Prostat Kanseri
Prostat kanseri, erkek üreme sisteminde, mesanenin altında yer alan küçük bir bez olan prostat bezinde ortaya çıkan yaygın bir kanser türüdür. Küresel olarak erkekler arasında en sık teşhis edilen kanserlerden biridir.
Prostat kanserinin biyolojik temeli, prostat içindeki hücrelerin kontrolsüz büyümesi ve bölünmesini içerir. Kesin nedenleri karmaşık olsa da, genetik faktörler bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, prostat kanseri geliştirme riskinin artmasıyla ilişkili çok sayıda genetik varyant ve kromozomlar üzerindeki belirli bölgeleri (loküsler) tanımlamıştır[1]. Örneğin, 22q13’teki dizi varyantları prostat kanseri riskiyle ilişkilendirilmiştir[1] ve diğer çalışmalar, 2p15 ve Xp11.22 üzerindeki varyantlar dahil olmak üzere ek yatkınlık loküsleri tanımlamıştır [2]. Bu bulgular, prostat kanseri riskinin kalıtsal bileşenini ve gelişimindeki genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.
Klinik olarak, prostat kanseri ilerleyişinde, agresif tedavi gerektirmeyen yavaş büyüyen tümörlerden vücudun diğer bölgelerine yayılabilen daha agresif formlara kadar büyük farklılıklar gösterebilir. Erken teşhis genellikle prostat spesifik antijen (PSA) kan testi ve dijital rektal muayeneler gibi tarama araçlarına dayanır. Tedavi seçenekleri çeşitlidir ve aktif izlem, cerrahi, radyasyon tedavisi, hormon tedavisi ve kemoterapiyi kapsayarak kanserin evresine ve agresifliğine bağlıdır. Bireyin genetik yatkınlığını anlamak, risk değerlendirmesine yardımcı olabilir ve kişiselleştirilmiş tarama ve yönetim stratejilerine rehberlik edebilir.
Prostat kanseri, yüksek prevalansı ve dünya genelinde erkek sağlığı ve yaşam kalitesi üzerindeki etkisi nedeniyle önemli bir sosyal öneme sahiptir. Erkeklerde kansere bağlı ölümlerin başlıca nedenlerinden biridir ve bu da önlenmesi, erken teşhisi ve etkili tedavilerine yönelik sürekli araştırmanın kritik ihtiyacını vurgulamaktadır. PRACTICAL Konsorsiyumu gibi işbirlikçi çabalar, çok sayıda yeni prostat kanseri yatkınlık loküsünü doğrulamada etkili olmuş ve bu hastalığın anlaşılmasını ilerletme ve sonuçlarını iyileştirmeye yönelik küresel bir taahhüdü yansıtmaktadır[3]. Artırılmış halk bilinci, geliştirilmiş tarama programları ve devam eden genetik araştırmalar, prostat kanserinin yükünü azaltmak için hayati öneme sahiptir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Prostat kanseri ile ilişkili genetik varyantların tanımlanmasında kayda değer ilerlemelere rağmen, çeşitli sınırlamalar mevcut bulguların kapsamlılığını ve genellenebilirliğini etkilemektedir. Bu sınırlamalar, hastalığın genetik mimarisini tam olarak aydınlatmada ve araştırmayı yaygın klinik faydaya dönüştürmede süregelen zorluklara işaret etmektedir.
Genetik Mimari ve Kalıtsallığın Eksik Anlayışı
Section titled “Genetik Mimari ve Kalıtsallığın Eksik Anlayışı”Mevcut araştırmalar, çok sayıda prostat kanseri risk varyantının genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanıp tutarlı bir şekilde tekrarlanmış olsa da, bunların toplu olarak hastalığa karşı toplam genetik yatkınlığın yalnızca mütevazı bir kısmını açıkladığını göstermektedir[1]. Örneğin, iki oldukça anlamlı ve bağımsız varyantın, belirli bir popülasyondaki toplam genetik varyansın yüzde birinden daha azını oluşturduğu tahmin edilmiştir [1]. Bu önemli “eksik kalıtsallık”, genetik riskin önemli bir kısmının hala keşfedilmemiş olduğunu düşündürmektedir; bu durum muhtemelen birçok nadir varyantın varlığı, karmaşık gen-gen etkileşimleri veya mevcut metodolojilerle tam olarak yakalanamayan epigenetik faktörler nedeniyle olabilir. Dahası, tanımlanan birçok risk varyantı kodlamayan bölgelerde veya daha önce prostat karsinogenezinde rol oynadığı düşünülmeyen genlerde yer almaktadır; bu durum, bunların hassas biyolojik mekanizmaları ve hastalığın etiyolojisine nasıl katkıda bulunduklarına dair önemli bir bilgi boşluğuna işaret etmektedir [1]. Bu fonksiyonel rollerin aydınlatılması, prostat kanserine dair kapsamlı bir anlayış geliştirmek ve genetik bulguları etkili önleme ve tedavi stratejilerine dönüştürmek için hayati önem taşımaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Genetik çalışmaların tasarımı ve istatistiksel gücü, prostat kanseri yatkınlığını tam olarak haritalandırmada doğal olarak belirli sınırlamalar taşımaktadır. Büyük uluslararası konsorsiyumlar, istatistiksel gücü ve tek nükleotid polimorfizmi (SNP) kapsamını artırarak kapsamlı meta-analizleri mümkün kılmış olsa da[4], ek risk varyantlarının tam olarak tanımlanması genellikle daha da büyük örneklem büyüklükleri ve farklı kohortlarda daha kapsamlı replikasyon çabaları gerektirmektedir [4]. p < 5 × 10[5] gibi sıkı genom çapında anlamlılık eşiklerinin benimsenmesi, yanlış pozitifleri en aza indirmek için kritik olsa da, daha küçük etki büyüklüklerine sahip gerçek genetik ilişkilerin gözden kaçırılmasına da yol açabilir [6]. Bu muhafazakar yaklaşım, yaygın varyantlara birincil odaklanma ile birleştiğinde, prostat kanserinin genetik manzarasını kapsamlı bir şekilde yakalama zorluğuna katkıda bulunmakta ve daha ince genetik etkileri tespit etmek için çalışma tasarımlarında sürekli iyileştirmeler gerektirmektedir.
