Parkinson Hastalığı
Parkinson hastalığı (PH), başlıca beynin substantia nigra bölgesindeki dopamin üreten nöronların kademeli kaybı ile karakterize, kronik ve ilerleyici bir nörodejeneratif bozukluktur. Bu nöronal dejenerasyon, tremorlar, rijidite, bradikinezi (hareket yavaşlığı) ve postüral instabilite gibi bir dizi motor semptomun yanı sıra bilişsel değişiklikler, uyku bozuklukları ve duygu durum bozuklukları gibi çeşitli motor dışı semptomlara yol açar. PH, bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler; bu da nedenleri ve potansiyel tedavileri üzerine yapılan araştırmaları kritik bir çalışma alanı haline getirir.
Parkinson hastalığının biyolojik temeli, hem genetik yatkınlıkları hem de çevresel faktörleri içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Genetik araştırmalar, bireyin PH’ye duyarlılığını ve özellikle semptomların başladığı yaşı etkileyen birçok gen ve genomik bölge tanımlamıştır. Örneğin, PARK1 gibi genlerdeki mutasyonlar idiyopatik PH’ye kıyasla daha erken başlangıçla ilişkilendirilirken, PARK2 (parkin) mutasyonları genellikle 40 yaşından önce ortaya çıkan hastalığın resesif bir formuyla bağlantılıdır [1]. Mutasyona uğramış bir parkin geninin tek bir kopyasının taşınması (heterozigotluk) bile, tipik olarak altmışlı yaşların başı ile ortalarında olmak üzere, PH’nin daha erken başlangıcıyla ilişkilendirilmiştir [2]. Buna karşılık, LRRK2 (aynı zamanda PARK8 olarak da bilinir) genindeki mutasyonlar genellikle idiyopatik PH’de görülenlere benzer bir başlangıç yaşı dağılımına yol açar ve belirgin yaşa bağlı penetrans gösterir [1]. PARK3 gibi diğer genetik lokusların da PH’de başlangıç yaşını etkilediği gösterilmiştir [3]. Ayrıca, alfa-sinüklein kodlayanSNCA geni içindeki genetik varyasyonlar, bu proteinin hem kandaki hem de beyindeki seviyelerini etkileyebilir [4]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik risk varyantlarını sistematik olarak tanımlamak ve hastalık özellikleri üzerindeki etkilerini araştırmak için yaygın olarak kullanılmıştır[1].
Klinik olarak, yaş Parkinson hastalığı için en belirgin risk faktörlerinden biridir ve hastalığın ifadesi yaşa bağlı penetrans ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır[1]. Etkilenen bireylerin beyinlerinde bulunan anormal protein agregatları olan Lewy cisimcikleri, idiyopatik Parkinson hastalığının patogenezi ile ilgili önemli bir patolojik özelliktir [5]. Hastalar arasında hastalığın başlangıç yaşı ve ilerlemesindeki önemli değişkenlik, daha doğru prognoz ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları için bu genetik değiştiricilerin tanımlanması ve anlaşılmasının önemini vurgulamaktadır. Araştırmalar ayrıca, PH’li kardeşler arasında başlangıç yaşındaki bir korelasyonu gözlemlemiş, bu da paylaşılan genetik faktörlerin güçlü bir etkisini düşündürmektedir [1].
Parkinson hastalığına yönelik çalışmaların sosyal önemi, dünya çapında milyonlarca insan üzerindeki derin etkisi göz önüne alındığında çok büyüktür. PH’nin ilerleyici doğası, genellikle artan engelliliğe yol açarak bağımsızlığı ve genel iyilik halini etkiler; ayrıca bakım verenler ve sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturur. Devam eden büyük ölçekli genetik araştırmalar, çok merkezli işbirlikleri ve kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları dahil olmak üzere, PH’nin karmaşık genetik mimarisini çözmek için hayati öneme sahiptir [1]. Bu genetik temellerin ve ilgili biyolojik yolların daha derinlemesine anlaşılması, yeni tanı araçları geliştirmek, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve nihayetinde bu zayıflatıcı durumun başlangıcını durdurabilecek, yavaşlatabilecek veya hatta önleyebilecek etkili tedaviler tasarlamak için elzemdir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Parkinson hastalığına yönelik genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), istatistiksel gücü artırmak için büyük örneklem boyutlarından ve meta-analiz tekniklerinden yararlanmış olsa da, tüm genetik ilişkilendirmelerin kapsamlı bir şekilde tanımlanması devam eden bir zorluk olmaya devam etmektedir. Büyük kohortlar olsa bile, belirgin bir ilişkilendirme sinyalinin yokluğu, özellikle ince veya nadir etkiler için bir genin katılımını kesin olarak dışlamaz [6]. Sonuç olarak, replikasyon çalışmaları, başlangıç bulgularını doğrulamak ve gerçek genetik ilişkilendirmeleri potansiyel yanlış pozitiflerden ayırt etmek için vazgeçilmezdir, çünkü birçok ön sinyal bağımsız doğrulamayı gerektirir [6].
Mevcut genotipleme platformları, yaygın genetik varyasyonların tam olmayan kapsamı nedeniyle sınırlamalar sunabilir ve genellikle yapısal varyasyonlar da dahil olmak üzere nadir varyantları tespit etmek için azaltılmış güce sahiptir, bu da nadir ancak etkili allellerin keşfini engelleyebilir [6]. Ayrıca, additif genetik modeller gibi yaygın olarak kullanılan istatistiksel modeller, genetik mimarilerin karmaşıklığını tam olarak yakalayamayabilir, potansiyel olarak resesif nedensel allelleri veya daha karmaşık gen etkileşimlerini gözden kaçırabilir [7]. Eksik genomik kapsam ve basitleştirilmiş modellemenin bu birleşimi, Parkinson hastalığına yönelik genetik yatkınlık etkilerinin önemli bir kısmının hala keşfedilmemiş olabileceğini ima etmektedir, bu da anlayışımızdaki kalıcı bilgi boşluklarına işaret etmektedir [6].
