Vasküler Endotel Fonksiyonu

Vasküler endotel fonksiyonu, vücuttaki kan damarlarının içini kaplayan tek hücreli bir tabaka olan endotelin sağlığını ve performansını ifade eder. Bu hücreler, çeşitli fizyolojik süreçleri düzenleyerek kardiyovasküler sağlığın korunmasında kritik bir rol oynar. Endotelin düzgün çalışması, kan damarlarının genişlemesi ve daralması, kanın pıhtılaşması, inflamasyon ve yeni kan damarlarının oluşumu için elzemdir.

Vasküler endotel fonksiyonunun biyolojik temeli, endotelin alttaki vasküler düz kas hücrelerini ve dolaşımdaki kan bileşenlerini etkileyen çeşitli maddeleri üretme ve salma yeteneğinde yatar. Önemli bir yönü, güçlü bir vazodilatör olan nitrik oksit (NO) salınımı yoluyla vazodilatasyondaki rolüdür. Sağlıklı endotel hücreleri yeterli NO üretir, bu da uygun kan akışını sağlar ve vasküler tonusu korur. Tersine, genellikle endotel disfonksiyonu olarak adlandırılan bozulmuş endotel fonksiyonu, vazodilatörleri üretme veya bunlara yanıt verme yeteneğinin azalmasıyla karakterizedir; bu da vazokonstriksiyon ve diğer zararlı değişikliklere yol açar.

Klinik olarak, endotel disfonksiyonu, aterosklerozun gelişiminde ve ilerlemesinde temel bir bileşen ve kalp krizi ve inme dahil olmak üzere bariz kardiyovasküler hastalıkların (CVD) bir öncüsü olarak kabul edilir.^[1] Brakial arter (BA) endotel fonksiyonu ile ilişkili, akım aracılı dilatasyon (FMD) (FMD) gibi özellikler, geleneksel risk faktörlerinden klinik KVH’ye giden yolu anlamak için ara fenotipler olarak incelenir.^[1] Araştırmalar, FMD dahil olmak üzere bu özelliklerin kalıtsal olduğunu ve FMD için tahminlerin yaklaşık %19 olduğunu göstermektedir.^[1] Bu kalıtsal bileşenleri anlamak, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek için çok önemlidir.

Vasküler endotel fonksiyonunun sosyal önemi, kardiyovasküler hastalıkların küresel çaptaki yaygın etkisinden kaynaklanmaktadır. Endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi, vasküler hasarın erken bir göstergesi olarak hizmet ederek, daha ciddi semptomlar ortaya çıkmadan önce risk altındaki bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Bu, daha erken müdahalelere ve yaşam tarzı değişikliklerine olanak tanıyarak, KVH’nin halk sağlığı sistemleri üzerindeki yükünü potansiyel olarak azaltabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi genetik araştırmalar, endotel fonksiyonunu etkileyen spesifik genetik varyantları ortaya çıkarmak için kullanılmakta, böylece KVH gibi karmaşık hastalıkların genetik temellerine dair daha derin bir anlayış sağlamaktadır.^[1]Bu bilgi, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine ve kardiyovasküler sonuçları iyileştirmek için hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yol açabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları

Araştırma, Framingham Kalp Çalışması’ndan alınan “orta büyüklükte, toplum tabanlı bir örneklem” üzerinde yürütüldü ve bu durum, ince genetik etkileri tespit etme istatistiksel gücünü doğal olarak kısıtladı.^[2]Özellikle, çalışma, toplam fenotipik varyasyonun %4 veya daha fazlasını açıklayan tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tespit etmek için, sıkı bir alfa düzeyi olan 10^-8’de bile, yalnızca %90’ın üzerinde güç elde edebildi.^[2]Bu kısıtlı güç, kapsamlı çoklu istatistiksel testlere rağmen “gözlemlenen herhangi bir ilişkilendirme için genom çapında anlamlılık eksikliğine” katkıda bulundu ve vasküler endotel fonksiyonu üzerindeki çok sayıda daha zayıf, ancak biyolojik olarak anlamlı genetik etkinin gözden kaçmış olabileceğini düşündürdü.^[2] Ayrıca, Affymetrix 100K GeneChip’in kullanılması, belirli aday genler içindeki “genetik varyasyonun yalnızca kısmi kapsamını” sağladı; bu da, dizinin kapsamadığı bölgelerde mevcut olan “gerçek ilişkilendirmeleri dışlamak için yetersiz kalabileceği” anlamına gelmektedir.^{[2], [3]} “Cömert bir %80 genotipleme çağrı oranı eşiği” seçimi, kapsayıcılığı hedeflerken, aynı zamanda daha yüksek bir hata potansiyeli de ortaya çıkarabilir.^[2] Sonuç olarak, bu keşifsel analizde tanımlanan orta derecede güçlü ilişkilendirmelerin bazıları “yanlış-pozitif sonuçları temsil edebilir” ve kesin genetik keşifler yerine, “daha fazla test gerektiren hipotezler” olarak uygun şekilde değerlendirilmektedir.^{[2], [4]}

Genellenebilirlik ve Fenotip Spesifikliği

Çalışmanın Framingham Kalp Çalışması’ndan alınan “toplum temelli bir örnekleme” dayanması, iyi karakterize edilmiş yapısı açısından faydalı olsa da, bulguların daha geniş ve çeşitli popülasyonlara genellenebilirliğini doğası gereği sınırlar.^{[2], [3]} Genetik varyantlar, fenotipleri “bağlama özgü bir şekilde” etkileyebilir; bu da, bu belirli kohort içinde gözlemlenen ilişkilerin, farklı atalardan gelen bireylere veya farklı çevresel koşullarda yaşayanlara doğrudan uygulanamayabileceği anlamına gelir.^[2] Bu nedenle, vasküler endotel fonksiyonuna ilişkin bu genetik içgörülerin evrensel uygulanabilirliğini doğrulamak için etnik olarak çeşitli kohortlarda harici replikasyon elzemdir.

