Üriner Sistem Obstrüksiyonu
Üriner sistem tıkanıklığı, böbrekler, üreterler, mesane ve üretrayı içeren üriner sistem boyunca idrar akışını engelleyen herhangi bir tıkanıklığı ifade eder. Bu durum, kısmi veya tam olabilir ve üriner sistem boyunca herhangi bir noktada meydana gelebilir. Engellenmemiş idrar akışı, vücudun atık ürünleri atma ve sıvı ve elektrolit dengesini koruma yeteneği için gereklidir. Bu akış bozulduğunda, basınç birikmesine, böbrek dokusunda hasara, enfeksiyona ve zamanında tedavi edilmezse potansiyel olarak geri dönüşü olmayan böbrek yetmezliğine yol açabilir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İdrar yolunun normal fonksiyonu, anatomik yapıların, kas kasılmalarının ve hassas moleküler taşıma mekanizmalarının karmaşık bir etkileşimine dayanır. Genetik faktörler, bir bireyin idrar yolu tıkanıklığına ve ilgili durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynar. Örneğin, belirli genetik varyantlar idrarın bileşimini ve böbrek taşıma süreçlerinin verimliliğini etkileyebilir. Çalışmalar, vücudun metabolitleri nasıl işlediğinin ve attığının genetik temellerini vurgulayarak, idrarla ilgili insan metabolik bireyselliği ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[1] Genetik çalışmalar, plazma ve idrar arayüzünde kritik olan enzimatik ve taşıma süreçlerini daha da aydınlatmıştır. Örneğin, ABCG2 gibi taşıyıcılardaki kodlayıcı varyantlar, genitoüriner özelliklerle ilişkilendirilmiştir.[2] Önceliklendirilen genlerin aşırı temsil analizleri, özellikle böbrek ve karaciğerde, metabolik homeostaz ile ilgili gen ontoloji terimleri ve yollarının önemli ölçüde katılımını ortaya koymaktadır.[2] Bir taşıyıcının bir alt birimini kodlayan SLC7A9 gibi genlerdeki mutasyonların, idrar yolunu tıkayabilen böbrek taşlarına yol açan bir bozukluk olan tip I olmayan sistinüri gibi durumlara neden olduğu bilinmektedir.[3] Ayrıca, idrar metabolitleri üzerine yapılan araştırmalar, detoksifikasyonu ve atılım mekanizmalarını etkileyen genetik varyantları tanımlamıştır; SLC5A9’u etkileyenler gibi, böbrek dokusunda düzenleyici potansiyele sahip belirli SNP’ler, proksimal tübüldeki mannoz taşınması için kritik olan bir böbrek glikoz taşıyıcısıdır.[2] Bir taşıma proteini olan SLC13A3 gibi böbrek açısından zengin proteinler de, plazma ve idrardaki çeşitli metabolitlerin seviyeleriyle önemli genetik ilişkiler göstermektedir ve böbrek fonksiyonu ve idrar bileşimi üzerindeki karmaşık genetik kontrolü göstermektedir.[2]Bu genetik içgörüler, idrar yolu sağlığı ve hastalık riskindeki bireysel farklılıkları anlamak için bir temel sağlar.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Üriner sistem obstrüksiyonu, ciddi sağlık sonuçları potansiyeli nedeniyle klinik olarak önemli bir durumdur. Semptomlar, tıkanıklığın yerine ve şiddetine bağlı olarak değişebilir; ağrı ve rahatsızlıktan, tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlarına, yüksek tansiyona ve ilerleyici böbrek hasarına kadar uzanabilir. Geri dönüşü olmayan böbrek hasarını önlemek ve böbrek fonksiyonunu korumak için erken tanı ve müdahale çok önemlidir. Tanısal yaklaşımlar genellikle obstrüksiyonu tanımlamak ve böbrek sağlığını değerlendirmek için görüntüleme tekniklerini içerir. Tedaviler, tıkanıklığı gidermeyi ve normal idrar akışını sağlamayı amaçlayan konservatif yaklaşımlardan cerrahi müdahalelere kadar değişir. Genetik yatkınlıkları anlamak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye katkıda bulunabilir ve potansiyel olarak daha erken izleme veya hedefe yönelik önleyici stratejilere olanak tanır.
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Üriner sistem tıkanıklığının sosyal önemi büyüktür ve bebeklerdeki doğumsal anomalilerden yetişkinlerdeki edinsel durumlara kadar tüm yaş gruplarındaki bireyleri etkiler. Bazı tıkanıklıkların kronik yapısı veya şiddetli akut atakların sekelleri, bir kişinin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir ve kronik ağrıya, sık tıbbi ziyaretlere ve böbrek hastalığı nedeniyle potansiyel uzun vadeli sakatlığa yol açabilir. Ekonomik yük, tanı, tedavi, hastaneye yatışlar ve böbrek komplikasyonlarının uzun vadeli yönetimi ile ilgili sağlık hizmeti maliyetlerini içerir. Halk sağlığı girişimleri, farkındalığı artırmayı, erken teşhisi iyileştirmeyi ve daha etkili tedaviler geliştirmeyi amaçlamaktadır. Genetik araştırmalardaki ilerlemeler, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları, daha iyi risk sınıflandırması ve yeni terapötik hedeflerin geliştirilmesi potansiyelini sunarak, sonuçta üriner sistem tıkanıklığından etkilenenlerin sonuçlarını iyileştirir.
Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Güç Kısıtlamaları”İdrar yolu tıkanıklığı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere genetik çalışmalar, genellikle doğasında var olan metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Örneklem büyüklükleri, potansiyel olarak büyük olsa da, özellikle daha az yaygın genetik varyantları veya spesifik alt fenotipleri araştırırken, kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) için hala yetersiz olabilir.[4] Bu durum, düşük istatistiksel güce yol açarak, özellikle düşük minör allel frekanslarına sahip varyantlar için, yanlış pozitif bulgu riskini artırabilir.[4] Ayrıca, karşılaştırılabilir büyüklükte bağımsız replikasyon kohortları bulma zorluğu nedeniyle, tek aşamalı keşif analizlerine güvenilmesi, bazı tanımlanan genetik lokusların geleneksel iki aşamalı GWAS tasarımlarında olduğu gibi resmi olarak doğrulanmayabileceği anlamına gelir.[5] Mevcut genetik analizler sıklıkla, genellikle %1’den büyük bir minör allel frekansıyla tanımlanan yaygın genetik varyantlarla sınırlıdır.[5] Bu odaklanma, nadir varyantların idrar yolu tıkanıklığının veya böbrek fonksiyonlarındaki azalma gibi ilgili durumların genetik yapısına olan önemli katkısının gözden kaçırılabileceği veya hafife alınabileceği anlamına gelir.[5]Gelecekteki araştırmalar, hastalık etiyolojisinin daha eksiksiz bir şekilde anlaşılmasını sağlamak için hem yaygın hem de nadir varyantları dahil etmeyi amaçlamalıdır. Ek olarak, genomik kontrol[6] ve normalliği sağlamak için fenotip dönüşümleri gibi karmaşık istatistiksel ayarlamalar[7], analiz için gerekli olmakla birlikte, bazen sonuçların doğrudan yorumlanabilirliğini etkileyebilir.
Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Zorlukları
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Ölçüm Zorlukları”Böbrek sağlığı ve üriner sistem fonksiyonu ile ilgili birçok genetik çalışmadaki önemli bir sınırlama, Avrupa kökenli popülasyonlara yaygın olarak odaklanılmasıdır.[8] Genotip imputasyonu için çoklu soy referans panellerini kullanan gelişmiş yöntemler kullanılmasına rağmen, [7] keşif kohortlarını tek bir soyla sınırlamak, bulguların küresel popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlar ve soya özgü genetik ilişkileri tanımlamada başarısız olabilir.[9] Bu, genetik keşiflerin klinik uygulanabilirliğini artırmak için daha çeşitli kohortlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Üriner sistem tıkanıklığı ile ilgili karmaşık özelliklerin doğru fenotiplemesi de zorluklar sunmaktadır. Örneğin, genellikle serum kreatinin seviyelerinden elde edilen glomerüler filtrasyon hızını (eGFR) kullanarak böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi, kreatinin testinin kendisinde doğal değişkenliğe ve kalibrasyon sorunlarına tabidir.[10] Bu tür ölçüm yanlışlıkları, fenotipik verilere gürültü ekleyebilir, potansiyel olarak gerçek genetik ilişkileri gizleyebilir veya üriner metabolitler ve böbrek fonksiyonu ile ilgili bulguların yorumlanmasını zorlaştırabilir.[11] Üriner metabolit oranlarının ve kreatinin değerlerinin kovaryatlara göre regresyonu ve ardından rezidüellerin ters normal dönüşümü işlemi, standart bir analitik adım olmakla birlikte, doğrudan biyolojik yoruma soyutlama katmanları da ekler.[11]
Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Karmaşıklık
Section titled “Hesaplanamayan Genetik ve Çevresel Karmaşıklık”Çok sayıda genetik ilişkilendirmenin tanımlanmasına rağmen, böbrek fonksiyonlarındaki azalma veya idrar yolu tıkanıklığını anlamak için bütünleyici olan idrar metabolit profilleri gibi karmaşık özelliklerin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, genellikle şu anda tanımlanan genetik varyantlar tarafından açıklanamamaktadır. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, bu durumların genetik yapısının muhtemelen daha karmaşık olduğunu, birden fazla gen, epigenetik ve çevresel faktör arasındaki etkileşimleri içerdiğini düşündürmektedir. Örneğin, çalışmalar diyet (örneğin, vejetaryenlik) içerenler gibi gen-çevre etkileşimlerini keşfetmeye başlamıştır[12] ve dış etkilerin genetik yatkınlıkları modüle etmede önemli, ancak genellikle nicelendirilemeyen bir rol oynadığını göstermektedir.
Mevcut araştırma birikimi, potansiyel genetik mekanizmalara dair değerli bilgiler sağlarken, idrar yolu tıkanıklığı ve ilişkili böbrek disfonksiyonunun etiyolojisine katkıda bulunan genetik faktörlerin ve biyolojik yolakların tüm spektrumu ile ilgili hala önemli bilgi boşlukları olduğunu göstermektedir.[5]Kapsamlı bir anlayış, tanımlanan varyantların fonksiyonel sonuçlarının, nadir varyantların rolünün ve hastalık mekanizmalarını tam olarak aydınlatmak ve etkili terapötik stratejiler belirlemek için genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimin daha fazla araştırılmasını gerektirmektedir.[5]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”RIOX2 geni (Ribozomal Oksijenaz 2), öncelikle ribozomal RNA’yı modifiye etmekten sorumlu bir enzimi kodlayarak hücre biyolojisinde temel bir rol oynar. Bu modifikasyonlar, tüm hücrelerde protein sentezi için gerekli olan uygun ribozom montajı ve işlevi için kritiktir. RIOX2, sağlanan çalışmalarda doğrudan idrar yolu tıkanıklığı ile ilişkili olmasa da, geniş hücresel önemi, ribozomal fonksiyondaki bozuklukların dolaylı olarak organ gelişimini ve hücresel homeostazı etkileyebileceğini ve potansiyel olarak böbrekleri ve idrar yolunu etkileyenler de dahil olmak üzere bir dizi gelişimsel anormalliğe katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir. RIOX2 geni içindeki spesifik rs191961172 varyantı, potansiyel olarak genin ekspresyon seviyelerini veya RIOX2 enziminin aktivitesini değiştirebilir, böylece böbrek sağlığı için kritik olan ribozomal verimliliği ve hücresel süreçleri etkileyebilir. Genetik çalışmalar, idrar metabolitleri de dahil olmak üzere bireysel metabolik profillerin, çok sayıda genetik lokustan etkilendiğini kapsamlı bir şekilde göstermiştir ve bu da genler ve fizyolojik özellikler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.[1]İdrar yolu sağlığıyla ilgili böbrek fonksiyonunu ve metabolik yolları doğrudan etkileyen çeşitli genetik varyantlar tanımlanmıştır. Örneğin, tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs6124828 , özellikle böbrekteki öngörülen düzenleyici fonksiyonu nedeniyle dikkat çekicidir. Bu varyant, özellikle böbrek korteksi ve proksimal tübül hücreleri içinde aktif bir yükseltici olarak işlev gören erişilebilir kromatin bölgesinde bulunur.[2] rs6124828 ’nin minör A alleli, renal gen ekspresyon programlarının ana düzenleyicileri olan hepatosit nükleer faktörleri HNF1A ve HNF1B’nin bağlanma olasılığını önemli ölçüde azaltacağı tahmin edilmektedir.[2] Bu transkripsiyon faktörleri tarafından değiştirilen düzenleme, böbrek gelişiminin ve fonksiyonunun bozulmasına yol açabilir ve bireyleri idrar yolu tıkanıklığı olarak ortaya çıkabilen veya buna katkıda bulunabilen çeşitli böbrek rahatsızlıklarına yatkın hale getirebilir.