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Parkinson hastalığı fenotiplerinin, örneğin başlangıç yaşının kesin tanımı, farklı çalışmaların vakaları sınıflandırmak için hafifçe farklı kriterler uygulayabilmesi nedeniyle genetik analizlere değişkenlik katabilir[1]. Birçok araştırma çabası, özellikle hastalığın ailesel formlarına odaklananlar, sıklıkla kohortları etkilenmiş kardeş çiftlerinden veya birden fazla etkilenmiş bireye sahip çekirdek ailelerden türetir [8]. Bu belirleme stratejisi, yüksek penetrasyonlu genetik faktörleri ortaya çıkarmak için değerli olsa da, bulguların daha geniş sporadik Parkinson hastalığı popülasyonuna doğrudan genellenmesini zorlaştıran bir kohort yanlılığı oluşturabilir[7].
Genetik ilişkilendirmeler, farklı atasal gruplar arasındaki allel frekanslarındaki varyasyonların uygun şekilde ele alınmadığı takdirde sonuçları karıştırabileceği temel popülasyon yapısından da etkilenebilir [6]. Bazı çalışmalar popülasyon yapısının kendi özel kohortları içinde sadece küçük bir karıştırıcı etkiye sahip olduğunu belirlese de, farklı atasal kökenlerden elde edilen bulguların genel genellenebilirliği kritik bir husus olmaya devam etmektedir [6]. Bu nedenle, ağırlıklı olarak çalışılan popülasyonlardan elde edilen sonuçlar, genetik risk faktörleri ve bunlarla ilişkili etki büyüklükleri önemli ölçüde farklılık gösterebileceğinden, diğer etnik gruplara genellendiğinde dikkatli yorumlanmayı gerektirir [6].
Parkinson hastalığının (PH) genetik manzarası, bir bireyin duyarlılığına ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunan çok sayıda geni ve tek nükleotid polimorfizmini (SNP) içeren karmaşık bir yapıdadır. Bu varyantlar, protein agregasyonundan ve mitokondriyal fonksiyondan lizozomal aktiviteye ve epigenetik düzenlemeye kadar geniş bir biyolojik süreç yelpazesini etkileyebilir; bunların hepsi PH’nin nörodejeneratif patolojisinde rol oynamaktadır.
Alfa-sinüklein kodlayanSNCAgeni, protein ürünü PH hastalarının beyinlerinde bulunan karakteristik protein agregatları olan Lewy cisimciklerinin birincil bileşeni olduğundan, Parkinson hastalığı patolojisinde bir köşe taşıdır.SNCA içindeki rs356182 , rs356203 , rs356219 , rs1372518 , rs1372519 ve rs3775458 gibi varyantlar, genellikle alfa-sinükleinin seviyelerini veya agregasyon eğilimini etkileyerek PH riskinin artmasıyla ilişkilidir [9]. Özellikle, SNCA geninin 3′ bölgesindeki genetik değişkenliğin, rs356219 dahil olmak üzere, substantia nigra ve serebellum gibi beyin bölgelerindeki alfa-sinüklein mRNA seviyelerini etkilediği gösterilmiştir[4]. Alfa-sinüklein ekspresyonu ve agregasyonu üzerindeki bu genetik etkiler, PH’deki nöronal disfonksiyon ve ölümün altında yatan mekanizmaları anlamak için çok önemlidir.
Genetik Parkinson hastalığına önemli bir diğer katkıda bulunan, vezikül trafiği, otofaji ve nörit büyümesi dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan büyük bir protein olan Leucine-rich repeat kinase 2’yi kodlayanLRRK2 genidir. LRRK2’deki rs34637584 ve rs34778348 gibi mutasyonlar, otozomal-dominant parkinsonizmin yaygın bir nedeni olarak kabul edilmekte ve sıklıkla geniş bir patolojik özellik yelpazesine yol açmaktadır [10]. Bu varyantlar LRRK2 kinaz aktivitesini değiştirebilir, bu da bozulmuş hücresel fonksiyona ve artmış nöronal kırılganlığa yol açar. Benzer şekilde, lizozomal enzim glukoserebrozidazı kodlayan GBA1genindeki mutasyonlar, Parkinson hastalığı için en yaygın genetik risk faktörüdür.rs76763715 , rs2230288 ve rs3115534 gibi varyantlar, glukoserebrozidaz aktivitesini azaltarak belirli lipidlerin ve alfa-sinükleinin birikmesine yol açabilir, böylece lizozomal disfonksiyonu PH patogenezine bağlar ve sıklıkla daha erken hastalık başlangıcına neden olur.
Bu ana genlerin ötesinde, diğer varyantlar çeşitli mekanizmalar aracılığıyla PH riskine katkıda bulunur. Mikrotübül ile ilişkili protein tau’yu kodlayan MAPTgeni, öncelikli olarak Alzheimer hastalığı ve diğer tauopatilerdeki rolüyle bilinir; burada agregasyonu nörofibriler yumaklar oluşturur. Ancak,rs17649553 dahil olmak üzere belirli haplotip ve varyantlar, aynı zamanda artmış PH riski ile de ilişkilidir ve tau ile alfa-sinükleini içeren patolojik süreçlerde bir örtüşme olduğunu düşündürmektedir [11]. rs34311866 , rs34884217 ve rs6599388 gibi varyantlara sahip TMEM175 geni, özellikle lizozomal pH ve bütünlüğünü korumada olmak üzere lizozomal fonksiyonda da rol oynar ve disfonksiyonu hücresel atık imha sistemini bozarak PH’de toksik proteinlerin birikmesine katkıda bulunabilir.
Daha fazla genetik katkı, HMGN2P18, KRTCAP2, LINC02210-CRHR1 ve ASH1L gibi genleri içeren bölgelerden gelmektedir. HMGN2P18 bir psödojendir ve rs35682329 , rs35749011 , rs10908458 ve rs12028043 (ki bunlar KRTCAP2 ile de ilişkilidir) dahil olmak üzere varyantları, gen regülasyonunu veya kromatin yapısını etkileyerek nöronal sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. LINC02210-CRHR1, uzun bir intergenik kodlama yapmayan RNA’yı ve kortikotropin salgılatıcı hormon reseptörü 1’i içerir. Bu bölgedekirs62053943 , rs117615688 ve rs9912362 gibi varyantlar, nörodejeneratif hastalıklarda giderek daha fazla tanınan faktörler olan stres yanıt yollarını ve nöroinflamasyonu etkileyebilir. Son olarak, ASH1L (Ash1 Benzeri Histon Lizin Metiltransferaz), rs12734374 , rs116540837 ve rs145330152 gibi varyantlarla epigenetik düzenlemede yer alır, nöronal sağkalım ve fonksiyon için kritik olan gen ekspresyonu paternlerini potansiyel olarak değiştirerek Parkinson hastalığının karmaşık etiyolojisine katkıda bulunur.