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Prostat kanseri yatkınlığının genetik mimarisi, farklı atalardan gelen popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve araştırma bulgularının geniş çapta uygulanabilirliği için zorluklar teşkil etmektedir. Risk varyantları için allel ve genotip frekansları, ilişkili göreceli riskleri tutarlı kabul edilse bile popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir[5]. Örneğin, belirli SNP’ler tarafından açıklanan genetik varyans oranına ilişkin tahminler, başta İsveç’teki gibi Avrupa kökenli popülasyonları içeren çalışmalardan elde edilmiştir [1]; bu da bu rakamların diğer etnik gruplara doğrudan yansımayabileceğini düşündürmektedir. Uluslararası işbirlikleri genetik çalışmaların kapsamını genişletmek için elzem olsa da [7], daha geniş bir soy yelpazesinde yeterli temsil ve güçlü doğrulama sağlamak kritik bir adım olmaya devam etmektedir. Küresel popülasyon çeşitliliğini yansıtan kapsamlı çalışmalar olmadan, genetik risk faktörlerinin tüm yelpazesi ve bunların farklı etnik kökenlerde prostat kanseri üzerindeki farklı etkileri belirsiz kalabilir, bu da tahmin modellerinin ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının genellenebilirliğini sınırlayabilir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Prostat kanserine genetik yatkınlık, çoğu genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanmış çok sayıda genetik varyantın karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Bu varyantlar genellikle hücre büyümesi, farklılaşma ve gen regülasyonu dahil olmak üzere kritik hücresel süreçlerde rol oynayan genlerin içinde veya yakınında yer alır ve özellikle uzun kodlamayan RNA’ları (lncRNA’lar) ve transkripsiyon faktörlerini etkiler. Bireysel varyantlar yalnızca orta derecede bir risk artışı sağlayabilirken, bunların kümülatif etkisi bir kişinin prostat kanserine genel yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur.
Prostat kanseri yatkınlığı için önemli bir bölge, 8q24 kromozomunda yer alır ve birkaç anahtar genetik varyantı ve kodlamayan RNA’yı barındırır. Bunlar arasında, 8q24’teki bir gen çölünde yer alan tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs6983267 , farklı popülasyonlarda artmış prostat kanseri riskiyle tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir[8]. Bu varyantın, yakındaki MYC gibi onkogenlerin ekspresyonunu modüle ederek veya PCAT1 (Prostate Cancer Associated Transcript 1) ve PRNCR1 (Prostate Cancer Noncoding RNA 1) gibi uzun kodlamayan RNA’ları düzenleyerek bir güçlendirici görevi gördüğü düşünülmektedir; bunlar da bu bölgede yer almaktadır. PCAT1 (aralarındars72725854 , rs77541621 , rs182352457 , rs1456315 , rs61732842 varyantları bulunan) ve PRNCR1 (rs1456315 , rs61732842 ) prostat kanserinde sıklıkla aşırı eksprese edilir ve androjen reseptör yolu ile etkileşime girerek hücre proliferasyonunu ve hayatta kalmasını teşvik eder. CASC8 (Cancer Susceptibility Candidate 8;rs4582524 , rs13255059 , rs4242386 ) ve CCAT2 (Colon Cancer Associated Transcript 2) gibi diğer lncRNA’lar ile birlikte psödogen POU5F1B de bu kritik bölgede yer alır ve varyantları, gen regülasyonunu veya hücresel süreçleri değiştirerek prostat kanseri etiyolojisine benzer şekilde katkıda bulunabilir[9].
8q24 bölgesinin ötesinde, diğer varyantlar prostat biyolojisi ve kanserinde kanıtlanmış rolleri olan genleri etkiler. Prostat gelişimi için hayati öneme sahip bir homeobox transkripsiyon faktörü olan HOXB13 geni, özellikle kalıtsal ve erken başlangıçlı vakalarda, rs138213197 varyantı aracılığıyla prostat kanseri riskiyle belirgin bir şekilde ilişkilidir. Bu varyantın, proteinin transkripsiyonel düzenleyici aktivitesini değiştirdiği, böylece prostatta hücre farklılaşmasını ve büyüme yollarını etkilediği bilinmektedir. Benzer şekilde, Prostat Spesifik Antijen (PSA) kodlayan KLK3 geni içindeki varyantlar (rs62113212 , rs76765083 , rs1058205 ), PSA seviyelerini etkileyebilir, tanısal taramayı etkileyerek ve potansiyel olarak tümör progresyonunu etkileyerek. Bu arada, NKX3-1 geni (rs995433 , rs13274763 , rs13265330 ) normal prostat epitel farklılaşmasını sürdürmek için kritik olan prostat spesifik bir tümör baskılayıcı olarak işlev görür. NKX3-1’i etkileyen varyantlar, genellikle SINHCAFP3 ile birlikte, koruyucu işlevlerini bozabilir, çeşitli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları tarafından belirtildiği gibi kontrolsüz hücre büyümesine ve artmış prostat kanseri yatkınlığına yol açabilir[1].
