Sistolik Kan Basıncı
Sistolik kan basıncı (SBP), kalbin kasılma evresi olan sistol sırasında kanın atardamar duvarlarına uyguladığı maksimum basıncı temsil eder. Kan basıncı ölçümünde kaydedilen ilk ve daha yüksek sayıdır ve tipik olarak milimetre civa (mm Hg) cinsinden ölçülür. SBP, kardiyovasküler sağlığın kritik bir göstergesidir ve kalbin kanı dolaşım sistemine pompalama gücünü yansıtır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”SBP’in biyolojik temeli, kalbin pompalama hareketi (kardiyak çıktı) ile arteriyel sistemin direnci (vasküler direnç) arasındaki dinamik etkileşimi içerir. Sistol sırasında, sol ventrikül kasılır, kanı aort ve ardından periferik arterlere pompalar ve SBP olarak ölçülen bir basınç dalgası oluşturur. Arterlerin ne kadar esnek olduğunun bir ölçüsü olan arteriyel sertlik gibi faktörler, SBP seviyelerine ve genel kardiyovasküler riske önemli ölçüde katkıda bulunur.[1] SBP dahil olmak üzere kan basıncı, yüksek oranda kalıtsal bir özellik olarak kabul edilir ve çalışmalar, insan popülasyonları genelinde varyasyonuna genetik katkılar için önemli kanıtlar sunmaktadır.[2] Geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler, SBP’yi etkileyen çok sayıda genomik lokus ve spesifik genetik varyant tanımlamıştır.[2]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, yüksek SBP, kalp hastalığı, inme, böbrek hastalığı ve erken ölüm dahil olmak üzere bir dizi ciddi sağlık durumu için birincil risk faktörüdür.[1]Hipertansiyon veya yüksek tansiyon, sıklıkla 140 mm Hg veya daha yüksek bir SBP veya anti-hipertansif ilaç kullanımı ile tanımlanır.[3] Kan basıncını düşürücü ilaç alan bireyler için, araştırmacılar genellikle tedavi etkilerini hesaba katmak ve analizlerde istatistiksel gücü artırmak için gözlemlenen SBP değerlerini bir sabiti (örneğin, 10 mm Hg veya 15 mm Hg) ekleyerek ayarlarlar.[3]SBP’nin genetik yapısını anlamak çok önemlidir çünkü kardiyovasküler risk profilini belirlemek için önemli olan kardiyak output, vasküler direnç ve arteriyel sertlik gibi kısmen farklı fizyolojik özellikleri ölçer.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Sistolik kan basıncının sosyal önemi, hipertansiyonun yüksek prevalansından (yaklaşık olarak yetişkinlerin dörtte birini etkilemektedir) ve dünya çapında önemli bir halk sağlığı yükü oluşturmasından kaynaklanmaktadır.[1]Hipertansiyonun morbidite ve mortalite üzerindeki yaygın etkisi, etkili önleme, teşhis ve yönetim stratejileri için kritik bir ihtiyacın altını çizmektedir. SBP’ın genetik temellerine yönelik araştırmalar, özellikle farklı atalara sahip popülasyonlarda, patofizyolojik mekanizmaları tanımlamak, artmış risk altındaki bireyleri belirlemek ve nihayetinde tedavi ve önlemeye yönelik kişiselleştirilmiş yaklaşımları bilgilendirmek için hayati öneme sahiptir.[2]
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”Sistolik kan basıncı (SBP) ile genetik ilişkilerin tespiti genellikle, çoklu genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) meta-analizlerine dayanır ve bu da metodolojik karmaşıklıklara yol açabilir. Farklı çalışmalarda kullanılan genotipleme platformlarındaki, kalite kontrol filtrelerindeki, imputasyon yazılımlarındaki ve referans genomlardaki varyasyonlar, sonuçlarda heterojenliğe katkıda bulunabilir ve bulguların tutarlılığını etkileyebilir.[4], [5] Ayrıca, geniş örneklem boyutları küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tanımlamak için çok önemli olsa da, meta-analizlerdeki bireysel çalışmalar veya belirli alt gruplar, özellikle nadir varyantları analiz ederken veya yaş gibi faktörlere göre sınıflandırırken yetersiz güce sahip olabilir.[6], [7] Aşırı uç değerdeki kan basıncı değerlerinin (tipik olarak ortalamadan dört standart sapmayı aşanlar olarak tanımlanır) Winsorizasyonu veya dışlanması işlemi, verileri normalleştirmek için bazı çalışmalarda uygulanır, ancak bu manipülasyon orijinal dağılımı değiştirebilir ve potansiyel olarak etki tahminlerini etkileyebilir.[4], [7] İstatistiksel zorluklar ayrıca, yeni keşfedilen varyantlar için ilk etki büyüklüğü tahminlerinin şişirilebileceği “kazananın laneti”ni de içerir; bu önyargıyı azaltmak için genellikle çabalar gösterilir.[1] Genetik ilişkileri doğrulamak için bulguların bağımsız kohortlarda replikasyonu esastır, ancak bazı varyantlar, özellikle çok düşük minör allel frekanslarına veya sınırda anlamlılığa sahip olanlar, tutarlı bir şekilde replike olmayabilir ve bu da sağlam validasyon çalışmalarına duyulan ihtiyacı vurgular.[8] Bu istatistiksel nüanslar, rapor edilen etki büyüklüklerinin dikkatli bir şekilde yorumlanmasının ve keşif yöntemlerini iyileştirmek ve genetik ilişkileri doğrulamak için devam eden araştırmaların gerekliliğinin önemini vurgulamaktadır.
Fenotipik Değişkenlik ve Ölçüm Kısıtlamaları
Section titled “Fenotipik Değişkenlik ve Ölçüm Kısıtlamaları”Sistolik kan basıncı, çok sayıda faktörden etkilenen ve doğal değişkenlik gösteren, oldukça dinamik bir fizyolojik özelliktir ve bu durum genetik çalışmalarda kesin fenotipleme için zorluklar yaratmaktadır. Kan basıncı ölçümleri için test-tekrar test güvenilirliği tahminleri genellikle 0,65 ila 0,75 arasında değişmekle birlikte, bu doğal değişkenlik, tek ölçümlerin bir bireyin gerçek uzun vadeli kan basıncı durumunu tam olarak yakalayamayacağı anlamına gelir.[6] Bunu ele almak için, birçok çalışma uzun vadeli ortalama SBP kullanır veya zaman içinde birden fazla ölçümü dahil eder; bu durum fenotip değişkenliğini azaltarak ve genetik etkileri tespit etme gücünü artırarak, daha az ölçüme dayanan çalışmaların doğruluğunun azalmış olabileceğini ima eder.[7], [8] SBP çalışmalarında yaygın bir uygulama, antihipertansif ilaç kullanan bireyler için kan basıncı değerlerini, tipik olarak ölçülen değerlerine sabit bir sabiti (örneğin, SBP için 10-15 mmHg) ekleyerek ayarlamayı içerir.[4], [5], [7] Bu ayarlama, tedavi etkilerini hesaba katmayı ve istatistiksel gücü artırmayı amaçlarken, ilacın etkisi hakkında bir varsayım getiren bir atama yöntemine dayanır ve bu, bireysel fizyolojik yanıtları mükemmel şekilde yansıtmayabilir. Ek olarak, bazı çalışmalar genetik etkileri mutlak mmHg değerleri yerine, standartlaştırılmış birimler olan Z-skorları cinsinden rapor etmektedir; çalışmalar arası karşılaştırmalar için yararlı olmakla birlikte, bu durum SBP üzerindeki genetik etkinin büyüklüğünün doğrudan klinik yorumunu daha az sezgisel hale getirebilir.[9]
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Etkiler
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Etkiler”SBP genetik bulgularının genellenebilirliğindeki önemli bir sınırlama, birçok büyük ölçekli GWAS’ın baskın atasal kompozisyonundan kaynaklanmaktadır. Çok sayıda çalışma, Doğu Asyalılar, Çinliler veya Afrika kökenli popülasyonlar gibi belirli popülasyonlara odaklanmıştır; bu da bir grupta tanımlanan genetik varyantların, diğer farklı atasal kökenlerde aynı etki büyüklüklerine, allel frekanslarına sahip olmayabileceği veya hatta mevcut olmayabileceği anlamına gelir.[7], [10], [11] Bu, genetik bilgilerin geniş çapta uygulanabilir olmasını sağlamak için daha kapsayıcı, farklı ataları içeren çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Ayrıca, diyetle alınan sodyum ve potasyum veya alkol tüketimi gibi SBP’i derinden etkilediği bilinen çevresel faktörler, meta-analizlere dahil edilen tüm kohortlarda genellikle kapsamlı bir şekilde ölçülmez veya düzeltilmez.[6] Genotip tarafından kan basıncını sistematik olarak değiştirmediği varsayılsa bile, bu temel karıştırıcı faktörlerin ihmal edilmesi, istatistiksel gücü potansiyel olarak azaltabilir ve gen-çevre etkileşimlerinin tam resmini gizleyebilir. Genler ve gen-yaş etkileşimleri de dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim hala aktif olarak araştırılmaktadır ve mevcut modeller bu karmaşık ilişkileri tam olarak yakalayamayabilir ve bu da kalan bir bilgi açığını temsil etmektedir.[4]Son olarak, genetik varyantlar, SBP ve sonraki kardiyovasküler sonuçlar arasında doğrudan nedensellik çıkarmak zor olmaya devam etmektedir. Mendelian randomizasyon yaklaşımları, güçlü olmakla birlikte, genetik etkilerin yalnızca kan basıncı yoluyla ve alternatif nedensel yollarla değil, aracılık ettiği varsayımlarına dayanır; bu da kesin olarak belirlenmesi zor olabilir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Çeşitli genler ve intergenik bölgelerdeki varyantlar, sistolik kan basıncı düzenlemesinin altında yatan karmaşık genetik mimariye katkıda bulunur. Bu genetik belirteçler sıklıkla kalsiyum sinyalleşmesi, lipid metabolizması, büyüme faktörü aktivitesi, iyon kanalı fonksiyonu ve gen ekspresyonu düzenlemesi dahil olmak üzere farklı biyolojik yolları etkiler ve bunların tümü kardiyovasküler homeostazın korunmasında rol oynar.
