Tüberküloz
Tüberküloz (TB), öncelikleMycobacterium tuberculosis(M.tb) bakterisinin neden olduğu ciddi bir enfeksiyon hastalığıdır[1]. Tarihsel olarak TB, küresel olarak önemli bir ölüm nedeni olmuştur ve özellikle gelişmekte olan ülkelerde önemli bir halk sağlığı sorunu olmaya devam etmektedir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”M. tuberculosisöncelikle akciğerlere bulaşır, ancak beyin, omurga ve böbrekler dahil olmak üzere vücudun diğer kısımlarını da etkileyebilir. Enfeksiyon üzerine vücudun bağışıklık sistemi bakterileri kontrol altına almaya çalışır. Çoğu durumda, bu, bakterilerin semptomlara neden olmadan uykuda kaldığı latent bir enfeksiyona yol açar[1]. Bununla birlikte, enfekte bireylerin yaklaşık %5-10’u, tedavi edilmediği takdirde yaşamı tehdit edebilen aktif tüberküloz hastalığı geliştirecektir[1]. Latent enfeksiyondan aktif hastalığa geçiş, konakçının genetik faktörleri ve patojen arasındaki karmaşık bir etkileşimden etkilenir [1]. Çok sayıda genetik ve kalıtılabilirlik çalışması, konakçı genetik faktörlerinin tüberküloza duyarlılığı belirlemede kritik rolünü ortaya koymuştur [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), M. tuberculosis enfeksiyonuna direnç veya duyarlılık ile ilişkili olan 10q26.2, 5q33.3 ve 11p13’teki lokuslar gibi belirli genetik lokusları tanımlamıştır [2].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”TB tanısı zorlu olabilir ve tedavi genellikle birden fazla antibiyotiğin uzun süreli kullanımını içerir. TB tedavisinde önemli bir endişe, yönetimi zorlaştıran ve mortaliteyi artıran ilaç direncinin gelişmesidir. Ek olarak, anti-tüberküloz ilaçları bazen karaciğer toksisitesi gibi yan etkilere yol açabilir[3]. TB, akciğerleri etkileyen pulmoner tüberküloz ve beyni ve omuriliği etkileyen tüberküloz menenjiti gibi daha şiddetli ekstrapulmoner formlar dahil olmak üzere çeşitli şekillerde kendini gösterir[4]. Genetik araştırma, bireylerin farklı TB formlarına ve tedavi sonuçlarına yatkınlığını anlamada önemli bir rol oynar. Çalışmalar, hem genetik hem de geleneksel risk faktörlerini kullanarak pulmoner tüberküloz için risk tahmin modellerini araştırmış[5]ve tüberküloz menenjiti gibi şiddetli formlara genetik yatkınlığı araştırmıştır[4]. Genetik çalışmalar ayrıca, ataya özgü risk faktörlerini belirlemek için Batı Çinli Han ve Tibetliler, Koreliler ve Güney Afrikalı Melezler dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda yürütülmüştür [6].
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Tüberküloz, önemli bir küresel sağlık sorunudur. Dünya Sağlık Örgütü (WHO), 2019’da tahmini 10 milyon tüberküloz vakası ve 1,5 milyon ölüm bildirdi[1]. Hastalık, düşük ve orta gelirli ülkelerdeki popülasyonları orantısız bir şekilde etkilemektedir; burada insidans oranları önemli ölçüde daha yüksek olabilir; örneğin Güney Afrika’da 100.000’de 615[1]. Mevcut tedavilerin ve aşıların sınırlamaları, tüberküloz duyarlılığı ve direncinin genetiği üzerine devam eden araştırma ihtiyacının altını çizmektedir. Tüberkülozun genetik temelini anlamak, daha iyi tanı araçlarına, daha etkili tedavilere ve geliştirilmiş aşı stratejilerine yol açabilir ve sonuç olarak bu eski hastalığı kontrol etme ve ortadan kaldırmaya yönelik küresel çabalara katkıda bulunabilir[7].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Tüberküloz duyarlılığı için yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle yetersiz örneklem büyüklükleri nedeniyle sınırlı kalmıştır; bu da genetik ilişkileri güçlü bir şekilde belirlemek için gereken istatistiksel gücü azaltabilir[8]. Bazı çalışmalar bulgularını bağımsız popülasyonlarda başarıyla doğrulamış olsa da [5], tüm ilk keşifleri tutarlı bir şekilde tekrarlamak bir zorluk olmaya devam etmektedir ve bu da ilk bulgular için şişirilmiş etki büyüklüklerine veya daha geniş önemlerini doğrulamadaki boşluklara yol açabilir [8]. Kullanılan analitik yaklaşımlar da, özellikle sonuçları birleştirmek için sabit etkiler modellerinin kullanıldığı meta-analizlerde kısıtlamalar sunmaktadır. Çalışmalar arasındaki yüksek heterojenlik, birleştirilmiş ilişkilendirme sonuçlarının yorumlanmasını zorlaştırabilir [8]. Ayrıca, sağlam genetik ilişkiler kurmak, tipik olarak P = 5 × 10−8 olarak belirlenen sıkı genom çapında anlamlılık eşiklerini karşılamayı gerektirir ve bu da çok büyük kohortlar olmadan elde edilmesi zor olabilir [2].
Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Heterojenite”Tüberküloz genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, insan popülasyonları arasındaki değişkenliktir. Çoklu soy meta-analizleri, paylaşılan genetik yapıyı ortaya çıkarmayı amaçlarken[4], belirli genetik risk faktörleri soya bağımlı olabilir [8] ve duyarlılık lokuslarını doğru bir şekilde yakalamak için yerel soy ayarlı analizler gibi karmaşık yaklaşımlar gerektirebilir [1]. Bu çeşitlilik, bir popülasyondan elde edilen bulguların diğerlerine tam olarak genellenemeyeceği anlamına gelir ve bu da kapsamlı bir popülasyonlar arası anlayışı engeller [9]. Tüberküloz fenotipinin tanımı ve ölçümü de zorluklar yaratmaktadır. Tüberküloz, pulmoner tüberküloz veya tüberküloz menenjiti gibi daha şiddetli belirtiler gibi çeşitli biçimlerde ortaya çıkar[5], [10] ve genetik yatkınlık bu farklı klinik sonuçlar için farklılık gösterebilir. Ek olarak, cinsiyete özgü genetik etkileri belirlemek için çok önemli olan cinsiyet katmanlı analizler, özellikle erkeklerde haploid genotipleri analiz ederken, azalmış istatistiksel güçten muzdarip olabilir ve bu da tanımlanan varyantların cinsiyetler arasındaki duyarlılığı nasıl etkilediğini tam olarak aydınlatmayı zorlaştırır [11].