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Parkinson Hastalığı ve Temel Klinik Özelliklerinin Tanımlanması
Section titled “Parkinson Hastalığı ve Temel Klinik Özelliklerinin Tanımlanması”Parkinson hastalığı (PD), parkinsonizmin dört kardinal motor belirtisinden en az ikisinin varlığıyla başlıca tanımlanır: istirahat tremoru, rijidite, bradikinezi (hareket yavaşlığı) ve/veya postüral instabilite[12]. Bu klinik tanı, başka nörolojik durumları işaret edecek olan, açıklanamayan üst motor nöron belirtileri veya serebellar belirtiler gibi atipik özelliklerin yokluğunu zorunlu kılar [12]. “İdiyopatik PD” terimi, altyatan nedenin henüz belirlenmediği hastalığın en yaygın şeklini ifade eder [1]. Motor belirtiler merkezi olsa da, disotonomi veya demans dahil olmak üzere motor dışı belirtiler de mevcut olabilir ve tipik olarak hafif ve hastalığın ilerleyen dönemlerinde ortaya çıkar[12].
Sınıflandırma ve Genetik Alt Tipler
Section titled “Sınıflandırma ve Genetik Alt Tipler”Parkinson hastalığı, hem idiyopatik hem de farklı genetik alt tipleri kapsayan çeşitli formlara ayrılır ve her biri kendine özgü klinik özellikler ve başlangıç yaşlarıyla karakterizedir. “Parkinsonizm”, motor semptomlardan oluşan bir sendromu tanımlayan daha geniş bir klinik terimdir ve PD en yaygın altta yatan nedendir[12]. Parkinson hastalığının genetik formları, PARK1, PARK2 (parkin proteinini kodlar) ve LRRK2 (PARK8 olarak da bilinir) gibi spesifik gen lokuslarıyla ilişkilidir [1]. Örneğin, PARK2, genellikle 40 yaşından önce ortaya çıkan genç başlangıçlı PD’nin resesif bir formuyla ilişkilidir; ancak heterozigot parkin mutasyonları da tipik olarak elli yaşların başı ile ortalarında daha erken bir başlangıca katkıda bulunabilir [1]. Buna karşılık, LRRK2 mutasyonlarına bağlı PD, idiyopatik PD’de gözlenenle benzer bir başlangıç yaşı dağılımı sergiler ve belirgin yaşa bağlı penetrans gösterir [1]. İdiyopatik Parkinson hastalığının patogeneziyle ilgili önemli bir patolojik özellik, Lewy cisimciklerinin varlığıdır [5].
Tanı ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Tanı ve Ölçüm Kriterleri”Parkinson hastalığının tanısı, karakteristik motor belirtilerin klinik gözlemine ve nöroleptik maruziyeti öyküsü, ensefalit veya çoklu inme gibi sekonder parkinsonizm nedenlerinden ayırt etmek için katı dışlama kriterleriyle birlikte büyük ölçüde dayanır [12]. Motor semptomlarda, karbidopa ile kombinasyon halinde günde en az 1 gramlık bir dozaj gibi, levodopa tedavisine yanıt olarak belirgin ve gösterilebilir bir iyileşme, dopaminerjik yanıtı göstererek tanıyı daha da destekler [12]. Hastalığın başlangıç yaşı, PD’de kritik bir ölçüm kriteridir ve ortalama başlangıç yaşları farklı çalışmalar ve genetik alt tipler arasında farklılık göstermektedir [11]. Özellikle, yaşın kendisi Parkinson hastalığı için en güçlü risk faktörlerinden biri olarak kabul edilir ve genetik faktörlerin semptomların başladığı yaşı önemli ölçüde etkilediği bilinmektedir[1].
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Parkinson hastalığı, başlangıç ve ilerleyişinde önemli değişkenlik gösteren, karmaşık bir motor ve motor dışı semptom dizisi ile karakterizedir. Doğru tanı, bu klinik belirtilerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesine dayanır ve sıklıkla tedaviye yanıt ve diğer durumların dışlanmasıyla desteklenir.
Motor ve Non-Motor Belirtiler
Section titled “Motor ve Non-Motor Belirtiler”Parkinson hastalığının klinik tablosu esas olarak dört kardinal motor bulgudan en az ikisinin varlığı ile tanımlanır: istirahat tremoru, rijidite, bradikinezi ve/veya postural instabilite [12]. Bu motor semptomlar temel tanı kriterleridir ve bunların tanımlanması parkinsonizm tanısı koymak için çok önemlidir. Motor disfonksiyonun ötesinde, Parkinson hastalığı olan bireyler disotonomi veya demans gibi non-motor belirtiler de deneyimleyebilirler; bunlar genellikle hafif semptomlar olarak ortaya çıkar ve hastalığın ilerleyen dönemlerinde belirginleşir[12]. Bu non-motor semptomların varlığı ve şiddeti ile motor semptomlarla ilişkili zamanlamaları, ayırıcı tanı ve prognostik değerlendirme için önemli ipuçları sağlayabilir.
Parkinson hastalığı için önemli bir tanısal gösterge, levodopaya verilen terapötik yanıttır; günlük 1 gramdan daha az levodopa dozuyla (karbidopa ile kombinasyon halinde) tedavi edildiğinde minimalin üzerinde iyileşme gösteren hastalar sıklıkla idiyopatik Parkinson hastalığına sahip olarak kabul edilirler[12]. Spesifik ölçüm skalaları detaylandırılmamış olsa da, bu motor ve non-motor bulguların klinik gözlemi ve değerlendirilmesi temel değerlendirme yöntemleridir. Non-motor semptomların nispeten geç ve hafif ortaya çıkması, tipik Parkinson hastalığını, bu semptomların daha belirgin olabileceği veya daha erken ortaya çıkabileceği atipik parkinson sendromlarından ayırt etmeye yardımcı olur.