Fenotip karakterizasyonu konusunda, brakiyal arter fonksiyonuyla ilgili birçok özellik (örneğin bazal akış hızı ve damar çapı) orta düzeyde heritabilite (%32 ve %25, sırasıyla) sergilerken, hiperemik akış %6 gibi özellikle düşük bir heritabilite gösterdi.^[2] Bazı vasküler yanıtlar için bu daha düşük kalıtsal bileşen, sağlam genetik ilişkileri tanımlamayı önemli ölçüde zorlaştırabilir ve potansiyel olarak endotel fonksiyonunun bu belirli yönlerine katkıda bulunan genetik etkileri maskeleyebilir.

Keşfedilmemiş Çevresel Etkileşimler ve Replikasyon Gereksinimleri

Bu çalışmanın önemli bir sınırlılığı, gen-çevre etkileşimlerinin araştırılmamış olmasıdır.^[2] Fenotipler üzerindeki genetik etki, vasküler fonksiyonun çeşitli yönleri de dahil olmak üzere, çevresel etkilerle kritik şekilde “modüle edilebilir”.^[2] Önceki araştırmalar, örneğin, ACE ve AGTR2 gibi genleri içeren ilişkilerin diyetle alınan tuz miktarına göre değişebileceğini göstermiştir.^[2] Bu karmaşık etkileşimlerin araştırılmamasıyla, çalışma, genetik yatkınlıkların ve çevresel faktörlerin vasküler endotel sağlığını birlikte nasıl belirlediğine dair önemli içgörüleri gözden kaçırmış olabilir.

Sonuç olarak, bu genom çapında ilişkilendirme çalışmasında tanımlanan ilişkiler “hipotez üreten” niteliktedir ve kesin doğrulamaları için “diğer kohortlarda replikasyon” gerektirmektedir.^{[2], [5]} Bu analizlerin keşifsel doğası ve SNP kapsamındaki doğal sınırlamalar göz önüne alındığında, tanımlanan genetik lokuslar daha fazla doğrulanması gereken potansiyel adaylar olarak kabul edilmektedir.^[2] Ayrıca, bu genetik varyantların vasküler endotel fonksiyonunu nasıl etkilediği gibi biyolojik mekanizmaları tam olarak anlamak ve böylece mevcut bilgi boşluklarını gidermek için ek “fonksiyonel” çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.^[5]