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtılabilirlik”Tüberküloz yatkınlığının genetik yapısı, etkili çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri ile daha da karmaşık hale gelmektedir. Sosyo-ekonomik koşullar, sigara içme durumu ve birlikte görülen akut enfeksiyonlar gibi faktörler, bir bireyin aktif tüberküloz geliştirme riskini değiştirebilen önemli karıştırıcı faktörlerdir[8]. Bu karmaşık genetik olmayan etkileri doğru bir şekilde hesaba katmak esastır, ancak gözlemlenebilir genetik etkileri maskeleyebileceği veya değiştirebileceği için zordur. İkiz çalışmalarından elde edilen kanıtlar, tüberküloz yatkınlığında güçlü bir genetik bileşene işaret etmesine rağmen[8], bu kalıtılabilirliğin önemli bir kısmı tanımlanmış genetik varyantlarla açıklanamamaktadır. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, mevcut çalışmaların tüm katkıda bulunan genetik faktörleri tam olarak yakalayamayabileceğini göstermektedir; bu faktörler arasında nadir varyantlar, karmaşık epistatik etkileşimler veya epigenetik modifikasyonlar yer alabilir ve bu da daha geniş ve daha kapsamlı araştırmalara duyulan ihtiyacı göstermektedir [12].
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs532003101 | SERPINA9 - SERPINA12 | Tüberküloz |
| rs7971813 | PPFIA2-AS1, PPFIA2 | Tüberküloz |
| rs564904244 | CDC14C - DDX43P2 | Tüberküloz |
| rs191653573 | HNRNPA1P47 - LINC01821 | Tüberküloz |
| rs1495741 | NAT2 - PSD3 | Trigliserid total cholesterol measurement Üriner Mesane Karsinomu Tüberküloz CDHR2/MME protein level ratio in blood |
| rs17175227 | SMOC1 - SLC8A3 | Tüberküloz |
| rs75609205 | MYT1L | Tüberküloz |
| rs41553512 | HLA-DRB5 | Tüberküloz |
| rs12294076 | DYNC2H1 | Tüberküloz |
| rs142513793 | ZNF630 | Tüberküloz |
Bağışıklık Yanıtı ve Antijen Sunumu
Section titled “Bağışıklık Yanıtı ve Antijen Sunumu”İnsan Lökosit Antijeni (HLA) bölgesi, bağışıklık sisteminde, özellikle antijenleri T-hücrelerine sunmada kritik bir rol oynar; bu, Mycobacterium tuberculosis gibi patojenlere karşı etkili bir bağışıklık yanıtı başlatmak için çok önemlidir. rs41553512 varyantı, HLA sınıf II kompleksinin bir bileşeni olan HLA-DRB5 geni içinde veya yakınında yer almaktadır. HLA sınıf II molekülleri, antijen sunan hücrelerde ifade edilir ve hücre dışı patojenleri tanımak için hayati öneme sahiptir. HLA-DRB5 dahil olmak üzere HLA genlerindeki varyasyonlar, antijen sunumunun etkinliğini değiştirebilir, böylece bir bireyin tüberküloza duyarlılığını veya direncini etkileyebilir [6]. Çalışmalar, HLA-DRB1*04 allelleri gibi belirli HLA sınıf II sekans varyantlarının, çeşitli popülasyonlarda pulmoner tüberküloz riskiyle ilişkili olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir ve bu da bunların konakçının koruyucu bir bağışıklık yanıtı oluşturma yeteneği üzerindeki önemli etkisini vurgulamaktadır[13]. Bu nedenle, rs41553512 , HLA-DRB5’in işlevini veya ifadesini ince bir şekilde değiştirerek ve bağışıklık sisteminin tüberküloz bakterisini nasıl algıladığını ve yanıtladığını etkileyerek TB duyarlılığını etkileyebilir.
Nöronal Gelişim ve Hücresel Düzenleme
Section titled “Nöronal Gelişim ve Hücresel Düzenleme”rs75609205 varyantı ile ilişkili olan MYT1Lgeni, öncelikle nöronal farklılaşma ve gelişimdeki temel rolüyle bilinen bir transkripsiyon faktörünü kodlar. Doğrudan tüberküloz patogenezine katılımı tam olarak anlaşılmamış olsa da, MYT1L’nin hücresel süreçler üzerindeki etkisi, enfeksiyon sırasında kritik öneme sahip olan bağışıklık düzenlemesi veya doku onarımı ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere daha geniş fizyolojik işlevlere kadar uzanabilir. Genetik çalışmalar, MYT1L gibi genlerin intron bölgelerinde tüberküloz duyarlılığı için düşündürücü lokusları tanımlamıştır ve bu varyantların gen ekspresyonu üzerindeki potansiyel düzenleyici etkilerini göstermektedir[6]. Bu tür varyantlar, kodlama yapmayan bölgelerde bulunsalar bile, gen eklenmesini, kararlılığını veya düzenleyici proteinlerin bağlanmasını etkileyebilir ve dolaylı olarak enfeksiyona karşı konak yanıtlarını etkileyebilir. MYT1L gibi genlerde bulunanlar da dahil olmak üzere nadir varyantların tanımlanması, bireyleri tüberküloz gibi bulaşıcı hastalıklara yatkın hale getiren karmaşık genetik yapıyı anlamaya katkıda bulunur[14].