Birçok başka kanser yatkınlığı aday geni ve varyantları, prostat kanserinin karmaşık genetik manzarasına da katkıda bulunur. CASC11 (rs13255059 , rs4242386 ), CASC17 (rs8071558 , rs148511027 , rs8072735 ) ve CASC19 (rs1456315 , rs61732842 ) genleri, hücre proliferasyonu, apoptoz ve metastaz dahil olmak üzere karsinogenezin çeşitli yönlerinde rol oynayan uzun kodlamayan RNA’lardır ve özel varyantları bu düzenleyici rolleri değiştirebilir. Ek olarak, gelişimsel paternlemede rol oynayan bir homeobox transkripsiyon faktörü olan OTX1 geni (rs58235267 ), ekspresyonu veya işlevi düzensizleştiğinde prostat kanserine katkıda bulunabilir. SMIM38 (Small Integral Membrane Protein 38; rs12417087 , rs11228580 , rs35024453 ) ve MYEOV (Myeloma Overexpressed Gene; rs12417087 , rs11228580 , rs35024453 ) gibi genler de ilişkilendirme çalışmalarında tanımlanmış varyantlara sahiptir ve hücre sinyalizasyonu, büyüme veya tümör mikroçevresi ile ilgili yollarda yer aldıklarını düşündürmektedir. Genellikle büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanan bu varyantların kolektif etkisi, prostat kanseri riskinin poligenik doğasının altını çizmektedir[7].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs4582524 rs13255059 rs4242386 | CASC8 - CASC11 | Prostat Karsinomu Prostat Kanseri |
| rs72725854 rs77541621 rs182352457 | PCAT1 | Prostat Karsinomu Prostat Kanseri response to radiation radiation injury prostate specific antigen amount |
| rs12417087 rs11228580 rs35024453 | SMIM38 - MYEOV | Prostat Kanseri Prostat Karsinomu prostate specific antigen amount |
| rs138213197 | HOXB13 | Kanser Prostat Karsinomu Prostat Kanseri family history of prostate cancer prostate specific antigen amount |
| rs62113212 rs76765083 rs1058205 | KLK3 | cancer aggressiveness measurement Gleason score measurement Prostat Karsinomu prostate specific antigen amount Prostat Karsinomu Prostat Kanseri |
| rs995433 rs13274763 rs13265330 | SINHCAFP3 - NKX3-1 | Prostat Kanseri |
| rs8071558 rs148511027 rs8072735 | CASC17 | Prostat Karsinomu Prostat Kanseri |
| rs58235267 | OTX1 | prostate specific antigen amount Prostat Karsinomu diet measurement Zorlu Ekspiratuvar Volüm level of secretoglobin family 3A member 2 in blood |
| rs1456315 rs61732842 | PCAT1, CASC19, PRNCR1 | Prostat Karsinomu Prostat Kanseri |
| rs6983267 | CASC8, CCAT2, POU5F1B, PCAT1 | Prostat Karsinomu Kolorektal Kanser Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom Kanser polyp of colon |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Tanım ve Patolojik Sınıflandırma
Section titled “Tanım ve Patolojik Sınıflandırma”Prostat kanseri (PrCa), temel olarak prostat bezi içindeki hücrelerin malign dönüşümü ile tanımlanan bir durum olup, doku örneklerinin histopatolojik incelenmesiyle doğrulanır[7]. Bu kesin tanım, maligniteyi gösteren karakteristik hücresel değişiklikleri belirlemek için mikroskobik analize dayanır. Araştırmalar için operasyonel tanımlar, klinik olarak anlamlı hastalığa odaklanmak amacıyla, Gleason skorları 5’ten düşük olanlar gibi çok düşük agresifliğe sahip tümörleri genellikle dışlar [7]. Prostat kanseri için kavramsal çerçeve bu nedenle hem hücresel patolojiyi hem de klinik önemi için bir eşiği entegre eder.
Gleason skoru, prostat kanserinin agresifliğini mikroskobik görünümüne göre derecelendirmek için kullanılan kritik bir ölçüm yaklaşımı ve tanısal kriterdir [1]. Bu sistem, prostat bezi hücrelerinin mimari modellerini değerlendirir ve daha yüksek skorların daha agresif bir hastalığı gösterdiği bir skor atar. Histopatolojik doğrulama, özellikle biyopsi örneklerinden alınan detaylı bir Gleason skoru ile, hem prostat kanserini teşhis etmek hem de sonraki tedavi kararlarını yönlendirmek için bir köşe taşı görevi görür [1].
Klinik Alt Tipler ve Şiddet Derecelendirmesi
Section titled “Klinik Alt Tipler ve Şiddet Derecelendirmesi”Prostat kanseri için sınıflandırma sistemleri, farklı klinik davranışları ve prognozları ayırt eden şiddet derecelendirmelerini içermektedir. Hastalığın “agresif” ve “agresif olmayan” formları arasında birincil bir kategorik ayrım yapılmaktadır[1]. Agresif prostat kanseri, klinik evre T3/T4 veya 7 veya daha yüksek bir Gleason Skoru gibi kriterlerle operasyonel olarak tanımlanır ve daha ileri veya hızla ilerleyen bir tümörü gösterir[1]. Bu sınıflandırma, tedavi yoğunluğunu belirlemek ve hasta sonuçlarını tahmin etmek için kritik öneme sahiptir.
Nozolojik bir araç olan Gleason skorlama sistemi, tümörün diferansiyasyonuna sayısal bir değer atayarak şiddet derecelendirmesini daha da hassaslaştırır [1]. Örneğin, 7 veya daha yüksek bir Gleason skoruna sahip tümörler çeşitli çalışmalarda sürekli olarak agresif olarak kategorize edilirken, 5’in altı gibi daha düşük skorlara sahip olanlar genellikle daha az agresif kabul edilir veya hatta önemli hastalığa odaklanan belirli araştırma kohortlarından dışlanır [1]. Bu kategorik-boyutlu yaklaşım, hastalık ilerlemesinin incelikli bir şekilde anlaşılmasını sağlar ve klinik yönetime rehberlik eder.
