Rinit

Rinit, burun pasajlarını kaplayan mukoza zarlarının iltihaplanmasıyla karakterize yaygın bir durumdur. Bu iltihaplanma, hapşırma, burun tıkanıklığı, burun akıntısı ve kaşıntı dahil olmak üzere çeşitli semptomlara yol açar. Rinit genel olarak iki ana türe ayrılır: genellikle saman nezlesi olarak bilinen alerjik rinit ve alerjik olmayan rinit. Her türün farklı tetikleyicileri ve altta yatan biyolojik mekanizmaları vardır^[1].

Biyolojik Temel

Alerjik rinit, öncelikle çevresel alerjenlere karşı tip 2 inflamatuvar yanıt tarafından yönlendirilen immün aracılı bir hastalıktır. Bu süreç, alerjene özgü immünoglobulin E (IgE) antikorlarının üretimini içerir ve bu antikorlar, alerjenlere tekrar maruz kalındığında histamin gibi inflamatuvar mediatörlerin salınımını tetikleyerek karakteristik semptomlara neden olur^[2]. Aksine, alerjik olmayan rinit, alerjik bir immün yanıt tarafından yönlendirilmez, ancak tahriş edici maddeler, sıcaklık değişiklikleri, enfeksiyonlar veya hormonal dalgalanmalar gibi çeşitli alerjik olmayan faktörler tarafından tetiklenebilir. Genetik faktörler, özellikle alerjik rinit olmak üzere, bir bireyin rinite yatkınlığında önemli bir rol oynar ve aile ve ikiz çalışmaları önemli bir kalıtsal bileşene işaret etmektedir^[3]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hem alerjik hem de alerjik olmayan rinit formlarıyla ve ayrıca astım ve egzama gibi ilgili durumlarla ilişkili çok sayıda genetik varyant ve lokus tanımlamıştır ve bu durum bu alerjik hastalıklar arasında ortak bir genetik yatkınlığın altını çizmektedir^[4].

Klinik Önemi

Rinitin etkisi sadece rahatsızlığın ötesine geçerek uyku kalitesini, iş verimliliğini ve genel yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler. Küresel olarak yaygın bir sağlık sorunudur. Tanı, tipik olarak bir hastanın semptomlarının değerlendirilmesini, fiziksel muayeneyi ve alerjik rinit için nedensel alerjenleri belirlemek üzere spesifik alerji testlerini içerir^[1]. Yönetim stratejileri, durumun türüne ve şiddetine bağlı olarak alerjenlerden kaçınmaktan ve reçetesiz satılan ilaçları kullanmaktan reçeteli tedavilere ve immünoterapiye kadar değişir.

Sosyal Önemi

Yüksek prevalansı ile rinit, önemli bir halk sağlığı ve ekonomik yük getirmektedir. Dünya çapında milyonları etkileyerek, önemli sağlık hizmeti maliyetlerine ve iş gücü kaybına katkıda bulunur. Rinitin kronik yapısı, özellikle astım ve egzama gibi diğer atopik durumlarla birlikte ortaya çıktığında, bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde azaltabilir^[3]. Rinitin genetik temellerine yönelik daha fazla araştırma, daha hedefli tedavilerin ve önleyici önlemlerin geliştirilmesi için hayati öneme sahiptir ve nihayetinde hasta sonuçlarını iyileştirmeyi ve bu yaygın inflamatuar hastalığın toplumsal etkisini hafifletmeyi amaçlar ^[4].

Sınırlamalar

Rinit üzerine yapılan mevcut araştırmalar, özellikle de genetik temelleri, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu kısıtlamalar, metodolojik yaklaşımları, fenotipin heterojenliğini ve genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini kapsamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Rinitin genetik çalışmaları sayı ve kapsam olarak nispeten sınırlı kalmıştır ve çalışmalar diğer yaygın hastalıklara kıyasla alerjik rinit için yalnızca birkaç genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) olduğunu belirtmektedir^[4]. Bu araştırma azlığı, toplu kanıt tabanının hala gelişmekte olduğu anlamına gelmektedir. Ayrıca, özellikle aday gen çalışmaları olmak üzere, önceki araştırmaların çoğu değişken etki büyüklükleri ve anlamlılık düzeyleri bildirmiş ve bu da sağlam genetik ilişkilerin belirlenmesini zorlaştırmıştır ^[4]. Daha küçük kohortlara dayanan çalışmalar, özellikle birincil bulgular bağımsız tekrardan yoksun olduğunda, yanlış pozitiflere karşı daha duyarlıdır ve bu da nedensel mekanizmalarla ilgili daha az güvenilir sonuçlara yol açabilir ^[3]. Bazı meta-analizler, test istatistiklerinin genomik enflasyonu için düzeltmeler uygulamamıştır ve bu da bildirilen ilişkileri potansiyel olarak şişirebilir ^[5]. GWAS’ta genom çapında anlamlılığı ilan etmek için gerekli olan katı P-değeri eşikleri, rinitin kalıtılabilirliğine katkıda bulunan birçok gerçek, ancak daha zayıf genetik sinyalin kaçırılabileceği anlamına da gelebilir ^[4].

Fenotipik Tanım ve Popülasyonlar Arasında Genellenebilirlik

Önemli bir zorluk, çalışmalar arasında rinit fenotiplerinin farklı tanımları ve ölçümlerinde yatmaktadır. Alerjik rinit, genellikle anketler veya IgE belirteçleri gibi kriterler kullanılarak tanımlanır^[4], bu da değişkenlik ve potansiyel yanlış sınıflandırma getirebilir. Kritik olarak, tanımlanan birçok genetik lokusun fonksiyonel etkileri doğrudan incelenmemektedir, bu da bu varyantların hastalık patogenezine nasıl katkıda bulunduğunu anlamada boşluklar bırakmaktadır^[4]. Örneğin, allerjen spesifik IgE seviyeleriyle ilişkili lokuslar, alerjik rinit tanısıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmemiştir^[4]. Rinit durumunun değerlendirildiği yaş da önemlidir, çünkü duyarlılık ve semptom korelasyonu küçük çocuklarda daha zayıf olabilir^[1].

