Tromboembolizm

Tromboembolizm, bir kan damarının, oluştuğu yerden kopup kan dolaşımı yoluyla hareket eden bir kan pıhtısı (trombüs) tarafından tıkanmasıdır. Derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) gibi durumları kapsayan venöz tromboembolizm (VTE), yaygın ve karmaşık bir hastalıktır^[1]; ^[2]. Yıllık olarak her bin kişiden yaklaşık iki kişiyi etkilemektedir ^[2].

Kan pıhtılarının oluşumu, antikoagülan, prokoagülan, fibrinolitik ve doğuştan gelen bağışıklık sistemleri de dahil olmak üzere çeşitli yolları içeren karmaşık bir biyolojik süreçtir ^[3]. Hem çevresel hem de genetik faktörler VTE riskine katkıda bulunur ^[1]. VTE’nin kalıtılabilirliğinin yaklaşık %30 olduğu tahmin edilmektedir ^[1] ve ailesel riskler iyi bir şekilde belgelenmiştir ^[4]; ^[5]; ^[6]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), spesifik genetik risk lokuslarını belirlemede ve arteryel vasküler hastalıklarla genetik örtüşmeleri ortaya çıkarmada etkili olmuştur ^[1]; ^[7]; ^[2]; ^[8].

Tromboembolizm, venöz tromboz için %10’luk bir ölüm oranı dahil olmak üzere önemli klinik sonuçlar taşır^[2]. Venöz tromboz geçiren hastalar, yaklaşık %6’lık yıllık bir nüks riskiyle karşı karşıyadır ^[2] ve yaklaşık %25’inde beş yıl içinde post-trombotik sendrom gelişir ^[2]. Risk faktörleri arasında malignite, steroidler ve asparaginaz gibi bazı tıbbi tedaviler, immobilizasyon ve santral venöz hatların kullanımı yer alır ^[9]. Obezite de nedensel bir risk faktörü olarak gösterilmiştir^[10]. Halk sağlığı açısından VTE önemli bir sorundur ^[11] ve önemli ekonomik maliyetleri vardır ^[2]. Örneğin, İngiltere’de her yıl yaklaşık 25.000 kişi venöz trombozun sonuçlarından ölmektedir ^[2].

Sınırlamalar

Genetik Keşifte Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Venöz tromboembolizm (VTE) için yapılan ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle 1.953 vaka ve 2.338 kontrol grubundan elde edilen verileri birleştiren meta-analizler gibi nispeten mütevazı örneklem büyüklüklerini içeriyordu^[12]. METAL ^[13] gibi meta-analiz araçları gücü artırmış olsa da, bu sayılar karmaşık hastalıkların özelliği olan küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için hala yetersiz olabilir. Bu sınırlama, VTE’nin gerçek genetik yapısının hafife alınmasına ve başlangıçta tanımlanan varyantlar için kazananın laneti nedeniyle etki büyüklüklerinin potansiyel olarak şişirilmesine yol açarak sonraki çalışmalarda replikasyonu zorlaştırabilir.

VTE’nin çok faktörlü yapısı, genetik temelinin tek genetik varyantlardan daha fazlasını, örneğin karmaşık gen-gen (SNP x SNP) etkileşimlerini ^[12] içerebileceğini düşündürmektedir. Bu tür etkileşimleri belirlemek, son derece büyük örneklem büyüklükleri ve erken dönem çalışmalarında her zaman mümkün olmayan gelişmiş istatistiksel yöntemler gerektirir. Sonuç olarak, VTE riski üzerindeki birçok potansiyel sinerjik veya antagonistik genetik etki keşfedilmemiş kalabilir ve hastalığın genetik yollarının kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlayabilir.

Fenotipik Değişkenlik ve Popülasyonlar Arasında Genellenebilirlik

VTE fenotiplerinin tanımı ve ölçümü, çalışmalar arasında farklılık gösterebilir ve bu da meta-analizleri ve replikasyon çabalarını zorlaştıran heterojeniteye yol açabilir. Örneğin, bazı çalışmalar kendi bildirdiği VTE olaylarına dayanmıştır ^[14]. Büyük kohortlar için yararlı olmakla birlikte, klinik olarak doğrulanmış teşhislere kıyasla yanlış sınıflandırmaya veya hatırlama yanlılığına tabi olabilirler. VTE’nin “multifaktöriyel bir hastalık” olarak sınıflandırılması göz önüne alındığında^[2], trombotik olayların spesifik türünü, şiddetini ve tekrarlama sıklığını tam olarak karakterize etmek bir zorluk olmaya devam ediyor ve bu da yüksek oranda spesifik genetik ilişkilendirmeleri belirleme yeteneğini etkiliyor.

VTE üzerine yapılan birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanmalarıdır ^[15], ^[16]. Bazı çalışmalar Güney Asyalılar gibi diğer grupları dahil etmiş olsa da ^[16], geniş bir atasal çeşitliliğin olmaması, bulguların küresel popülasyonlara genellenebilirliğini kısıtlamaktadır. Genetik risk faktörleri ve bunların etki büyüklükleri, allel frekanslarındaki, bağlantı dengesizliği kalıplarındaki ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle farklı atasal gruplar arasında önemli ölçüde değişebilir, bu da bir popülasyondaki keşiflerin doğrudan diğerlerine aktarılamayabileceği anlamına gelir.

Hesaplanmamış Çevresel Faktörler ve Kayıp Kalıtılabilirlik

VTE’ın hem genetik hem de çevresel belirleyicilerden etkilendiği kabul edilmektedir ^[1]ve yaygın olarak “çok nedenli bir hastalık” olarak kabul edilir^[17]. Obezite^[1], yaş ve cinsiyet ^[4] gibi faktörler önemli fizyolojik risk faktörleri olarak kabul edilmektedir ^[18]. Bununla birlikte, bu karmaşık çevresel faktörlerin ve genetik yatkınlıklarla etkileşimlerinin (gen-çevre etkileşimleri) kapsamlı bir şekilde hesaba katılması, çalışma tasarımlarında zordur ^[3], bu da genetik ilişkilendirme sinyallerini karıştırabilir veya gerçek altta yatan genetik etkileri gizleyebilir.

