Periferik Sinir Sistemi Hastalığı

Periferik sinir sistemi (PNS) hastalığı, beyin ve omurilik dışındaki sinirleri etkileyen çok çeşitli durumları kapsar. Bu sinirler, merkezi sinir sistemi (CNS) ile vücudun geri kalanı arasında bilgi iletir; hareket, duyu ve otomatik vücut süreçleri gibi işlevleri kontrol eder. Bu sinirler hasar gördüğünde, iletişim yolları bozulur ve çeşitli semptomlara ve işlevsel bozukluklara yol açar.

PSS hastalıklarının biyolojik temeli genellikle sinir liflerine (aksonlar) veya bunların koruyucu miyelin kılıflarına verilen hasarı içerir. Bu hasar, genetik mutasyonlar, otoimmün yanıtlar, enfeksiyonlar, metabolik bozukluklar (diyabet gibi), toksinlere maruz kalma, travma veya beslenme eksiklikleri dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir. Genetik faktörler, birçok kalıtsal nöropatide önemli bir rol oynar; sinir gelişimi, bakımı ve onarım mekanizmalarını etkiler. Bu temel biyolojik mekanizmaları anlamak, hedefe yönelik tedaviler geliştirmek için çok önemlidir.

Klinik olarak, periferik sinir sistemi hastalıkları, hangi sinirlerin etkilendiğine bağlı olarak çeşitli semptomlarla ortaya çıkar. Yaygın belirtiler arasında kas güçsüzlüğü, uyuşma, karıncalanma, ağrı (nöropatik ağrı) ve koordinasyon veya denge sorunları bulunur. Otonom sinir tutulumu, sindirim, kan basıncı düzenlemesi, kalp atış hızı veya mesane kontrolü ile ilgili sorunlara yol açabilir. Tanı genellikle nörolojik muayene, sinir iletim çalışmaları, elektromiyografi ve bazen sinir biyopsileri veya genetik testleri içerir. Birçok PSS hastalığının kronik ve ilerleyici doğası, bir kişinin günlük aktiviteleri yerine getirme yeteneğini önemli ölçüde etkileyerek bağımsızlığı ve genel yaşam kalitesini etkileyebilir.

Sosyal açıdan bakıldığında, periferik sinir sistemi hastalıkları önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Yaygınlıkları büyük farklılıklar gösterir; bazı durumlar nadirken, diyabetik nöropati gibi diğerleri nüfusun önemli bir kısmını etkiler. Bu durumlarla ilişkili kronik ağrı, engellilik ve sürekli tıbbi bakım ihtiyacı, önemli bir sağlık yüküne katkıda bulunur ve bireyler, aileler ve sağlık sistemleri üzerinde önemli ekonomik ve sosyal baskıya yol açabilir. PSS hastalıklarının genetik temelleri, çevresel tetikleyicileri ve etkili tedavileri üzerine yapılan araştırmalar, tanı araçlarını geliştirmek, yeni tedaviler geliştirmek ve etkilenen bireylerin yaşam kalitesini artırmak için hayati öneme sahiptir.