Genellenebilirlik, çalışma kohortlarının atalara ait bileşimi ile daha da sınırlıdır. Rinit ile ilişkili genetik varyantların popülasyona özgü olması olasıdır, yani bir atasal gruptan elde edilen bulgular doğrudan diğerlerine aktarılamayabilir^[3]. Örneğin, bazı GWAS’ler Avrupa popülasyonlarında anlamlı lokuslar tanımlarken, diğerleri Çinli deneklerde genom çapında anlamlı bir bulgu bildirmemiştir ^[4]. Bu atalara ait varyasyon, etnik kökene göre farklılık gösterebilen gen ekspresyon profillerine de uzanır ve bu da ko-ekspresyon ağlarının ve ekspresyon kantitatif özellik lokusu analizlerinin yorumlanmasını potansiyel olarak etkiler ^[4]. Gen ekspresyon profillemesi için doku seçimi de bir etkiye sahiptir, çünkü farklı dokular ko-ekspresyon ağları için farklı sonuçlar verebilir ^[4].

Açıklanamayan Kalıtım ve Karmaşık Etiyoloji

Kaydedilen ilerlemelere rağmen, bugüne kadar tanımlanan genetik lokuslar, rinitin tahmin edilen kalıtılabilirliğini tam olarak açıklamamaktadır ve bu durum “kayıp kalıtılabilirlik” olarak bilinen bir olguya işaret etmektedir ^[4]. Bu, henüz tanımlanmamış çok sayıda gen ve yolun rinit gelişimine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir^[4]. Rinitin etiyolojisi karmaşıktır ve genetik yatkınlığa ek olarak önemli çevresel faktörleri içerir ^[3]. Mevcut GWAS sonuçları, hastalık etiyolojisini aydınlatırken, bulguların kapsamlı bir yorumu için gereken zengin bağlamdan genellikle yoksundur^[4]. Örneğin, önemli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) intergenik bölgelerde bulunduğunda, etkilenen spesifik gen veya biyolojik yol her zaman hemen belirgin değildir ve bu da onların hastalık patogenezindeki rollerini tam olarak anlamayı zorlaştırmaktadır^[4].

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin rinite ve ilgili alerjik durumlara yatkınlığında önemli bir rol oynar ve genellikle bağışıklık yollarını ve inflamatuar yanıtları etkiler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çeşitli genlerdeki birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP), bu durumlarla ilişkili olarak tanımlanmıştır ve alerjik hastalıkların karmaşık genetik yapısını vurgulamaktadır. Bu varyantlar, gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya düzenleyici mekanizmaları etkileyerek semptomların gelişimine ve şiddetine katkıda bulunabilir.

IL1RL1 ve SMAD3gibi bağışıklık sinyali için kritik olan genlerdeki varyantlar, alerjik rinit ve komorbiditelerinde güçlü bir şekilde rol oynamaktadır.IL1RL1(Interleukin-1 Receptor Like 1) geni, aynı zamanda ST2 olarak da bilinir, astım ve saman nezlesi gibi alerjik hastalıkların bir özelliği olan Tip 2 inflamasyonu tetikleyen bir sitokin olan IL-33 için bir reseptörü kodlar^[1]. IL1RL1 yakınındaki bir varyant, rs11406702 , alerjik riniti içeren inflamatuar üst solunum yolu hastalıkları ile ilişkisini gösteren bir “IURD lead SNP” olarak tanımlanmıştır [2]. Benzer şekilde, IL1RL1 içindeki rs72823641 gibi diğer varyantlar, astım, saman nezlesi ve egzama kombinasyon fenotipleri ile güçlü ilişkiler göstermiştir ve bu bölgedeki genetik faktörlerin alerjik yatkınlığı geniş ölçüde etkilediğini düşündürmektedir[3]. Bir diğer önemli gen olan SMAD3, hücre büyümesi, farklılaşması ve bağışıklık düzenlemesi için hayati öneme sahip olan TGF-β sinyal yolunda rol oynayan bir proteini kodlar. SMAD3 içindeki bir varyant, rs17293632 , veya rs17294280 gibi yakından ilişkili bir SNP, saman nezlesi ile birlikte astım riskiyle ilişkilendirilmiştir ve bu alerjik durumların ortak genetik temelindeki rolünü göstermektedir[5].

Bağışıklık düzenlemesini ve hücresel süreçleri etkileyen diğer varyantlar da rinit riskine katkıda bulunur.CLEC16A (C-type Lectin Domain Family 16 Member A) geni, bağışıklık hücresi fonksiyonu ve otofaji ile ilgilidir ve bu bölgedeki varyantlar otoimmün hastalıklar ve alerjik durumlarla ilişkilendirilmiştir. Örneğin, rs11644510 , inflamatuar üst solunum yolu hastalıklarının bir alt kümesi olan farengeal hastalıklarla ilişkilidir [2]. Ek olarak, CLEC16A içindeki başka bir varyant olan rs62026376 , saman nezlesi ile birlikte artmış astım riski ile ilişkilendirilmiştir ve risk alleli, monositlerde yakındakiDEXI geninin azalmış ekspresyonu ile bağlantılıdır ve bağışıklık hücresi aktivitesi üzerindeki bir etkiyi düşündürmektedir [5]. Ayrıca, NEK6 gen bölgesinde bulunan rs3758213 , başka bir “IURD lead SNP”dir [2]. NEK6 (NIMA-related kinase 6), hücre döngüsü kontrolünde rol oynayan bir kinazdır ve inflamatuar üst solunum yolu hastalıkları ile ilişkisi, solunum yolunda hücresel proliferasyon, doku onarımı veya inflamatuar sinyalleşmedeki rollere işaret edebilir.