Böbrekle ilgili özelliklerle genetik bağlantıları daha da açıklayan rs17159341 varyantı, glikoz seviyeleri, kan basıncı, tip 2 diyabet ve dehidroepiandrosteron sülfat gibi önemli böbrek belirteçleriyle ilişkilendirilmiştir. Önemli olarak, bu varyantın minör G alleli, vejetaryenliğin tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) üzerindeki etkisini değiştirebilir ve eGFR’yi artırmaktan azaltmaya kaydırabilir.[12] Azalmış bir eGFR, böbrek filtreleme kapasitesinin azaldığını gösterir; bu durum, şiddetli ise böbrek hastalığına ve idrar tıkanıklığı gibi komplikasyonlara yol açabilir. Başka bir varyant olan rs17118 , iskemik inme duyarlılığının artmasıyla ilişkilendirilmiştir ve yüksek glikolat seviyeleriyle ilişkilidir.[1] Glikolat, toksik etkileri ve idrar yolu tıkanıklığının yaygın bir nedeni olan böbrek taşlarının oluşumundaki rolü ile bilinen bir bileşik olan oksalatın bir öncüsüdür.[1] AGXT2(Alanin-Glioksilat Aminotransferaz 2) gibi genler de burada önemlidir, çünkü bunlar glioksilat metabolizmasında yer alırlar ve idrar sağlığını etkileyen daha geniş metabolik yolları vurgularlar.[1]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs191961172 | RIOX2 | urinary tract obstruction |
Genetik Yatkınlık ve Renal Metabolik Düzenleme
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Renal Metabolik Düzenleme”Üriner sistem tıkanıklığı, metabolik süreçleri ve böbrek fonksiyonunu etkileyen genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), üriner metabolik bireysellikle ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır ve bu da üriner bileşimdeki, bireyleri tıkanıklıkla ilişkili durumlara yatkın hale getirebilen varyasyonlar için poligenik bir temele işaret etmektedir.[1] ABCG2taşıyıcı genindeki p.Gln141Lys varyantı gibi spesifik genetik varyantlar, genitoüriner özellikler ve serum ürat seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve vücudun tıkanıklıklara yol açabilecek maddeleri nasıl işlediğini etkilemektedir.[2]Ayrıca, tip I olmayan sistinüri gibi Mendel tipi tıkanıklıklar, amino asit taşınmasında rol oynayan bir alt birimi kodlayanSLC7A9 gibi belirli genlerdeki mutasyonlardan doğrudan kaynaklanır ve böbrek taşı oluşumuna yol açar.[3] Bu kalıtsal faktörler, öncelikle böbrek ve karaciğerde enzimatik ve taşıma süreçlerini düzenler; bu süreçler, metabolik homeostazı korumak ve tıkanıklık oluşturabilecek maddelerin birikmesini önlemek için kritiktir.[2]
Bozulmuş Böbrek Fonksiyonu ve Sistemik Metabolik Sağlık
Section titled “Bozulmuş Böbrek Fonksiyonu ve Sistemik Metabolik Sağlık”Genetik etkiler ayrıca, üriner sistem tıkanıklığı riskinin önemli belirleyicileri olan genel böbrek fonksiyonu ve sistemik metabolik sağlığı da önemli ölçüde etkiler. Araştırmalar, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ve idrar albümin-kreatinin oranı (UACR ) dahil olmak üzere temel böbrek fonksiyonu belirteçleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır.[11] Böbrek fonksiyonundaki azalmayla ilgili bu genetik ilişkiler, kronik böbrek hastalığına (CKD) yatkınlığa işaret etmektedir; bu durum, üriner sistem tıkanıklığına doğrudan katkıda bulunabilir veya durumu kötüleştirebilir.[8] İlgili yollardaki genlerin aşırı temsili analizleriyle kanıtlandığı gibi, bozulmuş böbrek ve karaciğer fonksiyonu nedeniyle metabolik homeostazın bozulması, daha geniş bir metabolik dengesizliğin tıkanıklıkların gelişmesine elverişli bir ortam yaratabileceğini göstermektedir.[2]
Yaşam Tarzı, Komorbiditeler ve Gen-Çevre Dinamikleri
Section titled “Yaşam Tarzı, Komorbiditeler ve Gen-Çevre Dinamikleri”Doğrudan genetik yatkınlıkların ötesinde, yaşam tarzı faktörleri ve birlikte görülen sağlık sorunları, idrar yolu tıkanıklığının etiyolojisinde önemli bir rol oynamakta ve genellikle bireyin genetik yapısıyla etkileşime girmektedir. Örneğin, çalışmalar vücut kitle indeksi (BMI), önemli bir yaşam tarzı göstergesi, ile idrar metabolit konsantrasyonları arasındaki nedensel ilişkiyi araştırmıştır.[11]Bu, çevresel ve yaşam tarzı seçimlerinin idrarın metabolik profilini etkileyebileceğini ve genetik olarak yatkın bireylerde taş veya diğer tıkayıcı maddelerin oluşumunu potansiyel olarak teşvik edebileceğini göstermektedir. Bu tür gen-çevre etkileşimleri, değişmiş idrar metabolizmasına veya böbrek disfonksiyonuna genetik yatkınlıkların, dış faktörler tarafından tetiklenebileceği veya hafifletilebileceği anlamına gelmektedir. Ayrıca, kronik böbrek hastalığı gibi, kendisi de karmaşık bir genetik ve çevresel temele sahip olan komorbiditeler, idrar yolu tıkanıklığı geliştirme açısından güçlü risk faktörleridir.[3]
Üriner Sistemde Doku ve Organ Homeostazı
Section titled “Üriner Sistemde Doku ve Organ Homeostazı”Başlıca böbrekler, üreterler, mesane ve üretradan oluşan üriner sistem, kandan atık ürünleri filtreleyerek ve bunları idrar olarak atarak sistemik metabolik homeostazın korunması için gereklidir. Böbrekler bu süreci glomerüler filtrasyon yoluyla başlatır ve daha sonra nefron boyunca hassas bir şekilde modifiye edilen birincil bir idrar ultrafiltratı üretir. Bu karmaşık modifikasyon, nefron hücreleri içindeki yüzlerce özel taşıma proteini ve enzimi içerir; bunlar, amino asitler gibi hayati çözünen maddeleri titizlikle geri emerken, toksik veya gereksiz maddeleri aktif olarak atar.[2] Fiziksel bir tıkanıklıktan veya fonksiyonel bozukluktan kaynaklansın, bu karmaşık sistemdeki herhangi bir aksama, böbreğin sıvı ve elektrolit dengesini düzenleme yeteneğini tehlikeye atabilir ve vücutta bir dizi homeostatik dengesizliğe yol açabilir.
