasyonlara doğrudan genellenmesi dikkatle yapılmalı ve evrenselliği tespit etmek için çok etnikli kohortlarda daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Hesaba Katılmamış Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Hesaba Katılmamış Faktörler ve Kalan Bilgi Boşlukları”Genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesindeki önemli ilerlemelere rağmen, birkaç faktör ele alınmamış kalmakta ve kalıcı bilgi boşluklarına işaret etmektedir. Gözlemlenen ilişkilendirmeler, karmaşık özelliklerin kalıtımının genellikle sadece küçük bir bölümünü temsil etmekte, genetik varyansın önemli bir kısmının açıklanamadığını düşündürmektedir. Bu “kayıp kalıtım”, yaygın SNP dizileri tarafından yakalanamayan daha nadir varyantlara, karmaşık gen-gen veya gen-çevre etkileşimlerine veya standart GWAS’ta tipik olarak değerlendirilmeyen epigenetik faktörlere atfedilebilir.[6] Çalışmalar yaş ve cinsiyet gibi temel demografik faktörler için ayarlama yapabilse de, bireyin yaşamı boyunca çevresel maruziyetlerin karmaşık etkileşimi ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimi tam olarak yakalanması ve modellenmesi zordur.
Ayrıca, istatistiksel ilişkilendirmeler belirlendiğinde bile, bunlar altta yatan biyolojik mekanizmaları doğası gereği açıklamaz. Genetik bulguların nihai doğrulanması, sadece istatistiksel replikasyonu değil, aynı zamanda tanımlanan genetik varyantların gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya metabolik yollarını nasıl etkilediğini açıklamak için fonksiyonel çalışmaları da gerektirir.[3] Mevcut bulgular genellikle keşifsel analizleri temsil etmekte, ilişkilendirmeden nedenselliğe geçmek için ek kohortlarda devam eden araştırmaların ve daha derin fonksiyonel karakterizasyonun gerekliliğini vurgulamaktadır.[3] Daha büyük örneklemler ve geliştirilmiş istatistiksel güç ile sekans varyantlarının tüm spektrumunu tanımlamak, gelecekteki araştırmalar için kritik bir hedef olmaya devam etmektedir.[2]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, immün yanıtlar ve metabolik fonksiyonlar dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkilemede önemli bir rol oynar ve bu da sırasıyla visfatin gibi sistemik biyobelirteçleri etkileyebilir. Bir adipokin olan Visfatin, metabolizmada insülin mimetik görevi görerek ve inflamasyonda sıklıkla pro-inflamatuar etkiler göstererek iki yönlü rolüyle tanınır. Bu nedenle, immün regülasyon, hücresel sinyalizasyon ve lipid metabolizması ile ilgili genlerdeki varyantlar, bir bireyin inflamatuar durumunu ve metabolik profilini değiştirebilir; bu da dolaylı olarak visfatinin sentezini veya aktivitesini ve ilgili yolları etkiler.
Immün ve inflamatuar süreçlerle ilgili bazı genler bu bağlantıyı göstermektedir. Örneğin, PCDH1 (Protocadherin 1), hücre adezyonunda rol oynar ve immün hücrelerde eksprese edilir, bu da immün yanıtlardaki rolünü düşündürür; burada rs150549281 varyantı hücresel etkileşimleri veya sinyalizasyonu etkileyebilir, potansiyel olarak inflamatuar süreçleri etkileyebilir. LILRB1 (Lökosit İmmünoglobulin Benzeri Reseptör B1), immün hücre aktivasyonunu modüle etmek için kritik öneme sahip bir immün kontrol noktası reseptörüdür; rs79612392 işlevini değiştirebilir, immün toleransı veya inflamatuar durumları etkileyebilir.[3] SPMIP7 - IKZF1 lokusu içindeki rs114601076 ile ilişkili olan IKZF1 (IKAROS family zinc finger 1), lenfosit gelişiminde önemli bir transkripsiyon faktörüdür, yani varyasyonlar immün hücre fonksiyonunu ve genel immün sistem dengesini derinden etkileyebilir. Ek olarak, CCDC90B-AS1 (Coiled-coil domain containing 90B antisense RNA 1) uzun bir kodlama yapmayan RNA’dır ve rs115621777 immün ilişkili genler üzerindeki düzenleyici rolünü etkileyebilir. Bu genler, immün ve inflamatuar yollardaki rolleri aracılığıyla, iyi belgelenmiş pro-inflamatuar ve immünomodülatör özelliklere sahip bir adipokin olan visfatin ile ilişkilidir.[7] Diğer varyantlar temel hücresel ve metabolik süreçleri etkiler. rs753396 ile bağlantılı olan ARL4D (ADP-Ribosylation Factor Like GTPAse 4D), hücresel fonksiyon ve sinyalizasyon için temel süreçler olan membran trafiği ve sitoiskelet organizasyonunda görev alır. LINC02925 - GRAMD4 lokusu içindeki rs114772318 ile ilişkili olan GRAMD4 (GRAM Domain Containing 4), lipid transferinde ve endoplazmik retikulum ile mitokondri arasındaki dinamik etkileşimde rol oynar; bu da hücresel metabolizma için kritik öneme sahiptir.[2] rs7355704 varyantı ile PLB1 (Fosfolipaz B1), fosfolipidleri hidrolize eden bir enzimdir, lipid metabolizmasını ve hücre sinyal yollarını etkiler. rs13340365 ile LINC02150 ve rs149421484 ile OXA1L-DT gibi uzun kodlama yapmayan RNA’ların, hücresel farklılaşmadan metabolik yollara kadar çeşitli biyolojik bağlamlarda gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir. rs75275574 ile temsil edilen TEKT4P2 gibi psödojenler bile, RNA transkriptleri aracılığıyla düzenleyici fonksiyonlara sahip olabilir. Toplu olarak, bu genler ve kodlama yapmayan RNA’lar; lipid metabolizması, membran dinamikleri ve genel hücresel homeostaz dahil olmak üzere çeşitli hücresel fonksiyonları etkiler; ki bunların hepsi, enerji metabolizmasını ve insülin duyarlılığını etkileyen bir adipokin olarak visfatinin rolleriyle yakından bağlantılı süreçlerdir.[4]Sağlanan araştırma materyalleri ‘visfatin’ hakkında bilgi içermemektedir. Bu nedenle, verilen bağlama göre ‘visfatin’ için bir Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji bölümü oluşturulamaz.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Melzer, D., et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, p. e1000072.
[2] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, 2008. PMID: 19060906.
[3] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007. PMID: 17903293.
[4] Willer CJ, et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, 2008. PMID: 18193043.
[5] Aulchenko, Yurii S., et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 47-55.
[6] Vasan, Ramachandran S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. S10.
[7] Reiner AP, et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”Am J Hum Genet, 2008. PMID: 18439552.