Varyantlar

Genetik varyantlar, vasküler endotel fonksiyonunun karmaşık düzenlemesi de dahil olmak üzere, bir bireyin çeşitli sağlık sonuçlarına yatkınlığını etkilemede kritik bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, sağlıklı kan damarlarını sürdürmek için kritik olan gen ifadesini, protein fonksiyonunu veya hücresel yolları etkileyebilir; potansiyel olarak ateroskleroz, hipertansiyon ve bozulmuş kan akışı gibi durumlara katkıda bulunabilir. Spesifik tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genlerin tanımlanması, vasküler sağlığın altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında içgörü sağlar.^[5] Birkaç varyant, hücresel sinyalizasyon ve vasküler bütünlük için hayati öneme sahip metabolik süreçlerde kanıtlanmış rolleri olan genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır. Örneğin, *rs2402591 *, endotel hücre davranışı ve vasküler yeniden şekillenme ile ilgili tüm süreçler olan hücre büyümesini, farklılaşmasını ve göçünü etkileyen reseptör tipi bir protein tirozin fosfatazı kodlayan bir gen olan _PTPRZ1_ (Protein Tirozin Fosfataz, Reseptör Tipi, Z1) ile ilişkilidir. Benzer şekilde, _TFR2_(Transferrin Reseptör 2) içindeki*rs11767547 *, demir metabolizmasının vasküler sağlık üzerindeki etkisini vurgulamaktadır; zira _TFR2_, önemli bir demir hormonu olan hepsidini düzenlemede rol oynar ve demir disregülasyonu endotel hücrelerinde oksidatif strese yol açabilir. Reseptör tirozin kinaz olan _EPHA7_ (Efrin Reseptör A7) yakınındaki *rs220963 * varyantı, Eph/efrin sinyalizasyonunun endotel hücre göçünü ve anjiyogenezi düzenlemesi nedeniyle önemlidir; bunlar vasküler gelişim ve onarım için temel süreçlerdir. Ayrıca, kritik PI3K enziminin bir düzenleyici alt birimi olan _PIK3R3_ (Fosfoinozitid-3-Kinaz Düzenleyici Alt Birimi 3) içindeki *rs76772770 *, varyantların bu etkileri potansiyel olarak modüle etmesi ve metabolik risk faktörlerini etkilemesiyle, bu yolun endotel hücre sağkalımı, nitrik oksit üretimi ve genel vasküler fonksiyon için önemini vurgulamaktadır.^[6] Diğer varyantlar, endotel biyolojisindeki rolleri giderek daha fazla kabul gören, gen ifadesini düzenleyen kodlamayan RNA genleri veya bölgeleri içinde yer almaktadır. _C1orf94_ - _MIR552_ bölgesi içindeki *rs10914886 * varyantı özellikle dikkat çekicidir, zira _MIR552_, inflamasyon ve endotel fonksiyonunda rol oynayan gen ifadesi yollarını modüle edebilen bir mikroRNA’dır. Bu varyant nedeniyle _MIR552_ aktivitesindeki değişiklikler, endotel hücre proliferasyonu ve sağkalımının hassas dengesini etkileyebilir. Dahası, bir antisens RNA olan _PITX1-AS1_ ile ilişkili *rs639405 * varyantı, bir transkripsiyon faktörü olan _PITX1_ üzerinde düzenleyici etkiler önermektedir ve potansiyel olarak vasküler sağlık için dolaylı sonuçları olan daha geniş gelişimsel yolları etkileyebilir. Benzer şekilde, _ZNF516-DT_ - _LINC00683_ bölgesi ile bağlantılı *rs7236698 * ve _TBX5-AS1_ - _RN7SKP216_ ile ilişkili *rs61931005 *, uzun kodlamayan RNA’ları (lncRNA’lar) ve diğer kodlamayan elementleri işaret etmektedir. Bu lncRNA’lar, vasküler hücreler içindeki yakınlardaki gen ifadesini, kromatin yapısını ve hücresel süreçleri düzenleyebilir, bu da bu bölgelerdeki varyantları endotel disfonksiyonuna veya korunmasına potansiyel katkıda bulunanlar haline getirmektedir.^[5] Son olarak, bazı varyantlar, genetik etkilerin karmaşıklığını vurgulayarak, daha az karakterize edilmiş bölgelerde veya psödogenlerde yer almaktadır. _RPL7AP28_ - _ELL2P2_ bölgesi içindeki *rs1499339 * varyantı, kendileri işlevsel proteinleri kodlamasalar da, bazen düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla işlevsel karşılıklarının veya diğer genlerin ifadesini etkileyebilen ribozomal protein ve elongasyon faktörü psödogenlerini içerir. Benzer şekilde, _RNU6-67P_ - _SLITRK1_ bölgesindeki *rs12871441 *, küçük bir nükleer RNA psödogenini, başlıca nöronal rolleriyle tanınan bir transmembran protein olan _SLITRK1_ ile ilişkilendirir. Vasküler endoteldeki doğrudan rolü daha az anlaşılsa da, nöronal işlevlere sahip genler bazen nörovasküler eşleşme veya vasküler sağlıkla ilgili inflamatuar yanıtlar üzerindeki etki de dahil olmak üzere daha geniş sistemik etkilere sahip olabilir. Bu varyantların, doğrudan olsun ya da diğer işlevsel elementlere bağlantı yoluyla olsun, spesifik işlevsel sonuçları, vasküler endotel fonksiyonunun ve ilişkili özelliklerin poligenik mimarisine katkıda bulunmaktadır.^[6]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2402591	PTPRZ1	vascular endothelial function measurement
rs1499339	RPL7AP28 - ELL2P2	vascular endothelial function measurement
rs11767547	TFR2	vascular endothelial function measurement
rs220963	EPHA7 - MTCYBP36	vascular endothelial function measurement
rs10914886	C1orf94 - MIR552	vascular endothelial function measurement
rs7236698	ZNF516-DT - LINC00683	vascular endothelial function measurement
rs76772770	PIK3R3, P3R3URF-PIK3R3	vascular endothelial function measurement
rs639405	PITX1-AS1	vascular endothelial function measurement
rs61931005	TBX5-AS1 - RN7SKP216	electrocardiography body mass index vascular endothelial function measurement
rs12871441	RNU6-67P - SLITRK1	vascular endothelial function measurement

Vasküler Endotel Fonksiyonu ve Disfonksiyonunun Tanımı

Vasküler endotel fonksiyonu, kan damarlarının en iç tabakası olan endotelin sağlıklı fizyolojik durumu ve optimal performansıyla ilgilidir ve bu durum genel kardiyovasküler sağlığın korunması için kritik öneme sahiptir. Aksine, endotel disfonksiyonu, endotelin vazodilatasyon, inflamasyon ve kan pıhtılaşması dahil olmak üzere kritik vasküler süreçleri düzenleme kapasitesindeki bir bozukluğu tanımlar. Bu disfonksiyon, ateroskleroz gelişiminde temel bir erken olay olarak kabul edilir ve inme ve kalp yetmezliği gibi durumları kapsayan aşikar kardiyovasküler hastalık (CVD) için önemli bir öncü olarak işlev görür.^[2]Bu nedenle, “endotel disfonksiyonu” terimi, ciddi kardiyovasküler patolojiler geliştirme riski artmış olduğunu gösteren bir dizi fonksiyonel bozukluğu temsil eder.