ATP2B1 geni, hücrelerden kalsiyum iyonlarını pompalamaktan sorumlu kritik bir enzim olan plazma zarı kalsiyum ATPaz’ı kodlar. Bu fonksiyon, hücresel kalsiyum dengesini korumak ve vasküler düz kasın kasılmasını düzenlemek için gereklidir ve vasküler tonusu doğrudan etkiler. rs12230074 , rs12579302 ve rs11105354 dahil olmak üzere ATP2B1’deki varyantlar, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncı seviyeleri ve genel hipertansiyon riski ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir.[12] Bu ilişkiler, muhtemelen periferik vasküler direnci etkileyerek ATP2B1’in kan basıncı düzenlemesindeki önemli rolünü vurgulamaktadır. Klorür kanalı geni CLCN6 ile ilişkili olanlar gibi yakındaki lokuslar da kan basıncı fenotipleriyle ilgili olduğunu göstermektedir ve CLCN6, kan basıncı bağlamında eksprese edilen bir gen olarak tanımlanmıştır.[12] CLCN6, hücre hacmi düzenlemesine ve uyarılabilirliğe katkıda bulunan klorür taşınmasında rol oynar; bu süreçler kardiyovasküler fonksiyonu ve kan basıncını dolaylı olarak etkileyebilir.
rs247617 varyantını içeren HERPUD1 ve CETP’yi kapsayan bölgeler, lipid metabolizması ile ilgili yollar aracılığıyla kan basıncını etkileyebilir. CETP(kolesteril ester transfer proteini), lipoproteinler arasında kolesteril esterleri ve trigliseritleri transfer etmede önemli bir rol oynar ve kardiyovasküler sağlık ve hipertansiyon riski ile geniş ölçüde bağlantılı olan kolesterol seviyelerini etkiler.[1] Benzer şekilde, rs13125101 , rs12509595 ve rs16998073 gibi PRDM8 ve FGF5’e yakın varyantlar kan basıncı ile ilişkilendirilmiştir.[9] FGF5(Fibroblast Büyüme Faktörü 5) çeşitli biyolojik süreçlerde yer alır ve kan basıncı üzerindeki etkisi vasküler gelişim veya metabolik düzenlemedeki rollerinden kaynaklanabilir. Nükleotid metabolizmasında yer alanNT5C2 geni ve hücre çoğalmasında rol oynayan ZPR1 de hücresel enerji durumlarını veya vasküler yeniden şekillenmeyi etkileyerek sistolik kan basıncının karmaşık genetiğine katkıda bulunabilecek varyantlar (NT5C2 için rs11191580 , rs79780963 , rs12412038 ve ZPR1 için rs964184 ) içerir.[13] rs13225723 , rs35267491 , rs11770800 gibi LINC02577 ve LINC02120 gibi uzun kodlamayan RNA’ları içeren bölgelerdeki genetik varyasyonlar, genellikle gen ekspresyonunda düzenleyici roller oynar ve potansiyel olarak kan basıncı homeostazı için kritik olan yolları etkiler. CCDC71L ve LINC02577’nin intergenik bölgesi, rs62481856 , rs12705390 ve rs17477177 gibi varyantlar içerir ve bu da kardiyovasküler özellikleri etkileyen karmaşık düzenleyici ağlarda bir rol olduğunu düşündürmektedir.[14] NPR3geni (Natriüretik Peptit Reseptörü 3), vazodilasyonu ve sodyum atılımını teşvik ederek kan basıncını düşüren hormonlar olan natriüretik peptitleri bağlayıp temizleyerek kan basıncının önemli bir düzenleyicisidir. Bu nedenle,rs1173727 , rs13154066 ve rs12656497 dahil olmak üzere NPR3 - LINC02120 bölgesindeki varyantlar bu kritik yolu etkileyebilir.[15] Ek olarak, rs1275988 , rs1275985 ve rs1275984 gibi RPL37P11 - KCNK3bölgesindeki varyantlar, vasküler düz kas tonusunu ve pulmoner vasküler direnci düzenlediği bilinen ve böylece sistemik kan basıncını etkileyen bir potasyum kanalı olanKCNK3(Potasyum İki Por Alanı Kanal Alt Ailesi K Üyesi 3) ile ilgilidir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs12230074 rs12579302 rs11105354 | ATP2B1 | systolic blood pressure |
| rs247617 | HERPUD1 - CETP | low density lipoprotein cholesterol measurement metabolic syndrome high density lipoprotein cholesterol measurement systolic blood pressure level of phosphatidylcholine |
| rs13125101 rs12509595 rs16998073 | PRDM8 - FGF5 | mean arterial pressure, alcohol drinking diastolic blood pressure systolic blood pressure atrial fibrillation erythrocyte count |
| rs55857306 rs17037452 rs17037427 | CLCN6 | diastolic blood pressure systolic blood pressure serum alanine aminotransferase amount hypertension pulse pressure measurement |
| rs62481856 rs12705390 rs17477177 | CCDC71L - LINC02577 | pulse pressure measurement, alcohol consumption quality systolic blood pressure hypertension pulse pressure measurement |
| rs11191580 rs79780963 rs12412038 | NT5C2 | body mass index attention deficit hyperactivity disorder, bipolar disorder, autism spectrum disorder, schizophrenia, major depressive disorder schizophrenia systolic blood pressure diastolic blood pressure |
| rs964184 | ZPR1 | very long-chain saturated fatty acid measurement coronary artery calcification vitamin K measurement total cholesterol measurement triglyceride measurement |
| rs1173727 rs13154066 rs12656497 | NPR3 - LINC02120 | body height mean arterial pressure systolic blood pressure hypertension BMI-adjusted hip circumference |
| rs13225723 rs35267491 rs11770800 | LINC02577 | systolic blood pressure carotid artery thickness blood urea nitrogen amount hypertension, Antihypertensive use measurement diastolic blood pressure |
| rs1275988 rs1275985 rs1275984 | RPL37P11 - KCNK3 | diastolic blood pressure pulse pressure measurement systolic blood pressure mean arterial pressure hypertension |
Sistolik Kan Basıncının Tanımı ve Ölçümü
Section titled “Sistolik Kan Basıncının Tanımı ve Ölçümü”Sistolik kan basıncı (SBP), kalbin kasılma fazı olan sistol sırasında arter duvarlarına uygulanan maksimum basıncı temsil eder. Yüksek oranda kalıtsal bir fizyolojik özellik olarak kabul edilir.[2] SKB, cıvalı tansiyon aletleri ile manuel teknikler ve Korotkoff seslerinin oskültasyonu (tipik olarak ilk ses) veya otomatik osilometrik cihazlar dahil olmak üzere çeşitli yöntemler kullanılarak rutin olarak ölçülür.[2] Standartlaştırılmış protokoller genellikle bir dinlenme periyodundan sonra alınan ölçümleri, bazen her iki koldan alınan birden fazla okumanın ortalamasını veya rastgele sıfır tansiyon aletleri kullanan eğitimli ve sertifikalı gözlemciler tarafından yapılan ölçümleri içerir.[3]