Moleküler Sinyalizasyon ve Hücresel Regülasyon
Section titled “Moleküler Sinyalizasyon ve Hücresel Regülasyon”Çeşitli moleküler sinyalizasyon yolları, üriner sistemin normal fonksiyonu ve bütünlüğü için ayrılmaz bir parçadır. Örneğin, RhoA/Rho-ilişkili kinaz (ROCK) yolu, serin/treonin protein kinazları içerir ve insan ve sıçan idrar kesesinin kasılma mekanizmalarındaki rolü kapsamlı bir şekilde belgelenmiştir.[13]Rho-kinazın inhibisyonunun mesane aşırı aktivitesini baskıladığı gösterilmiştir, bu da mesane fonksiyonunu düzenlemedeki ve potansiyel olarak sıkışma tipi idrar kaçırma gibi durumlardaki önemini göstermektedir. Ayrıca, Transforme Edici Büyüme Faktörü-beta (TGF-beta)/Kemik Morfojenetik Protein (BMP) yolu, genellikle Notch gibi diğer sinyalizasyon kaskadlarıyla etkileşime girerek, pelvik taban dokularındaki hücre sinyalizasyonu ve yara iyileşme süreçlerinde rol oynar.[13] Bu yollardaki bozulmalar, PRISM/PRDM6gibi transkripsiyonel baskılayıcıların gen programlarını desteklediği düz kas proliferasyonu gibi değişmiş hücresel fonksiyonlara yol açabilir.[14]
Genetik Yatkınlık ve Gen İfadesi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Gen İfadesi”Genetik faktörler, üriner sistem rahatsızlıklarına yatkınlığı önemli ölçüde etkiler ve çalışmalar aşırı aktif mesane ve inkontinansa karşı belirgin bir yatkınlık olduğunu göstermektedir.[13] CIT, ZFP521 ve ADAMTS16 gibi belirli genler, sıkışma tipi üriner inkontinans riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir.[13] Örneğin, 12q24 kromozomu üzerinde bulunan CITgeni, etkin hücre bölünmesi ve sitokinez için kritik olan bir rho etkileşimli serin/treonin-protein kinazı kodlar ve bu da mesane fonksiyonundaki rolünü biyolojik olarak olası kılar.[13] Bireysel gen varyantlarının ötesinde, düzenleyici elementler kritik bir rol oynar; örneğin, böbrek dokusundaki açık kromatin içinde bulunan kodlamayan bir varyant olan rs140254647 ’ın, proksimal tübülde mannoz taşınmasından sorumlu bir renal glikoz taşıyıcısı olanSLC5A9 gibi yakındaki genlerin ifadesini etkileyerek düzenleyici potansiyele sahip olduğu düşünülmektedir.[15] OSR1 alleli gibi diğer genlerdeki değişiklikler, OSR1 mRNA’nın renal progenitör hücrelerdeki ifadesini bozarak yeni doğan böbrek boyutunu ve fonksiyonunu azaltabilir.[14] Ek olarak, rBAT’ın bir alt birimini kodlayan SLC7A9’daki mutasyonların, tip I olmayan sistinüriye neden olduğu bilinmektedir ve bu da metabolik homeostazda taşıyıcı proteinlerdeki genetik varyasyonların rolünü vurgulamaktadır.[3]
Patofizyolojik Süreçler ve Homeostatik Bozukluklar
Section titled “Patofizyolojik Süreçler ve Homeostatik Bozukluklar”İdrar yolu tıkanıklığı, normal homeostatik mekanizmaları bozan karmaşık bir patofizyolojik süreç etkileşimini içerir. Örneğin, pelvik taban dokularında hasara neden olan olaylar, özellikle genetik olarak yatkın bireylerde idrar kaçırma aciliyetine yol açan tetikleyici veya destekleyici faktörler olarak işlev görebilir.[13] Bu hasarlar, başlangıçta telafi edici olan, ancak düzensizleşirse uzun vadeli işlev bozukluğuna katkıda bulunabilen yara iyileşme yollarını tetikleyebilir.[13]Daha ayrıntılı bir düzeyde, metabolik homeostaz, genellikle insan monogenik hastalık çalışmaları yoluyla tanımlanan, idrar bileşimini değiştirmek için çok önemli olan özel transport proteinlerinin veya enzimlerin bozulmuş fonksiyonu ile bozulabilir.[2] Örneğin, podositlerde Rac1’i inaktive eden bir protein olan Arhgap24’ün mutant bir formu, ailesel fokal segmental glomerüloskleroz ile ilişkilidir ve moleküler kusurların nasıl önemli böbrek patolojisine yol açabileceğini gösterir.[14] Böbrek ve karaciğer, metabolik süreçlerin sıklıkla bozulduğu temel organlardır ve genetik çalışmalar, metabolik homeostazla ilişkili fenotiplerle ilişkili çok sayıda yol ve gen ontoloji terimini ortaya çıkarmaktadır.[2]
Böbrek Transportu ve Metabolik Homeostaz
Section titled “Böbrek Transportu ve Metabolik Homeostaz”İdrar oluşumu ve detoksifikasyonun karmaşık süreci, böbrek ve karaciğer içindeki özelleşmiş transport proteinleri ve metabolik enzimlerin koordineli bir ağına büyük ölçüde dayanır. Glomerüler filtrasyondan sonra, birincil idrar ultrafiltratı nefron boyunca kapsamlı bir modifikasyona uğrar; burada yüzlerce transport proteini, temel moleküllerin geri emilimini ve toksik veya gereksiz olanların aktif atılımını kolaylaştırır.[2] Bu taşıyıcılar, metabolit sentezi ve yıkımından sorumlu enzimlerle birlikte, metabolik homeostazın korunması için çok önemlidir ve işlev bozuklukları genitoüriner durumlara katkıda bulunabilir.