Bunların ötesinde, diğer genomik bölgeler alerjik rinite yatkınlığa katkıda bulunan varyantlara ev sahipliği yapar. WDR36 ve RPS3AP21 yakınında bulunan rs1438673 varyantı, saman nezlesi ile birlikte astım kombinasyon fenotipi ile önemli ölçüde ilişkili olarak tanımlanmıştır[5]. Bu spesifik varyantın bu genler üzerindeki doğrudan fonksiyonel etkisi hala araştırılırken, ilişkisi daha geniş alerjik yanıtta bir rolün altını çizmektedir. Benzer şekilde, RANBP6 ve GTF3AP1 yakınında bulunan rs2095044 , inflamatuar üst solunum yolu hastalıkları için başka bir lead SNP’dir [2]. Bu intergenik veya intronik varyantlar, yakındaki genlerin düzenlenmesini etkileyebilir veya bilinmeyen düzenleyici elementler barındırabilir ve toplu olarak bir bireyin rinite ve örtüşen alerjik durumlara yatkınlığını etkileyen karmaşık genetik yapıya katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs1438673	WDR36 - RPS3AP21	Astım Alerjik Hastalık Alerjik Hastalık Rinit eosinophilic esophagitis Atopik Egzama
rs2095044 rs2381416	RANBP6 - GTF3AP1	eosinophil count Antihistamine use measurement Üst Solunum Yolu Hastalığı Nazal Bozukluklar chronic rhinosinusitis
rs11406702	CFAP144P2 - IL1RL1	Rinit
rs11236795	EMSY - LINC02757	Rinit Enflamatuar Bağırsak Hastalığı
rs17293632	SMAD3	Enflamatuar Bağırsak Hastalığı ulcerative colitis ankylosing spondylitis psoriasis ulcerative colitis Crohn Hastalığı sclerosing cholangitis Crohn Hastalığı Astım
rs11465723	IL18RAP	Rinit
rs3758213	NEK6	Rinit Üst Solunum Yolu Hastalığı Nazal Bozukluklar Farenks Bozukluğu
rs6871748	IL7R - CAPSL	systemic lupus erythematosus primary biliary cirrhosis basophil count t-cell surface glycoprotein CD5 measurement low density lipoprotein cholesterol measurement
rs11644510	CLEC16A - HNRNPCP4	Alerjik Hastalık Rinit Nazal Bozukluklar
rs1663680	LINC02676 - LINC00709	Rinit chronic rhinosinusitis Nasal Cavity Polyp Nazal Bozukluklar

Rinitin Tanımı ve Başlıca Alt Tipleri

Rinit, burnu kaplayan mukoza zarının iltihaplanması anlamına gelir ve çeşitli nazal semptomlarla karakterize bir durumdur. Temel bir sınıflandırma, Alerjik Rinit (AR) ve Alerjik Olmayan Rinit (NAR) arasında ayrım yapar. Alerjik Rinit, mevcut rinit semptomlarının varlığına ve solunan alerjenlere karşı bağışıklık sisteminin spesifik IgE antikor yanıtını içeren alerjik duyarlılığın objektif kanıtlarına sahip olmasıyla kesin olarak tanımlanır. Klinik tablo çeşitlidir ve alerjik rinit (AR) ve alerjik olmayan rinit (NAR) gibi farklı fenotipleri kapsar^[1]. AR, son 12 ay içinde mevcut rinit semptomlarının varlığı ve alerjik duyarlılık ile tanımlanırken, NAR benzer semptomları içerir, ancak alerjik duyarlılığa dair kanıt yoktur^[1]. Rinit, sıklıkla astım ve egzama gibi diğer atopik durumlarla birlikte görülür ve daha geniş bir “alerjik yürüyüş” yörüngesini gösterir^[6]. Bu yaygın komorbidite, bu alerjik hastalıklar arasındaki ortak altta yatan mekanizmaların altını çizer ^[3].

Tanısal Değerlendirme ve Biyobelirteçler

Rinitin tanısı ve kapsamlı karakterizasyonu, hem semptomların sübjektif raporlarını hem de objektif ölçüm yaklaşımlarını bütünleştirir. Sübjektif değerlendirme, bir bireyin kendi bildirdiği rinit semptomlarına dayanır ve bu semptomlar bir doktorun tanısıyla da doğrulanabilir^[1]. Objektif tanı araçları öncelikle alerjik duyarlılığı, özellikle de inhalan alerjenlere karşı duyarlılığı belirlemek için kullanılır. Temel yöntemler arasında, negatif kontrolden 3 mm daha büyük bir SPT kabarıklık çapının duyarlılığın göstergesi olduğu deri prick testleri (SPT) ve kandaki dolaşımdaki alerjene özgü IgE seviyelerinin ölçülmesi yer alır; vakalar için yaygın bir kesme noktası 0,7 IU/ml veya daha yüksektir ^[1]. Tersine, bireyler tipik olarak semptomları yoksa ve SPT kabarıklık çapları 1 mm’den küçük ve spesifik IgE seviyeleri 0,35 IU/ml’nin altında gibi negatif duyarlılık testlerine sahipse kontrol olarak kabul edilir ^[1]. Bu objektif ölçümler, rinitin alerjik ve alerjik olmayan formları arasında ayrım yapmak ve alerjik bir bileşenin varlığını doğrulamak için önemlidir.

Değişkenlik ve Tanısal Önem

Rinitin klinik görünümü, yaş ve spesifik alerjik profiller gibi faktörlerden etkilenen, bireyler arasında dikkate değer bir değişkenlik ve heterojenite sergiler. Örneğin, alerjik rinit ve duyarlılık durumu için tanısal korelasyon, semptomlar ve duyarlılık geçici olabileceği veya çocuklukta daha sonra ortaya çıkabileceği için altı yaşından küçük çocuklarda daha az güvenilirdir^[1]. Bu yaşa bağlı değişkenlik, pediatrik değerlendirmeler sırasında dikkatli bir değerlendirme yapılmasını gerektirir. Fenotipik çeşitlilik, alerjik ve alerjik olmayan rinitin farklı sınıflandırmaları ve astım ve egzama gibi durumlarla sık görülen ilişkisi ile daha da vurgulanmaktadır^[5]. Bu klinik görünüm örüntülerinin doğru bir şekilde tanınması ve alerjik duyarlılığın doğrulanması, riniti diğer inflamatuar veya enfeksiyöz üst solunum yolu hastalıklarından ayırt etmek ^[2] ve uygun klinik yönetim stratejilerine rehberlik etmek için çok önemlidir.

Rinitin Nedenleri

Rinit, burun pasajlarını etkileyen inflamatuar bir durumdur ve genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler, gelişimsel faktörler ve eş zamanlı sağlık koşullarının karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Etyolojisi çok yönlüdür ve hem kalıtsal yatkınlıkları hem de alerjik ve alerjik olmayan tipler de dahil olmak üzere çeşitli formlara yol açabilen dış tetikleyicileri içerir. Bu katkıda bulunan faktörleri anlamak, kapsamlı yönetim ve önleme için çok önemlidir.