Ölçüm ve Operasyonel Tanımlar

Vasküler endotel fonksiyonunu değerlendirmek için, özellikle bilimsel ve klinik araştırmalarda, birincil tanısal yaklaşım brakiyal arter akım aracılı dilatasyonu (FMD) ile gerçekleştirilir. Bu non-invaziv ultrason tekniği, geçici olarak artan kan akışına yanıt olarak brakiyal arterin endotel bağımlı genişlemesini nicelendirir; bu artış damar duvarındaki kesme gerilimini yükseltir. Operasyonel olarak, FMD, brakiyal arter çapındaki, bazal ölçümünden indüklenmiş reaktif hiperemi sonrası bir dakika içinde ulaştığı maksimal dilatasyona kadar olan yüzde değişim olarak tam olarak tanımlanır ve 100 * [1. dakikadaki hiperemik çap - bazal çap] / bazal çap formülüyle hesaplanır.^[2] Bu ölçüm tipik olarak, 7.5 MHz lineer dizi transdüser ve Brachial Analyzer versiyon 3.2.3 gibi özel bir yazılıma sahip uzmanlaşmış bir Toshiba SSH-140A ultrason sistemi kullanılarak yapılır; bazal ve hiperemik çaplar için bildirilen varyasyon katsayıları sırasıyla %0,5 ve %0,7’dir.^[2]

Klinik ve Araştırma Sınıflandırması

Brakiyal arter FMD ile nicelendirildiği üzere, endotelyal disfonksiyon, geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerini açık kardiyovasküler hastalığın ortaya çıkışına bağlayan karmaşık yolakta kritik olarak bir ara fenotip olarak sınıflandırılmıştır.^[2]Bu sınıflandırma, CVD için orta düzeyde bir ön test olasılığına sahip olmalarına rağmen, egzersiz treadmill stres testinin öngörü gücüne benzer şekilde, gelecekteki klinik olayları yaşama olasılıkları artmış bireyleri belirlemedeki değerini vurgulamaktadır.^[2] Araştırmalarda, FMD değerleri, klinik ve genetik ilişkilendirmelerini doğru bir şekilde belirlemek amacıyla yaş, cinsiyet ve yerleşik risk faktörleri dahil olmak üzere kapsamlı bir kovaryant kümesi için sıklıkla ayarlanır.^[2]FMD’nin kanıtlanmış kalıtım derecesi, kardiyovasküler hastalıkların gelişimi ve ilerlemesiyle bağlantılı spesifik genetik lokusları ortaya çıkarmayı amaçlayan genetik çalışmalarda, nicelendirilebilir bir özellik olarak rolünü daha da sağlamlaştırmaktadır.^[2]

Biyolojik Arka Plan

Kan damarlarının iç yüzeyini döşeyen tek hücre tabakası olan endotel, vasküler sağlığın sürdürülmesinde ve tüm vücuttaki çeşitli fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Genellikle brakiyal arter akış aracılı dilatasyonu (FMD) gibi metriklerle değerlendirilen düzgün işlevi, kardiyovasküler hastalıkları (CVD) önlemek için elzemdir. Akış aracılı dilatasyon, kan damarlarının artan kan akışına yanıt olarak genişleme yeteneğini ölçer ve endotelin vazodilatör maddeler salgılama kapasitesini yansıtır.^[1]Endotelin bu düzenleyici işlevleri yerine getirme yeteneğinin bozulmasıyla karakterize edilen endotel disfonksiyonu, aterosklerozun temel bir bileşeni ve hipertansiyon, inme ve kalp yetmezliği dahil olmak üzere belirgin CVD için önemli bir öncü olarak kabul edilmektedir.^[1]

Endotel: Vasküler Homeostazın Nöbetçisi

Endotel, dolaşımdaki kan ile damar duvarı arasında dinamik bir arayüz görevi görerek, vazodilatörler ve vazokonstriktörlerin yanı sıra anti-trombotik ve pro-trombotik faktörlerin dengesi aracılığıyla vasküler homeostazı sürdürür. Anahtar bir işlevi, vasküler tonusun düzenlenmesini, kan damarı çapını ve dolayısıyla kan akışını ve basıncını kontrol etmeyi içerir.^[1]Uygun endotel fonksiyonu, kanın sorunsuz geçişini sağlar, enflamatuar hücrelerin yapışmasını önler ve pıhtı oluşumunu inhibe eder. Bu karmaşık denge bozulduğunda, örneğin bozulmuş vazodilatasyon yoluyla, endotel disfonksiyonunun başlangıcına işaret eder ve artan kardiyovasküler riskin erken bir göstergesi olarak hizmet eder.^[1]

Moleküler Sinyalizasyon ve Vasküler Tonusun Düzenlenmesi

Moleküler düzeyde, vasküler endotel fonksiyonu, güçlü bir vazodilatör olan nitrik oksit (NO) içeren sinyal yolları aracılığıyla başlıca sağlanır. Endotel hücrelerindekiendotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) enzimi NO üretir; bu NO daha sonra komşu vasküler düz kas hücrelerine difüze olarak guanilat siklazı aktive eder ve siklik guanozin monofosfat (cGMP) üretimine yol açar.^[2]Bu cGMP sinyal yolu, düz kas gevşemesini ve dolayısıyla vazodilatasyonu teşvik eder.^[7] Tersine, fosfodiesteraz 5 (PDE5) enzimi düz kas hücrelerinde cGMP’yi parçalayarak kan damarlarının kasılmış durumunu kolaylaştırır.^[8]Renin-anjiyotensin sisteminin önemli bir bileşeni olan Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerindePDE5A ekspresyonunu artırarak cGMP sinyalini antagonize edebilir; bu durum aynı zamanda Anjiyotensin II’nin büyümeyi teşvik edici etkilerinde de rol oynar.^[7] Ek olarak, kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR) klor kanalı insan endotelinde eksprese edilir ve aktivitesi klor transportunu ve düz kas hücrelerinin mekanik özelliklerini etkileyerek vasküler düzenlemedeki potansiyel rolünü vurgular.^[9]