[2] Örneğin, ABCG2taşıyıcısındaki bir p.Gln141Lys varyantı, serum ürat seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir ve bu da metabolit atılımındaki rolünü ve idrar yolu sağlığı için potansiyel etkilerini vurgulamaktadır.[2] Benzer şekilde, insan proksimal tübülünde yüksek oranda eksprese edilen SLC5A9 geni, böbrek dokusundaki transkripsiyonunu etkileyen düzenleyici elementlerle, mannozu taşıdığı bilinen bir renal glukoz taşıyıcısını kodlayarak metabolit işlenmesini etkiler.[15] Metabolik yollar, çözücülerin akışını kontrol etmek için sıkı bir şekilde düzenlenir. Spesifik enzimlerin ve taşıyıcıların aktivitesi, afinitesi ve bolluğu, ikili metabolit oranları analiz edilerek çıkarılabilir ve bu da in vivo olarak devam eden metabolik reaksiyonlar ve transport süreçleri hakkında fikir verir.[15]Örneğin, üre döngüsünün açma/kapama mekanizması, karbamoil fosfat sentetaz 1 tarafından örneklendirildiği gibi, nitrojen atık metabolizmasında kritik akış kontrolünü gösterir.[16] Enzim fonksiyonunu veya taşıyıcı ekspresyonunu etkileyen genetik varyasyonlardan kaynaklanan bu ince ayarlı metabolik yollardaki bozulmalar, idrar bileşiminde, bireyleri idrar yolu tıkanıklığı gibi durumlara yatkın hale getiren dengesizliklere yol açabilir. İnsan böbreğinde organik anyon taşıyıcı 2’nin ekspresyonu, tübüler sekresyonda bu sistemlerin karmaşık etkileşiminin de altını çizmektedir.[14]
Hücresel Sinyalizasyon ve Doku Yeniden Şekillenmesi
Section titled “Hücresel Sinyalizasyon ve Doku Yeniden Şekillenmesi”Hücresel sinyalizasyon yolları, üriner sistem dokularının gelişimi ve fonksiyonel düzenlenmesinde önemli bir rol oynar ve bunların düzensizliği, obstrüksiyonla ilişkili patolojilere doğrudan katkıda bulunabilir. Hücre sinyalizasyonunu doğrudan ve Notch gibi diğer yollarla etkileşimler yoluyla etkileyen TGF-beta/BMP yolu, sıkışma tipi üriner inkontinansın (UUI) gelişiminde rol oynamıştır; bu durum obstrüktif semptomlarla örtüşebilir veya bunlara katkıda bulunabilir.[13] Bu sinyal kaskadları, karmaşık reseptör aktivasyonunu, hücre içi sinyal transdüksiyonunu ve nihayetinde proliferasyon, farklılaşma ve doku yeniden şekillenmesi gibi hücresel yanıtları düzenleyen transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesini içerir.
Bir diğer kritik sinyalizasyon ekseni, insan ve sıçan idrar kesesinin kasılma mekanizmalarındaki rolü iyi belgelenmiş bir serin/treonin protein kinaz sistemi olan RhoA/Rho ile ilişkili kinaz (ROCK) yoludur.[13]Hücre bölünmesinde ve etkin sitokinezde rol oynayan bir rho etkileşimli serin/treonin-protein kinazı kodlayanCIT geni, UUI bağlamında biyolojik olarak akla yatkındır, çünkü Rho-kinaz inhibisyonu mesane aşırı aktivitesini baskılayabilir.[13]Bu tür yollar, bir yoldan gelen sinyallerin diğerinin aktivitesini modüle edebildiği geri bildirim döngülerine ve çapraz konuşmaya tabidir ve bu da, bozulduğunda, değişmiş düz kas kasılabilirliği veya fibrotik yeniden şekillenme gibi patolojik değişikliklere yol açabilen ve üriner sistem obstrüksiyonunu şiddetlendiren veya buna neden olan entegre hücresel yanıtlara yol açar.
Böbrek Fonksiyonunun Genetik ve Düzenleyici Kontrolü
Section titled “Böbrek Fonksiyonunun Genetik ve Düzenleyici Kontrolü”Gen ekspresyonunun ve protein aktivitesinin hassas bir şekilde düzenlenmesi, normal idrar yolu fonksiyonunun sürdürülmesi için temeldir ve genetik varyantlar bu mekanizmaları derinden etkileyerek yolak düzensizliklerine yol açabilir. Kodlama yapmayan varyantlar, özellikle böbrek dokusunun açık kromatin bölgelerindekiler, SLC5A9 gibi gen ekspresyonunu etkileyerek önemli düzenleyici potansiyele sahip olabilir.[15] Genellikle transkripsiyon faktörleri aracılığıyla gerçekleşen bu transkripsiyonel kontrol, hayati enzim ve taşıyıcıların bolluğunu belirler ve böylece metabolik ve taşıma süreçlerini yönetir.
Post-translasyonel modifikasyonlar ve allosterik kontrol, protein fonksiyonunu daha da hassaslaştırır. Örneğin, Arhgap24 geninin fare podositlerinde Rac1’i inaktive ettiği bilinmektedir ve mutant formları ailesel fokal segmental glomerüloskleroz ile ilişkilidir ve bu da protein modifikasyon yollarının böbrek hücresi bütünlüğünü nasıl etkilediğini göstermektedir.[17] Benzer şekilde, bir OSR1 allelinin, böbrek progenitör hücrelerinde OSR1 mRNA ekspresyonunu bozduğu ve yenidoğan böbrek boyutunu ve fonksiyonunu etkilediği gösterilmiştir.[18]Gen transkripsiyonundan protein modifikasyonuna kadar uzanan bu düzenleyici mekanizmalar, genetik yatkınlıkların veya edinilmiş değişikliklerin işlevsel eksikliklere ve idrar yolu tıkanıklığına katkıda bulunanlar da dahil olmak üzere hastalıklara yol açabileceği potansiyel kırılganlık noktalarını temsil etmektedir.