Klinik Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri
Section titled “Klinik Sınıflandırma ve Tanı Kriterleri”Sistolik kan basıncı, hipertansiyonun klinik sınıflandırılmasında ve tanısında kritik bir rol oynar. Yerleşik kriterlere göre, hipertansiyon yaygın olarak 140 mm Hg veya daha yüksek bir SKB veya anti-hipertansif ilaç kullanma öz bildirimi ile tanımlanır.[3] Aksine, normotansif bireyler tipik olarak 120 mm Hg veya daha düşük bir SKB ile ve anti-hipertansif tedavi almama ile karakterize edilir.[3] Anti-hipertansif tedavi gören bireyler için, SKB değerleri genellikle ölçülen basınç üzerindeki ilacın etkisini hesaba katmak için çalışmalarda sabit bir değer, yaygın olarak 10 mm Hg eklenerek ayarlanır.[3]
Araştırma Operasyonelleştirilmesi ve İlişkili Kan Basıncı İndeksleri
Section titled “Araştırma Operasyonelleştirilmesi ve İlişkili Kan Basıncı İndeksleri”Araştırmalarda, sistolik kan basıncı (SKB), bireyler arası varyasyonu ve genetik etkileri incelemeye olanak tanıyan sürekli bir kantitatif özellik olarak sıklıkla analiz edilir.[2] Çalışmalardaki operasyonelleştirilmesi genellikle ham SKB değerlerinin veya daha yaygın olarak yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (VKİ) gibi kovaryatları ayarlayan regresyon modellerinden elde edilen artıkların kullanılmasını içerir.[3]SKB’nin ötesinde, SKB ve diyastolik kan basıncı arasındaki fark olarak hesaplanan nabız basıncı (NB) (DBP) ve SKB/3 + 2DBP/3 olarak hesaplanan ortalama arter basıncı (MAP) dahil olmak üzere ilgili hemodinamik indeksler de türetilir.[1]Bu türetilmiş ölçümler, kardiyovasküler fonksiyon hakkında ek bilgiler sağlar ve genellikle SKB ile birlikte bağımsız olarak analiz edilir.[1]
Klinik Ölçüm ve Değerlendirme
Section titled “Klinik Ölçüm ve Değerlendirme”Sistolik kan basıncı (SBP), öncelikle subjektif belirti veya semptomlardan ziyade objektif ölçüm yoluyla değerlendirilir ve temel bir fizyolojik fenotip olarak hizmet eder. Belirlenmesine yönelik standart protokoller tipik olarak klinik ortamda cıva sütunlu bir tansiyon aleti kullanımını içerir ve ölçümler katılımcının en az beş dakika oturmasının ardından alınır.[14] SBP genellikle ilk Korotkoff sesiyle tanımlanır ve doğruluğu sağlamak için birden fazla okuma ortalaması alınır; örneğin bir hemşire/teknisyen okuması ve iki doktor okuması.[2] Antihipertansif tedavi gören bireyler için, ilaç etkisini hesaba katmak ve araştırma analizleri için ilaçla ayarlanmış bir SBP elde etmek amacıyla, ham SBP değerlerine sıklıkla 10 veya 15 mmHg eklenerek ayarlamalar yapılır.[3] SBP ölçümlerinin tutarlılığı çok önemlidir ve bazı çalışmalar klinik bir ortamda, yerleşik yöntemler kullanılarak bir yıldan uzun aralıklarla en az iki ölçüm toplamaktadır.[3] Çoğu değerlendirme eğitimli personel ve tarafsız araçlarla klinik bir ortamda gerçekleşirken, bazı veriler elektronik tıbbi kayıtlardan da (EMR) elde edilebilir.[3] Tek nokta ölçümlerinin ötesinde, “uzun dönem ortalama SBP” de araştırmalarda bir fenotip olarak kullanılır ve bir bireyin kan basıncı durumunun zaman içindeki daha istikrarlı bir temsilini yansıtır.[2]Bu objektif yaklaşım, SBP’yi kardiyovasküler sağlık değerlendirmesi için temel olan ölçülebilir bir özellik olarak vurgulamaktadır.
Değişkenlik ve Etkileyen Faktörler
Section titled “Değişkenlik ve Etkileyen Faktörler”Sistolik kan basıncı, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenen, bireyler ve popülasyonlar arasında önemli değişkenlik ve heterojenite sergiler. SBP dahil olmak üzere kan basıncı, yüksek oranda kalıtsal bir özellik olarak kabul edilir ve ailesel kümelenme çalışmaları bu genetik bileşen için önemli kanıtlar sunmaktadır.[2] SBP’deki bireyler arası varyasyon, iyi belgelenmiş bir olgudur ve bu varyasyon, yaş, cinsiyet ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi demografik faktörler tarafından daha da şekillendirilmektedir ve bu faktörler, etkilerini hesaba katmak için SBP analizlerinde sürekli olarak kovaryatlar olarak dahil edilmektedir.[16] SBP’deki fenotipik çeşitlilik, farklı insan popülasyonlarında da gözlemlenmektedir; Avrupalı, Doğu Asyalı, Güney Asyalı ve Afrikalı bireyleri içeren araştırmalar, bu varyasyonun geniş kapsamını vurgulamaktadır.[2] Bu, SBP’yi incelerken popülasyon katmanlaşmasını ve soyu dikkate alma ihtiyacının altını çizmektedir, çünkü kan basıncını etkileyen genetik varyantların bu gruplar arasında yaygınlığı ve etkisi değişebilir.[2] Bazı modellerde yaşın karesinin kovaryat olarak dahil edilmesi, SBP’deki yaşa bağlı değişikliklerin anlaşılmasını daha da iyileştirir.[16]
Tanı Eşikleri ve Klinik Önemi
Section titled “Tanı Eşikleri ve Klinik Önemi”Sistolik kan basıncının ölçümü, öncelikle hipertansiyonun ve ilişkili sağlık risklerinin tanımlanması ve yönetilmesinde önemli tanısal ve prognostik değere sahiptir. Hipertansiyon, genellikle diyastolik kan basıncı (DBP) seviyeleri veya antihipertansif ilaç kullanımı ile birlikte belirli SBP eşikleri ile klinik olarak tanımlanır.[3] Örneğin, SBP ≥ 140 mm Hg (veya DBP ≥ 90 mm Hg) veya kendi bildirdiği ilaç kullanımı tipik olarak hipertansiyonu gösterir.[3] Aksine, normotansif bireyler genellikle ilaç kullanmadan SBP ≤ 120 mm Hg ve DBP ≤ 85 mm Hg ile karakterizedir.[3] Hipertansif vakalar için daha katı tanımlar, tedavi edilmemiş kişiler için SBP ≥ 160 mm Hg veya DBP ≥ 100 mm Hg veya genellikle başlangıç yaşı kriteri ile birlikte kronik antihipertansif tedavilerde olmayı içerebilir.[3] SBP’nin tanısal önemi, hipertansiyonun ötesine uzanır, çünkü diğer durumlar için prognostik bir gösterge olarak hizmet edebilir. Örneğin, SBP değerleri, patofizyolojik mekanizmaları tanımlamaya ve Sessiz Serebral Enfarktüs (SCI) için artmış risk taşıyan hastaları belirlemeye yardımcı olabilir.[2]Bu yerleşik eşikler ve klinik korelasyonlar, SBP’yi kardiyovasküler sağlığı değerlendirmek ve gelecekteki sağlık sonuçlarını tahmin etmek için kritik bir objektif ölçü olarak vurgulamaktadır.