Endotel Fonksiyonunun Genetik ve Epigenetik Modülatörleri

Endotel fonksiyonu, genetik faktörlerden etkilenen, karmaşık, kalıtsal bir özelliktir.^[10] Anahtar düzenleyici molekülleri kodlayan genlerdeki varyasyonlar vasküler sağlığı etkileyebilir. Örneğin, endothelial nitric oxide synthase lokusundaki yaygın genetik varyasyonlar, brakiyal arter vazodilatör fonksiyonundaki farklılıklarla ilişkilendirilmiştir.^[2] Benzer şekilde, renin-angiotensin system’e ait genlerdeki polimorfizmler, normotansif bireylerde endotel bağımlı vazodilatasyon ile ilişkilidir.^[11] Genetik faktörler metabolik yolları da kapsar; kolesterol sentezinde rol oynayan bir gen olan HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), ekson 13’ün alternatif eklenmesini (splicing) etkiler ve dolaylı olarak endotel sağlığını etkileyen LDL-kolesterol seviyeleriyle ilişkilidir.^[12] Ayrıca, ABO histo-kan grubu antijeninin, çözünür intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) dolaşım seviyeleriyle ilişkili olduğu ve plazma von Willebrand faktör seviyelerini etkilediği bulunmuştur; bunların her ikisi de vasküler bütünlük ve fonksiyon için kritik faktörlerdir.^[13]

Endotel Disfonksiyonunun Patofizyolojik Sonuçları

Uygun endotel fonksiyonunun bozulması, kardiyovasküler hastalık progresyonuna önemli ölçüde katkıda bulunan bir dizi patofizyolojik süreci başlatır. Endotel disfonksiyonu, ateroskleroz gelişiminde erken ve temel bir olaydır; burada bozulmuş endotel, artmış lökosit adezyonuna ve inflamatuar hücre infiltrasyonuna izin verir.^[14] intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) ve vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) gibi çözünür adezyon molekülleri, bu inflamatuar süreçte çok önemlidir; yükselmiş plazma konsantrasyonları, ateroskleroz ve sonraki kardiyovasküler olaylar için risk belirteçleri olarak işlev görür.^[15] Örneğin, ICAM-1ekspresyonu, monositlerde trombin tarafından yukarı regüle edilebilir ve vasküler inflamasyon ile hasara daha da katkıda bulunur.^[16] Bu sürekli inflamatuar durum ve bozulmuş vasküler regülasyon, nihayetinde artmış arteryel sertliğe, azalmış organ perfüzyonuna ve miyokard enfarktüsü ile inme gibi ciddi klinik sonuçların artan riskine katkıda bulunur.^[1]

Vazodilatör Sinyalleme ve Siklik Nükleotid Düzenlemesi

Vasküler endotel fonksiyonu, başlıca nitrik oksit (NO)-siklik guanozin monofosfat (cGMP) kaskadı aracılığıyla vazodilatasyonu yöneten hassas sinyal yollarına kritik olarak bağlıdır. Anahtar bir enzim olan endotelyal nitrik oksit sentazı (NOS3), NO üretir; bu NO, alttaki vasküler düz kas hücrelerindeki çözünür guanilat siklazı aktive ederek artan cGMP seviyelerine ve ardından gevşeme ve vazodilatasyona yol açar.^[2] Bu yolun etkinliği, brakiyal arter vazodilatör fonksiyonu ile ilişkilendirilmiş olan NOS3 lokusundaki genetik varyasyon dahil olmak üzere düzenleyici mekanizmalar tarafından hassas bir şekilde ayarlanır.^[2] Bu durum, genetik faktörlerin vasküler ton için temel olan hücre içi sinyal kaskadlarının başlatılmasını nasıl modüle edebileceğini vurgular.

Bu sistemdeki düzensizlik, genellikle hücre içi sinyal kaskadlarından kaynaklanarak, endotel fonksiyonunu önemli ölçüde bozabilir. Örneğin, güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiyotensin II, vasküler düz kas hücrelerinde fosfodiesteraz 5A (PDE5A) ekspresyonunu artırabilir.^[7] PDE5A aktivitesindeki bu artış, hızlanmış cGMP yıkımına yol açarak NO’nun vazodilatör etkilerini antagonize eder ve vasküler ton düzenlemesinde kritik bir geri bildirim döngüsünü temsil eder.^[7]Bu tür yol düzensizliği, vazodilatasyon ve vazokonstriksiyon arasındaki dengeyi değiştirerek hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalık gibi durumlara katkıda bulunan merkezi, hastalıkla ilgili bir mekanizmadır.