Çeşitli Hücresel Yollar ve Hastalık Duyarlılığı
Section titled “Çeşitli Hücresel Yollar ve Hastalık Duyarlılığı”Çok sayıda başka genetik varyant da insan genetiği ve hastalık duyarlılığının karmaşık etkileşiminde rol oynamaktadır. Örneğin,rs532003101 , inflamatuar ve immün yanıtları düzenlemede önemli olan proteaz inhibitörlerinin serpin ailesine ait olan SERPINA9 ve SERPINA12 genlerini içerir. Benzer şekilde, rs7971813 , enfeksiyon sırasında hücresel iletişim ve doku bütünlüğünü etkileyebilecek süreçler olan hücre adezyonu ve sinaptik organizasyonda yer alan genler olanPPFIA2-AS1 ve PPFIA2 ile ilişkilidir. rs564904244 ile bağlantılı olan CDC14C ve DDX43P2, sırasıyla hücre döngüsü düzenlemesi ve RNA işlemesinde rol oynar; bunlar, patojen istilası sırasında değişebilen temel hücresel mekanizmalardır. HNRNPA1P47 ve LINC01821 yakınındaki rs191653573 gibi varyantlar, gen ekspresyonunun yeni düzenleyicileri olan RNA bağlanması ve uzun kodlamayan RNA fonksiyonlarını etkileyebilir. Ayrıca, rs1495741 , NAT2 ve PSD3 ile ilişkilidir; burada NAT2 ilaç metabolizması ve PSD3 hücresel sinyalizasyondaki rolü ile bilinir. rs17175227 varyantı, hücre yapısı ve sinyalizasyonu için hayati öneme sahip olan hücre dışı matriks organizasyonu ve kalsiyum taşınması ile ilgili genler olan SMOC1 ve SLC8A3’ü içerir. Son olarak, rs12294076 , hücre içi taşımada yer alan bir motor proteinini kodlayan bir gen olan DYNC2H1 ile bağlantılıdır ve rs142513793 , muhtemelen gen düzenlemesinde işlev gören bir çinko parmak proteini olan ZNF630ile ilişkilidir. Bu spesifik varyantların her birinin tüberküloz duyarlılığını hangi kesin mekanizmalarla etkilediği hala araştırılmakta olsa da, bu çeşitli genetik faktörler toplu olarak, bağışıklık düzenlemesi ve metabolizmadan hücre yapısı ve sinyalizasyona kadar çeşitli temel hücresel yollardaki bozuklukların, bir bireyin bulaşıcı hastalıklara karşı genel genetik yatkınlığına nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır[15].
Tüberkülozun Tanımı ve Kapsamı
Section titled “Tüberkülozun Tanımı ve Kapsamı”Tüberküloz (TB), öncelikleMycobacterium tuberculosis(Mtb) bakterisinin neden olduğu kronik bir enfeksiyon hastalığıdır[7]. Bu patojen, dünya nüfusunun yaklaşık dörtte birinin enfekte olduğu tahminleriyle önemli bir küresel sağlık yükünden sorumludur [6]. TB’nin kavramsal çerçevesi, yalnızca aktif semptomatik hastalığı değil, aynı zamanda bakterilerin vücutta belirgin semptomlara neden olmadan bulunduğu latent enfeksiyonu da kapsar.
Hastalık çeşitli şekillerde kendini gösterir ve en sık solunum sistemini etkiler; bu duruma pulmoner tüberküloz denir[5]. Bununla birlikte, Mtb akciğerlerin ötesine yayılarak çeşitli organlarda ekstrapulmoner tüberküloza yol açabilir. Örneğin, tüberküloz menenjiti, merkezi sinir sistemini etkileyen ve ölüm dahil olmak üzere önemli klinik sonuçları olabilen ciddi bir tezahürdür[4]. TB’nin tüm kapsamını anlamak, hem aktif hastalık durumunu hem de spesifik immünolojik yanıtlarla tespit edilebilen sessiz, latent enfeksiyonu kabul etmeyi gerektirir.
Klinik Sınıflandırma ve Bulgular
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Bulgular”Tüberküloz, enfeksiyonun anatomik bölgesine ve hastalığın aktivite durumuna göre sistematik olarak sınıflandırılır. En yaygın şekli, göğüs ağrısı, ateş ve kilo kaybı gibi semptomlarla karakterize edilen ve genellikle göğüs röntgenlerinde karakteristik bulgularla tanımlanabilen pulmoner tüberkülozdur (PTB)[16]. Tüberküloz menenjiti gibi ekstrapulmoner formlar, diğer vücut sistemlerini içerir ve farklı klinik varlıkları temsil eder[4].
Daha ileri bir sınıflandırma, bireylerin semptomatik ve potansiyel olarak bulaşıcı olduğu aktif TB hastalığı ile Mtbbakterilerinin mevcut olduğu ancak uykuda olduğu, bireyin asemptomatik ve bulaşıcı olmadığı latent tüberküloz enfeksiyonunu (LTBI) ayırt eder[17]. Aktif hastalıktaki şiddet dereceleri, akciğer boşluklarının varlığı, eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) gibi yükselmiş sistemik inflamatuvar belirteçler ve balgam yaymalarında gözlemlenen mikobakteri miktarı dahil olmak üzere çeşitli klinik ve laboratuvar göstergeleri aracılığıyla değerlendirilir [15]. Bu sınıflandırmalar, tedavi rejimlerini uyarlamak, halk sağlığı kontrol önlemlerini uygulamak ve hasta kohortlarını sağlıklı kontrollerle karşılaştırarak genetik yatkınlığı analiz eden araştırma çalışmaları için temeldir [6].
Tanı ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanı ve Ölçüm Yaklaşımları”Aktif tüberküloz tanısı, kapsamlı bir klinik, mikrobiyolojik ve radyolojik kriterler setine dayanır. Klinik olarak, olası bir tanı genellikle sürekli öksürük, ateş ve açıklanamayan kilo kaybı gibi karakteristik semptomlara dayanarak konulur[16]. Mikrobiyolojik doğrulama çok önemlidir ve tipik olarak balgam yaymalarında aside dirençli basillerin (AFB) mikroskobik olarak saptanmasını ve ardından balgam örneklerinden Mycobacterium tuberculosis kültürünün yapılmasını içerir [16]. Radyolojik görüntüleme, özellikle akciğer röntgenleri (CXR), infiltratlar veya kavitasyonlar gibi tipik pulmoner tutulum modellerini ortaya çıkararak temel tanısal bilgiler sağlar [16].