Sınırlamalar

Periferik sinir sistemi hastalığının genetik temellerini anlamak, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek bir dizi doğal sınırlama sunmaktadır. Bu zorluklar; metodolojik kısıtlamalardan, insan popülasyonlarının ve hastalık fenotiplerinin karmaşıklıklarından ve kapsamlı biyolojik anlayıştaki mevcut boşluklardan kaynaklanmaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları genellikle örneklem büyüklüğü ve istatistiksel güç tarafından kısıtlanır; bu durum, belirli periferik sinir sistemi hastalıkları gibi nispeten nadir görülen durumlar üzerine yapılan araştırmaları özellikle etkileyebilir. Daha az yaygın hastalıklar için katılımcı bulmadaki zorlukları yansıtan mütevazı örneklem büyüklükleri, orta etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları saptamak için yetersiz güce yol açarak gerçek ilişkilerin gözden kaçmasına neden olabilir ^[1]. Örneğin, bazı çalışmalardaki ilk keşif aşamalarının, belirli odds oranlarını saptamak için yalnızca yaklaşık %50 güce sahip olduğu hesaplanmıştır; bu durum, anlamlı ilişkilerin saptanmasına karşı Tip I hata riskini dengelemek için aşamalı bir çalışma tasarımını zorunlu kılmaktadır ^[1]. Ayrıca, genotipleme dizilerinin genomik kapsamı tam değildir; bu da bazı yaygın varyasyonların ve özellikle nadir varyantların veya yapısal varyasyonların yeterince yakalanamayabileceği anlamına gelir. Bu eksik kapsama, ilgili tüm genetik sinyalleri saptama gücünü azaltır ve belirli bir gen için bir ilişki tespit edilememesinin, o genin hastalığa katılımını kesin olarak dışlamadığı anlamına gelir ^[2]. Replikasyon çalışmalarının gerekliliği kritiktir, zira çok düşük P değerlerine sahip istatistiksel olarak anlamlı ilişkiler bile, sağlamlıklarını sağlamak ve gerçek sinyalleri yanıltıcı bulgulardan ayırmak için bağımsız doğrulamaya ihtiyaç duyar ^[2].

Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Karmaşıklık

Periferik sinir sistemi hastalığına yönelik genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının popülasyon yapısı tarafından sınırlandırılabilir. Çalışma popülasyonları arasındaki genetik soy farklılıkları, görünür ilişkilendirmelerin gerçek hastalık nedenselliğinden ziyade popülasyon katmanlaşmasını yansıtabileceği karıştırıcı etkilere yol açabilir. Temel bileşen analizi gibi istatistiksel yöntemler bu etkilerin bazılarını düzeltebilse de, belirli genomik bölgelerdeki güçlü coğrafi farklılaşma, ilişkilendirmelerin ihtiyatlı yorumlanmasını gerektirmektedir^[2]. Ek olarak, periferik sinir sistemi hastalığının klinik tanımı, farklı etiyolojilere ve belirtilere sahip çeşitli durumları kapsayan heterojen olabilir. Bir fenotip klinik olarak tanımlandığında, biyolojik olarak farklı durumları gruplandırabilir; bu da tutarlı genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesini zorlaştırabilir ve belirli hastalık alt tiplerinin gerçek genetik mimarisini gizleyebilir^[1]. Dahası, genetik etkiler tüm bireylerde tekdüze olmayabilir; bazı çalışmalar genetik etkilerin erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterebileceğini öne sürerek, potansiyel cinsiyete özgü etkileri hesaba katan analizlere duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır ^[2].

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Çevirisel Boşluklar

Genetik risk faktörlerinin belirlenmesindeki ilerlemelere rağmen, mevcut araştırmalar periferik sinir sistemi hastalığına karşı toplam genetik yatkınlığın muhtemelen yalnızca küçük bir kısmını ortaya çıkarmaktadır. Kalıtsallığın önemli bir kısmı, sıklıkla “eksik kalıtsallık” olarak adlandırılan, tanımlanmış yaygın genetik varyantlarla açıklanamamaktadır ^[2]. Bu boşluk, potansiyel olarak nadir varyantları, karmaşık gen-gen etkileşimlerini veya epigenetik faktörleri içeren başka birçok yatkınlık etkisinin henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir. Ayrıca, genetik yatkınlık ve yaşam tarzı, maruziyetler veya diğer biyolojik yollar dahil olmak üzere çevresel faktörler arasındaki etkileşim, genetik ilişkilendirme çalışmalarında genellikle tam olarak aydınlatılamamaktadır. Bu gen-çevre etkileşimlerini anlamak, hastalık etiyolojisinin tam bir resmi için çok önemlidir. Son olarak, genetik ilişkilendirme çalışmaları risk varyantlarını tanımlasa da, bu bulguları hastalık tahmini, önlenmesi veya tedavisi için klinik olarak faydalı araçlara dönüştürmek önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir. Şu anda, tanımlanmış genetik varyantlar, ister tek başına ister kombinasyon halinde, birçok yaygın hastalık için henüz tutarlı bir şekilde klinik olarak uygulanabilir tahminler sağlayamamıştır; bu da genetik keşif ile pratik klinik uygulama arasında bir boşluk olduğunu göstermektedir^[2].