VTE ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlanmasına rağmen, tahmini kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, yaklaşık %30’u ^[1], yaygın tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile açıklanamamaktadır^[19], ^[20]. Bu “kayıp kalıtılabilirlik”, nadir varyantların, yapısal varyasyonların, epigenetik modifikasyonların veya ölçülmemiş gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin katkısı dahil olmak üzere çeşitli faktörlere atfedilebilir ^[1]. Sonuç olarak, mevcut genetik modeller bir bireyin VTE için toplam genetik riskinin eksik bir resmini sunmaktadır ^[21].

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin tromboembolizme yatkınlığında önemli bir rol oynar. Tromboembolizm, kan damarlarını tıkayabilen kan pıhtılarının oluşumu ile karakterize bir durumdur. Bu varyantlar genellikle kan koagülasyonu, fibrinoliz ve vasküler düzenlemenin karmaşık süreçlerinde yer alan genlerde bulunur. Bu genetik etkileri anlamak, hastalığın altında yatan biyolojik yollara ve önleme ve tedavi için potansiyel hedeflere dair içgörüler sağlar.

Koagülasyon kaskadının temel bileşenlerini kodlayan genlerdeki çeşitli önemli varyantlar, değişen tromboembolik risk ile ilişkilidir. Pıhtı oluşumunda merkezi bir protein olan protrombini üreten F2 geni, protrombin G20210A olarak da bilinen rs1799963 varyantını taşır. Bu varyant, artan protrombin seviyeleriyle bağlantılıdır, trombin üretimini artırır ve venöz tromboembolizm (VTE) riskini yükseltir^[7]. Benzer şekilde, F11 geni içindeki rs3756011 , rs56810541 ve intronik rs2289252 (F11-AS1’i de etkileyen) gibi varyantlar, trombin üretimini artıran koagülasyon faktörü XI aktivitesini etkileyerek VTE riski ile ilişkilidir^[8]. Fibrinojen gama zincirini kodlayan FGG geni ve FGA-FGG lokusu da kritiktir; rs2066864 ve rs2066865 gibi varyantlar fibrinojen seviyelerini veya fonksiyonunu etkileyerek pıhtı stabilitesini ve genel VTE duyarlılığını etkiler ^[14].

Doğrudan koagülasyon faktörlerinin ötesinde, diğer genetik lokuslar çeşitli mekanizmalar yoluyla trombotik riski modüle eder. Kan grubunu belirleyen ABO geni, rs115478735 ve rs8176722 gibi varyantlar içerir. Bu varyantlardan etkilenen O olmayan kan grupları, pro-koagülan proteinler olan von Willebrand Faktörü ve Faktör VIII’in yüksek seviyeleri nedeniyle sürekli olarak daha yüksek bir VTE riski ile ilişkilidir ^[7]. EDEM2-PROCR bölgesinde bulunan PROCR geni, antikoagülan protein C yolunun önemli bir bileşeni olan endotelyal protein C reseptörünü (EPCR) kodlar. rs2378335 gibi varyantlar, EPCR ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak protein C aktivasyonunu bozabilir ve protrombotik bir duruma yol açabilir ^[14]. Ek olarak, ATP1B1’deki rs145163454 gibi genetik varyantlar VTE riski ile ilişkilendirilmiştir, ancak kesin mekanizması endotelyal hücre fonksiyonu, inflamasyon veya vasküler bütünlük üzerindeki dolaylı etkileri içerebilir ^[7].

Yeni genetik ilişkilendirmeler, tromboembolizm anlayışımızı genişletmeye devam ediyor. Tetraspanin 15’i kodlayanTSPAN15, VTE için yakın zamanda tanımlanmış bir yatkınlık lokusudur ^[22]. TSPAN15’teki intronik varyant rs17490626 , bir güçlendirici alana eşlenerek gen ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebileceğini düşündüren, önde gelen VTE ile ilişkili SNP rs78707713 ile güçlü bağlantı dengesizliğindedir ^[22]. Diğer tetraspanin ailesi üyelerinin hemostazda yer alması nedeniyle, TSPAN15, trombosit fonksiyonunu veya von Willebrand faktör salınımını düzenlemek gibi yeni biyolojik yollar aracılığıyla VTE’ye katkıda bulunabilir. Transkripsiyon düzenlemesinde yer alan IWS1 geni de, bir bireyin genel trombotik riskine katkıda bulunarak koagülasyon, fibrinoliz veya vasküler sağlık için önemli olan genlerin ekspresyonunu potansiyel olarak etkileyebilecek rs74492489 gibi varyantlar içerir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs145163454	ATP1B1	hemorrhoid Tromboembolizm thrombophilia Kan Pıhtılaşması Hastalığı deep vein thrombosis
rs115478735 rs8176722	ABO	atrial fibrillation low density lipoprotein cholesterol measurement Lipit Ölçümü low density lipoprotein cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement phospholipid amount cholesteryl ester measurement intermediate density lipoprotein measurement
rs3756011 rs56810541	F11	protein measurement blood protein amount Tromboembolizm Pulmoner Emboli Pulmonary Infarction Kalp Hastalığı
rs2289252	F11, F11-AS1	blood coagulation trait blood protein amount Tromboembolizm factor XI measurement protein measurement
rs1799963	F2	Tromboembolizm prothrombin amount deep vein thrombosis thrombin measurement drug use measurement deep vein thrombosis
rs2066864	FGG	Tromboembolizm deep vein thrombosis Kalp Hastalığı
rs2066865	FGA - FGG	Tromboembolizm Pulmoner Emboli Kalp Hastalığı Pulmoner Emboli Pulmonary Infarction encounter with health service
rs17490626	TSPAN15	Tromboembolizm interleukin-17 receptor A measurement proheparin-binding EGF-like growth factor amount platelet volume deep vein thrombosis
rs2378335	EDEM2 - PROCR	drug use measurement deep vein thrombosis deep vein thrombosis Kalp Hastalığı Pulmoner Emboli Pulmonary Infarction Tromboembolizm
rs74492489	IWS1	Pulmoner Emboli Pulmonary Infarction deep vein thrombosis Tromboembolizm Kalp Hastalığı

Tromboembolizmin Tanımı ve Temel Terminolojisi

Tromboembolizm, dolaşımdaki başka bir bölgeden kopmuş bir kan pıhtısının bir kan damarını tıkaması anlamına gelir. Spesifik olarak, Venöz Tromboembolizm (VTE), iki temel klinik belirtiyi kapsayan karmaşık ve multifaktöriyel bir hastalıktır: derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE)^[1]. VTE’nin öncüsü olan venöz tromboz (VT), yılda yaklaşık her bin kişide iki kişiyi etkileyen yaygın bir durumdur ve %10 olarak tahmin edilen önemli bir ölüm oranıyla ilişkilidir ^[2]. VT’nin sonuçları önemlidir ve İngiltere’de her yıl yaklaşık 25.000 ölümün bu hastalıktan kaynaklandığı tahmin edilmektedir ^[2].