İnflamatuvar Yanıtlar ve Hücre Adezyonu

Endotel hücreleri, hücre adezyon moleküllerinin ve kemokin salgılanmasının düzenlenmesi yoluyla immün sürveyans ve inflamatuvar süreçlere aktif olarak katılır. Çeşitli uyaranlar tarafından tetiklenen sinyal yolları, endotel yüzeyinde intersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1) ve vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1) gibi adezyon moleküllerinin transkripsiyonel yukarı regülasyonuna yol açabilir.^[17] Bu moleküller, dolaşımdaki lökositlerin inflamasyon bölgelerine toplanmasını kolaylaştırır; bu, aterosklerozun başlaması ve ilerlemesinde kritik bir süreçtir.^[17] Kromozom 19’daki ICAM-1gen kümesindeki polimorfizmler veya Gly241Arg polimorfizmi gibi yaygın genetik varyantlar, dolaşımdaki s_ICAM-1_ seviyelerini etkileyerek inflamatuvar yanıtları ve hastalık duyarlılığını modüle edebilir.^[18]İnflamatuvar mekanizmalara daha fazla katkıda bulunan, MCP-1 olarak da bilinen kemokin monosit kemoatraktan protein-1 (CCL2), monositleri endotele çekmede önemli bir rol oynar.^[19] CCL2 geni içindeki polimorfizmler, serum CCL2seviyeleri ve miyokard enfarktüsü riskinin artmasıyla ilişkilidir; bu da kemokin sinyali ile kardiyovasküler patoloji arasındaki doğrudan bağlantıyı vurgulamaktadır.^[19] Dahası, inflamatuvar lökotrienlerin sentezinde rol oynayan 5-lipooksijenaz aktive edici protein (FLAP) içeren mekanizmaların miyokard enfarktüsü ve inme riski taşıdığı gösterilmiştir; bu da inflamatuvar yolların vasküler sağlıkla geniş sistem düzeyinde entegrasyonunu vurgulamaktadır.^[20] Bu karmaşık etkileşim ağı, gen regülasyonu ve protein ekspresyonunun, vaskülatürdeki karmaşık inflamatuvar yanıtları aracılık etmek üzere hiyerarşik olarak nasıl düzenlendiğini göstermektedir.

Vasküler Yeniden Yapılanma ve Büyüme Faktörü Modülasyonu

Vasküler endotel fonksiyonunun dinamik doğası, vasküler yeniden yapılanmayı, hücre göçünü ve anjiyogenezi kontrol eden karmaşık yolakları da içerir. Örneğin, renin-anjiyotensin sistemi, bileşenlerindeki genetik polimorfizmlerin vasküler yanıtları etkilemesiyle, endotel bağımlı vazodilatasyon üzerinde önemli kontrol uygular.^[11]Vazoregülasyonun ötesinde, bu sistem hücresel değişikliklere yol açan büyüme faktörü yolaklarını etkileyebilir. Ayrıca, lösin açısından zengin tekrarlar ve epidermal büyüme faktörü benzeri motifler içeren salgılanan bir proteini kodlayanSLIT2geninin, vasküler düz kas hücrelerindeki göç mekanizmalarına katkıda bulunarak vasküler fonksiyonda yeni bir rol oynadığı tespit edilmiştir.^[2] Bu durum, dışsal sinyallerin hücresel davranışa ve vaskülatürün yapısal bütünlüğüne rehberlik ettiği hiyerarşik bir düzenlemeyi vurgulamaktadır.

Bir diğer önemli modülatör ise, N-terminal bölgesi aracılığıyla anjiyogenez üzerinde inhibitör aktiviteye sahip olduğu gözlemlenen nöregülin-2 izoformudur.^[21]Büyüme faktörü benzeri proteinleri içeren bu tür düzenleyici mekanizmalar, yeni kan damarlarının oluşumunu ya teşvik edebilen ya da engelleyebilen karmaşık yolak çapraz konuşmasını sergiler; bu süreç doku onarımı için kritik olmakla birlikte, tümör büyümesi gibi hastalık durumlarında da rol oynamaktadır. Bu yolaklardaki düzensizlik, sıklıkla değişmiş reseptör aktivasyonu veya hücre içi sinyal şelalelerinden kaynaklanarak, anormal vasküler yeniden yapılanmaya yol açabilir ve kardiyovasküler hastalık progresyonuna katkıda bulunabilir.

Metabolik Yollar ve Lipid Homeostazı

Endotel sağlığı, lipid işlenmesini ve enerji metabolizmasını düzenleyen temeldeki metabolik yollarla doğası gereği bağlantılıdır. Kolesterol biyosentezinin merkezinde yer alan mevalonat yolu, kritik bir metabolik yoldur ve regülasyonu lipid homeostazını doğrudan etkiler.^[22] Bu yoldaki anahtar bir enzim, alternatif splicing dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla düzenlenebilen 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktazıdır (HMGCR).^[12] HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri, LDL-kolesterol seviyeleri ile ilişkilendirilmiş ve ekson 13’ün alternatif splicingini etkilediği gösterilmiştir; bu durum, genetik varyasyonun metabolik akı kontrolünü ve biyosentezi nasıl etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.^[12] Lipid metabolizmasının düzensizliği, özellikle yüksek LDL-kolesterol, endotel disfonksiyonuna ve ateroskleroza katkıda bulunan, iyi bilinen, hastalıkla ilişkili bir mekanizmadır. Bu metabolik yollar izole değildir; aksine, endotel fenotipini etkilemek için hücresel sinyalizasyon ile etkileşime girer. Lipid profillerindeki değişiklikler, membran kompozisyonunu ve reseptör fonksiyonunu etkileyebilir; böylece endotel hücrelerinin çeşitli uyaranlara yanıtını ve genel fonksiyonel bütünlüklerini karmaşık düzenleyici mekanizmalar ve yolak çapraz konuşması aracılığıyla etkiler.