Varyantlar

Genetik varyantlar, genellikle gen fonksiyonunu veya düzenlenmesini ince bir şekilde değiştirerek, bireyin sağlığını ve hastalıklara yatkınlığını etkilemede kritik bir rol oynar. Bunlar arasında, psödogenler ve kodlamayan transkriptler, ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile birlikte, periferik sinir sistemi için hayati olanlar da dahil olmak üzere, hücresel süreçler üzerinde karmaşık etkilere sahip olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ince etkilere sahip varyantlar için bile bu genetik ilişkilendirmeleri belirlemede önemli bir araçtır^[3].

ATP6V1G1P7 ve RPL7P45 ile ilişkili olan rs376385716 varyantları, psödogenlere karşılık gelen bölgelerde yer almaktadır. ATP6V1G1P7, hücresel pH’ı ve membranlar arası proton taşınmasını sürdürmek için kritik bir enzim olan V-tipi proton ATPaz’ın bir alt birimini kodlayan ATP6V1G1 ile ilişkili bir psödogendir. Bu süreçler, nörotransmisyon ve nöronlardaki atık ürünlerin uzaklaştırılması dahil olmak üzere çok sayıda hücresel fonksiyon için temeldir. Benzer şekilde, RPL7P45, protein sentezi için gerekli bir ribozomal proteini kodlayan RPL7 geni ile bağlantılı bir psödogendir. Ribozomal proteinler, hücrenin protein yapma makinesinin temel bileşenleridir ve doğru işlevleri, özellikle sürekli protein döngüsü gerektiren metabolik olarak aktif nöronlar olmak üzere tüm hücreler için hayati öneme sahiptir. Psödogenlerin kendileri tipik olarak işlevsel proteinler üretmese de, içlerinde veya yakınlarındaki varyantlar, işlevsel karşıtlarının veya diğer komşu genlerin ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebilir. Bu tür düzenleyici etkiler, hücresel enerjiyi veya protein üretimini ince bir şekilde etkileyebilir, potansiyel olarak nöronal sağlığı etkileyebilir ve genellikle sinir hücresi bakımı veya fonksiyonundaki bozuklukları içeren periferik sinir sistemi hastalıklarına yatkınlığa katkıda bulunabilir.

Başka bir önemli varyant olan rs148883532 , HSD17B10 olarak da bilinen HCCS genine bağlı divergent bir transkript olan HCCS-DT ile ilişkilidir. HCCS geni, mitokondride bulunan ve yağ asidi beta-oksidasyonu ile steroid metabolizması için kritik olan bir enzim üretir. Yüksek enerji talepleri olan nöronlar için uygun mitokondriyal fonksiyon vazgeçilmezdir ve herhangi bir düzensizlik çeşitli nörodejeneratif durumlara yol açabilir. HCCS aktivitesindeki bozuklukların, Leigh sendromunun belirli formları ve HSD17B10 eksikliği de dahil olmak üzere bir dizi nörolojik bozukluğa neden olduğu bilinmektedir; bunlar nöropati gibi hem merkezi hem de periferik sinir sistemini etkileyen semptomlarla ortaya çıkabilir. HCCS-DT bölgesindekirs148883532 gibi bir varyant, HCCS geninin işlevsel transkriptlerinin ekspresyon seviyelerini veya stabilitesini etkileyebilir ya da mitokondriyal metabolizmada yer alan diğer genler üzerinde düzenleyici etkilere sahip olabilir. Bu tür genetik varyasyonlar, bozulmuş mitokondriyal fonksiyon ve nöronal hasar ile karakterize durumlara bireyin yatkınlığına katkıda bulunabilir; bu durumlar genellikle nörodejeneratif hastalıklarda yüksek çözünürlüklü tüm genom ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla araştırılır ^[4].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs376385716	ATP6V1G1P7 - RPL7P45	Periferik Sinir Sistemi Hastalığı
rs148883532	HCCS-DT	Periferik Sinir Sistemi Hastalığı