Akut olayların ötesinde, VT önemli bir uzun vadeli morbidite yükü taşır. VT’nin tekrarlama riski yılda yaklaşık %6’dır ve hastaların yaklaşık %25’i ilk VT olayını takiben beş yıl içinde post-trombotik hastalık yaşamaktadır^[2]. Terminoloji, durumun ikili doğasını vurgulamaktadır: ‘trombüs’, bir damar içindeki hareketsiz bir pıhtıyı ifade ederken, ‘embolizm’, kaynağında uzak bir damarı tıkamak için hareket eden bir pıhtıyı ifade eder. Bu nedenle VTE, sıklıkla bacakların derin venlerinde (DVT) venöz sistemde bir trombüsün oluştuğu ve daha sonra akciğerlere giderek PE’ye neden olabildiği hastalık spektrumunu temsil eder^[23].

Sınıflandırma ve Etyolojik Çerçeveler

VTE, etiyolojisine bağlı olarak geniş anlamda sekonder ve idiyopatik formlara ayrılır ve tanımlanabilir geçici risk faktörlerinin varlığını veya yokluğunu yansıtır ^[24]. Sekonder VTE, travma, hastaneye yatış, uzun süreli immobilizasyon veya postoperatif ortam dahil olmak üzere cerrahi gibi belirgin geçici edinilmiş risk faktörlerini takiben üç ay içinde meydana gelen bir olay olarak tanımlanır ^[24]. Ek olarak, oral kontraseptif veya hormon replasman tedavisi kullanan hastalarda veya hamilelik veya doğum sonrası dönemde meydana gelen VTE de sekonder sınıflandırmaya girer^[24]. Buna karşılık, idiyopatik VTE, bu geçici risk faktörlerinden herhangi birinin yokluğunda meydana gelen olayları ifade eder ve daha az belirgin bir nedeni gösterir ^[24].

VTE için kavramsal çerçeve, onu çevresel ve genetik belirleyicilerin bir kombinasyonundan etkilenen multifaktöriyel bir hastalık olarak kabul eder^[17], ^[1]. VTE’nin dar anlamda kalıtılabilirliği yaklaşık %30 olarak tahmin edilmiştir ve bu da önemli bir genetik yatkınlığın altını çizmektedir ^[1]. Başlıca çevresel ve klinik risk faktörleri arasında obezite (genetik olarak artmış BMI’ın artan riskle ilişkili olması), yaygın kanser, sigara içmek, hipertansiyon, diabetes mellitus ve hiperlipidemi yer alır^[25], ^[26], ^[27]. Hastalık ayrıca ailesel ayrışma gösterir ve kalıtsal duyarlılığa işaret eder^[5], ^[6].

Klinik Değerlendirme ve Tanısal Yöntemler

VTE tanısı ve yönetimi, klinik kriterler ve risk değerlendirme araçlarının bir kombinasyonuna dayanır. Klinik değerlendirme, derin ven trombozu ön test olasılığının değerlendirilmesini içerir ve bu, sonraki tanı adımlarına rehberlik etmek için çok önemlidir^[28]. Caprini tarafından geliştirilenler gibi standartlaştırılmış risk değerlendirme modelleri, önleme için kılavuz görevi görür ve özellikle cerrahi hastalarda VTE olayları için daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesine yardımcı olur ^[29], ^[30], ^[31]. Bu araçlar, riski sınıflandırmak için hasta demografisi ve komorbiditeler dahil olmak üzere çeşitli klinik faktörleri entegre eder.

VTE için doğrudan tanı kriterleri tipik olarak görüntüleme çalışmalarını (örneğin, DVT için ultrason, PE için BT pulmoner anjiyografi) içerirken, genetik ve epidemiyolojik çalışmaların içeriği genellikle iyi tanımlanmış fenotipik tanımlara ve rapor edilen olayların sınıflandırmalarına dayanır ^[14]. Enflamasyon, fibrinolitik ve protrombotik durumları gösterenler gibi biyobelirteçler de, özellikle bu belirteçleri etkileyebilen Vücut Kitle İndeksi gibi faktörlerle ilgili olarak VTE riski ile ilişkili olarak incelenmektedir^[32]. VTE’nin devam eden anlaşılması, karmaşıklığını kabul eder ve gelişen araştırmalar tanısal ve risk sınıflandırma yaklaşımlarını iyileştirmeye devam etmektedir.

Belirtiler ve Semptomlar

Klinik Bulgular ve Hastalık Etkisi

Tromboembolizm, özellikle venöz tromboembolizm (VTE), önemli klinik sonuçları olan semptomatik bir durum olarak kendini gösterir. %10 gibi önemli bir mortalite oranıyla ilişkili yaygın, multifaktöriyel bir hastalık olarak kabul edilir^[2]. Akut mortalitenin ötesinde, VTE yılda yaklaşık %6 olarak tahmin edilen önemli bir nüks riski taşır ^[2].

VTE’nin uzun vadeli etkisi, başlangıç olayını takip eden beş yıl içinde hastaların yaklaşık %25’inde gelişen post-trombotik hastalığa kadar uzanır ^[2]. Akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisi gören çocuklar gibi belirli popülasyonlarda, semptomatik VTE, önemli morbiditeye, potansiyel mortaliteye ve temel kemoterapinin kesintiye uğramasına veya durdurulmasına yol açabilen kritik bir komplikasyonu temsil eder ve sonuç olarak hayatta kalma sonuçlarını etkiler^[9].

Risk ve Katkıda Bulunan Faktörlerin Değerlendirilmesi

Tromboembolizm’in klinik yönetimi, tanısal kararlara rehberlik etmek için ön test olasılığının değerlendirilmesini^[28] ve duruma yatkın bireyleri belirlemek için risk değerlendirme stratejilerini içerir ^[29]. Spesifik tanısal biyobelirteçler ayrıntılı olarak belirtilmemekle birlikte, araştırmalar inflamasyon, fibrinolitik aktivite ve protrombotik durumlarla ilgili biyobelirteçlerin, özellikle Vücut Kitle İndeksi (BMI) gibi faktörlerle ilişkili olarak, hastalık riskini anlamada önemini göstermektedir^[10].