Entegre Metabolik Ağlar ve Terapötik Fırsatlar
Section titled “Entegre Metabolik Ağlar ve Terapötik Fırsatlar”Üriner sistem, çeşitli metabolik ve sinyalizasyon yollarının birbirine bağlı olduğu, genel fizyolojik fonksiyon için kritik olan ortaya çıkan özelliklere sahip karmaşık ağlar oluşturduğu, yüksek derecede entegre bir sistem olarak işlev görür. Üriner metabolomlarla ilişkili genlerin aşırı temsil analizleri, böbrek ve karaciğerdeki yolların önemli ölçüde katılımını vurgulayarak, metabolik homeostazdaki birbirine bağlı rollerini vurgulamaktadır.[2] Bu sistem düzeyindeki entegrasyon, metabolik bir enzim eksikliği veya bir taşıyıcı arızası gibi bir yoldaki düzensizliğin, tüm ağ boyunca telafi edici mekanizmaları veya kademeli etkileri tetikleyebileceği anlamına gelir.
Bu ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, hastalığa özgü mekanizmalara dair önemli bilgiler sağlar ve potansiyel terapötik hedefleri belirler. Örneğin, belirli hedeflerin inhibe edilmesinin koruma sağlayabileceği gözlemi, ANGPTL3 ve dislipidemi ile görüldüğü gibi, anahtar enzimleri veya taşıyıcıları modüle ederek benzer stratejilerin üriner sistem tıkanıklığına uygulanabileceğini düşündürmektedir.[2]Eşleştirilmiş metabolomların genetik çalışmaları, böbrek ve metabolik hastalıklar için yeni tedaviler geliştirmek için gerekli olan bu tür hedefleri ve ara biyobelirteçleri belirlemede etkili olmaktadır.[2]
Böbrek Fonksiyonu ve Prognoz Üzerindeki Etkisi
Section titled “Böbrek Fonksiyonu ve Prognoz Üzerindeki Etkisi”Üriner sistem tıkanıklığı, tedavi edilmediği takdirde böbrek fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyebilir ve ilerleyici bir düşüşe yol açabilir. Tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile ölçülen böbrek fonksiyonu düşüşü üzerine yapılan araştırmalar, bu tür bir bozulmaya yatkınlığı öngörebilecek genetik ilişkiler tanımlamıştır.[8]Avrupa kökenli popülasyonlarda genom çapında ilişkilendirme analizleri kullanan çalışmalar, böbrek fonksiyonu kaybı oranını etkileyen genetik varyantları ortaya çıkarmayı ve hastalık ilerlemesi ve uzun vadeli böbrek sonuçları için potansiyel prognostik belirteçler sağlamayı amaçlamıştır.[8] Bu genetik bilgiler, tıkanıklığın böbrek hasarına katkıda bulunduğu durumlar da dahil olmak üzere, komplikasyonlara yatkın bireyler için risk değerlendirmesini bilgilendirebilir.
Üriner sistem sağlığı ve genel metabolik homeostaz arasındaki karmaşık ilişkinin daha iyi anlaşılması, eşleştirilmiş metabolomların genetik çalışmalarından ortaya çıkmaktadır.[2] Bu araştırmalar, böbrek ve karaciğerdeki enzimatik ve taşıma süreçlerini vurgulayarak, metabolik dengeyi korumak ve atıkları filtrelemek için kritik olan yolları ortaya koymaktadır.[2] Taşıyıcı ABCG2ve serum ürat seviyelerini etkileyenler gibi genitoüriner özelliklerle ilişkili kodlayıcı varyantların tanımlanması, genetik belirteçlerin kronik tıkanıklığın yaygın bir sekeli olan bozulmuş böbrek fonksiyonunu gösterme potansiyelinin altını çizmektedir.[2] Bu tür bulgular, böbrek fonksiyonunun moleküler etkisinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunarak, izleme stratejileri ve tıkanıklığa bağlı böbrek hasarının şiddetini tahmin etme yolları sunmaktadır.[11]
Üriner Sistem Sağlığı ve Risk Değerlendirmesine Genetik Bakış
Section titled “Üriner Sistem Sağlığı ve Risk Değerlendirmesine Genetik Bakış”Genetik çalışmalar, çeşitli üriner sistem rahatsızlıklarına yatkınlıkların aydınlatılmasında önemli bir rol oynamaktadır ve bu rahatsızlıklar bazen tıkanıklık ile örtüşebilir veya tıkanıklığa yatkınlık oluşturabilir. Örneğin, kadınlarda sıkışma tipi üriner inkontinans (UUI) üzerine yapılan araştırmalar, durumla ilişkili belirli genetik varyantları tanımlamış ve genetik analizlerin karmaşık üriner fenotipleri anlamadaki faydasını göstermiştir.[13] Bireysel alleller için gözlemlenen etki büyüklükleri mütevazı olsa da, bu tür bulgular, daha geniş genitoüriner sağlık değerlendirmelerinin bir parçası olabilecek altta yatan genetik yatkınlıkları belirleyerek tanısal faydaya katkıda bulunur.[13] Klinik olarak ilgili UUI’i ayıran olgu ve kontrollerin dikkatli bir şekilde fenotiplendirilmesi, üriner bozukluklarda genetik risk değerlendirmesi için gereken hassasiyeti vurgulamaktadır.[13] Belirli durumların ötesinde, idrar metabolitlerinin genom çapında karakterizasyonu, böbrek fonksiyonu ve genel üriner sistem bütünlüğüne moleküler bir bakış açısı sunar.[11] Mendelian randomizasyon analizleri, eGFR ve idrar albümin kreatinin oranı (UACR) ile ölçülen böbrek fonksiyonu ve idrar metabolit konsantrasyonları arasındaki nedensel ilişkileri araştırmak için kullanılmıştır.[11] Bu çalışmalar, genetik faktörlerin plazma ve idrar arasındaki arayüzde metabolik süreçleri nasıl etkilediğine dair bilgiler sunarak, tıkanıklık olarak ortaya çıkan veya tıkanıklığa yol açanlar da dahil olmak üzere üriner sistemi etkileyen durumlar için erken teşhis veya risk sınıflandırmasına yardımcı olabilecek biyobelirteçleri potansiyel olarak tanımlamaktadır.[11] Bu tür metabolik ve genetik verilerin entegrasyonu, tıkanıklık veya ilgili komplikasyonların açık semptomları gelişmeden önce yüksek riskli bireyleri tanımlayarak kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını geliştirebilir.