Nedenler
Section titled “Nedenler”Sistolik kan basıncının (SBP) düzenlenmesi, bireyin genetik yapısından çevresel maruziyetlere ve gelişimsel deneyimlere kadar uzanan çok sayıda etkileşimli faktörden etkilenen karmaşık bir fizyolojik süreçtir. Bu çeşitli nedensel yolların anlaşılması, SKB varyasyonunun ve ilgili kardiyovasküler durumların etiyolojisini anlamak için çok önemlidir.
Genetik Mimari ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Mimari ve Kalıtılabilirlik”Sistolik kan basıncı, yüksek oranda kalıtılabilir bir özellik olarak kabul edilmektedir ve ailesel kümelenme çalışmaları, varyasyonunda genetik etkinin olduğuna dair önemli kanıtlar sunmaktadır.[3] Kalıtılabilirlik tahminleri, varyans-bileşen yöntemleri kullanılarak elde edilmiş ve SBP seviyelerine önemli genetik katkıyı vurgulamıştır.[3] Modern genomik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, farklı popülasyonlarda SBP dahil olmak üzere kan basıncı özellikleri ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[3]Bu büyük ölçekli çalışmalar, SBP düzenlemesinde rol oynayan birçok yeni tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve genomik bölgeyi belirlemiştir, ancak toplu olarak tahmini kalıtılabilirliğin yalnızca bir kısmını açıklamaktadırlar, bu da karmaşık bir poligenik mimariye ve “kayıp kalıtılabilirliğin” varlığına işaret etmektedir.[3] Spesifik genetik varyantlar ve aday genler, SBP düzenlemesiyle ilişkilendirilmiştir. Örneğin, çoklu özellik GWAS analizleri, EVX1/HOXA, ULK4, TCF21, IGFBP3, CDH17 ve ZNF746 gibi lokusları kan basıncı özelliklerini etkilediği şeklinde tanımlamıştır.[3]Yaygın varyantların ötesinde, hipertansiyonun Mendel formlarının genetik temeli, renal sodyum işlenmesinde yer alan genlerin kritik rolünü vurgulamış ve spesifik genetik defektlerin, değişen böbrek fonksiyonu yoluyla SBP’yi nasıl derinden etkileyebileceğini göstermiştir.[3]Ayrıca, renin-anjiotensin-aldosteron yolu içindeki genler, hipertansiyon ve vasküler özelliklerdeki yerleşik rolleri nedeniyle güçlü aday genler olarak kabul edilmektedir.[3]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, sistolik kan basıncı seviyelerine ve hipertansiyon riskine önemli ölçüde katkıda bulunur. Diyetle sodyum alımı, kan basıncı üzerindeki etkisi bireyler ve popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişen, iyi belirlenmiş bir çevresel belirleyicidir.[3]Alkol tüketimi ve sigara alışkanlıkları (paket-yıl ile ölçülür) gibi yaşam tarzı seçimleri de ölçülebilir bir etki yaratır ve çalışmalar bunların SBP ile ilişkilerini göstermektedir.[3]Daha geniş çevresel ve sosyoekonomik bağlamlar SBP’yi daha da etkiler. Yaş, etnik köken, eğitim seviyesi, sosyoekonomik durum ve coğrafi konum gibi faktörler, kan basıncı varyasyonuna katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır.[3]Vücut kitle indeksi (VKİ), kan basıncı seviyeleriyle güçlü ilişkisi nedeniyle SBP’yi araştıran çalışmalarda sürekli olarak bir kovaryat olarak ayarlanan bir diğer önemli yaşam tarzı ile ilgili faktördür.[3]
Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri”Sistolik kan basıncının karmaşık yapısı, genetik yatkınlıkların etkilerini göstermek için genellikle çevresel tetikleyicilerle etkileşime girdiği anlamına gelir. Geleneksel tek belirteçli genetik analizler, çevresel faktörler tarafından önemli ölçüde değiştirilen varyantların marjinal etkilerini gözden kaçırabilir.[3] Sonuç olarak, gen-çevre etkileşimlerini analiz etmek, kan basıncı düzenlemesini etkileyen ek genetik faktörleri ortaya çıkarmak için güçlü bir yaklaşımdır.[3]Önemli bir örnek, genler ve diyetle alınan sodyum arasındaki etkileşimdir; burada belirli genetik altyapılar, bir bireyin sodyuma karşı kan basıncı yanıtını değiştirebilir.[3]Bu etkileşim, özellikle Mendelian hipertansiyonda rol oynayan birçok genin etkilerini renal sodyum dengesi yoluyla göstermesi nedeniyle önemlidir.[3] Benzer şekilde, gen-alkol etkileşimleri, SLC16A9’un yakınında umut verici bir lokus da dahil olmak üzere yeni kan basıncı lokuslarının tanımlanmasına yol açmıştır.[3] Dahası, gen-sigara etkileşimleri, özellikle kümülatif sigara maruziyeti (paket-yıl) ile, SBP için genom çapında anlamlı ilişkilendirmeler ortaya çıkarmıştır ve CYB5B içindeki rs12149862 ve LRP2 intronik bölgesindeki rs2268365 gibi SNP’leri vurgulamıştır.[3]
Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler
Section titled “Gelişimsel ve Epigenetik Etkiler”Epigenetik mekanizmaların, özellikle DNA metilasyonunun, kan basıncı düzenlenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir.[3]Epigenetik modifikasyonlar, altta yatan DNA dizisinde değişiklik içermeyen, ancak fizyolojik özellikler üzerinde kalıcı etkileri olabilen gen ifadesindeki değişiklikleri temsil eder. DNA metilasyonu önemli bir epigenetik işarettir ve etkisi, genetik dizi varyasyonunun ötesindeki moleküler mekanizmaların, SBP’nin uzun vadeli kontrolüne ve değişkenliğine katkıda bulunduğunu göstermektedir.[3]
Yaş, Komorbiditeler ve Farmakolojik Modülatörler
Section titled “Yaş, Komorbiditeler ve Farmakolojik Modülatörler”Yaş, sistolik kan basıncını etkileyen önemli bir faktördür ve hem SKB hem de diyastolik kan basıncı (DBP) genellikle yaşın ilerlemesiyle artar.[3] Bununla birlikte, DBP eğilimi plato çizmeye başlar ve hatta 60-65 yaşın üzerindeki bireylerde düşüş gösterebilir, bu da yaşla birlikte nabız basıncında (SKB-DKB) artışa neden olur.[3] Gen-yaş etkileşimlerinin incelenmesi, kan basıncı üzerindeki genetik etkilerin yaşam boyunca nasıl değişebileceğini daha ayrıntılı olarak araştırmaktadır.[3] Komorbiditeler de SKB’yi önemli ölçüde etkileyebilir. Örneğin, orak hücreli hastalığı olan çocuklarda SKB’yi araştıran çalışmalar, belirli sağlık durumlarının kan basıncı profillerini modüle edebileceğini göstermektedir.[3] Ayrıca, antihipertansif ilaçların kullanımı, SKB araştırmalarında kritik bir husustur, çünkü bu tedaviler doğrudan kan basıncı seviyelerini değiştirir. İlaçların etkilerini hesaba katmak ve genetik ve epidemiyolojik çalışmalarda yanlılığı azaltmak için, gözlemlenen SKB değerleri genellikle antihipertansif tedavi gören bireyler için bir sabitin (örneğin, 10 mm Hg veya 15 mm Hg) eklenmesiyle istatistiksel olarak ayarlanır.[3] Bu tür ayarlamalar, tedavi ile maskelenebilecek SKB varyasyonuna altta yatan ailesel ve genetik katkıları ortaya çıkarmak için hayati öneme sahiptir.[3]
Sistolik Kan Basıncının Genetik Temeli
Section titled “Sistolik Kan Basıncının Genetik Temeli”Sistolik kan basıncı (SBP), yüksek oranda kalıtsal bir özellik olarak kabul edilmektedir; ailesel kümelenme çalışmaları, varyasyonuna güçlü bir genetik katkı olduğuna dair önemli kanıtlar sunmaktadır.[2] Yüz binlerce bireyi içeren geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem yetişkin hem de pediatrik popülasyonlarda SKB ile ilişkili çok sayıda genomik lokus tanımlamıştır.[2] Bu çalışmalar yaklaşık 50 lokus dahil olmak üzere birçok yeni genetik varyantı belirlemiş olsa da, tanımlanan genetik faktörler toplu olarak kan basıncındaki toplam varyansın nispeten küçük bir oranını, %2,5’inden daha azını açıklamaktadır.[13] Bu durum, karmaşık bir poligenik mimariye ve diğer faktörlerin etkisine işaret etmektedir.