Objektif ölçümler genellikle VTE vakaları ve kontroller arasında farklılıklar gösteren, yaş, kanser prevalansı, sigara içme durumu, hipertansiyon, diabetes mellitus, hiperlipidemi ve BMI gibi klinik özellikleri içerir^[10]. Ayrıca, hasta tarafından bildirilen olaylar, tromboz oluşumunu yakalamak için araştırma çerçevelerinde kullanılır ^[14] ve sunum kalıplarının ve fenotipik çeşitliliğin daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur.

Heterojenite ve Prognostik Göstergeler

Tromboembolizm sunumu, bireyler arası varyasyon, yaşa bağlı değişiklikler ve cinsiyet farklılıklarından etkilenen önemli bir heterojenite sergiler^[4]. Çalışmalar, erkeklerde venöz tromboembolizm için önemli bir genetik yatkınlık belirlemiştir^[6] ve antikoagülasyon, prokoagülasyon, fibrinoliz ve doğuştan gelen bağışıklığı düzenleyen yollardaki genetik varyasyonlar risk faktörleri olarak kabul edilmektedir ^[3]. Bu genetik bileşen, VTE için yaklaşık %30’luk dar anlamda bir kalıtılabilirliğe katkıda bulunur ^[1].

Obezite gibi çevresel ve edinilmiş faktörler de bu çeşitliliğe katkıda bulunur ve obezite nedensel bir risk faktörü olarak gösterilmiştir^[10]. Ek olarak, malignite, kortikosteroid kullanımı, asparaginaz tedavisi, immobilizasyon ve santral venöz hatların varlığı gibi belirli klinik bağlamlar, riski önemli ölçüde artırır ve VTE sunumunu etkiler ^[9]. Bu çeşitli sunumlar ve altta yatan risk faktörleri, kapsamlı değerlendirmenin önemini vurgulamaktadır, çünkü hastalık önemli morbidite, tekrarlama riski ve post-trombotik hastalık gibi uzun vadeli komplikasyonlarla ilişkilidir.

Tromboembolizm Nedenleri

Venöz tromboembolizm (VTE), genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle etkilenen kompleks ve multifaktöriyel bir hastalıktır. Hastalık önemli bir ekonomik yük oluşturmakta ve yılda yaklaşık %6’lık bir nüks riski ile ilişkilidir; post-trombotik hastalık, bir olaydan sonraki beş yıl içinde hastaların yaklaşık %25’inde gelişir^[2]. VTE gelişimi, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenir ^[1].

Venöz Tromboembolizmin Multifaktöriyel Doğası

Venöz tromboembolizm, kalıtsal ve edinilmiş risk faktörlerinin karmaşık bir etkileşimi sonucu ortaya çıkar. VTE’ın dar anlamda kalıtılabilirliği yaklaşık %30 olarak tahmin edilirken^[1], çok sayıda çevresel ve klinik faktör başlangıcına önemli ölçüde katkıda bulunur ^[1]. Malignite’nin kendisi, steroid kullanımı, asparaginaz tedavisi, immobilizasyon dönemleri ve santral venöz hatların varlığı gibi tedaviyle ilişkili spesifik faktörlerle birlikte, VTE riskinin artmasına katkıda bulunan iyi bilinen faktörlerdir ^[9].

Obezite de VTE için nedensel bir risk faktörü olarak kabul edilir ve sistemik fizyolojik değişikliklerin duyarlılığı nasıl artırabileceğini gösterir^[10]. Obezite, lipit profilini ve inflamasyonun biyobelirteçlerini etkileyerek protrombotik bir duruma ve vücuttaki değişmiş bir fibrinolitik dengeye katkıda bulunur^[10]. Bu etkileşimler, VTE’yi hem içsel genetik yapının hem de dışsal yaşam tarzı veya tıbbi durumların normal fizyolojik süreçleri bozmak için bir araya geldiği bir hastalık olarak vurgulamaktadır.

Genetik Mimari ve Duyarlılık Lokusları

Genetik mekanizmalar, bir bireyin VTE’e yatkınlığında önemli bir rol oynar; ailesel kümelenme ve ikiz çalışmaları, önemli bir genetik bileşeni göstermektedir ^[18]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan genomu boyunca çok sayıda yaygın duyarlılık allelini ve risk lokusunu belirlemede etkili olmuştur ^[2]. En tutarlı bir şekilde tanımlanan genetik faktörler arasında Faktör V (FV) genindeki ve ABO kan grubu lokusundaki varyasyonlar yer almaktadır ve her ikisi de VTE riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ^[33].

Daha ileri GWAS çalışmaları, 1q24.2 ve 9q gibi kromozomal bölgelerde ek risk varyantlarını saptamıştır ^[7]. TSPAN15, SLC44A2 ve ZFPM2 gibi belirli genler de VTE için duyarlılık lokusları olarak tanımlanmıştır ^[22]. Bu genetik varyasyonlar, antikoagülan, prokoagülan, fibrinolitik ve doğuştan gelen bağışıklık yollarında yer alan kritik proteinlerin işlevini ve düzenlenmesini etkileyebilir ve sonuç olarak pıhtı oluşumunu destekleyen bir dengesizliğe katkıda bulunabilir ^[3]. VTE’nin karmaşık genetik yapısı ayrıca genel riski modüle eden gen-gen etkileşimlerinin de rol oynadığını düşündürmektedir ^[12]ve çalışmalar VTE ile arteryel vasküler hastalık arasında genetik örtüşme olduğunu ortaya koymuştur^[1].

Temel Moleküler ve Hücresel Yollar

VTE’nin patofizyolojisi, temel olarak, normalde kanın pıhtılaşmasını düzenleyen hemostatik sistem içindeki hassas dengenin bozulmasını içerir ^[34]. Moleküler düzeyde, bu bozulma, pıhtı oluşumunu destekleyen prokoagülan faktörler ile aşırı pıhtılaşmayı önleyen ve mevcut pıhtıları parçalayan antikoagülan ve fibrinolitik yollar arasındaki bir dengesizlik olarak kendini gösterir ^[3]. İlgili kritik biyomoleküller arasında, Faktör V gibi koagülasyon kaskadının bileşenleri ve ürokinaz plazminojen aktivatörü ve onun inhibitörü olan plazminojen aktivatör inhibitörü-1 gibi fibrinolitik sistemin temel enzimleri bulunur ^[35].