Fenotipik Çeşitlilik ve Başlangıç Yaşı
Section titled “Fenotipik Çeşitlilik ve Başlangıç Yaşı”Parkinson hastalığı, özellikle başlangıç yaşı açısından önemli heterojenite sergiler; bu durum hem genetik faktörlerden hem de majör bir risk faktörü olarak yaşın kendisinden etkilenir[1]. Hastalığın genetik formları belirgin başlangıç yaşı paternleri gösterir; örneğin, PARK1 idiyopatik Parkinson hastalığına kıyasla daha genç bir başlangıçla ilişkilidir ve PARK2 (parkin) genellikle 40 yaşından önce ortaya çıkan resesif bir formdur [1]. Tersine, parkin genindeki heterozigot mutasyonlar, tipik olarak altmışlı yaşların başı ila ortası arasında, daha erken bir başlangıçla bağlantılıdır; LRRK2 mutasyonlarıyla ilişkili Parkinson hastalığı ise idiyopatik Parkinson hastalığında görülenle çok benzer bir başlangıç dağılımı sergiler ve belirgin yaşa bağlı penetrans gösterir[2].
Başlangıç yaşının kardeşler arasında korelasyon gösterebildiği bu bireyler arası varyasyon ve fenotipik çeşitlilik, genetik değiştiricilerin hastalığın ekspresyonu ve ilerlemesi üzerindeki güçlü etkisini düşündürmektedir. Benzer şekilde, parkini kodlayan PARK2, tipik olarak 40 yaşından önce ortaya çıkan hastalığın resesif bir formuyla bağlantılıdır [13]. Ancak, parkin’deki heterozigot mutasyonlar da hastalığın daha erken başlamasına yol açabilir, sıklıkla altmışlı yaşların başı ila ortası arasında [1].
Başka bir anahtar gen olan LRRK2 (aynı zamanda PARK8 olarak da bilinir), Parkinson hastalığının otozomal dominant bir formundan sorumludur; bu form, idiyopatik Parkinson hastalığına benzer bir başlangıç yaşı dağılımı gösterir ve belirgin yaşa bağlı penetrans sergiler [1], [10]. Bu spesifik mutasyonların ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ailesel ve sporadik Parkinson hastalığına katkıda bulunan çeşitli yatkınlık lokusları tanımlamıştır [12], [7] [2009]. Genetik faktörler ayrıca hastalık ilerlemesini de etkiler; çalışmalar genetik değiştiricilerin başlangıç yaşını etkilediğini ve sadece genel yatkınlıktan ziyade başlangıç yaşını veya penetransı etkileyen “majör genler” için daha güçlü kanıtlar gösterdiğini belirtmektedir[1], [3], [7] [2004], [14]. Ubikuitin yolu da, SNCAgeninin (alfa-sinüklein’i kodlayan) beyin ve kandaki seviyeleri üzerindeki etkisi ve parkin geni promotorunun idiyopatik Parkinson hastalığıyla fonksiyonel ilişkileri ile birlikte ilişkilendirilmiştir[15], [4], [9], [16].
Yaşla İlişkili Faktörler
Section titled “Yaşla İlişkili Faktörler”Yaş, Parkinson hastalığı için en güçlü risk faktörlerinden biri olarak öne çıkmakta olup, hastalığın hem yatkınlığı hem de ifadesi üzerinde etkisi bulunmaktadır[1]. Yaşa bağlı penetrans ile hastalık belirtisi arasındaki güçlü ilişki, yaşlanma sürecinin kendisinin durumun gelişiminde kritik bir rol oynadığını düşündürmektedir[1]. Bu durum, LRRK2 mutasyonlarının neden olduğu gibi hastalığın genetik formlarında özellikle belirgindir; burada mutasyonun penetransı yaşa açıkça bağımlıdır [1].
Yaşlanmanın kümülatif etkileri, altta yatan genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek, Parkinson hastalığının karakteristik ilerleyici nörodejenerasyonuna katkıda bulunabilir. Katlanmamış protein yanıtının aktivasyonu gibi hücresel süreçler, Parkinson hastalığında gözlemlenmiştir ve bunlar hücresel stres ile yaşa bağlı düşüşle ilişkilendirilebilir [17]. Yaş ilerledikçe hastalık başlangıcının artan olasılığı, bireyler yaşlandıkça meydana gelen biyolojik değişiklikleri ve bu değişikliklerin genetik yatkınlıklarla nasıl etkileşime girdiğini anlamanın önemini vurgulamaktadır.
Diğer Etkiler ve Etkileşimler
Section titled “Diğer Etkiler ve Etkileşimler”Temel genetik ve yaşa bağlı faktörlerin ötesinde, belirli tıbbi geçmişler ve yaşam tarzı yönleri Parkinson hastalığı riskine katkıda bulunabilir. Çalışmalar, Parkinson hastalığı tanısından önceki histerektomi, menopoz ve östrojen kullanımı arasındaki potansiyel ilişkiyi araştırmıştır[18]. Kesin mekanizmalar hala araştırılmakta olsa da, bu faktörler hastalığın etiyolojisinde hormonal etkilerin veya cerrahi müdahalelerin bir rol oynadığını düşündürmektedir.