Belirtiler ve Semptomlar

Periferik sinir sistemi (PNS), merkezi sinir sistemini vücudun geri kalanına bağlayan, beyin ve omurilik dışındaki tüm sinirlerden oluşur. Periferik sinir sistemini etkileyen hastalıklar, duyusal bozukluklardan kas güçsüzlüğüne ve otonom disfonksiyona kadar çok çeşitli semptomlarla kendini gösterebilir. Bu durumları anlamak, genetik yatkınlıklardan hücresel metabolizmaya ve immün etkileşimlere kadar sinir fonksiyonunu yöneten karmaşık biyolojik süreçlerin derinlemesine incelenmesini gerektirir.

Periferik Sinir Sağlığında Genetik Mimari ve Gen Regülasyonu

Periferik sinir sisteminin karmaşık gelişimi, işlevi ve bakımı, genetik mimarisinden derinlemesine etkilenir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve diğer düzenleyici elementler dahil olmak üzere belirli genlerdeki varyasyonlar, bireyleri çeşitli hastalıklara yatkın hale getirebilir^[2]; bu ilke periferik sinir sistemi bozuklukları için de geçerlidir. Bu genetik farklılıklar, sinir sağlığı için gerekli olan kritik proteinlerin, enzimlerin ve yapısal bileşenlerin ekspresyon paternlerini doğrudan protein kodlama dizilerini değiştirerek veya dolaylı olarak gen aktivitesini kontrol eden düzenleyici ağları etkileyerek etkileyebilir. Örneğin, belirli gen lokusları çeşitli durumlarda yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmıştır ^[5], ^[6], ^[7], ^[1], ^[8], ^[9]. Bu durum, gen ekspresyonunun epigenetik modifikasyonlarla potansiyel olarak modüle edilen hassas regülasyonunun, periferik nöronlar ve onların destekleyici glial hücreleri içindeki uygun gelişim ve devam eden homeostatik süreçler için ne kadar temel olduğunu vurgulamaktadır.

Periferik Sinirler İçin Hücresel Homeostaz ve Metabolik Destek

Hücresel homeostazın sürdürülmesi, periferik sinirlerin hayatta kalması ve optimal işlevi için esastır. PNS’deki nöronlar ve glial hücreler, sinir impulsu iletimi, aksonal taşıma ve miyelin bakımı için gerekli enerjiyi üretmek üzere yüksek verimli metabolik süreçlere ihtiyaç duyar. Bu metabolik yollardaki bozulmalar veya onları düzenleyen karmaşık sinyal yollarındaki aksaklıklar, hücresel disfonksiyona ve nihayetinde sinir dejenerasyonuna yol açabilir. Örneğin, hasarlı bileşenleri parçalayan ve geri dönüştüren hücresel bir mekanizma olan otofaji gibi süreçler, hücresel sağlık için kritik öneme sahiptir ^[10]ve bunların bozulması hastalık patogenezine katkıda bulunabilir. Enerji metabolizmasında yer alan çeşitli enzimler ve atık temizliğinden sorumlu kritik proteinler dahil olmak üzere temel biyomoleküller, toksik yan ürünlerin birikmesini önlemek ve periferik sinir bütünlüğü için gerekli hassas dengeyi korumak açısından elzemdir.

İmmün Sistem Etkileşimleri ve Enflamatuar Yanıtlar

İmmün sistem, periferik sinir sisteminin sağlığında ve hastalığında önemli, ancak karmaşık bir rol oynar. İmmün yanıtlar sinirleri patojenlerden korumak ve hücresel kalıntıları temizlemek için hayati önem taşırken, düzensizlik sinir dokusuna zarar veren zararlı enflamatuar süreçlere yol açabilir. Çalışmalar, çeşitli hastalıklarda immün yanıtla ilişkili genetik risk varyantları tanımlamıştır ^[11], ^[10], ^[1], ^[7], bu da immün sinyal iletim yollarındaki bir dengesizliğin hastalığa katkıda bulunabileceğini göstermektedir. PNS bağlamında, kronik enflamasyon demiyelinizasyona, aksonal hasara ve bozulmuş sinir iletimine yol açabilir. İmmün hücreler, nöronlar ve glial hücreler arasındaki doku etkileşimleri kritiktir ve çeşitli hastalıklarda gözlendiği gibi sistemik enflamatuar durumlar ^[12], ^[12], periferik sinir fonksiyonu ve bütünlüğü üzerinde derin ikincil sonuçlara sahip olabilir.