Koagülasyonun ötesinde, inflamatuvar süreçler de VTE patofizyolojisine önemli ölçüde katkıda bulunur. İnterlökin-6 (IL-6) gibi sitokinler önemli bir rol oynar ve bunların modülasyonu, VTE’nin yaygın bir uzun vadeli komplikasyonu olan post-trombotik sendrom için potansiyel bir terapötik hedef olarak kabul edilir ^[36]. Ayrıca, doğuştan gelen bağışıklık yollarının unsurları risk faktörleri olarak kabul edilmektedir ve vücudun yaralanma ve enfeksiyona verdiği yanıtı yöneten karmaşık hücresel ve moleküler ağları ve bunların düzensizliğinin nasıl trombotik olaylara yatkınlığa neden olabileceğini vurgulamaktadır ^[3].

Doku Düzeyinde Patofizyoloji ve Sistemik Etki

Venöz tromboembolizm, öncelikle derin venler içinde, en sık olarak alt ekstremitelerde trombüs oluşumunu içerir^[2]. Doku düzeyinde, bir pıhtının varlığı, ürokinaz plazminojen aktivatörü ve plazminojen aktivatör inhibitörü-1 gibi moleküllerden etkilenen bir süreç olan ven duvarı yeniden şekillenmesi de dahil olmak üzere lokalize bir yanıtı başlatır ^[35]. Bu yeniden şekillenme, etkilenen venin yapısal bütünlüğünü ve işlevini değiştirebilir. VTE’nin en ciddi sistemik sonucu, venöz pıhtının bir kısmının kopması, kan dolaşımında ilerlemesi ve akciğer arterlerine yerleşmesi sonucu ortaya çıkan ve potansiyel olarak yaşamı tehdit eden solunum ve kardiyovasküler yetmezliğe yol açabilen pulmoner embolidir (PE)^[37].

Doku düzeyindeki uzun vadeli komplikasyonlar arasında, etkilenen uzuvda ağrı, şişlik ve cilt değişiklikleri ile karakterize kronik bir durum olan post-trombotik sendrom bulunur ve bu da ilk trombotik olayın doku sağlığı üzerindeki kalıcı etkisini vurgular^[2]. Trombüs çözülmesinin doğal süreci sırasında, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve bazik fibroblast büyüme faktörü (bFGF) gibi önemli biyomoleküller çözülen venöz trombüsler içinde bulunur ve bunların etkilenen dokunun iyileşmesi ve revaskülarizasyonuna katılımını düşündürür ^[38]. Bu faktörler, VTE’nin seyrini ve etkisini tanımlayan karmaşık doku etkileşimlerine ve sistemik sonuçlara katkıda bulunur.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Genetik Yatkınlık ve Gen İfade Regülasyonu

Genetik çalışmalar, venöz tromboembolizm (VTE) riski ile ilişkili çeşitli lokusları tanımlamış ve kalıtsal faktörlerin hastalık yatkınlığındaki rolünü vurgulamıştır. Bir transkripsiyon faktörü olarak işlev gördüğü bilinen bir çinko parmak proteinini kodlayanZFPM2 geni içindeki varyantlar, VTE ile ilişkilidir ve vasküler homeostaz için kritik olan genlerin ifadesini düzenlemede bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Benzer şekilde, TSPAN15 ve SLC44A2 yatkınlık lokusları olarak tanımlanmıştır; burada TSPAN15, hücre yüzeyi organizasyonu ve sinyalizasyonunda yer alan bir tetraspanin proteinini ve SLC44A2 ise trombozla ilgili hücresel fonksiyonları etkileyebilen bir kolin taşıyıcısını kodlamaktadır ^[22]. Bu genetik varyasyonlar, değişen gen regülasyonuna yol açarak, koagülasyon, fibrinoliz veya vasküler bütünlükte rol oynayan proteinlerin seviyelerini veya fonksiyonunu etkileyebilir ve böylece bireyleri protrombotik bir duruma yatkın hale getirebilir.

Hemostatik Denge ve Koagülasyon Kaskadı Modülasyonu

Hemostazın hassas dengesi, hem prokoagülan hem de antikoagülan yolları içerir ve tromboembolizmin altında yatan temel bir mekanizmadır. ABOkan grubu lokusundaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyantlar, Faktör VIII ve von Willebrand faktörü gibi önemli hemostatik proteinlerin dolaşımdaki seviyelerini önemli ölçüde etkiler ve böylece bireyin trombotik riskini modüle eder^[7]. Genellikle birden fazla genetik faktörden etkilenen bu hemostatik özelliklerin düzensizliği, sistemi aşırı fibrin oluşumu ve bozulmuş pıhtı çözülmesinin VTE’ye yol açtığı protrombotik bir duruma kaydırabilir ^[34]. Bu dengesizlik, koagülasyon faktörlerinin aktivitesinde veya konsantrasyonunda meydana gelen küçük değişikliklerin bile kan pıhtısı oluşumu ve stabilitesi üzerinde önemli fonksiyonel sonuçları olabileceği kritik bir hastalıkla ilgili mekanizmayı temsil eder.

Metabolik Pertürbasyonlar ve Enflamatuvar Yanıtlar

Metabolik yollar, tromboembolizm riskini modüle etmede önemli bir rol oynar ve obezite, nedensel bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır^[25]. Obezite, lipid profillerindeki değişiklikler ve inflamasyonun biyobelirteçlerinde bir artış ile ilişkilidir ve bunlar birlikte fibrinolitik ve protrombotik bir duruma katkıda bulunur^[25]. Bu metabolik disregülasyon, pro-enflamatuvar mediyatörlerin ve koagülasyonu destekleyen faktörlerin üretimini destekleyen enerji metabolizması ve biyosentez yollarındaki değişiklikleri içerir. Değişen metabolik akış tarafından yönlendirilen kronik inflamatuvar ortam, endotel fonksiyonunu ve trombosit aktivasyonunu etkileyerek protrombotik eğilimi daha da kötüleştirir ve VTE patogenezinde metabolik ve inflamatuvar sinyallerin önemli bir sistem düzeyinde entegrasyonunu temsil eder.