Genetik Yatkınlık

Aile ve ikiz çalışmaları, özellikle alerjik rinit ve saman nezlesi olmak üzere rinitin önemli bir kalıtsal bileşeni olduğunu sürekli olarak göstermektedir^[7]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bir bireyin duyarlılığını artıran çok sayıda genetik varyant veya tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Örneğin,rs9273373 , rs72699186 ve rs62026376 gibi belirli SNP’ler, bazı bu genetik lokusların akciğer fonksiyonuyla da bağlantılı olduğu kombine astım ve saman nezlesi fenotipi ile ilişkilendirilmiştir^[5].

Araştırmalar, rinitin poligenik bir mimariye sahip olduğunu, yani her biri küçük bir etki katkıda bulunan birden fazla genin, toplu olarak bir bireyin riskini belirlediğini göstermektedir ^[4]. Bazı büyük meta-analizler, genom çapında anlamlı belirli lokusları tespit ederken, diğerleri kendi kendine bildirilen alerji ile ilişkili 16’ya kadar farklı lokus tanımlamıştır^[8]. ORMDL3gen ekspresyonunu etkileyenler de dahil olmak üzere, alerjen spesifik IgE seviyeleri için tanımlanan lokusların, alerjik rinit için popülasyona atfedilebilir riskin bir kısmını oluşturduğu tahmin edilmektedir^[4]. Son bulgular, rinit olarak ortaya çıkabilen inflamatuar ve enfeksiyöz üst solunum yolu hastalıklarını, 41 genomik lokus ve tip 2 inflamasyona bağlayarak, ilgili karmaşık genetik yolları vurgulamaktadır^[2].

Çevresel Tetikleyiciler ve Yaşam Tarzı Faktörleri

Çevresel unsurlar, özellikle alerjik formları olmak üzere, rinitin hem başlamasında hem de şiddetlenmesinde kritik bir rol oynar. Çim poleni gibi spesifik alerjenlere maruz kalma, alerjik rinit için iyi bilinen bir tetikleyicidir^[8]. Araştırma, belirli yaşam tarzı faktörlerini veya beslenme etkilerini ayrıntılı olarak açıklamamasına rağmen, çevresel maruziyetlerin bir bireyin saman nezlesi gibi durumlar için riskini şekillendirmede son derece önemli olduğunun altını çizmektedir.

Genetik yatkınlıkla etkileşime giren tanımlanmış bir çevresel faktör doğum sırasıdır ^[8]. Bu etkileşimin altında yatan kesin biyolojik mekanizmalar hala araştırılıyor olsa da, aile dinamiklerinden potansiyel olarak etkilenen erken yaşam çevresel maruziyetlerinin veya immünolojik programlamanın, rinit geliştirme riskine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bir bireyin genetik yapısının benzersiz çevresel maruziyetleriyle etkileşiminin kümülatif etkisi, sonuç olarak duyarlılığını belirler.

Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Etkiler

Rinitin gelişimi sıklıkla karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin bir sonucudur; burada bireyin doğuştan gelen genetik yatkınlığı belirli çevresel faktörler tarafından etkinleştirilir, düzenlenir veya baskılanır. Genom çapında bir meta-analiz, özellikle alerjik rinit ve çim duyarlılığı ile bağlantılı genetik varyantları tanımlamış ve doğum sırasıyla bir etkileşimi kritik bir şekilde göstermiştir^[8]. Bu etkileşim, kalıtsal yatkınlıkların izole bir şekilde çalışmadığını, aksine erken yaşam çevresel bağlamları tarafından önemli ölçüde şekillendirildiğini ima eder.

Gelişimsel faktörler, özellikle kritik erken yaşam evrelerinde, rinit riskinin de önemli belirleyicileridir. Çalışmalar, alerjik rinit semptomları ve duyarlılık durumu arasındaki korelasyonun, daha küçük çocuklarda daha sonraki çocukluğa göre daha az tutarlı olduğunu, bunun da geçici semptomlara veya gelişen duyarlılık örüntülerine işaret ettiğini göstermektedir^[1]. Bu dinamik yapı, erken maruziyetlerin ve bağışıklık sisteminin olgunlaşmasının, rinitin uzun vadeli riskini ve kalıcılığını derinden etkilediği bir gelişimsel yörüngeye işaret etmektedir, ancak DNA metilasyonu veya histon modifikasyonları gibi belirli epigenetik mekanizmalar mevcut araştırmada açıkça detaylandırılmamıştır.

Birlikte Görülen Durumlar ve Yaşa Bağlı Değişiklikler

Rinit, diğer atopik hastalıklarla sıkça birlikte görülür ve bu durum, bu koşullar arasında önemli bir klinik ve genetik örtüşmeyi vurgular. Astım, saman nezlesi ve egzama sıklıkla birlikte görülür ve çalışmalar, ortak risklerine katkıda bulunan ortak genetik varyantları ortaya koymaktadır^[3]. Rinitin kendisi, hem yetişkin başlangıçlı hem de atopik olmayan bireyleri etkileyen astım gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir^[9]. Ayrıca, çocukluk çağı alerjik riniti, astımın orta yaşa kadar olan insidansını ve kalıcılığını öngörebilir ^[10]. Bu güçlü komorbidite, solunum sistemi boyunca entegre bir inflamatuar yanıtı varsayan “birleşik hava yolu hastalığı” kavramını desteklemektedir ^[11].

Yaşa bağlı faktörler de rinitin sunumunda ve teşhisinde rol oynar. Alerjik rinit semptomları ve duyarlılık durumu arasındaki korelasyonun güvenilirliği, semptomlar ve duyarlılık gelişimsel aşamalarda evrimleşebileceği veya değişebileceği için, daha büyük çocuklara kıyasla çok küçük çocuklarda daha düşüktür^[1]. Bu, bağışıklık sisteminin olgunlaştığı ve çeşitli yaş gruplarında çevresel maruziyetlere farklı şekilde yanıt verdiği dinamik bir süreci gösterir ve böylece rinitin tezahürünü ve uzun vadeli seyrini etkiler.