Periferik Sinir Sisteminde Yapısal Bütünlük ve Sinyal İletimi

Fiziksel yapı ve verimli sinyal iletimi yetenekleri, periferik sinirlerin işlevi için temeldir. Periferik sinirlerin bütünlüğü, aksonal sitoiskelet ve Schwann hücreleri tarafından sağlanan miyelin kılıfı da dahil olmak üzere yapısal bileşenlerin karmaşık etkileşimine bağlıdır. Miyelin kılıfını oluşturanlar gibi kritik proteinler ve bunların sentezi ile bakımında rol oynayan enzimler, aksonları yalıtmak ve hızlı sinir impulsu iletimini sağlamak için vazgeçilmezdir. Ayrıca, nöronal membrandaki reseptörler, sinyalleri almak ve iletmek, sinirler ve hedef dokuları arasındaki iletişime aracılık etmek için gereklidir. Bu anahtar biyomoleküllerdeki veya yönettikleri karmaşık sinyal yollarındaki bozukluklar, sinir yapısının bozulmasına, elektriksel sinyal iletiminin aksamasına ve kas güçsüzlüğü, uyuşma veya ağrı gibi periferik sinir sistemi hastalıklarının karakteristik semptomlarına yol açabilir.

Periferik Sinir Sistemi Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak periferik sinir sistemi hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ebeveynimde sinir hasarı varsa, ben de mi yaşarım?

Mutlaka değil, ancak riskiniz daha yüksek olabilir. Genetik faktörler, birçok kalıtsal sinir hastalığında önemli bir rol oynar ve sinirlerinizin nasıl geliştiğini ve sağlıklı kaldığını etkiler. Ancak, birçok sinir hastalığı diyabet veya yaralanmalar gibi başka nedenlerden de kaynaklanır, bu nedenle her zaman genetik değildir.

2. Sinir karıncalanmam için DNA testi yaptırmaya değer mi?

Özellikle belirli sinir hastalığı türleri için çok faydalı olabilir. Genetik test, kalıtsal nöropatilerle ilişkili spesifik mutasyonları tanımlamaya yardımcı olabilir, bu da tanıya katkıda bulunabilir ve bazen tedaviye rehberlik edebilir. Ancak, anlayışımızda hala “eksik kalıtım” olduğu için her zaman bir neden bulmayabilir.

3. Bazı insanlar neden sinir sorunları yaşarken diğerleri yaşamaz?

Genetik ve çevrenin karmaşık bir karışımıdır. Bazı bireyler, sinirlerini daha savunmasız hale getiren genetik yatkınlıklara sahipken, diğerleri diyabet, enfeksiyonlar, toksinler veya travma gibi dış faktörler nedeniyle sinir hasarı geliştirir. Genetik bir risk olsa bile, çevresel tetikleyiciler önemli bir rol oynayabilir.

4. Belirli yiyecekleri yemek sinir sağlığımı etkiler mi?

Evet, beslenmeniz sinir sağlığını kesinlikle etkileyebilir, özellikle de metabolik sorunlara yol açıyorsa. Örneğin, diyabet gibi durumlara katkıda bulunan kötü bir beslenme, sinir hasarının (diyabetik nöropati) başlıca nedenidir. Beslenme yetersizlikleri de sinirlere doğrudan zarar verebilir.

5. Sinirlerim zayıf hissediyorsa hala egzersiz yapabilir miyim?

Bu, sinir zayıflığınızın spesifik nedenine ve şiddetine bağlıdır ve her zaman bir doktora danışmalısınız. Şiddetli sinir hasarı bazı aktiviteleri kısıtlayabilse de, düzenli, uygun egzersiz genellikle mevcut kas gücünü ve işlevini korumaya yardımcı olabilir ve genel yaşam kalitesini artırabilir.