Dahası, genetik yatkınlıklar ile daha geniş çevresel veya gelişimsel etkileşimler arasındaki karşılıklı ilişki giderek daha fazla kabul görmektedir. Belirli gen-çevre etkileşimleri tüm çalışmalarda kapsamlı bir şekilde detaylandırılmamış olsa da, genetik değiştiricilerin başlangıç yaşını etkilediği ve Parkinson hastalığı olan kardeşler arasında başlangıç yaşının ilişkili olduğu gözlemi, kalıtsal faktörler ile diğer yaşam boyu maruziyetler veya biyolojik süreçler arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır[1], [7] [2002]. Bu, kalıtsal yatkınlık ile diğer katkıda bulunan faktörlerin bir kombinasyonunun bir bireyin genel riskini ve hastalık seyrini şekillendirdiği çok faktörlü bir etiyolojiyi düşündürmektedir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Parkinson hastalığı, beynin belirli bölgelerinde dopaminerjik nöronların kaybından kaynaklanan; tremor, rijidite, bradikinezi ve postüral instabilite gibi motor semptomlarla karakterize, ilerleyici nörodejeneratif bir bozukluktur. Parkinson hastalığının biyolojik temeli, genetik faktörler, protein yanlış katlanması, hücresel disfonksiyon ve çevresel etkilerin karmaşık bir etkileşimini içerir ve etkilenen bireylerde gözlenen karakteristik patolojiye yol açar[19]. Bu mekanizmaları moleküler, hücresel ve doku düzeylerinde anlamak, hastalık patogenezini aydınlatmak ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Patolojik Belirleyiciler ve Protein Homeostazı
Section titled “Patolojik Belirleyiciler ve Protein Homeostazı”Parkinson hastalığının tanımlayıcı bir patolojik özelliği, etkilenen bireylerin nöronlarında bulunan anormal protein agregatları olan Lewy cisimciklerinin varlığıdır [5]. Bu inklüzyonlar, hücrenin proteinleri etkili bir şekilde yönetme ve işleme yeteneğinde, protein homeostazı olarak bilinen bir süreçte önemli bir bozulmayı işaret eder. Parkinson hastalığından etkilenen beyin bölgeleri üzerindeki araştırmalar, spesifik protein işleme ve enerji metabolizmasında sorunları gösteren transkripsiyonel değişiklikler ortaya koymaktadır [20]. Dahası, endoplazmik retikulumda yanlış katlanmış proteinlerin birikimiyle tetiklenen hücresel bir stres yolu olan katlanmamış protein yanıtının (UPR) aktivasyonu Parkinson hastalığında gözlemlenmiştir [17]. Bununla birlikte, hasarlı veya yanlış katlanmış proteinleri işaretlemekten ve parçalamaktan sorumlu kritik bir hücresel sistem olan ubikuitin yolu da hastalıkta rol oynamaktadır ve bu durum protein temizleme mekanizmalarında bir başarısızlığı düşündürmektedir [15].
Hastalık Başlangıcına Genetik Katkılar ve Değiştiricileri
Section titled “Hastalık Başlangıcına Genetik Katkılar ve Değiştiricileri”Genetik faktörler, Parkinson hastalığının etiyolojisi ve ilerlemesinde, duyarlılığı ve başlangıç yaşını etkileyen birçok genin tanımlanmasıyla birlikte önemli bir rol oynamaktadır. PARK2 (parkin kodlayan) gibi genlerdeki mutasyonlar, genellikle 40 yaşından önce ortaya çıkan otozomal resesif juvenil parkinsonizm ile ilişkilidir; heterozigot parkin mutasyonları ise altmışlı yaşların başı ila ortalarında daha erken bir başlangıca yol açabilir [13]. Bir diğer anahtar gen olan LRRK2 (aynı zamanda PARK8 olarak da bilinir), pleomorfik patoloji ve yaşa bağlı penetrans sergileyen, başlangıç dağılımı idiyopatik Parkinson hastalığına benzer otozomal dominant parkinsonizm formları ile bağlantılıdır [1]. Bunların ötesinde, PARK3 gen taramaları yoluyla Parkinson hastalığında başlangıç yaşını etkileyen bir gen olarak tanımlanmış, sonraki çalışmalar bu bulguyu doğrulamış ve başlangıç yaşını değiştiren ek yeni lokuslar önermiştir [3]. Segregasyon analizleri, “ana genlerin” başlangıç yaşı ve penetrans üzerindeki etkisini vurgularken, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, hastalığın hem ailesel hem de idiyopatik formlarına katkıda bulunan duyarlılık genlerini ve genetik değiştiricileri sürekli olarak tanımlamaktadır [1].
Hücresel Enerjetik ve Nöronal Hassasiyet
Section titled “Hücresel Enerjetik ve Nöronal Hassasiyet”Hücresel enerji metabolizmasındaki bozukluklar, Parkinson hastalığının patogenezinde merkezi bir rol oynayarak, hassas nöronal popülasyonların sağkalımını ve işlevini etkiler. Parkinson hastalığı olan bireylerin birden fazla beyin bölgesindeki transkripsiyonel analizler, metabolik süreçlerde önemli değişiklikler olduğunu ortaya koyarak yaygın bir enerji açığına işaret etmektedir[20]. Bu metabolik stres, bozulmuş protein işlenmesiyle birleştiğinde, belirli nöronları, özellikle dopaminerjik nöronları, dejenerasyona karşı oldukça duyarlı hale getirir [21]. Araştırmalar, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi faktörlerin, Parkinson hastalığı modellerindeki bu kritik dopaminerjik nöronlar üzerinde nöroprotektif etkiler gösterebildiğini, hücresel esnekliği ve enerji üretimini destekleyen müdahalelerin potansiyelini vurgulamaktadır[21]. Protein işlenmesi ve enerji üretiminin karmaşık dengesi, nöronal sağlığın sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir ve bu dengenin bozulması, hastalık ilerlemesinin temel bir itici gücüdür.
Doku Düzeyinde Patoloji ve Sistemik Etkileri
Section titled “Doku Düzeyinde Patoloji ve Sistemik Etkileri”Parkinson hastalığının patolojisi, belirli hücresel işlev bozukluklarının ötesine geçerek birden fazla beyin bölgesini etkiler ve karmaşık bir nörolojik semptom dizisine yol açar. Belirli genetik mutasyonlar, örneğin LRRK2’deki mutasyonlar, çeşitli doku patolojisi ile parkinsonizme yol açabilse de, hastalığın geneli sinir sistemi genelinde yaygın değişiklikleri içerir [10]. Yaş, Parkinson hastalığı için çok önemli bir risk faktörüdür; yaşa bağlı penetrans, hastalık ekspresyonu ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve sistemik yaşlanma süreçlerinin nöronal kırılganlığa nasıl katkıda bulunduğunu vurgular[1]. Bazı çalışmalar belirli popülasyonlarda Parkinson hastalığının kalıtsallığına dair hiçbir kanıt bulamamış olsa da, gözlemlenen ailesel kümelenme ve başlangıç yaşı üzerindeki genetik etkiler, genetik yatkınlık ile yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler arasındaki karmaşık bir etkileşimi vurgulamaktadır [22]. Bu karmaşık etkileşim, Parkinson hastalığını karakterize eden ilerleyici nörodejenerasyona yol açarak motor kontrolü ve bir dizi motor dışı işlevi etkiler.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Parkinson hastalığı, dopaminerjik nöronların ilerleyici kaybı ile karakterize edilen, genetik yatkınlıkların, hücresel stresin ve metabolik düzensizliğin birleşimiyle ortaya çıkan kompleks bir nörodejeneratif bozukluktur. Temel mekanizmalar, karmaşık moleküler yolakları ve bunların etkileşimlerini içerir ve bu durum gözlenen patolojiye yol açar.