Aktif hastalığın ötesinde, immünolojik testler Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunu, özellikle latent formları saptamak için kullanılır. Tüberkülin Cilt Testi (TST), önemli bir ölçümdür ve pozitif bir sonuç genellikle, özellikle yüksek riskli gruplarda, 5 mm veya daha fazla endurasyon olarak tanımlanır [17]. Tüberküloz teşhisi için araştırma kriterleri genellikle katı operasyonel tanımlar içerir ve teyit edilmişMtb balgam kültürü, AFB pozitifliği ve karakteristik CXR bulguları gerektirirken, zaten anti-TB tedavisi gören bireyleri dışlar [15]. Gelişen ölçüm yaklaşımları arasında plazma sitokin seviyelerinin (örn., IL-6, sIL-2R, TNF-α) ve ESR’nin potansiyel biyobelirteçler olarak araştırılması[15]ve LTA4H gibi spesifik genotipler gibi genetik belirteçlerin, tüberküloz menenjiti gibi şiddetli formlarda mortalite gibi sonuçları tahmin etmedeki prognostik değerleri için incelenmesi yer almaktadır[4].
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Tüberküloz (TB), tipik solunum semptomlarından şiddetli akciğer dışı formlara kadar çeşitli klinik tablolarla kendini gösterir ve tanı, subjektif ve objektif ölçümlerin bir kombinasyonuna dayanır. Hastalık, bireysel ve demografik faktörlerden etkilenen, sunum ve ilerlemesinde önemli bir heterojenlik sergiler. Bu çeşitli örüntüleri ve bunların değerlendirilmesini anlamak, doğru tanı ve etkili yönetim için çok önemlidir.
Tipik Klinik Bulgular ve İlk Değerlendirme
Section titled “Tipik Klinik Bulgular ve İlk Değerlendirme”Tüberkülozun en sık görülen belirti ve semptomları genellikle devamlı göğüs ağrısı, ateş ve açıklanamayan kilo kaybını içerir[16]. Akciğerleri etkileyen pulmoner tüberküloz, hastalığın yaygın bir şeklidir. İlk tanısal değerlendirme tipik olarak balgam sürüntülerinde aside dirençli basillerin tanımlanmasını içerir; bu,Mycobacterium tuberculosis patojeninin varlığını doğrular [16]. Buna ek olarak, göğüs röntgenleri (CXR) temel bir tanı aracıdır ve akciğerde kavitelerin varlığı gibi pulmoner tüberkülozun karakteristik paternlerini ortaya çıkarır [16]. Bu birincil klinik ve görüntüleme bulguları, kesin bir tanı koymak için kritiktir ve genellikle daha fazla araştırmayı teşvik eden ilk göstergelerdir [16].
Çeşitli Fenotipler ve Objektif Tanısal Belirteçler
Section titled “Çeşitli Fenotipler ve Objektif Tanısal Belirteçler”Tüberküloz, tipik pulmoner prezentasyonun ötesinde, tüberküloz menenjiti gibi şiddetli formlar da dahil olmak üzere çeşitli fenotiplerle kendini gösterebilir[4]. Bu çeşitli prezentasyonları karakterize etmek ve hastalık aktivitesini değerlendirmek için, çeşitli objektif tanı araçları ve biyobelirteçler kullanılmaktadır. Bunlar arasında IL-6, sIL-2R ve TNF-α gibi sitokinlerin plazma düzeylerinin ölçülmesi ve ayrıca eritrosit sedimentasyon hızının (ESR) değerlendirilmesi yer almaktadır[15]. Rutin inflamatuar belirteçler de enfeksiyona sistemik yanıtı ölçmek için değerlendirilir [4]. Tüberkülin deri testi (TST) reaktivitesi, özellikle hiper-endemik bölgelerde yaşayan HIV pozitif bireyler gibi belirli popülasyonlarda bir diğer önemli değerlendirme yöntemidir [17]. Bu objektif ölçümler, hastalığın şiddeti hakkında değerli bilgiler sağlar ve prognostik göstergelerin belirlenmesine yardımcı olur.
Sunumdaki Heterojenite ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Sunumdaki Heterojenite ve Prognostik Göstergeler”Tüberkülozun klinik sunumu ve duyarlılığı, yetişkin Koreli, Batı Çinli Han ve Tibetli ve Güney Afrikalı Renkli popülasyonlar dahil olmak üzere farklı popülasyonlar arasında önemli bireyler arası varyasyon ve heterojenite ile karakterizedir [5]. Araştırmalar ayrıca cinsiyete göre tabakalandırılmış analizler yoluyla TB duyarlılığındaki cinsiyet farklılıklarını da araştırmıştır [4]. Klinik gözlemlerin objektif bulgularla birleştirilmesinin tanısal önemi çok büyüktür; akciğer boşluklarının varlığı ve balgamda mikobakteri gibi spesifik belirti, semptom ve akciğer grafisi (CXR) sonuçları tanı için çok önemlidir ve önemli prognostik göstergeler olarak hizmet eder [15]. Ayrıca, tüberküloz menenjiti gibi şiddetli formlarda, klinik parametreler, rutin inflamatuar belirteçler ve genetik faktörler, mortalitenin temel belirleyicileri olarak kabul edilir ve hastalık sonucunu belirlemede konakçı ve patojen faktörlerinin karmaşık etkileşimini vurgular[4].
Nedenler
Section titled “Nedenler”Tüberküloz (TB),Mycobacterium tuberculosis(Mtb) bakterisinin neden olduğu, konakçı, patojen ve çevre arasındaki çok faktörlü bir etkileşimden kaynaklanan karmaşık bir enfeksiyon hastalığıdır;[18]; [5]. Küresel nüfusun tahmini dörtte biri, önceden M.tb maruziyetine dair immünolojik kanıtlar göstermektedir, ancak enfekte olmuş bireylerin yalnızca bir alt kümesi, yaklaşık %5-10’u aktif TB hastalığı geliştirmek için ilerlerken, çoğu asemptomatik kalmaktadır [4]; [1]; [18].