Kişiselleştirilmiş Tıp ve Önleme Stratejileri
Section titled “Kişiselleştirilmiş Tıp ve Önleme Stratejileri”Genetik yatkınlıkların ve ilişkili risk faktörlerinin belirlenmesi, üriner sistem sorunları için risk sınıflandırmasını önemli ölçüde iyileştirebilir. Sıkışma tipi idrar kaçırma gibi durumlar üzerine yapılan çalışmalar, yaş, obezite, diyabet ve depresyon gibi faktörleri önemli kovaryantlar olarak değerlendirmekte ve üriner sağlığın multifaktöriyel doğasının altını çizmektedir.[13] Benzer şekilde, böbrek fonksiyonlarındaki azalmaya ilişkin araştırmalar, hastalığa yatkınlığa katkıda bulunan genetik lokusları tanımlamayı amaçlamakta ve bu da hedeflenmiş önleme stratejileri için yüksek riskli bireylerin belirlenmesini kolaylaştırabilir.[8] Bu yaklaşımlar, genetik profillerin klinik kovaryantlarla birleştirilerek proaktif yönetim ve sürveyansı yönlendirebileceği kişiselleştirilmiş bir tıp paradigmasına doğru ilerlemektedir.
Genetik bilgiler ayrıca yeni önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için de olanaklar sunmaktadır. Örneğin, metabolomik çalışmalarla ortaya konan genitoüriner sistemdeki enzimatik ve transport süreçlerinin anlaşılması, terapötik müdahale fırsatlarını vurgulayabilir.[2] Genetik ilişkilerin belirli özelliklere karşı koruma sağladığını öngören terapötik hedef inhibisyonu kavramı, belirli moleküler yolların tanımlanmasının yeni ilaç geliştirilmesine veya kişiye özel müdahalelere yol açabileceğini düşündürmektedir.[2] Ara biyobelirteçler klinik geliştirme için çok önemli olmakla birlikte, genetik ve metabolomik çalışmalar yoluyla keşfedilmeleri, karmaşık genitoüriner bozukluklara ve bunların komplikasyonlarına uygulanabilir bir hattı göstermekte ve potansiyel olarak üriner sistem tıkanıklığına yol açabilen veya bu durumu kötüleştirebilen kronik durumlara karşı önleyici tedbirler sunmaktadır.[2]
Üriner Sistem Obstrüksiyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Üriner Sistem Obstrüksiyonu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak üriner sistem obstrüksiyonunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babamın böbrek taşları vardı. Benim de olma olasılığım daha mı yüksek?
Section titled “1. Babamın böbrek taşları vardı. Benim de olma olasılığım daha mı yüksek?”Evet, kesinlikle. Genetik geçmişiniz riskinizi önemli ölçüde etkiler. Örneğin, amino asitlerin taşınmasına yardımcı olan SLC7A9 gibi genlerdeki varyasyonların, Tip I olmayan sistinüri gibi durumlara neden olduğu bilinmektedir ve bu da idrar yolunuzu tıkayabilen böbrek taşlarına yol açar. Babanızın genetik olarak bağlantılı bir türü varsa, daha yüksek bir yatkınlık miras almış olabilirsiniz.
2. Yediğim veya içtiğim şeyler tıkanıklık riskimi etkiler mi?
Section titled “2. Yediğim veya içtiğim şeyler tıkanıklık riskimi etkiler mi?”Evet, tükettiğiniz şeyler genetiğinizle etkileşime girebilir. Genetik yapınız, idrarınızın bileşimini ve böbreklerinizin atıkları nasıl işlediğini etkiler. Belirli genetik varyantlar, vücudunuzun belirli metabolitleri ne kadar verimli işlediğini etkileyebilir ve bu da sizi böbrek taşı oluşumu gibi tıkanıklıklara neden olabilecek durumlara daha yatkın hale getirebilir.
3. Düzenli egzersiz yapmak idrar yolu tıkanıklıklarını önleyebilir mi?
Section titled “3. Düzenli egzersiz yapmak idrar yolu tıkanıklıklarını önleyebilir mi?”Egzersiz genel sağlık için harika olsa da, idrar yolu tıkanıklıklarını önlemedeki doğrudan etkisi genetik kadar belirgin değildir. Vücudunuzun metabolik homeostazı; bu homeostaz, böbrek fonksiyonunu ve idrar bileşimini korumadaSLC5A9 (GENE_3) (bir renal glikoz taşıyıcısı) veSLC13A3 (GENE_3) (bir taşıma proteini) gibi genlerden büyük ölçüde etkilenir ve daha büyük bir rol oynar. Egzersiz, genel metabolik sağlığı iyileştirerek dolaylı olarak yardımcı olabilir, ancak güçlü genetik yatkınlıkların üstesinden gelmez.
4. Sık İYE geçiriyorum. Bu daha ciddi bir şeyin işareti olabilir mi?
Section titled “4. Sık İYE geçiriyorum. Bu daha ciddi bir şeyin işareti olabilir mi?”Olabilir. Tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları, altta yatan bir idrar yolu tıkanıklığının belirtisi olabilir. Tıkanıklıklar idrar akışını engelleyerek bakterilerin gelişebileceği bir ortam yaratır. Genetik yatkınlık İYE’lere duyarlılığı etkilese de, sık sık İYE geçiriyorsanız, potansiyel tıkanıklıklar için kontrol yaptırmanız akıllıca olacaktır.
5. Yaşlandıkça idrar yolu sorunları riskim artar mı?
Section titled “5. Yaşlandıkça idrar yolu sorunları riskim artar mı?”Evet, idrar yolu tıkanıklığı riski yaşla birlikte artabilir. Bazı tıkanıklıklar doğuştan gelirken, diğerleri yaşamın ilerleyen dönemlerinde edinilir. Yaşa bağlı değişiklikler böbrek fonksiyonunu ve idrar sistemi yapılarını etkileyebilir ve potansiyel olarak genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girerek tıkanıklıklara ve ilgili sorunlara karşı duyarlılığınızı artırabilir.
6. Avrupalı değilim. Geçmişim riskimi değiştirir mi?
Section titled “6. Avrupalı değilim. Geçmişim riskimi değiştirir mi?”Etnik kökeniniz kesinlikle riskinizi etkileyebilir. Böbrek sağlığı ile ilgili durumlar üzerine yapılan genetik araştırmaların çoğu, tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu, Avrupa kökenli olmayan atalarda yaygın olan belirli genetik ilişkilerin veya risk faktörlerinin daha az anlaşılmış olabileceği anlamına gelir ve küresel riskleri tam olarak kavramak için daha çeşitli çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgular.