Genetik Yatkınlık ve Yaşa Bağlı Değiştiriciler
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Yaşa Bağlı Değiştiriciler”Parkinson hastalığının patogenezi, hastalık riskini ve başlangıç yaşını değiştiren çeşitli genlerin tanımlanmasıyla birlikte, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir[1]. Örneğin, lösin açısından zengin tekrar kinaz 2 (LRRK2 veya PARK8) genindeki mutasyonlar, idiyopatik Parkinson hastalığına benzer bir başlangıç yaşı dağılımı ile ilişkilidir ve yaşa bağlı penetrans gösterir[1]. Öte yandan, parkin geni (PARK2)ndeki resesif mutasyonlar genellikle hastalığın daha erken başlamasına, çoğu zaman 40 yaşından önce ortaya çıkmasına neden olurken, heterozigot parkin mutasyonları da başlangıcı hızlandırabilir ve genellikle altmışlı yaşların başı ile ortalarında ortaya çıkar [1].
PARK3 lokusu da semptomların başladığı yaşı etkileyen genetik bir değiştirici olarak tanımlanmıştır [1]. Bu genetik yatkınlıklar, belirli gen varyantlarının hastalık seyrini nasıl değiştirebileceğini vurgulamaktadır; yaş, Parkinson hastalığı riski ve ekspresyonu ile güçlü bir korelasyon gösteren kritik bir faktör olup, karmaşık gen-çevre veya gen-yaş etkileşimlerini düşündürmektedir[1]. Segregasyon analizleri, yalnızca genel yatkınlığı değil, öncelikle başlangıç yaşını veya penetransı etkileyen “ana genlerin” varlığını daha da desteklemektedir [1].
Protein Homeostazı ve Stres Yanıtları
Section titled “Protein Homeostazı ve Stres Yanıtları”Parkinson hastalığının hücresel patolojisinde rol oynayan kritik bir mekanizma, protein işlenmesinin düzensizliğini ve hücresel stres yanıtlarının aktivasyonunu içerir. Araştırmalar, endoplazmik retikulumda yanlış katlanmış proteinlerin birikimiyle başlayan karmaşık bir sinyal yolu olan katlanmamış protein yanıtının (UPR), Parkinson hastalığında aktive olduğunu göstermektedir [17]. Bu aktivasyon, şaperon proteinlerini yukarı regüle ederek ve genel protein sentezini inhibe ederek proteostazı geri yüklemeye yönelik hücresel bir çabayı ifade eder, ancak kronik katılımı nöronal disfonksiyona ve ölüme katkıda bulunabilir.
Spesifik protein işleme yollarının dahil olması, etkilenen beyin bölgelerindeki protein kalite kontrol mekanizmalarında daha geniş bir bozulmayı düşündürmektedir [1]. Bu tür mekanizmalar, proteinlerin doğru bir şekilde katlanmasını, modifiye edilmesini ve gerektiğinde degrade edilmesini sağlayarak hücresel sağlığı sürdürmek için hayati öneme sahiptir. Bunların bozulması, birçok nörodejeneratif durumun bir ayırt edici özelliği olan patojenik proteinlerin agregasyonuna yol açarak, hücresel temizleme sistemlerini daha da aşırı yükleyebilir ve hücresel stresi şiddetlendirebilir.
Metabolik Düzensizlik
Section titled “Metabolik Düzensizlik”Protein işleme yeteneğinin ötesinde, hücresel metabolik tablo, özellikle de enerji metabolizması, Parkinson hastalığı patogenezinde önemli bir rol oynamaktadır[1]. Hastalıktan etkilenen çeşitli beyin bölgelerinin transkripsiyonel analizleri, değişmiş enerji metabolizması yollarının rolünü desteklemektedir [1]. Bu metabolik bozukluklar, mitokondriyal fonksiyonu bozabilir, ATP üretimini azaltabilir ve nöronal sağkalım ile nörotransmisyon için gerekli olan enerji yoğun süreçlerin işleyişini bozarak, dopaminerjik nöronların ilerleyici dejenerasyonuna katkıda bulunabilir.
Enerji metabolizmasındaki bu düzensizlik, iyon pompası aktivitesi, sinaptik iletim ve hücresel bütünlüğün korunması dahil olmak üzere kritik hücresel süreçleri etkiler. Nöronların yüksek enerji taleplerini karşılayamaması, oksidatif strese ve eksitotoksisiteye yol açarak, hücresel bileşenlere daha fazla zarar veren ve nörodejenerasyonu hızlandıran kısır bir döngü oluşturabilir.
Birbiriyle İlişkili Düzenleyici Ağlar
Section titled “Birbiriyle İlişkili Düzenleyici Ağlar”Parkinson hastalığının patolojisi, genetik, proteostatik ve metabolik yolların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır ve birbiriyle ilişkili bir düzenleyici ağ oluşturur. PARK3 gibi genetik değiştiriciler, hastalığın yaşa bağlı penetransını etkiler; bu durum, genetik arka planın diğer patojenik süreçlerin ifadesini ve şiddetini modüle ettiği hiyerarşik bir düzenlemeye işaret eder [3]. Bu karmaşık ağ, ister genetik mutasyonlar ister çevresel stres faktörleri olsun, ilk hasarların hücresel sistemler aracılığıyla nasıl yayıldığını belirler ve ilerleyici dopaminerjik nöron kaybı gibi hastalıkta gözlemlenen ortaya çıkan özelliklere yol açar.