Patojenez ve Hastalık Belirtileri
Section titled “Patojenez ve Hastalık Belirtileri”Tüberküloz, başlangıçtaki maruziyet ve enfeksiyonla başlayan çok çeşitli patofizyolojik süreçlerle karakterizedir.M. tuberculosis’e maruz kaldıktan sonra, çoğu birey enfekte olur, ancak klinik hastalık gelişimi oldukça değişkendir[18]. Hastalık, en yaygın olarak akciğerleri etkileyen pulmoner tüberküloz (PTB) gibi farklı şekillerde ortaya çıkabilir. Bununla birlikte, TB, merkezi sinir sistemini etkileyen tüberküloz menenjiti gibi ekstra-pulmoner hastalık olarak da görülebilir[18]; [4].
Aktif hastalığın zamanlaması ve sunumu da değişir. Bazı enfekte bireyler, özellikle küçük çocuklar, başlangıçtaki enfeksiyondan sonraki iki yıl içinde ekstra-pulmoner belirtileri olan “primer” TB geliştirebilirler [18]. Buna karşılık, diğer bireylerde klinik TB çok daha sonraki yaşamlarında, tipik olarak pulmoner TB olarak gelişebilir; bu da latent, önceden edinilmiş bir enfeksiyonun yeniden aktivasyonundan veya yeni bir enfeksiyon epizodundan kaynaklanabilir[18]. Bu varyasyonlar, TB patogenezinin dinamik doğasını ve konak faktörleri ile patojen aktivitesi arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır.
Konakçı Bağışıklık Yanıtı ve Hücresel Mekanizmalar
Section titled “Konakçı Bağışıklık Yanıtı ve Hücresel Mekanizmalar”Konakçının bağışıklık sistemi, Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunu kontrol etmede merkezi bir rol oynar ve karmaşık bir hücresel fonksiyonlar ve sinyalizasyon yolları ağına dayanır. İnsan konakçının mikobakterilere karşı bağışıklığı, patojeni kontrol altına almayı amaçlayan karmaşık mekanizmaları içerir ve bu homeostatik bağışıklık yanıtlarındaki bozulmalar hastalığın ilerlemesine katkıda bulunabilir [19]; [20]. Koruyucu bir bağışıklık yanıtı oluşturmak, latent enfeksiyondan aktif hastalığa geçişi önlemek için etkili hücresel fonksiyonlar ve düzenleyici ağlar çok önemlidir.
Belirli proteinler, enzimler ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere temel biyomoleküller, bu hücresel savunmalara aracılık eder. Örneğin, interferon-gama (IFN-γ) bağışıklığını etkileyen tek genli doğuştan hatalar, çocukluk çağı TB’sinin kontrolünde kritik faktörler olarak tanımlanmıştır ve bu da bu spesifik sinyalizasyon yolunun önemini vurgulamaktadır [18]. Ayrıca, doğuştan gelen bağışıklıkta yer alan aday genler, tüberküloz menenjiti gibi hastalığın şiddetli formlarına yatkınlıktaki rolleri açısından aktif olarak araştırılmaktadır ve bu da erken bağışıklık yanıtlarının hastalık sonucundaki temel rolünü vurgulamaktadır[4].
Tüberküloza Genetik Yatkınlık
Section titled “Tüberküloza Genetik Yatkınlık”İnsan genetik faktörleri, M. tuberculosisenfeksiyonuna bireysel yanıtların gözlemlenen değişkenliğine ve aktif hastalık geliştirme yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur[18]; [1]. Kalıtılabilirlik çalışmaları, konak genetik faktörlerinin TB yatkınlığı üzerindeki etkisini kesin olarak ortaya koymuş ve bir bireyin genetik yapısının onları farklı hastalık seyirlerine yatkın hale getirebileceğini göstermiştir[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli popülasyonlarda TB’ye karşı direnç veya yatkınlıkla ilişkili belirli genetik lokusların belirlenmesinde etkili olmuştur.
Örneğin, 10q26.2’deki önemli bir lokus, M. tuberculosis enfeksiyonuna karşı dirençle ilişkili olarak tanımlanmıştır [2]. Aksine, 11p13 kromozomunda bulunan yaygın genetik varyantlar, tüberküloza karşı artmış yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir [20]. Bu bulgular, genleri veya düzenleyici elementleri içeren belirli genomik bölgelerin, bir bireyin içsel savunma mekanizmalarını ve patojene karşı genel yanıtını modüle etmede çok önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
Moleküler Regülasyon ve Biyomoleküler Etki
Section titled “Moleküler Regülasyon ve Biyomoleküler Etki”Doğrudan genetik varyantların ötesinde, gen ekspresyonunun moleküler regülasyonu ve epigenetik modifikasyonlar, konağın M. tuberculosis ile etkileşimini önemli ölçüde etkiler. Araştırmalar, ilişkili genetik varyantların genellikle ENCODE gibi projeler aracılığıyla tanımlanan histon işaretleri gibi kritik düzenleyici bölgelerle örtüştüğünü ve kromatin yapısındaki ve gen regülasyonundaki değişikliklerin hastalığa duyarlılığı derinden etkileyebileceğini gösteriyor [2]. Bu karmaşık düzenleyici ağlar, patojene karşı etkili ve sürdürülebilir bir bağışıklık yanıtı oluşturmak için çok önemli olan hücresel fonksiyonları ve metabolik süreçleri ince ayarlar.
Belirli enzimler ve proteinler dahil olmak üzere temel biyomoleküller de TB’nin patofizyolojik süreçlerinde doğrudan rol oynar ve hastalık şiddetini etkileyebilir. Örneğin, LTA4H genotipi, tüberküloz menenjiti olan hastalarda mortalitenin bir öngörücüsü olarak tanımlanmıştır ve tek bir gendeki varyasyonların şiddetli klinik sonuçları nasıl etkileyebileceğini göstermektedir[4]. Ek olarak, tüberkülin deri testi reaktivitesi ile ilişkili olan 5q31.1 kromozom lokusu, tüberkülozun karmaşık biyolojik manzarasını yansıtan genetik faktörler ve bağışıklık yanıtlarının moleküler düzeyde karmaşık etkileşiminin altını çizmektedir [17].
Popülasyon Çalışmaları
Section titled “Popülasyon Çalışmaları”Tüberküloz (TB) üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, hastalığın epidemiyolojisini anlamak, risk faktörlerini belirlemek ve çeşitli insan popülasyonlarında genetik yatkınlıkları ortaya çıkarmak için çok önemlidir. Bu geniş ölçekli araştırmalar, insidansı, prevalansı ve konak-patojen etkileşimlerini izlemek için çeşitli metodolojiler kullanır ve halk sağlığı stratejileri ve kişiselleştirilmiş tıp için gerekli olan içgörüleri sağlar.