SKB’nin genetik düzenlenmesi, genler ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Örneğin, gen-yaş ve gen-alkol etkileşimlerinin kan basıncı düzenlemesini etkilediği ve SLC16A9’un yakınındaki bir lokus gibi yeni lokusların tanımlanmasına yol açtığı gösterilmiştir.[13]Benzer şekilde, gen-sodyum etkileşimleri, özellikle böbrek sodyum dengesini düzenleyen ve kan basıncı kontrolü için temel olan genleri içeren etkileşimler kritiktir.[17]Dizi varyasyonunun ötesinde, DNA metilasyonu ve gen transkripsiyonu gibi epigenetik modifikasyonlar, genetik varyantlar ve kan basıncı fenotipleri arasındaki ilişkiyi açıklayan mekanizmalar olarak giderek daha fazla kabul görmektedir.[3] Bu polimorfik varyantların çoğu, farklı kıtasal atalarda dağılmıştır ve bu da fonksiyonel etkilerinin insan kıtasal farklılaşmasından önceye dayandığını göstermektedir.[15]Aday gen analizleri ayrıca renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi gibi yollardaki belirli genlere odaklanarak, bunları hipertansiyona dahil etmiştir.[1] ATP2B1, CSK, MTHFR, CYP17A1, STK39 ve FGF5 bu duruma örnektir.[18]
Kan Basıncının Moleküler ve Hücresel Düzenlenmesi
Section titled “Kan Basıncının Moleküler ve Hücresel Düzenlenmesi”Moleküler düzeyde, sistolik kan basıncı büyük ölçüde karmaşık sinyal yolları tarafından düzenlenir ve renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) merkezi bir aracıdır.[1]Bu yolak, vazokonstriksiyonu, sıvı dengesini ve elektrolit homeostazını kontrol eden kritik proteinleri ve enzimleri içerir. Ayrıca, Mendelian hipertansiyon formlarından sorumlu genler, genellikle etkilerini renal sodyum kullanımını düzenleyen proteinler aracılığıyla gösterir ve böbreğin tuz-su dengesini ve dolayısıyla kan basıncını korumadaki önemli rolünün altını çizer.[17]Bu proteinler ve bunların düzenleyici ağları, kardiyovasküler homeostazın korunması için çok önemlidir.
Kan basıncı için kritik olan hücresel fonksiyonlar arasında, vasküler düz kas kasılmasını etkileyenCaV1.2 kanalındaki CaVbeta2 alt birimi gibi kalsiyum kanallarının modülasyonu yer alır.[19] Anjiyotensin II ayrıca, c-Src ve Shc/Grb2/ERK2kaskadını içeren sinyal yolları aracılığıyla vasküler düz kas hücresi proliferasyonunda önemli bir rol oynar.[20] Renal endotelin sistemi, renal fonksiyonu ve vasküler tonusu etkileyen bir diğer önemli düzenleyici ağdır.[21] Dahası, NPPA ve NPPBgenleri, kan basıncını düşürmede ve kardiyovasküler homeostazda rol oynayan hormonlar olan dolaşımdaki natriüretik peptitlerle ilişkilidir.[6] Genetik çalışmalar ayrıca, vasküler endotel hücrelerinde gen ekspresyonu için düzenleyici elementlerin zenginleştiğini vurgulamıştır ve bu da bunların çeşitli doku ve organlarda kan basıncı üzerindeki yaygın etkisini göstermektedir.[15]
Organ Sistemleri ve Sistemik Homeostaz
Section titled “Organ Sistemleri ve Sistemik Homeostaz”Sistolik kan basıncının düzenlenmesi, özellikle böbrekler ve vasküler ağ olmak üzere çeşitli temel organ sistemlerinin fonksiyonuyla temelden bağlantılıdır. Böbreğin sodyum atılımını düzenleme yeteneği ve bunun hücre dışı hacim üzerindeki sonraki etkisi, arter içi basıncı belirleyen birincil yol olarak kabul edilir; bu kavram, tuz-su dengesini düzenleyen proteinler üzerine yapılan çalışmalarla desteklenmektedir.[15] Genellikle tuz-su dengesini düzenleyen proteinlerdeki nadir görülen zararlı mutasyonları içeren bu renal homeostatik mekanizmalardaki bozulmalar, kan basıncını önemli ölçüde değiştirebilir.[15]Böbreklerin ötesinde, vasküler sistem önemli bir rol oynar ve artmış arteriyel sertlik, sistolik hipertansiyon ve kardiyovasküler hastalığın patogenezinde önemli bir faktör olarak tanımlanmıştır.[1] Tüm doku ve organlardaki büyük ve küçük damarları kaplayan vasküler endotel hücrelerinin geniş dağılımı, bu hücreleri etkileyen düzenleyici elementlerin kan basıncı üzerinde sistemik bir etkisi olduğunu göstermektedir.[15]Düzensiz kan basıncının sistemik sonuçları derindir ve kalp hastalığı, inme ve böbrek hastalığı riskinin artmasına katkıda bulunur ve bu organ sistemlerinin genel kardiyovasküler sağlığı korumadaki birbirine bağlılığını vurgular.[1]
Kan Basıncı Düzensizliğinin Patofizyolojik Etkileri
Section titled “Kan Basıncı Düzensizliğinin Patofizyolojik Etkileri”Sistolik kan basıncının (SBP) düzensizliği önemli bir halk sağlığı sorunudur ve dünya çapında önde gelen ölüm ve fonksiyonel engellilik nedenleri olan kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklara önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır.[1]Hipertansiyon, klinik olarak 140 mm Hg’den yüksek bir sistolik kan basıncı veya antihipertansif ilaç kullanımı ile tanımlanır.[3]Normal aralıkta bile, SBP’deki artışlar kardiyovasküler hastalık riski üzerinde sürekli ve dereceli bir etkiye sahiptir.[6] bu da optimal kan basıncı seviyelerini korumanın önemini vurgulamaktadır.