Ağ Etkileşimleri ve Sistemik Entegrasyon

Tromboembolizm, izole genetik etkilerden ziyade, çoklu yolların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır ve önemli sistem düzeyinde entegrasyonu gösterir. Araştırmalar, “SNP x SNP etkileşimlerini” ortaya çıkarmıştır; burada bireysel olanlardan ziyade genetik varyant kombinasyonları, venöz tromboz riskini önemli ölçüde modüle ederek karmaşık yol çapraz konuşmasını ve ağ etkileşimlerini gösterir^[12]. Ayrıca, hemostatik özelliklerin çoklu fenotip analizleri, çeşitli genetik faktörlerin koagülasyon sistemini toplu olarak nasıl etkilediğini ortaya koyarak, trombotik riskin ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunan hiyerarşik bir düzenlemeyi vurgulamaktadır ^[34]. Bu entegre görüş aynı zamanda venöz ve arteryel vasküler hastalıklar arasındaki genetik örtüşmeyi de kapsamakta ve trombotik bozukluklara katkıda bulunan ortak temel mekanizmaları ve daha geniş sistemik kırılganlıkları önermektedir ^[1].

Klinik Önemi

Tromboembolizm, özellikle venöz tromboembolizm (VTE), önemli morbidite ve mortalite ile ilişkili yaygın bir multifaktöriyel durumdur ve yılda yaklaşık her bin kişiden ikisini etkilemektedir^[2]. Bu durumu anlamanın klinik önemi, doğru risk değerlendirmesi ve kişiselleştirilmiş önlemeden, etkin uzun vadeli yönetime ve ilişkili komorbiditelerin tanınmasına kadar uzanmaktadır. Geniş ölçekli genetik çalışmalardan ve klinik kohortlardan elde edilen bilgiler, hasta bakımının bu yönlerini sürekli olarak iyileştirmektedir.

Risk Değerlendirmesi, Tabakalama ve Önleme Stratejileri

Doğru risk değerlendirmesi, tromboembolizmi yönetmede, hem tanısal çabalara hem de profilaktik müdahalelere rehberlik etmede temeldir. Derin ven trombozu için Wells skoru ve Caprini risk değerlendirme modeli gibi klinik araçlar, risk altındaki bireyleri belirlemek için yaygın olarak kullanılmaktadır^[39]. Bu klinik değerlendirmeleri tamamlayan genetik bilgiler, özellikle VTE’nin kalıtılabilirliğinin yaklaşık %30 olduğu ve ailesel risklerin iyi belgelendiği göz önüne alındığında, risk tabakalandırmasını geliştirmede çok önemli bir rol oynamaktadır ^[1].

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), TSPAN15, SLC44A2 ve ZFPM2 dahil olmak üzere spesifik genetik yatkınlık lokuslarını ve ayrıca 1q24.2 ve 9q kromozomlarındaki risk varyantlarını tanımlayarak alanı geliştirmiştir ^[22]. Bu genetik belirteçler, diğerleriyle birlikte, bir bireyin tromboza yatkınlığının daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunur ve bazı çalışmalarda trombozla ilişkili sekiz farklı lokus tanımlanmıştır ^[14]. Bu tür genetik bilgiler, özellikle genotipin postoperatif VTE riskini etkilediği gösterilen cerrahi hastalar gibi yüksek riskli popülasyonlarda kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını mümkün kılar ^[39]. Genetik verilerin geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre edilmesi, yüksek riskli bireylerin daha kesin bir şekilde tanımlanmasını ve VTE insidansını azaltmak için uyarlanmış önleme stratejilerinin uygulanmasını sağlar.

Prognoz, Tekrarlama ve Uzun Dönem Etkileri

Tromboembolizm, yaklaşık %10’luk bir mortalite oranıyla önemli prognostik etkilere sahiptir ve İngiltere’de yılda tahmini 25.000 ölümüne katkıda bulunmaktadır^[2]. Akut mortalitenin ötesinde, hastalar önemli bir hastalık ilerlemesi ve tekrarlama riskiyle karşı karşıyadır ve yaklaşık %6’sı her yıl tekrarlayan bir olay yaşamaktadır^[2]. Önemli bir uzun dönem komplikasyon, hastaların yaklaşık %25’inde beş yıl içinde gelişen post-trombotik sendromdur ve bu durum, hastalıkla ilişkili kronik yükün ve önemli ekonomik maliyetlerin altını çizmektedir ^[2]. VTE’in ciddi bir belirtisi olan pulmoner emboli de mortalite oranlarına önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır^[39].

Genetik ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimi anlamak, prognostik modelleri iyileştirmek ve uzun dönem sonuçları tahmin etmek için çok önemlidir. Tedavi yanıtı veya izleme stratejileri için spesifik genetik belirteçler sağlanan bağlamda kapsamlı bir şekilde ayrıntılı olarak açıklanmamış olsa da, yatkınlık lokuslarının tanımlanması, hangi hastaların tekrarlama veya post-trombotik sendrom gibi uzun dönem komplikasyonların gelişmesi açısından daha yüksek risk altında olduğunu tahmin etmede potansiyel faydalarını ima etmektedir. VTE’nin genetik bilgilerle desteklenen doğal seyrinin kapsamlı bir görünümü, devam eden hasta yönetimini yönlendirmek ve yaşam kalitesini iyileştirmek için gereklidir.

Komorbiditeler ve İlişkili Klinik Durumlar

Tromboembolizm sıklıkla bir dizi önemli komorbidite ile birlikte bulunur ve bunlardan etkilenir, bu da trombotik riskin sistemik doğasını vurgular. Obezite, VTE için nedensel bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır ve etkilenen bireyler, kontrollere kıyasla daha yüksek ortalama Vücut Kitle İndeksi sergilemektedir^[10]. Ayrıca, VTE vakaları üzerine yapılan çalışmalar, kontrol popülasyonlarına kıyasla daha yüksek oranda yaygın kanser, hipertansiyon, diabetes mellitus ve hiperlipidemi oranları ortaya koymaktadır^[10]. Bu ilişkiler, çeşitli kronik sağlık durumları ile VTE geliştirme riskinin artması arasındaki karmaşık bir etkileşimi vurgulamaktadır.

Araştırmalar ayrıca, venöz tromboembolizm ile arteryel vasküler hastalık arasında önemli bir genetik örtüşme olduğunu ortaya çıkarmıştır ve her iki duruma da katkıda bulunan ortak altta yatan biyolojik yolları önermektedir^[1]. Hemostatik özelliklerin çoklu fenotip analizleri, kardiyovasküler olaylarla yeni genetik ilişkiler ortaya çıkarmış ve VTE’yi daha geniş kardiyovasküler sağlıkla ilişkilendirmiştir^[34]. Örneğin, yüksek LDL kolesterol, artmış VTE riski ile ilişkilendirilmiştir ^[1]. Bu örtüşen fenotipleri ve ilişkili durumları tanımak, hasta bakımına bütünsel bir yaklaşım için kritik öneme sahiptir ve klinisyenleri tromboembolizmi olan bireyleri yönetirken daha geniş bir kardiyovasküler risk faktörleri yelpazesini göz önünde bulundurmaya teşvik etmektedir.