Tüberküloz Duyarlılığı ve Direncinin Genetik Belirleyicileri
Section titled “Tüberküloz Duyarlılığı ve Direncinin Genetik Belirleyicileri”Popülasyon çalışmaları, çeşitli etnik gruplarda Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) gibi geniş ölçekli genomik yaklaşımlar kullanarak tüberküloz (TB) duyarlılığı ve direncinin genetik temellerini kapsamlı bir şekilde araştırmıştır. Bu çalışmalar, bir bireyin TB geliştirme veya enfeksiyona direnme olasılığını etkileyen belirli genetik varyantları tanımlamayı amaçlamaktadır. Örneğin, 10q26.2’deki bir lokus, üç farklı popülasyonda yapılan bir GWAS aracılığıylaMycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna karşı dirence katkıda bulunduğu belirlenmiş ve potansiyel ortak genetik mekanizmaları vurgulamıştır [2]. Benzer şekilde, 11p13’te bulunan yaygın varyantlar, TB duyarlılığı ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir ve bunların konak savunma mekanizmalarındaki daha geniş rolünü göstermektedir [20]. İleri araştırmalar, özellikle karışık soylara sahip popülasyonlarda ek TB duyarlılık lokuslarını sağlam bir şekilde yakalamak için lokal soy ayarlı allel ilişkilendirme analizini kullanmıştır [1].
Popülasyonlar arası karşılaştırmalar, TB’yi etkileyen hem ortak hem de benzersiz genetik mimarileri ortaya çıkarmıştır. Birden fazla soydaki bir meta-analiz, TB için ortak genetik duyarlılık lokuslarını tanımlarken, aynı zamanda Asya ve Afrika popülasyonları için alt grup özelinde bilgiler sağlamıştır [4]. Batı Çinli Han ve Tibet popülasyonları gibi farklı popülasyon grupları, binlerce hasta ve kontrolde milyonlarca tek nükleotid polimorfizminin (SNP) analizini içeren TB ile popülasyona özgü genetik ilişkileri ortaya çıkarmak için GWAS çalışmalarının odak noktası olmuştur[6]. Bu araştırmalar ayrıca, Doğu Afrika’nın TB’nin hiper-endemik bölgelerinde yaşayan HIV pozitif bireylerde tüberkülin deri testi reaktivitesi ile ilişkili 5q31.1 gibi ve yüksek oranda duyarlı bireylerde direnç sağlayan 5q33.3’teki bir lokus gibi belirli lokusları tanımlamış ve genetik altyapı ile TB sonuçlarındaki çevresel faktörlerin karmaşık etkileşiminin altını çizmiştir [17].
Belirli Popülasyonlarda Epidemiyolojik Kalıplar ve Risk Tahmini
Section titled “Belirli Popülasyonlarda Epidemiyolojik Kalıplar ve Risk Tahmini”Geniş ölçekli kohort çalışmaları, belirli popülasyonlarda tüberküloz gelişimine ilişkin zamansal kalıplar ve risk faktörleri hakkında önemli bilgiler sağlamaktadır. Koreli yetişkin bir popülasyonda yapılan bir araştırma, hem genetik hem de geleneksel risk faktörlerini entegre ederek pulmoner tüberküloz için risk tahmin modelleri geliştirmeye odaklanmıştır[5]. Bu tür çalışmalar, demografik özellikler ve yaşam tarzı dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin zaman içinde TB insidansına ve ilerlemesine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için boylamsal verilerden yararlanır. Bu risk faktörlerinin tanımlanması, halk sağlığı müdahaleleri ve hedeflenmiş tarama programları için hayati öneme sahiptir.
Epidemiyolojik ilişkiler, hastalığın belirli formlarına ve komorbiditelere kadar uzanır. Örneğin, tüberküloz menenjitine (TBM) genetik yatkınlık araştırılmıştır; çalışmalarda, TBM hastalarında mortalite belirteçleri olarak klinik ve inflamatuvar belirteçlerin yanı sıra LTA4H genotipi de değerlendirilmiştir[4]. Ek olarak, popülasyon çalışmaları, Doğu Afrika’nın hiperendemik bölgelerindeki HIV pozitif bireyler gibi savunmasız gruplarda TB duyarlılığını araştırmıştır; burada tüberkülin deri testi reaktivitesini etkileyen genetik lokuslar tanımlanmış ve konakçı genetiği, koenfeksiyon ve hastalık belirtisi arasındaki karmaşık etkileşim vurgulanmıştır[17]. Bu bulgular, TB riskini ve sonuçlarını değerlendirirken belirli popülasyon bağlamlarını ve birlikte var olan sağlık koşullarını dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.
Tüberküloz Popülasyon Çalışmalarında Metodolojik Yaklaşımlar ve Dikkat Edilmesi Gerekenler
Section titled “Tüberküloz Popülasyon Çalışmalarında Metodolojik Yaklaşımlar ve Dikkat Edilmesi Gerekenler”Tüberküloz popülasyon çalışmalarında kullanılan titiz metodolojiler, sağlam ve genellenebilir bulgular üretmek için kritik öneme sahiptir, ancak aynı zamanda doğasında var olan sınırlamalar da sunarlar. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), binlerce bireyde milyonlarca genetik markörün analizini içeren bir temel taştır; örneğin, batı Çinli Han ve Tibet popülasyonları üzerinde yapılan ve lojistik regresyon analizi için 3.000’den fazla katılımcıda 4 milyondan fazla SNP’yi koruyan çalışma[6]. Bu büyük örneklem boyutları, özellikle TB duyarlılığı gibi karmaşık özellikler için yeterli istatistiksel güçle genetik ilişkileri tespit etmek için gereklidir. Bununla birlikte, bu örneklemlerin temsil edilebilirliği ve bulguların farklı küresel popülasyonlar arasında genellenebilirliği temel hususlar olmaya devam etmektedir ve bunlar genellikle çok etnili ve çok atalı meta-analizler yoluyla ele alınır [4].