Genetik Yatkınlık ve Araştırma Kriterleri Terminolojisi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Araştırma Kriterleri Terminolojisi”Prostat kanserini çevreleyen adlandırma, “prostat kanseri riski” ve “prostat kanseri duyarlılık lokusları” gibi terimlerle genetik temellerini de kapsar[1]. Genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan bu lokuslar, bir bireyin hastalığı geliştirme yatkınlığını artıran dizi varyantları içeren belirli genomik bölgeleri ifade eder [1]. PRACTICAL Konsorsiyumu ve Uluslararası Prostat Kanseri Genetiği Konsorsiyumu gibi büyük ölçekli iş birlikleri, bu genetik keşifleri yürütmek ve doğrulamak için standartlaştırılmış çerçeveler sunar[3].
Patolojik ve klinik sınıflandırmaların ötesinde, prostat kanserini incelemek için özel araştırma kriterleri ve biyobelirteçler kullanılır. Prostat spesifik antijen (PSA) seviyeleri, sınıflandırmadaki rolü karmaşık olsa da, prostat kanseri tarama ve tanı bağlamında sıklıkla değerlendirilen ilgili bir biyobelirteçtir[10]. Genetik araştırmalarda, duyarlılık lokuslarını tanımlamak için genom çapında anlamlılığı belirlemek amacıyla, 5 × 10^-8’den küçük bir p-değeri gibi katı bir istatistiksel eşik yaygın olarak uygulanır; bu, sağlam bulgular sağlar ve yanlış pozitifleri en aza indirir [6]. Bu titiz yaklaşım, prostat kanseri riskini etkileyen genetik faktörlerin tanımlanması ve doğrulanması için hayati öneme sahiptir.
Nedenler
Section titled “Nedenler”Prostat kanseri gelişimi, başlıca bireyin genetik yapısından etkilenen karmaşık bir süreç olup, toplam riske önemli bir poligenik bileşen katkıda bulunur. Araştırmalar, bireyleri bu hastalığa yatkınlaştıran belirli genetik varyantları tanımlamaya giderek daha fazla odaklanmış, güçlü bir kalıtsal yatkınlığı vurgulamıştır.
Kalıtsal Genetik Yatkınlık
Section titled “Kalıtsal Genetik Yatkınlık”Prostat kanseri riskinin önemli bir kısmı kalıtsal genetik faktörlere atfedilebilir ve birçok vakada açık bir ailesel kümelenme paterni gözlenmektedir. Binden fazla aileyi içeren kombine bir genom çapında bağlantı taraması gibi erken dönemdeki büyük ölçekli araştırmalar, prostat kanseri duyarlılık genlerini tanımlamayı amaçlamış, hem nadir, yüksek penetranslı Mendelyen formların hem de daha yaygın, düşük penetranslı genetik etkilerin varlığını düşündürmüştür[11]. Bu aile çalışmaları, nesiller boyunca aktarılan genetik varyantların bir bireyin hastalığı geliştirme olasılığını önemli ölçüde artırabileceğini vurgulamaktadır. Prostat kanseri aile öyküsünün varlığı, artmış riskin iyi bilinen bir göstergesidir ve prostat hücresi transformasyonunu ve büyümesini teşvik etmek üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla işleyebilen altta yatan genetik yatkınlıklara işaret etmektedir.
Poligenik Risk ve Tanımlanmış Duyarlılık Lokusları
Section titled “Poligenik Risk ve Tanımlanmış Duyarlılık Lokusları”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), toplu olarak prostat kanseri duyarlılığına katkıda bulunan, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen çok sayıda yaygın genetik varyantın ortaya çıkarılmasında etkili olmuştur. Çok sayıda uluslararası araştırma çabası, insan genomu genelinde bu yatkınlık lokuslarının artan bir sayısını tanımlamış ve doğrulamıştır[7]. Örneğin, 22q13’te yer alan spesifik dizi varyantlarının prostat kanseri riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bulunmuştur[1]. Ayrıca, diğer çalışmalar 2p15 ve Xp11.22 kromozomlarında hastalığa duyarlılık kazandıran yaygın dizi varyantlarını saptamıştır [2].
Bu çoklu genetik varyantların kümülatif etkisi, her bir varyant tek başına sadece küçük bir risk artışı sağlasa bile, bir bireyin genel risk profilini önemli ölçüde etkilemektedir [12]. Kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla birkaç yeni prostat kanseri duyarlılık lokusu tanımlanmış, böylece hastalığın poligenik mimarisine dair anlayış daha da genişlemiştir[7]. Bu bulgular, prostat kanseri riskinin tipik olarak tek bir gen mutasyonu tarafından değil, aksine her biri genel yatkınlığa artımlı olarak katkıda bulunan birçok yaygın genetik varyasyonun karmaşık etkileşimi tarafından yönlendirildiğini göstermektedir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Prostat kanseri gelişimi, genetik faktörler ve düzenleyici mekanizmaların karmaşık bir etkileşimiyle şekillenen çok yönlü bir süreçtir. Araştırmalar, hastalığın artmış riskiyle ilişkili çok sayıda genetik varyasyon tanımlamış ve yatkınlığın temelini oluşturan bir genetik mimariye işaret etmiştir. Bu genetik bilgiler, moleküler ve hücresel düzeylerdeki düzensizliğin onkogeneze nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için bir çerçeve sunmaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Gen İfadesi Düzenlenmesi
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Gen İfadesi Düzenlenmesi”Prostat kanserinin başlangıcı ve ilerlemesi, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenmekte olup, geniş ölçekli genomik çalışmalarla çok sayıda genetik varyant ve yatkınlık lokusu tanımlanmıştır. Örneğin, 22q13’te yer alan dizi varyantları, prostat kanseri riskinin artmasıyla ilişkilendirilmiştir[1]. Genom çapında ilişkilendirme ve replikasyon çalışmaları kullanan ileri araştırmalar, dört farklı varyant ve yedi yeni lokusu ortaya koyan ayrı bir çalışma da dahil olmak üzere ek yatkınlık lokusları tanımlamıştır [2]. 2p15 ve Xp11.22’de bulunanlar gibi bu yaygın dizi varyantları, prostat kanseri yatkınlığının temelini oluşturan karmaşık genetik mimariye katkıda bulunmaktadır[2].