Tromboembolizm Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak tromboembolizmin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ailemde kan pıhtıları var. Bende de olur mu?

Evet, belirgin bir aile bağlantısı var. Kan pıhtıları riskinizin yaklaşık %30’u kalıtsaldır. Yakın akrabalarınızda kan pıhtısı öyküsü varsa, kişisel riskiniz genellikle daha yüksektir ve bu da genetik bir yatkınlığa işaret eder.

2. Oldukça sağlıklıyım, ancak ailemde pıhtı vardı. Bunlardan hala kaçınabilir miyim?

Kesinlikle. Genetik önemli ölçüde katkıda bulunsa da, yaşam tarzı seçimleri ve çevresel faktörler de büyük rol oynar. Sağlıklı olmak ve diğer risk faktörlerini yönetmek, ailede bu öykü olsa bile genel riskinizi azaltmanıza yardımcı olabilir.

3. Kilo vermeye çalışıyorum. Kilom gerçekten pıhtı riskimi etkiler mi?

Evet, etkiler. Araştırmalar, obezitenin kan pıhtısı geliştirme için doğrudan nedensel bir risk faktörü olduğunu göstermektedir. Kilonuzu yönetmek, bu riski azaltmak için olumlu bir adımdır.

4. Yakında uzun bir uçuşum var. Ailemde kan pıhtılaşması öyküsü varsa, uzun süre hareketsiz oturmak riskimi artırır mı?

Evet, hareketsizlik kan pıhtıları için bilinen bir risk faktörüdür. Genetik bir yatkınlığınız varsa, uzun bir uçuşta olduğu gibi uzun süre oturmak bu riski daha da artırabilir.

5. Arkadaşım da bütün gün oturuyor, ama ben daha çok endişeleniyorum. Benim pıhtı riskim onlardan farklı mı?

Olabilir. Yaşam tarzı faktörleri önemli olmakla birlikte, kan pıhtılaşması riskinizin yaklaşık %30’u kalıtsaldır. Dolayısıyla, benzer alışkanlıklara sahip olsanız bile, benzersiz genetik yapınız riskinizi arkadaşınızınkinden farklı kılabilir.

6. Kan pıhtılaşması riskimi görmek için genetik test yaptırmalı mıyım?

Genetik testler, artmış risk ile ilişkili belirli belirteçleri tanımlayabilir. Ancak, kan pıhtılaşması oluşumu karmaşıktır ve birçok gen ve çevresel faktör içerir. Bir test bazı bilgiler sunabilir, ancak bireysel riskinizin tam bir resmini vermez.

7. Eğer bir pıhtı geçirdiysem, genetiğim kesinlikle bir tane daha geçireceğim anlamına mı geliyor?

Kesinlikle “kesinlikle” değil, ancak daha önce bir pıhtı geçirmiş olmak, tekrarlama riskinizi artırır ve bu risk yıllık yaklaşık %6’dır. Genetik yapınız bu devam eden riske katkıda bulunabilir, bu da doktorunuzla önleme konusunu görüşmenizi önemli kılar.

8. Yaşım veya cinsiyetim pıhtılaşma için genetik riskimi değiştirir mi?

Evet, hem yaş hem de cinsiyet, kan pıhtıları için ailesel riskleri etkileyebilir. Çalışmalar, yaşa ve cinsiyete özgü ailesel riskleri göstermiştir; bazı araştırmalar, örneğin erkeklerde önemli bir genetik yatkınlığa işaret etmektedir.

9. Bazı insanlar neden genç yaşta pıhtı atarken, diğerleri neden çok daha sonra pıhtı atıyor?

Genetik, bu farklılıkta önemli bir rol oynayabilir. Daha güçlü bir genetik yatkınlık, erken yaşta kan pıhtılarının gelişmesine yol açabilirken, diğerleri zamanla biriken çevresel faktörlerden daha fazla etkilenebilir.

10. Başka bir sağlık sorunum var. Genetik, bu sorunu pıhtı riskimle ilişkilendirebilir mi?

Evet, genetik bağlantılar olabilir. Çalışmalar, kan pıhtısı riski ile arteryel vasküler hastalıklar arasında genetik örtüşmeler bulmuştur. Malignite gibi bazı sağlık sorunları da genetik altyapınızla etkileşime girebilen bilinen risk faktörleridir.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.

References

[1] Klarin D, et al. “Genome-wide association analysis of venous thromboembolism identifies new risk loci and genetic overlap with arterial vascular disease.”Nat Genet, 2019.

[2] Germain M, Saut N, Greliche N, Dina C, Lambert JC, Perret C, Cohen W, Oudot-Mellakh T, Antoni G, Alessi MC, et al. “Genetics of venous thrombosis: insights from a new genome wide association study.” PLoS One, vol. 6, no. 9, 2011, p. e25581.

[3] Heit JA, Cunningham JM, Petterson TM, Armasu SM, Rider DN, DE Andrade M. “Genetic variation within the anticoagulant, procoagulant, fibrinolytic and innate immunity pathways as risk factors for venous thromboembolism.”J Thromb Haemost, vol. 9, 2011, pp. 1133–1142.

[4] Zoller B, Li X, Sundquist J, Sundquist K. “Age- and gender-specific familial risks for venous thromboembolism: a nationwide epidemiological study based on hospitalizations in Sweden.”Circulation, vol. 124, 2011, pp. 1012–1020.

[5] Heit JA, Cunningham JM, Petterson TM, Armasu SM, Rider DN, M DEA. “Familial segregation of venous thromboembolism.”J Thromb Haemost, vol. 2, 2004, pp. 731–736.

[6] Larsen TB, Sorensen HT, Skytthe A, Johnsen SP, Vaupel JW, et al. “Major genetic susceptibility for venous thromboembolism in men: a study of Danish twins.”Epidemiology, vol. 14, 2003, pp. 328–332.

[7] Heit JA, et al. “A genome-wide association study of venous thromboembolism identifies risk variants in chromosomes 1q24.2 and 9q.”J Thromb Haemost, vol. 10, 2012, pp. 1521–1531.