Rinitin Biyolojik Arka Planı

Rinit, alerjik olduğunda genellikle saman nezlesi olarak bilinen, öncelikle burun pasajlarını etkileyen inflamatuvar bir durumdur. Bu durum, genetik yatkınlıklar, bağışıklık sistemi yanıtları, hücresel yollar ve çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir ve hapşırma, kaşıntı, burun tıkanıklığı ve rinore gibi bir dizi semptoma yol açar^[1]. Genetik temeller hala kapsamlı bir şekilde araştırılırken, çalışmalar gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunan karmaşık biyolojik mekanizmaları çözmeye başlamıştır ^[4].

Genetik Yapı ve Yatkınlık

Rinitin, özellikle alerjik rinitin genetik temeli, önemli bir katkıda bulunan faktör olarak kabul edilmektedir, ancak hala tam olarak anlaşılamamıştır. Alerjik rinit için yapılan ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sınırlı sayıda lokus tanımlamış olup, bazı çalışmalar belirli popülasyonlarda genom çapında anlamlı lokus bulamamıştır^[4]. Daha yeni ve daha büyük GWAS’ler, alerjik rinit, saman nezlesi ve hatta saman nezlesi ile birlikte astım gibi fenotiplerle ilişkili birden fazla risk varyantı tanımlamıştır; bu da diğer atopik durumlarla ortak bir genetik yapıya işaret etmektedir^[5], ^[3], ^[2]. Bu çalışmalar, alerjene özgü IgE seviyeleriyle ilişkili lokusların alerjik rinit için popülasyona atfedilen riskin bir kısmını açıklayabilmesine rağmen, bunların her zaman hastalığın kendisiyle tutarlı bir şekilde ilişkili olmadığını ve doğrudan genetik bağlantıların karmaşıklığını vurguladığını göstermektedir^[4].

Genetik lokusların tanımlanması genellikle zorluklar içermektedir, çünkü hastalıkla ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) intergenik bölgelerde bulunabilir ve bu da hedef genin ve etkilenen yolların tanımlanmasını zorlaştırır^[4]. Ayrıca, alerjik rinitin tahmini kalıtılabilirliği, şu anda tanımlanan genetik lokuslar tarafından tam olarak açıklanamamaktadır; bu da henüz tanımlanmamış ek genlerin ve yolların patogenezine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir ^[4]. Koekspresyon ağ analizi ve ekspresyon SNP analizi dahil olmak üzere entegre genomik analizler, yeni yolların aydınlatılması ve genetik bulguları yorumlamak için daha zengin bir bağlam sağlanması açısından kritik öneme sahiptir ^[4].

İmmün Disregülasyon ve Allerjen Yanıtı

Rinit, özellikle allerjik formu, temelde zararsız çevresel allerjenlere karşı abartılı bir yanıt ile karakterize edilen bir immün disregülasyon bozukluğudur. Bu, allerjenlere maruz kalmanın B hücresi farklılaşmasını ve allerjene özgü immünoglobulin E (IgE) antikorlarının üretimini tetiklediği edinilmiş bağışıklık sistemini içerir^[4]. Bu IgE antikorları daha sonra mast hücrelerine bağlanarak, onları sonraki allerjen karşılaşmaları için hazırlar ve bu da mast hücresi degranülasyonuna ve inflamatuvar mediatörlerin salınmasına yol açar ^[1]. İnhalan allerjenlere karşı spesifik IgE üretimi ile tanımlanan allerjik duyarlılık süreci, genellikle deri prick testleri veya dolaşımdaki IgE seviyelerinin ölçümü ile değerlendirilen önemli bir tanısal ve mekanistik özelliktir ^[1].

Bu immün yanıt, rinit ile sıklıkla ilişkili inflamatuvar ve enfeksiyöz üst solunum yolu hastalıklarına katkıda bulunan, spesifik sitokinleri ve immün hücrelerini içeren allerjik hastalıkların bir özelliği olan tip 2 inflamasyon ile karakterizedir^[2]. T hücresi aktivasyonu ve proliferasyonu da bu edinilmiş immün yanıtın kritik bileşenleridir ve rinitte gözlenen genel allerjik inflamasyonu düzenler ^[4]. Bu hücresel fonksiyonların ve IgE, çeşitli sitokinler ve immün hücreler üzerindeki reseptörler gibi ilgili biyomoleküllerin etkileşimi, allerjik rinitin patofizyolojik süreçlerini toplu olarak yönlendirir ^[4].

Mitokondriyal Fonksiyon ve Oksidatif Stres

Mitokondriyal bozukluklar, alerjik rinit patogenezinde önemli bir faktör olarak giderek daha fazla kabul görmektedir. Çalışmalar, alerjik rinit ile ilişkili genetik lokusların önemli bir bölümünün, mitokondriyal yollar ve ekspresyon SNP’leri için önemli ölçüde zenginleştirilmiş gen koekspresyon modüllerini etiketlediğini göstermektedir^[4]. Mitokondri, T hücresi aktivasyonu, B hücresi farklılaşması ve bunların çoğalması gibi normal bağışıklık fonksiyonları için gerekli olan endojen reaktif oksijen türlerinin (ROS) birincil kaynağıdır ^[4]. Bununla birlikte, mitokondriyal fonksiyondaki bozulmalar, alerjik inflamasyonda görülen değişmiş edinilmiş bağışıklık yanıtına katkıda bulunan bir dengesizliğe yol açabilir ^[4].

Farelerde OVA ile indüklenen alerjik hava yolu inflamasyonu gibi hayvan modellerinden elde edilen deneysel kanıtlar, azalmış sitokrom c oksidaz aktivitesi ve ekspresyonu ve akciğer sitozolünde sitokrom c’nin ortaya çıkması ile karakterize edilen mitokondriyal disfonksiyonu göstermektedir ^[4]. Bu bulgular, mitokondriyal disfonksiyonun alerjen maruziyeti üzerine alerjik inflamasyonu başlatabileceğini veya şiddetlendirebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, popülasyon temelli çalışmalar, sağlıklı kontrollere kıyasla alerjik rinitli bireylerin ekshale edilmiş nazal kondensatlarında bir oksidatif stres belirteci olan daha yüksek malondialdehit seviyelerini ve bir antioksidan olan daha düşük indirgenmiş glutatyon seviyelerini göstererek bu bağlantıyı desteklemektedir ^[4]. Pro-oksidanlar ve antioksidanlar arasındaki bu dengesizlik, hastalığın patofizyolojisinde oksidatif stresin rolünün altını çizmektedir.