Tanımlanan bu genetik varyasyonlar ile hastalık riski arasındaki mekanistik bağlantı, genellikle gen ifadesi üzerindeki etkilerini içermektedir. Yaygın düzenleyici varyasyonlar, genlerin nasıl ifade edildiğini etkileme kapasitesine sahiptir ve bu etkiler genellikle belirli hücre tiplerine özgüdür[13]. Genetik yatkınlık lokusları tarafından yönlendirilen gen ifadesinin bu modülasyonu, normal hücresel süreçleri bozarak kanserin karakteristik düzensizliğine yol açabilir. Gen düzenlemesindeki bu tür değişiklikler, kalıtsal genetik faktörlerin bir bireyin prostat kanseri geliştirme olasılığını artırdığı temel bir mekanizmayı temsil etmektedir.
Yatkınlıkta Sistem Düzeyinde Genetik Bütünleşme
Section titled “Yatkınlıkta Sistem Düzeyinde Genetik Bütünleşme”Prostat kanseri yatkınlığı genellikle tek bir genetik kusurla belirlenmez; aksine, genom boyunca birden fazla genetik varyasyonun karmaşık etkileşiminden ortaya çıkar. Prostat kanseri genetiği konsorsiyumu ve PRACTICAL Konsorsiyumu gibi uluslararası işbirlikleri, çok sayıda yeni yatkınlık lokusunun tanımlanmasında etkili olmuştur[14]. Genetik faktörlerin bu sistem düzeyindeki bütünleşmesi, hastalık riskinin birçok küçük etkinin kümülatif bir sonucu olduğunu, burada bireysel varyantların prostat hücresi davranışını etkileyen daha geniş bir genetik ağa katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
İzole etkilerden ziyade, bu çeşitli yatkınlık lokuslarının kolektif etkisi, prostat kanseri riskini toplu olarak artıran karmaşık bir genetik etkileşim ağı oluşturur. Bu ağın muhtemelen hiyerarşik bir düzenlemeyi içerdiği, burada belirli genetik varyasyonların daha derin etkiler gösterebileceği veya hücresel transformasyonu tetiklemek için diğerleriyle birlikte hareket edebileceği düşünülmektedir. Bu ağ etkileşimlerini anlamak, prostat kanserine genetik katkıların tüm yelpazesini aydınlatmak ve hastalığın çok lokuslu bir genetik manzara üzerinden ortaya çıkan özelliklerini vurgulamak için çok önemlidir.
Genetik Varyasyonun Hastalıkla İlişkili Mekanizmaları
Section titled “Genetik Varyasyonun Hastalıkla İlişkili Mekanizmaları”Tanımlanan genetik varyantlar, ince ancak önemli yolak düzensizlikleri aracılığıyla bireyleri prostat kanserine yatkın hale getirerek, hastalıkla ilişkili mekanizmalara doğrudan katkıda bulunur. Kromozom 2p15, Xp11.22 ve 22q13’te bulunanlar gibi bu varyasyonlar, değişmiş risk ile ilişkilidir ve temel biyolojik süreçleri bozduğunu düşündürmektedir [2]. Her bir varyantın kesin moleküler etkileri karmaşık olsa da, bunların toplu varlığı malign transformasyon ve progresyon için daha elverişli bir hücresel ortama yol açabilir.
Bu genetik yatkınlıkların birikimi, duyarlılıkta genel bir artışa katkıda bulunarak, anahtar bir hastalıkla ilişkili mekanizmayı temsil eder. Bu genetik olarak yönlendirilen düzensizlikleri anlamak, bağlam dahilinde spesifik aşağı akış moleküler yolakları tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olsa bile, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için kritik öneme sahiptir. Bu duyarlılık lokuslarının belirlenmesine odaklanılması, bunların risk belirteçleri olarak ve prostat kanseri gelişimini yönlendiren spesifik moleküler mekanizmaları araştırmak için başlangıç noktaları olarak önemini vurgulamaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Prostat kanseri riskini etkileyen genetik faktörlerin tanımlanması; risk değerlendirmesi, kişiselleştirilmiş tıp ve prognostik ve izleme stratejilerinin gelecekteki geliştirilmesi gibi alanları kapsayan, klinik uygulama için önemli çıkarımlara sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hastalığın etiyolojisi hakkında daha incelikli bir anlayışa doğru ilerleyerek, çok sayıda yatkınlık lokusunun ortaya çıkarılmasında etkili olmuştur.
Genetik Risk Stratifikasyonu ve Erken Teşhis
Section titled “Genetik Risk Stratifikasyonu ve Erken Teşhis”Birden fazla geniş ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışması, prostat kanseri riskinin artmasıyla ilişkili spesifik genetik varyantları tutarlı bir şekilde tanımlamıştır. Örneğin, 22q13’te yer alan dizi varyantları prostat kanseri duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir[1]. Benzer şekilde, 2p15 ve Xp11.22 kromozomlarında bulunan yaygın dizi varyantlarının hastalığa duyarlılık kazandırdığı gösterilmiştir [2]. Ayrıca kapsamlı araştırmalar, yedi yeni prostat kanseri duyarlılık lokusunun[7] ve dört ek varyantın [2] tanımlanmasına yol açmış olup, bu bulguların birçoğu uluslararası konsorsiyumlar tarafından bağımsız olarak doğrulanmıştır [3].