Katlanmamış protein yanıtının aktivasyonu ve enerji metabolizmasının bozulması izole olaylar olmayıp, hücresel stresin metabolik eksiklikleri kötüleştirdiği ve bunun tersinin de geçerli olduğu bir geri besleme döngüsü oluşturarak genetik yatkınlıklarla iç içe geçmiş olma olasılığı yüksektir. Bu yolak çapraz konuşmalarını ve ağ etkileşimlerini anlamak, disregülasyonun kilit düğümlerini belirlemek ve tek hedefli müdahalelerin ötesine geçerek hastalığın birden fazla yönünü hedefleyen kapsamlı tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemlidir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs356182 rs356203 rs356219 | SNCA | Parkinson Hastalığı educational attainment |
| rs34637584 rs34778348 | LRRK2 | Parkinson Hastalığı |
| rs76763715 rs2230288 rs3115534 | GBA1 | Parkinson Hastalığı REM sleep behavior disorder protein measurement |
| rs1372518 rs1372519 rs3775458 | SNCA | Lewy body dementia blood protein amount Parkinson Hastalığı |
| rs35682329 | HMGN2P18 | Demans Parkinson Hastalığı |
| rs34311866 rs34884217 rs6599388 | TMEM175 | BMI-adjusted waist-hip ratio Parkinson Hastalığı high density lipoprotein cholesterol measurement Trigliserid alcohol consumption quality high density lipoprotein cholesterol measurement |
| rs35749011 rs10908458 rs12028043 | HMGN2P18 - KRTCAP2 | Lewy body dementia Parkinson Hastalığı |
| rs62053943 rs117615688 rs9912362 | LINC02210-CRHR1 | BMI-adjusted waist circumference cortical thickness white matter microstructure measurement Parkinson Hastalığı neuroticism measurement |
| rs17649553 | MAPT | Parkinson Hastalığı |
| rs12734374 rs116540837 rs145330152 | ASH1L | Lewy body dementia erythrocyte count hemoglobin measurement Parkinson Hastalığı |
Parkinson Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Parkinson Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak Parkinson hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babam genç yaşta Parkinson hastalığına yakalandı. Ben de erken yaşta mı yakalanacağım?
Section titled “1. Babam genç yaşta Parkinson hastalığına yakalandı. Ben de erken yaşta mı yakalanacağım?”Evet, erken başlangıçlı Parkinson için daha yüksek bir riske sahip olmanız mümkün. PARK1 genindeki mutasyonlar veya belirli parkin (PARK2) mutasyonları gibi bazı genetik mutasyonların, hastalığın daha genç yaşta başlamasına neden olduğu bilinmektedir. Mutasyona uğramış bir parkin geninin sadece tek bir kopyasını taşımak bile, genellikle altmışlı yaşlarınızın başı ile ortalarında olmak üzere, daha erken bir başlangıca yol açabilir. Aile öykünüz önemli bir göstergedir ve aile üyeleri arasındaki ortak genetik faktörlerin, semptomların ne zaman ortaya çıkabileceğini etkilediği bilinmektedir.
2. Bazı insanlar neden Parkinson hastalığına diğerlerinden çok daha genç yaşta yakalanır?
Section titled “2. Bazı insanlar neden Parkinson hastalığına diğerlerinden çok daha genç yaşta yakalanır?”Parkinson hastalığının başlangıç yaşı büyük ölçüde farklılık gösterir ve genetik bu farklılıkta büyük rol oynar. PARK1 gibi genlerdeki mutasyonlar çok erken başlangıca neden olabilir. Diğer genler, örneğin parkin (PARK2), genellikle 40 yaşından önce ortaya çıkan bir formu ile ilişkilidir. Buna karşılık, LRRK2 genindeki mutasyonlar, daha yaygın, genetik olmayan formlara benzer bir başlangıç yaşına yol açabilir ve farklı genlerin hastalığın zaman çizelgesini nasıl etkilediğini gösterir.
3. Ailemde Parkinson hastalığı varsa genetik test faydalı mıdır?
Section titled “3. Ailemde Parkinson hastalığı varsa genetik test faydalı mıdır?”Evet, genetik test oldukça faydalı olabilir. Spesifik genetik profilinizi bilmek, Parkinson hastalığına yatkınlığınızı artıran veya potansiyel başlangıç yaşını etkileyen varyantlar taşıyıp taşımadığınızı belirlemeye yardımcı olabilir. Bu bilgi, kişisel riskinizi anlamak için kritik öneme sahiptir ve daha doğru prognoz yapılmasına ve gelecekte potansiyel olarak kişiselleştirilmiş yönetim yaklaşımlarına katkıda bulunabilir.
4. ‘Parkinson geni’ne sahip olmam, kesinlikle hastalığa yakalanacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “4. ‘Parkinson geni’ne sahip olmam, kesinlikle hastalığa yakalanacağım anlamına mı geliyor?”Mutlaka değil. Bazı genetik varyasyonlar Parkinson hastalığına yakalanma riskinizi veya yatkınlığınızı artırsa da, bir “Parkinson geni”ne sahip olmak hastalığı kesinlikle geliştireceğiniz anlamına gelmez. Hastalığın ortaya çıkışı, yaşa bağlı penetrans ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; bu da hastalığın, spesifik gene ve diğer faktörlere bağlı olarak yalnızca ileriki yaşlarda ortaya çıkabileceği veya hiç ortaya çıkmayabileceği anlamına gelir. Bu, artan bir risktir, her zaman kesin bir sonuç değildir.
5. Kardeşimde Parkinson var ama ben iyiyim. Fark neden?
Section titled “5. Kardeşimde Parkinson var ama ben iyiyim. Fark neden?”Aile içinde bile, kimin ne zaman Parkinson geliştireceği konusunda önemli farklılıklar olabilir. Paylaşılan genetik faktörler kardeşler arasındaki başlangıç yaşını güçlü bir şekilde etkilese de, siz ve kardeşiniz farklı risk geni kombinasyonları miras almış olabilirsiniz ya da başka genetik ve çevresel faktörler etkili olabilir. Hastalığın ekspresyonu karmaşıktır ve genetik yatkınlığı olan herkes hastalığı geliştirmeyecektir.
6. Yaşım ilerledikçe Parkinson riskim artar mı?
Section titled “6. Yaşım ilerledikçe Parkinson riskim artar mı?”Evet, yaş aslında Parkinson hastalığı için en önemli risk faktörlerinden biridir. Yaşınız ilerledikçe, riskiniz de o kadar artar. Hastalığın kendini gösterme şekli veya “penetransı”, yaşla çok güçlü bir şekilde ilişkilidir; bu da genetik geçmişinizden bağımsız olarak yaşınız ilerledikçe semptom geliştirme olasılığının önemli ölçüde arttığı anlamına gelir.