[8] Tang, W., et al. “A genome-wide association study for venous thromboembolism: the extended cohorts for heart and aging research in genomic epidemiology (CHARGE) consortium.”Genetic Epidemiology, 2013.

[9] Mateos, M. K., et al. “Genome-Wide Association Meta-Analysis of Single-Nucleotide Polymorphisms and Symptomatic Venous Thromboembolism during Therapy for Acute Lymphoblastic Leukemia and Lymphoma in Caucasian Children.”Cancers (Basel), vol. 12, no. 5, 2020, p. 1297.

[10] Klarin D, et al. “Genetic Analysis of Venous Thromboembolism in UK Biobank Identifies the ZFPM2 Locus and Implicates Obesity as a Causal Risk Factor.”Circ Cardiovasc Genet, 2017.

[11] Beckman, Marguerite G., et al. “Venous thromboembolism: a public health concern.”American Journal of Preventive Medicine, vol. 38, no. 4, 2010, pp. S495-S501.

[12] Greliche N, et al. “A genome-wide search for common SNP x SNP interactions on the risk of venous thrombosis.” BMC Med Genet, vol. 14, 2013, p. 36.

[13] Willer, C. J., et al. “METAL: fast and efficient meta-analysis of genomewide association scans.” Bioinformatics, vol. 26, no. 17, 2010, pp. 2190–91.

[14] Hinds DA, et al. “Genome-wide association analysis of self-reported events in 6135 individuals and 252 827 controls identifies 8 loci associated with thrombosis.” Hum Mol Genet, vol. 25, 2016, pp. 1867–1874.

[15] Benjamin, E. J., et al. “Variants in ZFHX3 are associated with atrial fibrillation in individuals of European ancestry.” Nat Genet, vol. 41, no. 8, 2009, pp. 879–81.

[16] Peden, J., et al. “A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 43, no. 4, 2011, pp. 334–41.

[17] Rosendaal FR. “Venous thrombosis: a multicausal disease.”Lancet, vol. 353, 1999, pp. 1167–1173.

[18] Souto, J. C., et al. “Genetic susceptibility to thrombosis and its relationship to physiological risk factors: the GAIT study. Genetic Analysis of Idiopathic Thrombophilia.” Am J Hum Genet, vol. 67, no. 6, 2000, pp. 1452–59.

[19] Manolio, T. A., et al. “Finding the missing heritability of complex diseases.” Nature, vol. 461, no. 7265, 2009, pp. 747–53.

[20] Eichler, E. E., et al. “Missing heritability and strategies for finding the underlying causes of complex disease.”Nat Rev Genet, vol. 11, no. 6, 2011, pp. 446–50.

[21] So, H. C., et al. “Evaluating the heritability explained by known susceptibility variants: a survey of ten complex diseases.” Genet Epidemiol, vol. 35, no. 4, 2011, pp. 310–17.

[22] Germain M, et al. “Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism.”Am J Hum Genet, 2015.

[23] Horlander, K. T., et al. “Pulmonary embolism mortality in the United States, 1979-1998: an analysis using multiple-cause mortality data.”Arch. Intern. Med., vol. 163, no. 14, 2003, pp. 1711–1717.

[24] Heit, J. A., et al. “Identification of unique venous thromboembolism-susceptibility variants in African-Americans.”Thromb Haemost, vol. 117, no. 4, 2017, pp. 687–694.

[25] Klarin, D., et al. “Genetic Analysis of Venous Thromboembolism in UK Biobank Identifies the ZFPM2 Locus and Implicates Obesity as a Causal Risk Factor.”Circ Cardiovasc Genet, vol. 11, no. 2, 2018, e001712.

[26] Severinsen, M. T., et al. “Anthropometry, body fat, and venous thromboembolism: a Danish follow-up study.”Circulation, vol. 120, no. 19, 2009, pp. 1850–7.

[27] Klovaite, J., et al. “Obesity as a causal risk factor for deep venous thrombosis: a Mendelian randomization study.”J Intern Med, vol. 277, no. 5, 2015, pp. 573–84.

[28] Wells, P. S., et al. “Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management.”Lancet, vol. 350, no. 9094, 1997, pp. 1795-1798.

[29] Caprini, J. A. “Risk assessment as a guide for the prevention of the many faces of venous thromboembolism.”Am J Surg, vol. 199, no. 1 Suppl, 2010, pp. S3-S10.

[30] Bahl, V., et al. “A validation study of a retrospective venous thromboembolism risk scoring.”Am. J. Surg., vol. 199, no. 1 Suppl, 2010, pp. S3–S10.

[31] Gangireddy, C., et al. “Risk factors and clinical impact of postoperative symptomatic venous thromboembolism.”J. Vasc. Surg., vol. 45, no. 2, 2007, pp. 335–341.

[32] Klarin, D., et al. “Effects of Body Mass Index on the Lipid Profile and Biomarkers of Inflammation and a Fibrinolytic and Prothrombotic State.”J Atheroscler Thromb, vol. 22, no. 6, 2015, pp. 610–7.

[33] Tregouet, David A., et al. “Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach.” Blood, vol. 113, no. 21, 2009, pp. 5298-5303.

[34] Temprano-Sagrera, G., et al. “Multi-phenotype analyses of hemostatic traits with cardiovascular events reveal novel genetic associations.”Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2022.

[35] Zhou, R., et al. “The role of urokinase plasminogen activator and plasmin activator inhibitor-1 on vein wall remodeling in experimental deep vein thrombosis.”Journal of Vascular Surgery, vol. 56, no. 4, 2012, pp. 1089-1097.

[36] Wojcik, Barbara M., et al. “Interleukin-6: a potential target for post-thrombotic syndrome.” Annals of Vascular Surgery, vol. 25, no. 2, 2011, pp. 229-239.

[37] Hirsh, Jack, and John Hoak. “Management of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A statement for healthcare professionals. Council on Thrombosis (in consultation with the Council on Cardiovascular Radiology), American Heart Association.”Circulation, vol. 93, no. 12, 1996, pp. 2212-2245.

[38] Waltham, M., et al. “Vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor are found in resolving venous thrombi.” Journal of Vascular Surgery, vol. 32, no. 5, 2000, pp. 988-996.

[39] Christensen, M. A., et al. “An assessment of the effect of the genotype on postoperative venous thromboembolism risk in 140,831 surgical patients.”Annals of Medicine and Surgery (London), 2021.