İyon Kanalı Aktivitesi ve Hücresel Bütünlük

Endotel hücresel bütünlüğünü ve yanıt verebilirliğini sürdürmek, iyon kanalı aktivitesini ve protein dinamiklerini yöneten sofistike düzenleyici mekanizmalar içerir. Genellikle bir klor kanalı olarak bilinen kistik fibroz transmembran iletkenlik düzenleyici (CFTR), insan endotelinde ifade edilir ve klor kanalı aktivitesi sergiler.^[9] CFTRklor kanalı aktivitesinin bozulması, aort düz kas hücrelerinin mekanik özelliklerini ve cAMP bağımlı klor taşımasını değiştirebilir; bu da onun vasküler tonus ve hücresel homeostazdaki rolünü düşündürmektedir.^[23] Bu durum, iyon taşıma sistemlerinin, vasküler fonksiyonu belirleyen hücresel sinyal kaskadlarının hayati bileşenleri olduğunu göstermektedir.

Ayrıca, post-translasyonel düzenleme ve protein ifadesinin dinamikleri, endotel fonksiyonu için kritik öneme sahiptir. Yapısal olarak ifade edilen bir şaperon protein olan Isı şoku proteini A8 (HSPA8) ve cAMP sinyalizasyonunda rol oynayan fosfodiesteraz 4B (PDE4B), hücresel dinamikleri ve potansiyel olarak vasküler bütünlüğü etkileyen ek düzenleyici mekanizmaları temsil eder.^[2]Bu bileşenler, hem doğrudan iyon akışının hem de daha geniş hücresel stres yanıtlarının ve sinyal enzimi aktivitelerinin sağlıklı endotel fonksiyonunu sürdürmek için nasıl entegre olduğunu vurgulamakta; düzensizliklerinin ise sol ventrikül kütlesi veya sol atriyal boyuttaki değişiklikler gibi ortaya çıkan özellikler üzerinde etkileri olduğunu göstermektedir.

Vasküler Endotelyal Fonksiyonun Klinik Önemi

Vasküler endotelyal fonksiyon, tipik olarak brakiyal arter akım aracılı dilatasyonu (FMD) yoluyla değerlendirilen, hasta bakımı için önemli çıkarımları olan kritik bir fizyolojik göstergedir. Bu, geleneksel kardiyovasküler risk faktörlerinden açık kardiyovasküler hastalığa (CVD) ilerleyişte ara bir fenotipi temsil etmektedir.^[1]Rolünü anlamak, risk sınıflandırması, hastalık izlemi ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için değerli bilgiler sağlar.

Prognostik Gösterge ve Kardiyovasküler Risk Stratifikasyonu

Endotel disfonksiyonu, aterosklerozun temel bir bileşenidir ve inme ve kalp yetmezliği dahil olmak üzere belirgin kardiyovasküler hastalık olaylarının önemli bir öncüsü olarak işlev görür.^[1]Brakiyal arter FMD değerlendirmesi, periferik arter hastalığı olan hastalarda kardiyovasküler riski tahmin etmek için ayak bileği-brakiyal basınç indeksi gibi yerleşik indekslerin ötesinde ek prognostik değer sunar.^[24]Ayrıca, araştırmalar, çözünür hücrelerarası adezyon molekülü-1 (sICAM-1) gibi endotel aktivasyonu ile ilişkili belirteçlerin akut koroner sendromlar için potansiyel risk faktörleri olduğunu, periferik aterosklerozun ilerlemesini öngördüğünü ve sonraki genel kardiyovasküler risk ile bağlantılı olduğunu göstermektedir.^[15] Bu toplu kanıt, yüksek riskli bireylerin belirlenmesinde ve erken önleme stratejilerine rehberlik edilmesinde endotel fonksiyonu değerlendirmesinin faydasının altını çizmektedir.

Ateroskleroz ve İlişkili Durumlarla İlişki

Endotel disfonksiyonu, aterosklerozun patogenezinde merkezi bir rol oynar ve çok sayıda ilişkili komorbidite ile yakından ilişkilidir. Çalışmalar, bozulmuş endotel fonksiyonunu yüksek tansiyon gibi durumlarla ilişkilendirmiş ve inme ile kalp yetmezliği dahil olmak üzere klinik CVD’ın gelişimine katkıda bulunan anahtar bir faktör olarak kabul edilmektedir.^[1]İlişkisi; yaş, cinsiyet, sigara durumu, hipertansiyon, diyabet ve dislipidemi dahil olmak üzere yaygın kardiyovasküler risk faktörlerini de kapsar; bu faktörler endotel fonksiyonunun klinik değerlendirmelerinde sıklıkla ayarlanan faktörlerdir.^[1]Dahası, endotel aktivasyonunu yansıtan sICAM-1 gibi inflamatuar biyobelirteçler, kardiyovasküler hastalık ve mortalite riskinin artmasıyla bağımsız olarak ilişkilidir.^[5] Genetik yatkınlıklar da endotel fonksiyonunu etkiler; örneğin, endotel nitrik oksit sentaz (NOS3) lokusundaki yaygın genetik varyasyonların ve renin-anjiyotensin sistemi içindeki polimorfizmlerin brakiyal arter vazodilatör fonksiyonuyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.^{[11], [25]}