Bu genetik keşifler, risk stratifikasyon modellerini iyileştirmek için çok önemlidir ve klinisyenlerin prostat kanserine karşı daha yüksek genetik yatkınlığı olan bireyleri tanımlamasına olanak tanır. Bu tür bilgiler, daha hedefli ve kişiselleştirilmiş tarama programlarının geliştirilmesini sağlar ve potansiyel olarak yüksek riskli popülasyonlarda daha erken teşhise yol açar. Bir bireyin genetik risk profilini anlayarak, sağlık hizmeti sağlayıcıları potansiyel yaşam tarzı değişiklikleri veya önleyici stratejiler konusunda özel danışmanlık sunabilir, böylece prostat kanseri yönetimine daha proaktif ve bireyselleştirilmiş bir yaklaşımı teşvik edebilir.
Kişiselleştirilmiş Tıp ve Tedavi Seçimi Üzerine Yansımaları
Section titled “Kişiselleştirilmiş Tıp ve Tedavi Seçimi Üzerine Yansımaları”Prostat kanseri için genetik yatkınlık lokusları hakkındaki artan bilgi, kişiselleştirilmiş tıbbın ilerlemesi için temel bir katman sağlamaktadır. Mevcut araştırmaların birincil odak noktası risk altındaki bireyleri tanımlamak olsa da, belirli genetik varyantların varlığı gelecekte kişiye özel tedavi seçimi stratejilerine rehberlik etme konusunda umut vaat etmektedir. Genetik bilginin klinik karar alma süreçlerine entegre edilmesi, hekimlerin genelleştirilmiş bir tedavi yaklaşımının ötesine geçmelerine olanak sağlayarak, bir hastanın benzersiz genetik yapısına daha uygun ve etkili olması muhtemel tedavilerin seçimine imkan tanıyabilir; bu da potansiyel olarak terapötik sonuçları optimize edebilir ve yan etkileri en aza indirebilir.
Eğer belirli genotiplerin çeşitli tedavilere verilen farklı yanıtlarla korelasyon gösterdiği bulunursa, genetik test, klinisyenlere bireysel hastalar için en uygun müdahaleyi seçmede rehberlik etmek için değerli bir araç haline gelebilir. Bu genetik risk faktörlerinin tedavi seçimini kişiselleştirmedeki yararı, tanımlanan yatkınlık lokuslarının fonksiyonel sonuçlarına yönelik devam eden araştırmaların önemini vurgulamaktadır. Bu durum, genetik içgörülerin etkili bir şekilde uygulanabilir klinik önerilere dönüştürülmesini ve hasta bakımının geliştirilmesini sağlar.
Gelecek Yönelimleri: Prognoz ve İzleme
Section titled “Gelecek Yönelimleri: Prognoz ve İzleme”Çok sayıda prostat kanseri duyarlılık lokusunun tanımlanması[7], hastalığın kökenlerinin daha derinlemesine anlaşılmasına yönelik önemli bir adım teşkil etmekte olup, gelecekteki prognoz ve izleme stratejileri için önemli çıkarımlara sahiptir. Mevcut çalışmalar öncelikli olarak prostat kanseri geliştirme riskine odaklansa da, bu genetik belirteçler, tanı sonrası hastalık agresyonunu, ilerlemesini ve nüksünü tahmin etmeye yönelik sonraki araştırmalar için temel unsurlar olarak kullanılabilir. Prostat kanseri riskinin genetik temellerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, nihayetinde uzun vadeli sonuçları tahmin etmek ve tedavi sonrası izleme protokollerini kişiselleştirmek için daha sofistike araçların gelişimine katkıda bulunabilir.
Genetik bilgiyi geleneksel klinik ve patolojik verilerle entegre etmek, hasta riskini daha hassas bir şekilde sınıflandırma yeteneğini önemli ölçüde artırabilir ve aktif izlemeye karşı daha agresif müdahale konusundaki kritik kararlara rehberlik edebilir. Ayrıca, bu bilgiler hastalık durumunu ve tedavi yanıtını izlemek için yeni biyobelirteçlerin gelişimini kolaylaştırabilir, nihayetinde prostat kanseri hastalarının uzun vadeli yönetimini ve genel yaşam kalitesini iyileştirebilir.
Farmakogenetik
Section titled “Farmakogenetik”Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının ilaçlara olan yanıtını, ilaç etkinliği ve yan etki olasılığı dahil olmak üzere nasıl etkilediğini inceler. Prostat kanseri için, bu genetik varyasyonları anlamak, tedavi yaklaşımlarını kişiselleştirmede kritik olabilir. Prostat kanserine yönelik spesifik farmakogenetik etkileşimler aktif olarak araştırılsa da, daha geniş alan genetik polimorfizmlerin ilaç metabolizmasını, ilaç hedeflerini ve genel ilaç yanıtını nasıl etkilediğini ele alır.
Prostat Kanseri Duyarlılığı Üzerindeki Genetik Etkiler ve Potansiyel Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Prostat Kanseri Duyarlılığı Üzerindeki Genetik Etkiler ve Potansiyel Terapötik Çıkarımlar”Araştırmalar, prostat kanserine karşı artmış bir duyarlılıkla ilişkili birkaç genetik lokus belirlemiştir. Örneğin, 22q13’teki dizi varyantları prostat kanseri riski ile ilişkilendirilmiştir[1]. Benzer şekilde, 2p15 ve Xp11.22 üzerindeki yaygın dizi varyantları da hastalığa karşı duyarlılık kazandırır [2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, prostat kanseri duyarlılığı ile ilişkili birden fazla başka varyant ve lokus da belirlemiştir[2], [7]. Bu bulgular öncelikli olarak hastalık riskiyle ilgili olsa da, bu tür genetik varyasyonun varlığı, prostat kanseri hastalarının çeşitli genetik manzarasını vurgulamaktadır; bu durum, bireylerin çeşitli terapötik müdahalelere nasıl yanıt verdiğini potansiyel olarak etkileyebilir.