Yüksek diyet sodyum alımı, aşırı alkol tüketimi, yüksek vücut kitle indeksi ve yetersiz fiziksel aktivite dahil olmak üzere çeşitli yaşam tarzı faktörleri, yüksek SBP riskine katkıda bulunur.[6] Araştırma ortamlarında, bu etkileri ve tedavi etkilerini hesaba katmak çok önemlidir; örneğin, kan basıncını düşürücü ilaç kullanan bireyler için SBP değerlerine sabitler eklenerek istatistiksel ayarlamalar sıklıkla yapılır.[3] SBP’nin patofizyolojik mekanizmalarını anlamak, orak hücreli hastalığı olan çocuklar gibi belirli popülasyonlarda da kritiktir; burada SBP, sessiz serebral enfarktüs riski yüksek olanları belirlemeye yardımcı olabilir.[2]
Vasküler Tonus ve İyon Kanalı Sinyalleşmesi
Section titled “Vasküler Tonus ve İyon Kanalı Sinyalleşmesi”Vasküler tonusun hassas bir şekilde düzenlenmesi, vasküler düz kas hücrelerinin kasılması ve gevşemesini kontrol eden karmaşık sinyal yollarını içeren sistolik kan basıncını korumak için merkezi öneme sahiptir. Bunlar arasında kalsiyuma bağımlı mekanizmalar önemlidir; örneğinCaV1.2kalsiyum kanalının, kas kasılması için gerekli olan hücresel kalsiyum dinamiğini doğrudan etkileyenCaVbeta2 alt birimi tarafından modülasyonu.[22]Benzer şekilde, vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC’ler) anjiyotensin II’ye bağımlı proliferasyonu, vasküler yeniden yapılanma ve kan basıncı kontrolünde önemli bir düzenleyici ekseni vurgulayanc-Src ve Shc/Grb2/ERK2 sinyal yolu tarafından kritik olarak düzenlenir.[3] Renal endotelin sistemi de vazokonstriksiyona ve kan basıncı yüksekliğine katkıda bulunarak önemli bir rol oynar.[21] Vazokonstriktif güçlere karşı koyan, NPPA ve NPPBgibi genler tarafından kodlanan natriüretik peptitler, vazodilasyonu ve sıvı dengesini teşvik ederek dolaşımdaki peptit seviyelerini ve kan basıncını etkiler.[3] Ayrıca, plazma zarı kalsiyum/kalmodulin bağımlı ATPaz, ATP2B1 (aynı zamanda PMCA1 olarak da bilinir), vasküler endotelde ifade edilir ve kalsiyumu sitozolden hücre dışı bölmeye aktif olarak pompalar. Spontan hipertansif sıçanlarda gözlemlenen yüksek PMCA1 mRNA seviyeleri gibi disregülasyon, kan basıncı düzenlemesindeki kritik rolünün altını çizmektedir.[3] İnorganik katyon anyon çözücü taşıyıcı (SLC) taşıyıcı yolu da hipertansiyonla ilişkili genlerle önemli ölçüde zenginleştirilmiştir ve normal kan basıncını korumada iyon taşınmasının ve hücresel homeostazın önemini vurgulamaktadır.[3]
Kan Basıncının Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Section titled “Kan Basıncının Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi”Sistolik kan basıncının genetik yapısı, gen ekspresyonu ve kromatin dinamikleri dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmaları içerir. HIST1H4C, HIST1H2AC, HIST1H2BC ve HIST1H1T gibi histonları kodlayan genlerle zenginleştirilmiş bir transkripsiyon ve kromatin modifikasyon ağı, epigenetik düzenlemenin kan basıncı kontrolünde önemli bir rol oynadığını göstermektedir.[3]Kromatin yapısını değiştiren bu modifikasyonlar, gen erişilebilirliğini ve transkripsiyon faktörü bağlanmasını etkileyebilir, böylece kardiyovasküler fonksiyon için kritik olan genlerin ekspresyonunu düzenleyebilir.[23] Kromatinin ötesinde, belirli genler doğrudan düzenleyici etki gösterir. Örneğin, pre-mRNA splaysinginde yer alan SF3A3geni, insan VSMC’lerindeki ekspresyonu ile artan nabız basıncı arasında bir ilişki göstermektedir ve bu da vasküler sertlik ile ilgili post-transkripsiyonel gen düzenlemesinde bir rolü olduğunu göstermektedir.[3] Ek olarak, bir onkoprotein olan MECOM–MDS1–EVI1 kompleksi, DNA hasarı ile uyarılan apoptozun düzenlenmesinde rol oynayabilir; bu süreç, vasküler sistem içindeki hücresel döngüye ve doku yeniden şekillenmesine katkıda bulunabilir.[3] JARID1A, SLC6A12 ve CLCN6 gibi ekspresyonla ilişkili SNP’ler aracılığıyla tanımlanan diğer aday genler, kan basıncını etkileyen çeşitli genetik düzenleyici unsurları daha da vurgulamaktadır.[3]
Metabolik Süreçler ve Oksidatif Stres
Section titled “Metabolik Süreçler ve Oksidatif Stres”Metabolik yollar ve oksidatif stres mekanizmaları, sistolik kan basıncının düzenlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Sitokrom P450 enzimleri, çeşitli bileşiklerin metabolizmasına ve önemli biyomoleküllerin sentezine katılarak vasküler homeostazi için ayrılmaz bir parçadır. Örneğin, bir mitokondriyal sitokrom P450 enzimi olan CYB5B, sıvı ve elektrolit dengesinin ve dolayısıyla kan basıncının bilinen düzenleyicileri olan adrenal bezler tarafından steroid seks hormonlarının sentezinde yer alır.[14] Başka bir enzim olan CYP2A6, nikotinin c-oksidasyonunda rol oynar ve bu da vasküler sağlığı dolaylı olarak etkileyebilecek ksenobiyotik metabolizmasında rollerinin olduğunu gösterir.[3]Reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi ile karakterize edilen oksidatif stres yolları, kardiyovasküler fonksiyon üzerinde de doğrudan bir etkiye sahiptir. Örneğin,NOX4 lokusu, daha düşük diyastolik kan basıncı ile ilişkilendirilmiştir ve bu da redoks sinyallemesi yoluyla vasküler tonusu modüle etmedeki rolünü gösterir.[3] Ayrıca, oksidatif stres kaynaklı (ROS/NADPH) bir yol, kardiyak gelişim yolları arasında zenginleşmiştir ve bu da kalbin uzun vadeli yapısal ve fonksiyonel bütünlüğüne katılımını düşündürmektedir; bu da kan basıncı düzenlemesi ile yakından bağlantılıdır.[3]Mitokondriyal genlerdeki yaygın kalıtsal varyasyonların tip 2 diyabet veya ilgili glisemik özelliklerle ilişkiler açısından zenginleştiği bulunmamasına rağmen, enerji metabolizması ve hücresel redoks dengesinin daha geniş etkileşimi, kardiyovasküler sağlığın korunması için kritik öneme sahiptir.[3]
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalıklar Arası Etkileşim
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Hastalıklar Arası Etkileşim”Sistolik kan basıncının düzenlenmesi, çok sayıda fizyolojik sistemdeki karmaşık etkileşimlerin ortaya çıkan bir özelliğidir ve kapsamlı yolak etkileşimi ve ağ etkileşimini içerir. Cytoscape ve GeneMANIA eklentisi gibi araçlar kullanan fonksiyonel ilişkilendirme ağ analizi, aday gen kümelerini birleştirmede ve zenginleştirilmiş fonksiyonel terimleri tanımlamada etkili olmuş ve çeşitli biyolojik süreçlerin birbirine bağlılığını ortaya koymuştur.[3] Bu sistem düzeyi yaklaşımı, inflamasyon sinyalleşmesi ve kan damarı gelişimi gibi yolakların zenginleşmesini vurgulamış ve bunların vasküler tonus ve kan basıncı üzerindeki geniş etkisini göstermiştir.[3] Dahası, kan basıncı düzenlenmesi ile diğer durumlar arasındaki karmaşık bağlantılar, yolak örtüşmeleri yoluyla belirgindir. Oksidatif stres ve Wnt/β-katenin/integrin sinyalleşmesi tarafından yönlendirilenler de dahil olmak üzere, kardiyak gelişim yolakları, MYH6, MYH7 ve TBX2 gibi genleri içerir ve kardiyomiyopatilerle potansiyel bir örtüşmeyi ve ortak altta yatan biyolojik mekanizmaları düşündürmektedir.[3] Genetik varyantların pleiotropik etkileri, TBX5’teki bir işlev kazanımı mutasyonu ile daha da örneklendirilmektedir; bu mutasyon atipik Holt-Oram sendromu ve paroksismal atriyal fibrilasyon ile ilişkilidir ve gelişimsel genlerin kardiyovasküler fonksiyonu nasıl etkileyebileceğini göstermektedir.[3]Daha düşük diastolik kan basıncı ile ilişkili olan ve fare knockout fenotiplerinden güçlü biyolojik destek alanADAMTS7 gibi genler, sistemik anti-hipertansif tedavi için potansiyel terapötik hedefleri temsil etmektedir ve bu entegre yolakları anlamanın translasyonel önemini vurgulamaktadır.[15]
Tanısal ve Prognostik Önemi
Section titled “Tanısal ve Prognostik Önemi”Sistolik kan basıncı (SBP), tipik olarak SKB ≥140 mm Hg olarak tanımlanan hipertansiyonun belirlenmesinde kritik tanısal öneme sahip temel bir fizyolojik parametredir; normotansif bireyler ise genellikle SKB ≤120 mm Hg ile karakterize edilir.[3] Ölçümü, dinlenme süreleri ve hatasız cihazlar dahil olmak üzere standart protokolleri izler, ancak veriler elektronik tıbbi kayıtlardan da elde edilebilir.[3] Hastalar antihipertansif tedavi görürken, gözlemlenen SKB değerleri, altta yatan kan basıncı durumunu doğru bir şekilde yansıtmak için genellikle bir sabitin eklenmesiyle ayarlanır.[3] SKB ölçümlerinin uzun vadeli ortalaması, genetik araştırmalarda güçlü bir fenotip görevi görerek, biyolojik mekanizmalarını ortaya çıkarmayı amaçlayan çalışmaların doğruluğunu artırır.[8] Tanının ötesinde, SKB özellikle orak hücreli hastalığı olan çocuklar gibi savunmasız popülasyonlarda önemli prognostik değere sahiptir; burada belirli SKB paternleri altta yatan patofizyolojik süreçleri gösterebilir ve sessiz serebral enfarktüs gibi komplikasyonlar için riski artırabilir.[2] Bu, SKB’nin sadece mevcut sağlık durumundaki rolünü değil, aynı zamanda gelecekteki sağlık sonuçlarını öngörmedeki rolünü de vurgulamaktadır.