Hava Yolu Patolojisi ve Sistemik Bağlantılar

Rinit, öncelikle burun pasajlarını etkilemesine rağmen, sıklıkla sistemik sonuçlar ve doku etkileşimleri ile kendini gösteren daha geniş bir alerjik hastalıklar spektrumunun bir parçasıdır. Rinit gibi üst hava yolu hastalıklarının patogenezi ile astım gibi alt hava yolu hastalıkları arasında güçlü ve iyi kurulmuş bir bağlantı vardır^[4]. Bu bağlantı, mitokondriyal disfonksiyon ve inflamatuvar yanıtlar dahil olmak üzere benzer biyolojik mekanizmaların hem burun hem de bronşiyal dokuları etkileyebileceğini düşündürmektedir ^[4]. Rinit (saman nezlesi), astım ve egzama arasındaki komorbidite yaygındır ve genellikle “alerjik yürüyüş” olarak adlandırılan ortak bir altta yatan yatkınlığı ve birbirine bağlı patofizyolojik süreçleri vurgulamaktadır^[3], ^[6].

Doku düzeyinde, burun mukozası rinit sırasında inflamasyon, ödem ve aktive olmuş bağışıklık hücrelerinden histamin ve diğer mediatörlerin salınımıyla tetiklenen artmış mukus üretimi dahil olmak üzere önemli değişikliklere uğrar^[1]. Bu lokal etkiler, burun tıkanıklığı ve rinore gibi karakteristik semptomlara yol açabilir. Alerjik yanıtların sistemik yapısı, semptomlar lokalize olsa da, bağışıklık sisteminin duyarlılığının ve reaktivitesinin tüm vücuda yayıldığı ve diğer atopik durumların gelişimine katkıda bulunduğu anlamına gelir. Sistemik immün ve genetik faktörler bağlamında bu organa özgü etkileri anlamak, rinit için kapsamlı yönetim ve tedavi stratejileri için çok önemlidir^[5].

Yolaklar ve Mekanizmalar

Rinit, burun pasajlarının yaygın bir inflamatuvar durumu, genetik yatkınlıkların, immün yanıtların, metabolik değişikliklerin ve entegre biyolojik ağların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Patojenezinde, toplu olarak burun iltihabının karakteristik semptomlarına katkıda bulunan çeşitli moleküler yolakların düzensizliği yer alır.

Genetik Yatkınlık ve Gen Regülasyonu

Genetik faktörler, rinit yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu durum ve saman nezlesiyle birlikte astım gibi ilgili fenotiplerle ilişkili çok sayıda risk varyantı ve genetik lokus tanımlamıştır.^[4]Bu genetik varyasyonlar, gen regülasyonunu etkileyerek bağışıklık fonksiyonu, inflamatuvar yanıtlar ve hücresel süreçlerde rol oynayan genlerin ekspresyon seviyelerini etkileyebilir. GWAS’ı koekspresyon ağı ve ekspresyon tek nükleotid polimorfizmi (eSNP) analizi ile birleştiren entegre genomik analizler, bu genetik bulguların fonksiyonel etkilerini daha da aydınlatarak, alerjik rinitte disregüle olan spesifik genetik yolları belirlemektedir.^[4]

Bağışıklık Hücresi Sinyalleşmesi ve Enflamatuvar Yollar

Rinitin gelişimi, edinilmiş bağışıklık yanıtının düzensizleşmesiyle yakından ilişkilidir ve bu durum bağışıklık hücreleri içindeki değişmiş sinyal yollarıyla karakterizedir. Bu, T hücresi aktivasyonundaki, B hücresi farklılaşmasındaki ve hem T hem de B lenfositlerinin çoğalmasındaki değişiklikleri içerir. ^[4]Sıklıkla rinit olarak kendini gösteren enflamatuvar ve enfeksiyöz üst solunum yolu hastalıkları, tip 2 enflamasyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.^[2] Bu, alerjik enflamatuvar yanıtı düzenleyen sitokinlerin ve diğer mediatörlerin üretimine yol açan spesifik reseptör aktivasyonunu ve hücre içi sinyal kaskadlarını içerir. Bu tür yollar, vücudun savunması için kritiktir, ancak alerjik durumlarda aşırı aktif hale gelebilir veya yanlış yönlendirilebilir.

Mitokondriyal Metabolizma ve Oksidatif Stres

Mitokondriyal bozukluklar, hücresel enerji metabolizmasını ve redoks dengesini etkileyerek alerjik rinitin patogenezine katkıda bulunur. Mitokondriler, edinilmiş bağışıklık yanıtının normal işlevi için gerekli olan endojen reaktif oksijen türlerinin (ROS) birincil kaynağıdır; buna bağışıklık hücrelerinin aktivasyonu ve çoğalması da dahildir. ^[4] Sitokrom c oksidaz aktivitesinde azalma veya değişmiş sitokrom c lokalizasyonu gibi disfonksiyonlar, bu hayati metabolik süreçleri bozabilir. Bu metabolik disregülasyon, alerjik inflamasyonu şiddetlendiren dengesizliklere yol açar ve hücresel enerji dinamikleri ile bağışıklık yanıtı arasındaki kritik bağlantıyı vurgular.

Ağ Etkileşimleri ve Alerjik Hastalıkların İlerlemesi

Rinitin patogenezi, üst ve alt solunum yolu hastalıkları arasındaki güçlü bağlantı ile örneklendirilen karmaşık ağ etkileşimlerini ve yolak çapraz konuşmalarını içerir. ^[4]Genetik risk varyantları, genellikle koekspresyon ağ analizleri ile ortaya konulduğu gibi, birbirine bağlı yolakları etkiler ve izole hücresel süreçlerden ziyade moleküler olayların sistem düzeyinde bir entegrasyonunu gösterir. Bu entegre ağlar, alerjik yürüyüşün seyri de dahil olmak üzere, alerjik hastalıkların ortaya çıkan özelliklerine katkıda bulunur; burada genetik yatkınlıklar ve erken yaşam maruziyetleri, rinit ve astım gibi durumların ilerlemesini ve şiddetini etkiler.^[6] Bu hiyerarşik düzenlemeleri ve ağ dinamiklerini anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve bütünleyici tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.