Diğer metodolojik iyileştirmeler arasında, TB duyarlılığı üzerindeki potansiyel cinsiyete özgü genetik etkileri kabul eden cinsiyet katmanlı analizler yer almaktadır, ancak bu tür yaklaşımlar haploid genotipleri veya daha küçük alt grupları analiz ederken güç sınırlamalarıyla karşılaşabilir [4]. GWAS, duyarlılığın ötesinde, başlangıçtaki ilişkileri doğrulamak için replikasyon çalışmaları kullanılarak, anti-tüberküloz ilaç kaynaklı karaciğer toksisitesi gibi sonuçları etkileyen konak genetik faktörlerini araştırmak için de uygulanmıştır[3]. Bu tasarımlar güçlü olsa da, popülasyon tabakalaşması, çevresel karıştırıcı faktörler ve yanlış pozitifler potansiyeli hakkında dikkatli bir değerlendirme yapmak, tanımlanan genetik ilişkilerin farklı demografik ve coğrafi bağlamlarda biyolojik olarak anlamlı ve klinik olarak alakalı olmasını sağlamak açısından çok önemlidir [6].
Farmakogenetik
Section titled “Farmakogenetik”Anti-Tüberküloz İlaçlara Bağlı Karaciğer Hasarına Genetik Yatkınlık
Section titled “Anti-Tüberküloz İlaçlara Bağlı Karaciğer Hasarına Genetik Yatkınlık”Anti-tüberküloz ilaçlara bağlı karaciğer toksisitesine katkıda bulunan genetik faktörleri araştırmak için bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) ve ardından bir replikasyon çalışması yapılmıştır[3]. Bu araştırma, bireyleri hepatotoksisiteye yatkın hale getirebilecek belirli genetik varyantları tanımlamaktadır; hepatotoksisite, tüberküloz tedavisi sırasında yaygın ve ciddi bir advers ilaç reaksiyonudur[3]. Bu genetik ilişkileri anlamak, ilaç kaynaklı karaciğer hasarının altında yatan mekanizmaları aydınlatmak ve bireysel duyarlılığı tahmin etmek için çok önemlidir [3]. Spesifik klinik kılavuzlar ayrıntılı olarak belirtilmemekle birlikte, bu tür genetik bilgiler, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarının geliştirilmesi için umut vaat etmektedir ve potansiyel olarak klinisyenlerin advers reaksiyon riski daha yüksek olan hastaları belirlemesini ve tedavi rejimlerini buna göre ayarlamasını sağlayabilir [3].
Tüberküloz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Tüberküloz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak tüberkülozun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Arkadaşım neden tüberküloz oldu da ben hasta olmadım?
Section titled “1. Arkadaşım neden tüberküloz oldu da ben hasta olmadım?”Bağışıklık sisteminiz ve genetik yapınız, vücudunuzun M. tuberculosis’e nasıl yanıt verdiğinde kritik bir rol oynar. Benzer maruz kalma durumlarında bile, konak genetik faktörlerindeki bireysel farklılıklar, kimin enfeksiyona duyarlı hale geldiğini ve kimin buna direnebileceğini belirler. Genom çapında yapılan çalışmalar, dirence bağlı belirli genetik bölgeleri tanımlamıştır.
2. Tüberküloz’a maruz kalırsam kesinlikle hastalanır mıyım?
Section titled “2. Tüberküloz’a maruz kalırsam kesinlikle hastalanır mıyım?”Hayır, kesinlikle değil. Enfekte olsanız bile, bağışıklık sisteminiz genellikle bakterileri baskılayarak semptomsuz latent bir enfeksiyona yol açar. Enfekte olmuş bireylerin yalnızca yaklaşık %5-10’u aktif tüberküloz hastalığı geliştirir ve benzersiz genetik faktörleriniz, aktif hastalığa ilerleyip ilerlemeyeceğinizi önemli ölçüde etkiler.
3. Aile öykümün tüberküloz (TB) riskimle bağlantısı var mı?
Section titled “3. Aile öykümün tüberküloz (TB) riskimle bağlantısı var mı?”Evet, kesinlikle. Çok sayıda genetik ve kalıtılabilirlik çalışması, konak genetik faktörlerinin TB’ye yatkınlığınızı belirlemede kritik bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Bu genetik yatkınlıklar ailelerde görülebilir, yani aile öykünüzde TB yaygınsa, kalıtsal olarak artmış bir riskiniz olabilir.
4. Genetiğim TB’nin Beynime Saldırmasına Neden Olabilir mi?
Section titled “4. Genetiğim TB’nin Beynime Saldırmasına Neden Olabilir mi?”Evet, genetiğiniz geliştirebileceğiniz TB’nin şeklini ve şiddetini etkileyebilir. Araştırmalar, beyin ve omuriliği etkileyen tüberküloz menenjiti gibi daha şiddetli formlar için spesifik genetik yatkınlıkların var olduğunu göstermektedir. Genetik profiliniz, hastalığı vücudunuzun belirli bölgelerini etkilemeye yönlendirebilir.
5. Neden tüberküloz ilaçları bazılarında karaciğer sorunlarına yol açarken bende yol açmıyor?
Section titled “5. Neden tüberküloz ilaçları bazılarında karaciğer sorunlarına yol açarken bende yol açmıyor?”Genetik yapınız, vücudunuzun anti-tüberküloz ilaçlar da dahil olmak üzere ilaçları nasıl işlediğini etkiler. Bazı kişilerin, bu ilaçları alırken karaciğer toksisitesi gibi olumsuz etkilere daha yatkın olmalarına neden olan genetik varyasyonları vardır. Genetik çalışmalar, ilaç yanıtındaki bu bireysel farklılıkları anlamaya yardımcı olmaktadır.
6. Ailemin etnik kökeni TB riskimi değiştirir mi?
Section titled “6. Ailemin etnik kökeni TB riskimi değiştirir mi?”Evet, değiştirebilir. TB için genetik risk faktörleri tüm insan popülasyonlarında aynı değildir; bazıları ataya bağlıdır. Batı Çinli Han, Tibetli, Koreli ve Güney Afrikalı Renkli popülasyonlar gibi çeşitli gruplarda yapılan çalışmalar, bu atalara özgü ve TB riskini etkileyen belirli genetik faktörler tanımlamıştır.