Genetik Varyasyonun İlaç Dispozisyonu ve Etkisi Üzerindeki Etkisi
Section titled “Genetik Varyasyonun İlaç Dispozisyonu ve Etkisi Üzerindeki Etkisi”İlaç metabolize eden enzimlerde, örneğin sitokrom P450 (CYP) enzimleri gibi, veya ilaç taşıyıcılarındaki genetik varyasyonlar, ilaçların farmakokinetiğini önemli ölçüde değiştirebilir; ilacın emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını etkileyerek. Bu varyasyonlar, bireylerin ilaçları hızlı, yavaş veya orta düzeyde metabolize ettiği farklı metabolik fenotiplere yol açabilir, böylece bir ilacın etki bölgesindeki konsantrasyonunu ve etkisinin süresini etkileyebilir. Benzer şekilde, ilaç hedef proteinlerinde, reseptörlerde veya sinyal yollarındaki polimorfizmler, bir ilacın farmakodinamiğini etkileyerek, değişen ilaç etkinliğine ve hastalar arasında advers reaksiyon potansiyeline yol açabilir. Bu tür genetik farklılıklar, bazı bireylerin terapötik başarısızlık yaşamasına neden olabilirken, diğerleri standart dozlarda ciddi toksisiteden muzdarip olabilir.
Kişiselleştirilmiş Prostat Kanseri Yönetimini Geliştirmek
Section titled “Kişiselleştirilmiş Prostat Kanseri Yönetimini Geliştirmek”Farmakogenetikten elde edilen bilgiler, prostat kanseri için daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik etmeyi amaçlamaktadır. Bir bireyin genetik profilini karakterize ederek, klinisyenler ilaç seçimi ve dozaj önerileri konusunda potansiyel olarak daha bilinçli kararlar alabilirler. Bu kişiselleştirilmiş ilaç reçeteleme yaklaşımı, her hasta için terapötik faydayı maksimize ederken, advers ilaç reaksiyonları riskini minimize etmeyi hedeflemektedir. Birçok prostat kanseri ilacı için spesifik klinik kılavuzlar ve kapsamlı uygulama hala gelişmekte olsa da, farmakogenetik testin entegrasyonu gelecekte hasta sonuçlarını optimize etmek adına umut vaat etmektedir.
Prostat Kanseri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Prostat Kanseri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak prostat kanserinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babamda prostat kanseri vardı ama ben sağlıklı yaşıyorum. Yine de bundan kaçınabilir miyim?
Section titled “1. Babamda prostat kanseri vardı ama ben sağlıklı yaşıyorum. Yine de bundan kaçınabilir miyim?”Sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek her zaman faydalıdır, ancak genetik, prostat kanseri riskinde önemli bir rol oynar. Araştırmalar, kalıtsal genetik faktörlerin yatkınlığa önemli ölçüde katkıda bulunduğunu göstermektedir; bu da sağlıklı bir yaşam tarzına rağmen, aile öyküsü nedeniyle riskinizin artabileceği anlamına gelir. Sağlıklı bir yaşam genel sağlığı yönetmeye yardımcı olsa da, güçlü bir genetik yatkınlığı tamamen ortadan kaldıramayabilir.
2. Prostat kanseri riskimi görmek için DNA testi yaptırmalı mıyım?
Section titled “2. Prostat kanseri riskimi görmek için DNA testi yaptırmalı mıyım?”Genetik testler, 22q13, 2p15 ve Xp11.22 kromozomlarında bulunanlar gibi, prostat kanseri riskinin artmasıyla ilişkili genetik varyantlardan bazılarını tanımlayabilir. Bu bilgi, risk değerlendirmesine yardımcı olabilir ve sizinle doktorunuzun kişiselleştirilmiş tarama stratejilerini tartışmasına olanak sağlayabilir. Ancak, birçok faktör hala bilinmediği için mevcut testler tüm genetik riskleri kapsamamaktadır.
3. Avrupa kökenli değilim; kökenim prostat kanseri riskimi etkiler mi?
Section titled “3. Avrupa kökenli değilim; kökenim prostat kanseri riskimi etkiler mi?”Evet, atalarınızdan gelen kökeniniz genetik riskinizi etkileyebilir. Prostat kanseri yatkınlığının genetik mimarisi, farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Risk varyantlarını tanımlayan birçok çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonları kapsamıştır, bu nedenle genetik faktörlerin tüm yelpazesi ve bunların diğer etnik gruplar üzerindeki etkisi hala araştırılmaktadır.
4. Yaşam tarzım, prostat kanseri için genetik riskimi tamamen aşabilir mi?
Section titled “4. Yaşam tarzım, prostat kanseri için genetik riskimi tamamen aşabilir mi?”Sağlıklı bir yaşam tarzı genel esenlik için hayati öneme sahip olsa ve birçok sağlık sonucunu etkileyebilse de, prostat kanserine karşı güçlü bir genetik yatkınlığı tamamen aşamayabilir. Genetik faktörler, yatkınlığın önemli bir bileşenidir ve tanımlanmış varyantlar, doğuştan gelen riskinize topluca katkıda bulunur. Ancak, yaşam tarzı genel sağlığı yönetmede ve riskin bazı yönlerini potansiyel olarak değiştirmede hala bir rol oynayabilir.
5. Bazı erkekler neden aile öyküsü olmasa bile prostat kanserine yakalanır?
Section titled “5. Bazı erkekler neden aile öyküsü olmasa bile prostat kanserine yakalanır?”Prostat kanseri karmaşıktır ve genetik faktörler sadece aile öyküsü aracılığıyla her zaman belirgin değildir. Tanımlanmış birçok risk varyantı, toplam genetik yatkınlığın yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta olup, önemli bir “eksik kalıtım” olduğunu düşündürmektedir. Bu durum, birçok nadir varyanttan, karmaşık gen-gen etkileşimlerinden veya aile hatları aracılığıyla kolayca izlenemeyen epigenetik faktörlerden kaynaklanabilir.