Klinik Önemi

Prognostik ve Tanısal Yarar

Rinit, özellikle diğer alerjik durumların gelişimi ve ilerlemesini öngörmede önemli prognostik değere sahiptir. Araştırmalar, rinitin yetişkin başlangıçlı astım için bağımsız bir risk faktörü olduğunu ve pereniyal rinitin atopik olmayan bireylerde bile astımı öngörebileceğini göstermektedir^[9], ^[12]. Boylamsal çalışmalar ayrıca çocukluk çağı alerjik rinitinin, astımın orta yaşlara kadar hem insidansını hem de devamlılığını öngörebileceğini ve “alerjik yürüyüş” yörüngesinde erken bir gösterge olarak rolünü vurgulamaktadır ^[10], ^[6]. Alerjik rinit (AR) ve non-alerjik rinit (NAR) arasında ayrım yapmanın tanısal faydası, klinik yönetim için kritiktir; AR vakaları, spesifik IgE seviyeleri veya deri prick testleri yoluyla inhalan alerjenlere karşı objektif olarak ölçülen duyarlılık ile tanımlanırken, NAR, rinit semptomları ile birlikte görülür, ancak böyle bir duyarlılık yoktur^[1]. Bununla birlikte, çok küçük çocuklarda alerjik rinit ve duyarlılık durumunun, yaşamın ilerleyen dönemlerindeki durumla daha zayıf bir korelasyon gösterebileceği ve dinamik bir erken yaşam fenotipini düşündürdüğü belirtilmektedir^[1].

Komorbiditeler ve Genetik İlişkiler

Rinit, sıklıkla ilişkili durumların bir spektrumu ile ilişkilidir ve ortak genetik ve immünolojik yollara işaret etmektedir. Rinit, astım ve egzama arasında güçlü bir komorbidite bulunmaktadır ve çok sayıda genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışması, bu atopik hastalıklar arasında genetik örtüşme kanıtı tespit etmiştir^[3], ^[5]. Örneğin, rinit dahil olmak üzere inflamatuar ve enfeksiyöz üst solunum yolu hastalıkları, 41 genomik lokus ve tip 2 inflamasyon ile ilişkilendirilmiştir ve bu da ortak biyolojik mekanizmalara işaret etmektedir^[2]. Alerjik rinitin genetik temeli, çeşitli GWAS’ler aracılığıyla araştırılmıştır ve bu çalışmalar, çok sayıda risk lokusu ve genetik yolak tanımlayarak etiyolojisi ve diğer alerjik fenotiplerle olan ilişkileri hakkında bilgiler sağlamıştır ^[1], ^[4], ^[8]. Bu çalışmalar, genetik faktörler ve alerjik hastalık belirtileri arasındaki karmaşık etkileşimin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır.

Risk Katmanlandırması ve Kişiselleştirilmiş Tıp

Rinit için genetik risk faktörlerinin tanımlanması, risk katmanlandırması ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesi için umut verici yollar sunmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve HLA ince haritalaması, alerjik rinitin altında yatan belirli genetik varyantları ve yolları başarıyla tanımlamıştır; bu da durumun veya komorbiditelerinin gelişmesi için yüksek risk taşıyan bireyleri belirlemek için kullanılabilir^[1]. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, denetimsiz modelleme yoluyla alerjik yürüyüş yörüngelerinin karakterizasyonu ile birlikte, daha hedefli önleme stratejilerine ve daha erken müdahalelere olanak sağlayabilir. Hasta bakımına ve hastalık yönetimine daha bireyselleştirilmiş bir yaklaşıma doğru bu hareket, klinik sonuçları optimize etmek için çok önemlidir^[6].

Rinit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak rinitin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Ebeveynlerimde saman nezlesi var; bende de kesinlikle olacak mı?

Şart değil, ancak riskiniz önemli ölçüde daha yüksek. Alerjik rinitin önemli bir kalıtsal bileşeni vardır, yani ebeveynlerinizde varsa, genetik yatkınlıkların bir kısmını miras almışsınızdır. Bununla birlikte, genetik karmaşıktır ve semptomlar geliştirip geliştirmeyeceğiniz konusunda çevresel faktörler de önemli bir rol oynar.

2. Arkadaşım neden sadece baharda alerji oluyor, ama ben bütün yıl burnum akıyor?

Bu farklılık, sizin özel genetik yapınızdan kaynaklanabilir. Arkadaşınızın polen tarafından tetiklenen mevsimsel alerjik rinite genetik bir yatkınlığı olabilirken, sizin genleriniz sizi tahriş ediciler veya sıcaklık değişiklikleri gibi yıl boyu süren faktörler veya sürekli alerjenler tarafından tetiklenebilen alerjik olmayan rinite yatkın hale getirebilir.

3. Ailemde şiddetli rinit olmasına rağmen, rinit semptomlarını aşabilir miyim?

Bazı kişiler zamanla semptom şiddetinde değişiklikler yaşarken, genetik yatkınlığınız aynı kalır. Tetikleyicilerden kaçınmak veya tedaviler kullanmak gibi yönetim stratejileri, aile geçmişinizden bağımsız olarak semptomları kontrol etmenin anahtarıdır. Şiddeti değişebilir ve bir kişi için işe yarayan bir şey, altta yatan genetik farklılıklar nedeniyle bir başkası için o kadar etkili olmayabilir.

4. Stres rinitimi kötüleştirir mi, yoksa bu sadece benim hayal gücüm mü?

Bu sizin hayal gücünüz değil. Doğrudan genetik bir tetikleyici olmasa da, stres vücudunuzun genel inflamatuvar yanıtını ve hormonal dengesini etkileyebilir ve bunlar da rinitte rol oynayan faktörlerdir. İnflamasyona genetik yatkınlığınız, stresin özellikle alerjik olmayan rinit türlerinde semptomları potansiyel olarak şiddetlendirebileceği anlamına gelir.