7. Ailemde TB varsa bile TB’yi önleyebilir miyim?
Section titled “7. Ailemde TB varsa bile TB’yi önleyebilir miyim?”Genetik geçmişiniz duyarlılıkta kesinlikle bir rol oynasa da, tek faktör bu değildir. TB’nin ilerlemesi, konakçı genetik faktörleriniz ile patojenin yanı sıra çevresel etkiler arasındaki karmaşık bir etkileşimdir. Güçlü bir bağışıklık sistemini korumak ve maruz kalmaktan kaçınmak hala çok önemli önleyici tedbirlerdir.
8. Genetik bir test, yüksek tüberküloz (TB) riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?
Section titled “8. Genetik bir test, yüksek tüberküloz (TB) riskim olup olmadığını söyleyebilir mi?”Gelecekte, evet, bu tür testler daha yaygın hale gelebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları da dahil olmak üzere mevcut genetik araştırmalar, TB duyarlılığı ile ilişkili 10q26.2, 5q33.3 ve 11p13 gibi belirli genetik lokusları zaten tanımlamıştır. Genetik profilinizi anlamak, sonunda bireysel riskinizi tahmin etmenize ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerini bilgilendirmenize yardımcı olabilir.
9. Çocuklarım ailemin tüberküloz yatkınlığını miras alacak mı?
Section titled “9. Çocuklarım ailemin tüberküloz yatkınlığını miras alacak mı?”Evet, bu mümkün. Tüberküloza yatkınlığı etkileyen genetik faktörler kalıtsaldır, yani ebeveynlerden çocuklara aktarılabilirler. Ailenizde tüberküloz yatkınlığı öyküsü varsa, çocuklarınız bu genetik yatkınlıkların bazılarını miras alabilir.
10. Bazı insanlar neden maruz kalsalar bile asla tüberküloza yakalanmaz?
Section titled “10. Bazı insanlar neden maruz kalsalar bile asla tüberküloza yakalanmaz?”Bazı bireyler, M. tuberculosis enfeksiyonuna karşı doğal bir direnç derecesi sağlayan belirli genetik faktörlere sahiptir. Bağışıklık sistemleri, önemli bir maruziyetten sonra bile, bakterinin yerleşmesine veya aktif hastalığa neden olmasına fırsat vermeden, onu kontrol altına almada veya ortadan kaldırmada daha etkili olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Swart, Y et al. (2021). Local Ancestry Adjusted Allelic Association Analysis Robustly Captures Tuberculosis Susceptibility Loci. Front Genet, 12, 716558.
[2] Quistrebert, J et al. (2021). Genome-wide association study of resistance to Mycobacterium tuberculosis infection identifies a locus at 10q26.2 in three distinct populations. PLoS Genet, 17(3), e1009392.
[3] Petros, Z., et al. “Genome-wide association and replication study of anti-tuberculosis drugs-induced liver toxicity.”BMC Genomics, 2016, PMID: 27671213.
[4] Schurz, H., et al. “Multi-ancestry meta-analysis of host genetic susceptibility to tuberculosis identifies shared genetic architecture.”eLife, vol. 13, 2024, RP93184. DOI: 10.7554/eLife.93184.
[5] Hong, E. P., et al. “Risk prediction of pulmonary tuberculosis using genetic and conventional risk factors in adult Korean population.”PLoS One, vol. 12, no. 3, 2017, e0174148.
[6] Bai, H et al. (2023). Genome-wide association study of tuberculosis in the western Chinese Han and Tibetan population. MedComm (2020), 4(2), e250.
[7] Zumla A et al. Tuberculosis. N Engl J Med. 2013;368(8):745-755.
[8] Chimusa, E. R., et al. “Genome-wide association study of ancestry-specific TB risk in the South African Coloured population.” Human Molecular Genetics, vol. 23, no. 3, 2014, pp. 782–790.
[9] Sakaue, S., et al. “A cross-population atlas of genetic associations for 220 human phenotypes.” Nature Genetics, vol. 53, no. 10, 2021, pp. 1415-1424.
[10] Schurz H et al. Deciphering Genetic Susceptibility to Tuberculous Meningitis. Front Neurol, 2022;13:820168.
[11] Schurz, H et al. (2019). A Sex-Stratified Genome-Wide Association Study of Tuberculosis Using a Multi-Ethnic Genotyping Array. Front Genet, 9, 678.
[12] Tam, V., et al. “Benefits and limitations of genome-wide association studies.” Nature Reviews Genetics, vol. 20, no. 8, 2019, pp. 467-484.
[13] Phelan, J., et al. “Genome-wide host-pathogen analyses reveal genetic interaction points in tuberculosis disease.”Nat Commun, vol. 14, no. 1, 2023, p. 574.
[14] Gelemanovic, A., et al. “Genome-Wide Meta-Analysis Identifies Multiple Novel Rare Variants to Predict Common Human Infectious Diseases Risk.” Int J Mol Sci, vol. 24, no. 7006, 2023.
[15] Zheng, R et al. (2018). Genome-wide association study identifies two risk loci for tuberculosis in Han Chinese. Nat Commun, 9(1), 4059.
[16] Curtis, J et al. (2015). Susceptibility to tuberculosis is associated with variants in the ASAP1 gene encoding a regulator of dendritic cell migration. Nat Genet, 47(5), 523-528.
[17] Sobota, Rebecca S., et al. “A chromosome 5q31.1 locus associates with tuberculin skin test reactivity in HIV-positive individuals from tuberculosis hyper-endemic regions in east Africa.”PLoS Genetics, vol. 13, no. 6, 2017, e1006824. DOI: 10.1371/journal.pgen.1006824.
[18] Grant, Adrie¨nna V., et al. “A genome-wide association study of pulmonary tuberculosis in Morocco.”Human Genetics, vol. 135, no. 4, 2016, pp. 433-442.
[19] Ottenhoff, Tom H. M., et al. “Control of human host immunity to mycobacteria.” Tuberculosis, vol. 85, no. 1-2, 2005, pp. 53-64.
[20] Thye, T., et al. “Common variants at 11p13 are associated with susceptibility to tuberculosis.”Nature Genetics, vol. 44, no. 3, 2012, pp. 257–259.