Genetik Risk Değerlendirmesi ve Kişiselleştirilmiş Tıp
Section titled “Genetik Risk Değerlendirmesi ve Kişiselleştirilmiş Tıp”Sistolik kan basıncı, yüksek oranda kalıtsal bir özellik olarak kabul edilmektedir ve kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli insan popülasyonlarında bu özelliğin varyasyonuna katkıda bulunan çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[2]SBP ile ilişkili çoklu tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) etkilerini birleştiren genetik risk skorları (GRS), hipertansiyonun başlangıcını öngörmede etkili olduğunu kanıtlamıştır ve ilgili daha fazla SNP dahil edildikçe öngörü gücü artmaktadır.[8] Bu genetik içgörüler, hipertansiyona karşı artmış genetik yatkınlığı olan bireylerin erken tanımlanmasını sağlayarak kişiselleştirilmiş tıp için zemin hazırlamaktadır.
SH2B3 genindeki rs3184504 ve ITGA9’daki rs267561 gibi belirli genetik varyantlar, kan basıncının düzenlenmesi ve bir bireyin hipertansiyon riski ile ilişkilendirilmiştir.[1] Bu genetik belirteçlerin geleneksel klinik ölçümlerle entegrasyonu, daha hassas risk sınıflandırmasına olanak tanıyarak, pediatrik kohortlarda tanımlananlar da dahil olmak üzere, yüksek riskli bireyler için hedeflenmiş önleme stratejilerinin ve daha erken terapötik müdahalelerin geliştirilmesini kolaylaştırmaktadır.[2]
Komorbiditeler ve Hedef Organ Hasarı ile İlişkiler
Section titled “Komorbiditeler ve Hedef Organ Hasarı ile İlişkiler”Yüksek sistolik kan basıncı, geniş bir kardiyovasküler ve renal komorbidite yelpazesinin gelişimi ve ilerlemesinde önemli bir katkıda bulunan faktördür. Daha yüksek SBP’a bireysel genetik yatkınlığı yansıtan çoklu-KB SNP skoru, çeşitli hipertansif hedef organ hasarı riskini öngördüğü gösterilmiştir.[15]Bu komplikasyonlar arasında kalp yetmezliği, sol ventrikül duvar kalınlığında artış ve eGFR, kreatinin seviyeleri ve mikroalbüminüri gibi belirteçlerle gösterilen böbrek fonksiyonundaki zararlı değişiklikler gibi önemli durumlar yer almaktadır.[15]Dahası, bu genetik risk skoru aynı zamanda genel inme alt tiplerini ve özellikle iskemik inmeyi kapsayan serebrovasküler olayları ve hafif retinopati ve merkezi retinal arter kalibrasyonundaki değişiklikler gibi mikrovasküler komplikasyonları da öngörmektedir.[15] Bu kapsamlı ilişkileri anlamak, kapsamlı hasta bakımı sunmak, uygun tarama protokollerini bilgilendirmek ve kontrolsüz sistolik kan basıncının sistemik ve uzun vadeli sonuçlarını hafifletmeyi amaçlayan yönetim stratejilerine rehberlik etmek için temeldir.
Sistolik Kan Basıncı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Sistolik Kan Basıncı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak sistolik kan basıncının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemin yüksek SBP’si var; kesinlikle bende de olacak mı?
Section titled “1. Ailemin yüksek SBP’si var; kesinlikle bende de olacak mı?”Kesinlikle “kesin” olmasa da, SBP oldukça kalıtsal bir özelliktir, yani genetik önemli bir rol oynar. Ailenizde varsa, genetik yatkınlığınız artmış demektir. Ancak, diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri, yüksek SBP geliştirip geliştirmeyeceğinizi büyük ölçüde etkileyebilir.
2. Ben iyi beslenirken neden benim SKB’m yüksek, arkadaşımın kötü alışkanlıklarına rağmen neden düşük?
Section titled “2. Ben iyi beslenirken neden benim SKB’m yüksek, arkadaşımın kötü alışkanlıklarına rağmen neden düşük?”Bu farklılık genellikle sizin benzersiz genetik yapınıza atfedilebilir. Diyet önemli olsa da, bazı bireylerde görünüşte sağlıklı alışkanlıklara rağmen onları daha yüksek SKB’ye yatkın hale getiren genetik varyantlar bulunur. Arkadaşınızın kardiyovasküler sistemini etkileyen koruyucu genetik faktörleri olabilir.
3. Egzersiz gerçekten ailemin yüksek SBP geçmişinin üstesinden gelebilir mi?
Section titled “3. Egzersiz gerçekten ailemin yüksek SBP geçmişinin üstesinden gelebilir mi?”Evet, kesinlikle. Aile geçmişinizden dolayı genetik bir yatkınlığınız olsa da, düzenli egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri güçlü araçlardır. Fiziksel aktiviteye katılmak, SBP’nizi yönetmenize ve genetik risk faktörlerinizin etkisini azaltmanıza yardımcı olarak daha iyi kardiyovasküler sağlığa katkıda bulunabilir.
4. Etnik kökenim SKB riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Etnik kökenim SKB riskimi etkiler mi?”Evet, atalardan gelen kökeniniz SKB riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar, SKB için genetik risk faktörlerinin farklı atalara sahip popülasyonlar arasında değişebildiğini göstermektedir. Bu farklılıkları incelemek, bazı etnik grupların neden daha yüksek tansiyon oranlarına sahip olduğunu anlamak ve daha kişiselleştirilmiş önleme stratejileri geliştirmek için hayati önem taşır.
5. Tansiyon ilacı alırsam, bu gerçek genetik riskimi gizler mi?
Section titled “5. Tansiyon ilacı alırsam, bu gerçek genetik riskimi gizler mi?”İlaç kullandığınızda, ölçülen sistolik kan basıncınız (SKB), tedavi olmaksızın olacağından daha düşüktür. Genetik çalışmalar için araştırmacılar, genellikle ilacın etkisini hesaba katmak için bir sabit ekleyerek bunu düzeltir ve altta yatan SKB’nizi tahmin etmeye çalışır. Bu düzeltme, genetik yatkınlığınızı ortaya çıkarmaya yardımcı olur, ancak varsayımlara dayalı bir tahmindir.