Tanı ve Kişiselleştirilmiş Tıpta Klinik Fayda

Vasküler endotel fonksiyonunun değerlendirilmesi, kişiselleştirilmiş tıp çerçevelerinde tanısal değerlendirme ve izleme stratejileri için değerli bir araç sunar. Brakiyal arter FMD, endotel disfonksiyonunu değerlendirmek için doğrudan, non-invaziv bir yöntem olarak hizmet eder ve bu da onu klinik uygulamaya erişilebilir hale getirir.^[1] Ara fenotip olarak hareket ederek, belirgin KBH’nin ortaya çıkmasından çok önce subklinik vasküler hasarın erken teşhisine olanak tanır.^[1]Hastalık patogenezi ve riski hakkında bilgi sağlayan bu tür biyobelirteçlerin entegrasyonu, “öngörücü, önleyici, kişiselleştirilmiş tıp” hedefleriyle uyumlu olup, bir bireyin benzersiz risk profiline dayalı kişiye özel müdahaleleri kolaylaştırır.^[5]Bazal brakiyal arter çapı, akım hızı ve FMD yüzdesi gibi parametrelerin izlenmesi, hastalık seyrini izlemeye ve terapötik müdahalelerin etkinliğini değerlendirmeye yardımcı olabilir.

References

[1] Vasan RS. Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8(Suppl 1):S2.

[2] Vasan, RS, et al. “Common genetic variation at the endothelial nitric oxide synthase locus and relations to brachial artery vasodilator function in the community.” Circulation, vol. 112, 2005, pp. 1419-1427.

[3] O’Donnell, Christopher J. et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.

[4] Yang, Qiong et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.

[5] Benjamin EJ et al. Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet. 2007;8:56.

[6] Barbieri M, Rizzo MR, Papa M, et al. Role of interaction between variants in the PPARG and interleukin-6 genes on obesity related metabolic risk factors. Exp Gerontol. 2005;40(6):599-604.

[7] Kim, D, et al. “Angiotensin II increases phosphodiesterase 5A expression in vascular smooth muscle cells: a mechanism by which angiotensin II antagonizes cGMP signaling.”J Mol Cell Cardiol, vol. 38, 2005, pp. 175-184.

[8] Lin, C. S., et al. “Expression, distribution and regulation of phosphodiesterase 5.” Curr Pharm Des, vol. 12, no. 27, 2006, pp. 3439-3457.

[9] Tousson, A, et al. “Characterization of CFTR expression and chloride channel activity in human endothelia.” Am J Physiol Cell Physiol, vol. 275, 1998, pp. C1555-C1564.

[10] Benjamin, E. J. et al. “Clinical correlates and heritability of flow-mediated dilation in the community: the Framingham Heart Study.” Circulation, vol. 109, 2004, pp. 613-619.

[11] Kurland, L, et al. “Polymorphisms in the renin-angiotensin system and endothelium-dependent vasodilation in normotensive subjects.”Clin Physiol, vol. 21, 2001, pp. 343-349.

[12] Burkhardt, R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2008.

[13] Pare, G, et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genet, 2007.

[14] Libby, P, et al. “Inflammation and atherosclerosis.”Circulation, vol. 105, 2002, pp. 1135-1143.

[15] de Lemos, JA, et al. “Plasma concentration of soluble vascular cell adhesion molecule-1 and subsequent cardiovascular risk.”J Am Coll Cardiol, vol. 36, 2000, pp. 423-426.

[16] Clark, P, et al. “Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) expression is upregulated by thrombin in human monocytes and THP-1 cells in vitro and in pregnant subjects in vivo.”Thromb Haemost, vol. 89, 2003, pp. 1043-1051.

[17] Pradhan, A. D., et al. “Soluble intercellular adhesion molecule-1, soluble vascular adhesion molecule-1, and the development of symptomatic peripheral arterial disease in men.”Circulation, vol. 106, no. 7, 2002, pp. 820-825.

[18] Bielinski, S. J., et al. “Circulating soluble ICAM-1 levels shows linkage to ICAM gene cluster region on chromosome 19: The NHLBI Family Heart Study follow-up examination.” Atherosclerosis, 2007.

[19] McDermott DH, Yang Q, Kathiresan S, et al. CCL2 polymorphisms are associated with serum monocyte chemoattractant protein-1 levels and myocardial infarction in the Framingham Heart Study. Circulation. 2005;112(8):1113-1120.

[20] Helgadottir, A., et al. “The gene encoding 5-lipoxygenase activating protein confers risk of myocardial infarction and stroke.”Nat Genet, vol. 36, no. 3, 2004, pp. 233-239.

[21] Nakano, N., et al. “The N-terminal region of NTAK/neuregulin-2 isoforms has an inhibitory activity on angiogenesis.” J Biol Chem, vol. 279, no. 12, 2004, pp. 11465-11470.

[22] Goldstein, J. L., and M. S. Brown. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature, vol. 343, no. 6257, 1990, pp. 425-430.

[23] Robert, R, et al. “Disruption of CFTR chloride channel alters mechanical properties and cAMP-dependent Cl-transport of mouse aortic smooth muscle cells.”J Physiol (Lond), vol. 568, 2005, pp. 483-495.

[24] Brevetti, G., et al. “Endothelial dysfunction and cardiovascular risk prediction in peripheral arterial disease: additive value of flow-mediated dilation to ankle-brachial pressure index.”Circulation, vol. 108, no. 17, 2003, pp. 2093-2098.

[25] Scherrer, U., et al. “Common genetic variation at the endothelial nitric oxide synthase locus and relations to brachial artery vasodilator function in the community.” Circulation, vol. 112, no. 10, 2005, pp. 1419-1427.