6. Genetik bir riskim varsa, prostat kanseri taramasına daha erken mi başlamalıyım?
Section titled “6. Genetik bir riskim varsa, prostat kanseri taramasına daha erken mi başlamalıyım?”Genetik yatkınlığınızı anlamak, kişiselleştirilmiş tarama ve yönetim stratejilerine gerçekten yön verebilir. Eğer genetik test, belirli varyantlar nedeniyle artmış bir riski ortaya çıkarırsa, doktorunuz erken teşhise yardımcı olmak amacıyla PSA kan testi veya dijital rektal muayeneler gibi tarama araçlarına daha erken yaşta veya daha sık başlamanızı önerebilir.
7. Erkek kardeşim prostat kanseri oldu ama ben olmadım. Genetik risklerimiz farklı mı?
Section titled “7. Erkek kardeşim prostat kanseri oldu ama ben olmadım. Genetik risklerimiz farklı mı?”Erkek kardeşinizle genetik materyalinizin çoğunu paylaşsanız da, kalıtsal genetik varyantlardaki ince farklılıklar farklı yatkınlıklara yol açabilir. Aileler içinde bile, riskle ilişkili genetik faktörlerin farklı kombinasyonları bulunabilir. Ek olarak, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, genlerin karmaşık etkileşimiyle birlikte, hastalık gelişimindeki bu bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.
8. Genetik bir rapor alırsam, riskimin tam olarak ne kadar yüksek olduğunu bana söyleyecek mi?
Section titled “8. Genetik bir rapor alırsam, riskimin tam olarak ne kadar yüksek olduğunu bana söyleyecek mi?”Genetik bir rapor, artmış prostat kanseri riskiyle ilişkili spesifik varyantları tanımlayabilir ve yatkınlığınız hakkında daha iyi bir anlayış sağlayabilir. Ancak, yaşam boyu riskinizin kesin, net bir yüzdesini size vermeyecektir. Bunun nedeni, mevcut araştırmaların hala tüm genetik faktörler hakkında eksik bir anlayışa sahip olması ve tanımlanan birçok varyantın, genel riskin yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamasıdır.
9. Neden bazı erkekler diğerlerinden çok daha genç yaşta prostat kanserine yakalanır?
Section titled “9. Neden bazı erkekler diğerlerinden çok daha genç yaşta prostat kanserine yakalanır?”Prostat kanseri başlangıç yaşı, belirli genetik yatkınlıklar tarafından etkilenebilir. Bazı erkekler, hastalığın gelişimini hızlandıran veya daha agresif formlara yol açan genetik varyantların bir kombinasyonunu kalıtabilir. Makale hangi varyantların erken başlangıca neden olduğunu belirtmese de, daha güçlü bir genetik bileşen, sporadik vakalara kıyasla daha erken bir tanı olarak ortaya çıkabilir.
10. Prostat Kanseri Riskimi Tam Olarak Anlamak Neden Bu Kadar Zor?
Section titled “10. Prostat Kanseri Riskimi Tam Olarak Anlamak Neden Bu Kadar Zor?”Prostat kanserinin genetik mimarisi inanılmaz derecede karmaşık olduğu için bu zorlayıcıdır. GWAS gibi büyük çalışmalar aracılığıyla birçok risk varyantı tanımlanmış olsa da, bunlar toplam genetik yatkınlığın yalnızca mütevazı bir kısmını açıklamaktadır. Genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılan genetik riskin önemli bir kısmı, muhtemelen nadir varyantlar, karmaşık gen etkileşimleri veya henüz tam olarak anlaşılamamış epigenetik faktörler nedeniyle keşfedilmemiş kalmaktadır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Sun, J et al. “Sequence variants at 22q13 are associated with prostate cancer risk.”Cancer Res, vol. 69, 2009.
[2] Gudmundsson, J et al. “Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility.”Nat Genet, vol. 41, 2009.
[3] Kote-Jarai, Z., et al. “Multiple novel prostate cancer predisposition loci confirmed by an international study: the PRACTICAL Consortium.”Cancer Epidemiol Biomarkers Prev., vol. 17, no. 8, 2008, pp. 2052-61.
[4] Wang, Y. “Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk.”Nat Genet, 2008. PMID: 18978787.
[5] Kiemeney, L. A. “Sequence variant on 8q24 confers susceptibility to urinary bladder cancer.”Nat Genet, 2008. PMID: 18794855.
[6] Murabito, J. M. “A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007. PMID: 17903305.
[7] Eeles, R. A., et al. “Identification of seven new prostate cancer susceptibility loci through a genome-wide association study.”Nat Genet, 2009. PMID: 19767753.
[8] Gudmundsson, J., et al. “Genome-wide association study identifies a second prostate cancer susceptibility variant at 8q24.”Nat Genet, vol. 39, no. 5, 2007, pp. 631-637.
[9] Thomas, G., et al. “Multiple loci identified in a genome-wide association study of prostate cancer.”Nat Genet, vol. 40, no. 3, 2008, pp. 310-315.
[10] Severi, G., et al. “ELAC2/HPC2 polymorphisms, prostate-specific antigen levels, and prostate cancer.”Journal of the National Cancer Institute, vol. 95, 2003, pp. 818–824. PubMed, PMID: 12783937.
[11] International Consortium for Prostate Cancer Genetics. “A combined genome-wide linkage scan of 1,233 families for prostate cancer-susceptibility genes conducted by the international consortium for prostate cancer genetics.”American Journal of Human Genetics, vol. 77, no. 2, 2005, pp. 219-29.
[12] Zheng, S. L., et al. “Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer.”New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 9, 2008, pp. 910-19.
[13] Li, Y., et al. “Common regulatory variation impacts gene expression in a cell type-dependent manner.” Science, vol. 325, no. 5945, 2009, pp. 1246-50.
[14] Xu, J., et al. “Multiple regions of the genome are associated with prostate cancer risk.”American Journal of Human Genetics, vol. 77, no. 2, 2005, pp. 219-29.