5. Rinitimi anlamak için bir DNA testi faydalı mıdır?

DNA testleri, rinit duyarlılığı ile bağlantılı genetik varyantları belirleyebilir ve kalıtsal riskiniz hakkında bilgi sağlayabilir. Ancak, bu testler tam bir resim sunmaz, çünkü birçok gen ve çevresel faktör bu duruma katkıda bulunur; bu olguya “kayıp kalıtılabilirlik” denir. Yatkınlığı gösterebilirler, ancak kesin bir teşhis veya tam semptom profili sunmazlar.

6. Avrupalı değilim; geçmişim rinit riskimi değiştirir mi?

Evet, atalardan gelen kökeniniz rinit riskinizi etkileyebilir. Rinit ile ilişkili genetik varyantlar genellikle popülasyona özgüdür, yani bir atadan kalma gruptan elde edilen bulgular doğrudan diğerlerine uygulanamayabilir. Araştırmalar, örneğin Çinli deneklere kıyasla Avrupa popülasyonlarında tanımlanan farklı genetik lokusların olduğunu göstermiştir.

7. Kardeşim neredeyse hiç hapşırmıyor, ancak benim rinitim çok şiddetli. Farklılığın nedeni ne?

Aynı aile genlerini paylaşsanız bile, bireysel genetik varyasyonlar ve benzersiz çevresel maruziyetler farklı şekilde etkileşime girer. Siz ve kardeşiniz, farklı bağışıklık tepkilerine ve semptom şiddetine yol açan farklı risk ve koruyucu genetik varyant kombinasyonları miras almış olabilirsiniz. Karşılaştığınız spesifik tetikleyiciler de büyük rol oynar.

8. Doktorum rinitimin astımımla bağlantılı olduğunu söylüyor. Bu genetik bir şey mi?

Evet, güçlü bir genetik bağlantı var. Rinit, astım ve egzama, alerjik hastalıklara yatkınlık konusunda ortak bir genetik zemin tarafından sıklıkla ilişkilendirilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, tüm bu atopik durumların gelişimine katkıda bulunan yaygın genetik varyantları ve yolları tanımlamıştır.

9. Bazı kokular veya sıcaklık değişiklikleri neden polen olmasa bile burnumun akmasına neden oluyor?

Bu, alerjik olmayan rinite işaret etmektedir; burada genetik faktörler, çeşitli çevresel tahriş edicilere karşı hassasiyetinizi etkileyebilir. Genleriniz, burun pasajlarınızı güçlü kokular, ani sıcaklık değişimleri veya hatta hormonal dalgalanmalar gibi alerjik olmayan tetikleyicilere karşı daha reaktif hale getirebilir ve bağışıklık aracılı alerjik bir yanıt olmaksızın semptomlara yol açabilir.

10. Yeni genetik araştırmalar, rinitim için daha iyi tedaviler bulmama yardımcı olabilir mi?

Kesinlikle. Rinitin genetik temellerine yönelik daha fazla araştırma, daha hedefli tedaviler ve önleyici tedbirler geliştirmek için çok önemlidir. İlgili spesifik genleri ve yolları anlamak, bireyler için benzersiz genetik profillerine göre daha etkili olan kişiselleştirilmiş tedavilere yol açabilir ve sonuç olarak hasta sonuçlarını iyileştirebilir.

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Waage J, Standl M, Curtin JA, et al. “Genome-wide association and HLA fine-mapping studies identify risk loci and genetic pathways underlying allergic rhinitis.”Nat Genet, vol. 50, no. 8, 2018, pp. 1072-1080.

[2] Saarentaus, E. C. et al. “Inflammatory and infectious upper respiratory diseases associate with 41 genomic loci and type 2 inflammation.” Nature Communications, vol. 14, no. 1, 2023, p. 83.

[3] Johansson A, Rask-Andersen M, Karlsson T, et al. “Genome-wide association analysis of 350 000 Caucasians from the UK Biobank identifies novel loci for asthma, hay fever and eczema.”Hum Mol Genet, vol. 28, no. 22, 2019, pp. 3823–3834.

[4] Bunyavanich S, Schadt EE, Himes BE, et al. “Integrated genome-wide association, coexpression network, and expression single nucleotide polymorphism analysis identifies novel pathway in allergic rhinitis.”BMC Med Genomics, vol. 7, 2014, p. 48.

[5] Ferreira MA, Matheson MC, Duffy DL, et al. “Genome-wide association analysis identifies 11 risk variants associated with the asthma with hay fever phenotype.”J Allergy Clin Immunol, vol. 133, no. 6, 2014, pp. 1561-1568.e1-e11.

[6] Gabryszewski, S. J. “Unsupervised Modeling and Genome-Wide Association Identify Novel Features of Allergic March Trajectories.” J Allergy Clin Immunol, vol. 146, no. 1, July 2020, pp. 164-173.e12. PubMed, PMID: 32650023.

[7] Duffy, D. L. et al. “Genetics of asthma and hay fever in Australian twins.”American Review of Respiratory Disease, vol. 142, no. 6, 1990, pp. 1351–58.

[8] Ramasamy A, et al. “A genome-wide meta-analysis of genetic variants associated with allergic rhinitis and grass sensitization and their interaction with birth order.”J. Allergy Clin. Immunol., vol. 128, 2011, pp. 996–1005.

[9] Guerra, S. et al. “Rhinitis as an independent risk factor for adult-onset asthma.”Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 109, no. 3, 2002, pp. 419–25.

[10] Burgess, J. A. et al. “Childhood allergic rhinitis predicts asthma incidence and persistence to middle age: a longitudinal study.”Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 120, no. 4, 2007, pp. 863–69.

[11] Togias, A. “Rhinitis and asthma: evidence for respiratory system integration.”J Allergy Clin Immunol, vol. 112, no. 5 Suppl, Nov. 2003, pp. S129-37.

[12] Leynaert, B. et al. “Perennial rhinitis: An independent risk factor for asthma in nonatopic subjects: results from the European Community Respiratory Health Survey.”Journal of Allergy and Clinical Immunology, vol. 104, no. 2, 1999, pp. 301–04.