6. Etnik kökenim sinir hastalığı riskimi değiştirir mi?

Evet, popülasyon çeşitliliği genetik riski etkileyebilir. Gruplar arasındaki genetik soy farklılıkları, sinir hastalıklarıyla ilişkili bazı genetik varyantların belirli etnik kökenlerde daha yaygın olabileceği veya farklı etkilere sahip olabileceği anlamına gelir ve araştırmacılar bu durumu çalışmalarında göz önünde bulundururlar.

7. Sinir semptomlarım neden başkalarından farklı?

Sinir hastalıkları çok çeşitlidir! Semptomlar, hangi spesifik sinirlerin (motor, duyusal veya otonom) etkilendiğine ve hasarın ne kadar şiddetli olduğuna bağlıdır. Bir kişinin deneyimledikleri, benzer rahatsızlıklara sahip olsalar bile başka birininkinden oldukça farklı olabilir, çünkü hastalık benzersiz bir şekilde kendini gösterebilir.

8. Sinir Sorunları Aile Öykümün Üstesinden Gelebilir miyim?

Genlerinizi değiştiremeseniz de, riskinizi genellikle önemli ölçüde etkileyebilir ve durumu yönetebilirsiniz. Diyabeti kontrol altında tutmak, toksinlerden kaçınmak ve iyi beslenmeyi sürdürmek gibi yaşam tarzı faktörleri, genetik yatkınlıkları azaltmaya yardımcı olabilir. Bu gen-çevre etkileşimlerini anlamak çok önemlidir.

9. Sinir sorunlarımı teşhis etmek neden bu kadar zor?

Sinir hastalıkları karmaşık ve çeşitli olduğu için zorlayıcı olabilir. Klinik tanım çok geniş olabilir, bu da benzer semptomların farklı altta yatan biyolojik nedenleri gizleyebileceği anlamına gelir. Ayrıca, bu durumlara katkıda bulunan tüm genetik ve çevresel faktörleri belirlemek hala devam eden bir süreçtir.

10. Sinir hasarı sindirimimi veya kalbimi etkileyebilir mi?

Kesinlikle. İstemsiz vücut fonksiyonlarını kontrol eden otonom sinirler etkilenirse, sindirim, kan basıncı düzenlemesi, kalp atış hızı veya mesane kontrolünde sorunlar yaşayabilirsiniz. Bunlar, etkilenebilecek periferik sinir sisteminin önemli parçalarıdır.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.

References

[1] Burgner, D., et al. “A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease.”PLoS Genet, 2009. PMID: 19132087.

[2] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, 2007. PMID: 17554300.

[3] Larson, M. G. et al. “Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes.”BMC Med Genet, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S5.

[4] Maraganore, D. M. et al. “High-resolution whole-genome association study of Parkinson disease.”Am J Hum Genet, vol. 77, no. 5, 2005, pp. 685-93.

[5] Erdmann, J., et al. “New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3.”Nat Genet, vol. 41, no. 3, 2009, pp. 280-2.

[6] Barrett, J. C., et al. “Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 5, 2008, pp. 955-62.

[7] Kugathasan, S., et al. “Loci on 20q13 and 21q22 are associated with pediatric-onset inflammatory bowel disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 10, 2008, pp. 1211-5.

[8] Beecham, G. W., et al. “Genome-wide association study implicates a chromosome 12 risk locus for late-onset Alzheimer disease.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 35-43.

[9] Pankratz, N. et al. “Genomewide association study for susceptibility genes contributing to familial Parkinson disease.”Hum Genet, vol. 124, no. 2, 2008, pp. 159-69.

[10] Rioux, J. D., et al. “Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis.”Nat Genet, vol. 39, no. 5, 2007, pp. 596-604.

[11] Hunt, K. A., et al. “Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 395-402.

[12] Samani, N. J., et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med, vol. 357, no. 5, 2007, pp. 443-53.