6. SKB ölçümlerim çok fazla değişiyor; bu benim için normal mi?
Section titled “6. SKB ölçümlerim çok fazla değişiyor; bu benim için normal mi?”SKB çok dinamik bir özellik olup, ölçümlerin dalgalanması normaldir. Stres, aktivite seviyeleri ve hatta günün saati gibi faktörler değişkenliğe neden olabilir. Bazı dalgalanmalar beklenirken, sürekli yüksek değişkenlik, uzun vadeli kardiyovasküler sağlığınızın doğru bir şekilde değerlendirildiğinden emin olmak için daha fazla araştırma gerektirebilir.
7. Tek bir Sistolik Kan Basıncı (SKB) ölçümü uzun vadeli riskimi bilmek için yeterli mi?
Section titled “7. Tek bir Sistolik Kan Basıncı (SKB) ölçümü uzun vadeli riskimi bilmek için yeterli mi?”Hayır, tek bir SKB ölçümü, gerçek uzun vadeli kan basıncı durumunuzu tam olarak yansıtmayabilir. Doğasında var olan değişkenlik nedeniyle, çalışmalar genellikle daha doğru bir tablo elde etmek için zaman içinde birden fazla ölçüm veya uzun vadeli ortalamalar kullanır. Sadece bir okumaya güvenmek, riskinizin daha az doğru bir şekilde değerlendirilmesine yol açabilir.
8. Yüksek SBP, atardamarlarımın zaten sertleştiği anlamına mı geliyor?
Section titled “8. Yüksek SBP, atardamarlarımın zaten sertleştiği anlamına mı geliyor?”Yüksek SBP kesinlikle artmış arteriyel sertliğin bir göstergesi olabilir. Arteriyel sertlik, atardamarlarınızın kan akışına ne kadar esnek tepki verdiğini etkilediği için, SBP seviyelerine ve genel kardiyovasküler riske katkıda bulunan önemli bir faktördür. Bu bağlantıyı anlamak, kardiyovasküler sağlık profilinizi değerlendirmek için önemlidir.
9. Neden bazı insanların doğal olarak düşük SBP’ye sahip olduğu görülüyor?
Section titled “9. Neden bazı insanların doğal olarak düşük SBP’ye sahip olduğu görülüyor?”Bazı bireyler genetik olarak doğal olarak daha düşük sistolik kan basıncına (SBP) yatkındır. Tıpkı bazı genetik varyantların daha yüksek SBP’ye katkıda bulunması gibi, diğerleri de daha verimli bir kardiyovasküler sisteme katkıda bulunarak daha düşük başlangıç basınçlarına yol açabilir. Bu, kan basıncı varyasyonu üzerindeki geniş genetik etkileri vurgulamaktadır.
10. Stres gerçekten SBP’mi etkiliyor, yoksa bu bir efsane mi?
Section titled “10. Stres gerçekten SBP’mi etkiliyor, yoksa bu bir efsane mi?”Stres kesinlikle SBP’nizi etkileyebilir. Genetik ve fiziksel mekanizmalar önemli olsa da, SBP çok sayıda faktörden etkilenen oldukça dinamik bir özelliktir ve stres, kan basıncını geçici olarak yükseltebilen bilinen bir fizyolojik faktördür. Stresi yönetmek, sağlıklı SBP seviyelerini korumaya yönelik bütünsel bir yaklaşımın önemli bir parçasıdır.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Levy D, et al. Framingham Heart Study 100K Project: genome-wide associations for blood pressure and arterial stiffness. BMC Med Genet. 2007; 8 Suppl 1(Suppl 1): S3.
[2] Bhatnagar P, et al. Genome-wide meta-analysis of systolic blood pressure in children with sickle cell disease. PLoS One. 2013; 8(9): e74218.
[3] Franceschini N, et al. Variant Discovery and Fine Mapping of Genetic Loci Associated with Blood Pressure Traits in Hispanics and African Americans. PLoS One. 2016; 11(10): e0164222.
[4] Simino J, et al. Gene-age interactions in blood pressure regulation: a large-scale investigation with the CHARGE, Global BPgen, and ICBP Consortia. Am J Hum Genet. 2014; 95(1): 21–38.
[5] Wain, L. V., et al. “Novel Blood Pressure Locus and Gene Discovery Using Genome-Wide Association Study and Expression Data Sets From Blood and the Kidney.” Hypertension, 2019.
[6] Newton-Cheh C, et al. Genome-wide association study identifies eight loci associated with blood pressure. Nat Genet. 2009; 41(6): 666–676.
[7] Li C, et al. Genome-Wide Association Study Meta-Analysis of Long-Term Average Blood Pressure in East Asians. Circ Cardiovasc Genet. 2017; 10(2): e001594.
[8] Hoffmann, Thomas J. et al. “Genome-wide association analyses using electronic health records identify new loci influencing blood pressure variation.” Nature Genetics, vol. 48, no. 11, 2016, pp. 1317–1326.
[9] Parmar PG, et al. International Genome-Wide Association Study Consortium Identifies Novel Loci Associated With Blood Pressure in Children and Adolescents. Circ Cardiovasc Genet. 2016; 9(2): 186–196.
[10] Lu, Xiangfeng et al. “Genome-wide association study in Chinese identifies novel loci for blood pressure and hypertension.”Human Molecular Genetics, vol. 23, no. 24, 2014, pp. 6614–6624.
[11] Liang J, et al. Single-trait and multi-trait genome-wide association analyses identify novel loci for blood pressure in African-ancestry populations. PLoS Genet. 2017; 13(5): e1006725.
[12] Levy D, et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nat Genet. 2009; 41(6): 677–687.
[13] Simino J, et al. Gene-alcohol interactions identify several novel blood pressure loci including a promising locus near SLC16A9. Front Genet. 2013; 4: 284.
[14] Sung YJ, et al. Gene-smoking interactions identify several novel blood pressure loci in the Framingham Heart Study. Am J Hypertens. 2015; 28(3): 348–354.
[15] Ehret, G. B., et al. “The genetics of blood pressure regulation and its target organs from association studies in 342,415 individuals.” Nat Genet, vol. 48, no. 10, 2016, pp. 1171-84.
[16] Kato N, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies identifies common variants associated with blood pressure variation in east Asians. Nat Genet. 2011; 43(6): 531–538.
[17] Li C, et al. Genome-Wide Gene-Sodium Interaction Analyses on Blood Pressure: The Genetic Epidemiology Network of Salt-Sensitivity Study. Hypertension. 2016; 68(1): 177–187.
[18] Xi, B., et al. “Association of common variants in/near six genes (ATP2B1, CSK, MTHFR, CYP17A1, STK39 and FGF5) with blood pressure/hypertension in a Chinese population.”PLoS One, vol. 8, no. 6, 2013, p. e64943.
[19] Postma, A. V., et al. “A gain-of-function TBX5 mutation is associated with atypical Holt-Oram syndrome and paroxysmal atrial fibrillation.” Circ Res, vol. 102, no. 11, 2008, pp. 1433-42.
[20] Sayeski, P. P., and M. Showkat-Ali. “The critical role of c-Src and the Shc/Grb2/ERK2 signaling pathway in angiotensin II-dependent VSMC proliferation.” Experimental Cell Research, vol. 287, no. 2, 2003, pp. 339-49.
[21] Vogel, V., A. Bäcker, J. Heller, and H. J. Kramer. “The renal endothelin system in the Prague hypertensive rat, a new model of spontaneous hypertension.”Clin Sci (Lond), vol. 97, no. 1, 1999, pp. 91-8.
[22] “New determinant for the CaVbeta2 subunit modulation of the CaV1.2 calcium channel.” J Biol Chem, vol. 283, 2008, pp. 15577–88.
[23] Giresi, P. G., J. Kim, R. M. McDaniell, V. R. Iyer, and J. D. Lieb. “FAIRE (Formaldehyde-Assisted Isolation of Regulatory Elements) isolates active regulatory elements from human chromatin.” Genome Res, vol. 17, no. 6, 2007, pp. 877-85.