7. Kişisel riskimi azaltmak için yapabileceğim bir şey var mı?
Section titled “7. Kişisel riskimi azaltmak için yapabileceğim bir şey var mı?”Genetik yatkınlıklarınızı anlamak önemlidir. Genlerinizi değiştiremezsiniz, ancak daha yüksek riskle bağlantılı varyantlara sahip olup olmadığınızı bilmek (genitoüriner özellikler için ABCG2’de olduğu gibi), daha erken izleme ve hedeflenmiş önleyici stratejilere olanak tanır. Yeterli hidrasyon gibi genel böbrek sağlığını destekleyen yaşam tarzı seçimleri de faydalı olabilir.
8. Küçük bir tıkanıklığım varsa, her zaman kötüleşir mi?
Section titled “8. Küçük bir tıkanıklığım varsa, her zaman kötüleşir mi?”Mutlaka değil, ancak kötüleşebilir. Üriner sistem tıkanıklıkları kısmi ile tam arasında değişebilir ve tedavi edilmezse, küçük bir tıkanıklık bile zamanla artan basınca, böbrek dokusunda hasara ve potansiyel olarak geri dönüşü olmayan böbrek yetmezliğine yol açabilir. İlerlemesini önlemek ve böbrek fonksiyonunu korumak için erken tanı ve müdahale çok önemlidir.
9. Kendimde Hangi Erken Belirtilere Dikkat Etmeliyim?
Section titled “9. Kendimde Hangi Erken Belirtilere Dikkat Etmeliyim?”Erken belirtiler arasında sırtınızda veya karnınızda ağrı veya rahatsızlık, idrar yapma düzeninde değişiklikler veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonları yer alabilir. Genetik faktörler bu durumlara yatkınlığınızı etkilediğinden, herhangi bir olağandışı semptomun farkında olmak ve ciddi böbrek hasarını önlemek için derhal tıbbi tavsiye almak önemlidir.
10. Bir DNA testi böbrek taşı riskim olup olmadığını söyler mi?
Section titled “10. Bir DNA testi böbrek taşı riskim olup olmadığını söyler mi?”Evet, bir DNA testi değerli bilgiler sağlayabilir. Genetik çalışmalar, örneğin SLC7A9 geninde, doğrudan böbrek taşlarına neden olan sistinüri gibi durumlarla bağlantılı belirli varyantlar tanımlamıştır. Genetik profilinizi bilmek, yatkınlığınızı anlamanıza ve önleyici tedbirlere rehberlik etmenize yardımcı olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Raffler, J et al. “Genome-Wide Association Study with Targeted and Non-targeted NMR Metabolomics Identifies 15 Novel Loci of Urinary Human Metabolic Individuality.” PLoS Genet, 2015.
[2] Schlosser, P et al. “Genetic studies of paired metabolomes reveal enzymatic and transport processes at the interface of plasma and urine.” Nat Genet, 2023.
[3] Rueedi, R et al. “Genome-wide association study of metabolic traits reveals novel gene-metabolite-disease links.”PLoS Genet, 2014.
[4] Homann, Jan, et al. “Genome-Wide Association Study of Alzheimer’s Disease Brain Imaging Biomarkers and Neuropsychological Phenotypes in the European Medical Information Framework for Alzheimer’s Disease Multimodal Biomarker Discovery Dataset.”Frontiers in Aging Neuroscience, 2022.
[5] Keaton, Jessica M., et al. “Genome-wide analysis in over 1 million individuals of European ancestry yields improved polygenic risk scores for blood pressure traits.” Nature Genetics, 2024.
[6] Devlin, B., and Kathryn Roeder. “Genomic control for association studies.” Biometrics, vol. 55, no. 4, 1999, pp. 997–1004.
[7] Palmer, Nicholette D., et al. “Genome-wide association study of vitamin D concentrations and bone mineral density in the African American-Diabetes Heart Study.”PLoS One, 2021.
[8] Gorski, M et al. “Genome-wide association study of kidney function decline in individuals of European descent.” Kidney Int, 2015.
[9] Small, Alanna M., et al. “Multiancestry Genome-Wide Association Study of Aortic Stenosis Identifies Multiple Novel Loci in the Million Veteran Program.” Circulation, 2023.
[10] Coresh, Josef, et al. “Calibration and random variation of the serum creatinine assay as critical elements of using equations to estimate glomerular filtration rate.” American Journal of Kidney Diseases, vol. 39, no. 5, 2002, pp. 920–929.
[11] Valo, E et al. “Genome-wide characterization of 54 urinary metabolites reveals molecular impact of kidney function.” Nat Commun, 2024.
[12] Francis, M., et al. “Gene-vegetarianism interactions in calcium, estimated glomerular filtration rate, and testosterone identified in genome-wide analysis across 30 biomarkers.”PLoS Genet, 2024.
[13] Richter, H. E. et al. “Genetic contributions to urgency urinary incontinence in women.”J Urol, vol. 193, no. 1, 2015, pp. 209-215.
[14] Kato, N. et al. “Trans-ancestry genome-wide association study identifies 12 genetic loci influencing blood pressure and implicates a role for DNA methylation.”Nat Genet, vol. 47, no. 11, 2015, pp. 1282–1293.
[15] Schlosser, P. et al. “Genetic studies of urinary metabolites illuminate mechanisms of detoxification and excretion in humans.” Nat Genet, vol. 52, no. 2, 2020, pp. 159-166.
[16] Díez-Fernández, C. et al. “The study of carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency sheds light on the mechanism for switching On/Off the urea cycle.”J. Genet. Genomics, vol. 42, no. 5, 2015, pp. 251-258.
[17] Akilesh, S. et al. “Arhgap24 inactivates Rac1 in mouse podocytes, and a mutant form is associated with familial focal segmental glomerulosclerosis.” J. Clin. Invest., vol. 121, no. 10, 2011, pp. 4127-4137.
[18] Zhang, Z. et al. “A variant OSR1 allele which disturbs OSR1 mRNA expression in renal progenitor cells is associated with reduction of newborn kidney size and function.”Hum. Mol. Genet., vol. 20, no. 21, 2011, pp. 4167-4174.