7. Doktorum genetik ‘risk’ten bahsetti. Bu benim için aslında ne anlama geliyor?
Section titled “7. Doktorum genetik ‘risk’ten bahsetti. Bu benim için aslında ne anlama geliyor?”Doktorunuz genetik “risk”ten bahsettiğinde, bu, genlerinizdeki varyasyonların sizi genel popülasyona kıyasla Parkinson hastalığı geliştirmeye daha duyarlı hale getirebileceği anlamına gelir. Bu, hastalığı kesinlikle geliştireceğiniz anlamına gelmez, ancak genetik yapınız şansınızı artırabilir veya semptomların ne zaman ortaya çıkacağını etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıklar üzerine yapılan araştırmalar, kimlerin daha yüksek risk altında olabileceğini anlamamıza yardımcı olur.
8. Genlerim Parkinson’un ne zaman başlayacağını etkileyebilir mi?
Section titled “8. Genlerim Parkinson’un ne zaman başlayacağını etkileyebilir mi?”Kesinlikle. Genleriniz, Parkinson semptomlarının başlama yaşını önemli ölçüde etkiler. Örneğin, PARK1 veya parkin (PARK2) gibi genlerdeki mutasyonlar, bazen 40 yaşından önce bile olmak üzere daha erken başlangıçla ilişkilidir; LRRK2 veya PARK3 gibi diğer genlerdeki varyasyonlar ise hastalığın ne zaman başlayacağını da değiştirebilir ve bazen genel popülasyonda görülenlere benzer bir başlangıca yol açar.
9. Parkinson hastalığım genlerimden mi kaynaklanıyor, yoksa sadece kötü şans mı?
Section titled “9. Parkinson hastalığım genlerimden mi kaynaklanıyor, yoksa sadece kötü şans mı?”Parkinson hastalığı, hem genetik yatkınlıkları hem de çevresel faktörleri içeren karmaşık bir hastalıktır. Bazı insanlar için belirli genetik mutasyonlar açık bir nedenken, diğer birçok kişi için “idiyopatik” kabul edilir; yani kesin nedeni bilinmemektedir ve genellikle ince genetik riskler ile çevresel etkilerin bir karışımıdır. Bu nedenle, nadiren sadece “kötü şans” veya tamamen genetik bir durumdur; aksine genellikle bir kombinasyondur.
10. Vücudumun kendi proteinleri Parkinson semptomlarına neden olabilir mi?
Section titled “10. Vücudumun kendi proteinleri Parkinson semptomlarına neden olabilir mi?”Evet, beyninizdeki anormal proteinler Parkinson’ın temel bir özelliğidir. Alfa-sinüklein adı verilen,SNCA geni tarafından kodlanan bir protein, beyinde Lewy cisimcikleri adı verilen anormal kümeler oluşturabilir. Bu agregatlar, dopamin üreten nöronların dejenerasyonuyla şiddetle ilişkilidir ve deneyimlediğiniz motor ve motor olmayan semptomlara doğrudan katkıda bulunarak hastalığın bir belirtisidir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Latourelle, J. C., et al. “Genomewide association study for onset age in Parkinson disease.”BMC Med Genet, vol. 10, 2009, p. 98.
[2] Foroud, Tatiana, et al. “Heterozygosity for a mutation in the parkin gene leads to later onset Parkinson disease.”Neurology, vol. 60, no. 5, 2003, pp. 796–801.
[3] DeStefano, A. L., et al. “PARK3 influences age at onset in Parkinson disease: a genome scan in the GenePD study.”American Journal of Human Genetics, vol. 70, no. 5, 2002, pp. 1089-1095.
[4] Fuchs, J., et al. “Genetic variability in the SNCA gene influences alpha-synuclein levels in the blood and brain.”FASEB Journal, vol. 22, 2008, pp. 1327–1334.
[5] Gibb, W. R., and A. J. Lees. “The Relevance of the Lewy Body to the Pathogenesis of Idiopathic Parkinson’s Disease.”Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry, vol. 51, no. 6, 1988, pp. 745-752.
[6] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, vol. 447, no. 7145, 2007, pp. 661-78.
[7] Pankratz, N., et al. “Genes influencing Parkinson disease onset: replication of PARK3 and identification of novel loci.”Neurology, vol. 62, no. 9, 2004, pp. 1616-1618.
[8] Bertram, Lars, et al. “Genome-wide association analysis reveals putative Alzheimer’s disease susceptibility loci in addition to APOE.”American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 623-32.
[9] Mueller, J. C., et al. “Multiple regions of a-synuclein are associated with Parkinson’s disease.”Annals of Neurology, vol. 57, 2005, pp. 535–541.
[10] Zimprich, A., et al. “Mutations in LRRK2 cause autosomal-dominant parkinsonism with pleomorphic pathology.” Neuron, vol. 44, 2004, pp. 601-607.
[11] Pankratz, N., et al. “Genomewide association study for susceptibility genes contributing to familial Parkinson disease.”Human Genetics, vol. 124, no. 6, 2009, pp. 593-605.
[12] Maraganore, D. M., et al. “High-Resolution Whole-Genome Association Study of Parkinson Disease.”American Journal of Human Genetics, vol. 77, no. 5, 2005, pp. 685-693.
[13] Kitada, T., et al. “Mutations in the parkin gene cause autosomal recessive juvenile parkinsonism.” Nature, vol. 392, 1998, pp. 605-608.
[14] Li, Y-J., et al. “Age at onset in two common neurodegenerative diseases is genetically controlled.” American Journal of Human Genetics, vol. 70, 2002, pp. 985–993.
[15] Leroy, E., et al. “The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease.”Nature, vol. 395, 1998, pp. 451-452.
[16] Wilkes, K. M., et al. “Functional association of the parkin gene promoter with idiopathic Parkinson’s disease.”Human Molecular Genetics, vol. 11, 2002, pp. 2787-2792.
[17] Muller, J. M., and W. Scheper. “Activation of the unfolded protein response in Parkinson’s disease.”Biochem Biophys Res Commun, vol. 354, no. 3, 2007, pp. 707-711.
[18] Benedetti, M. D., et al. “Hysterectomy, menopause, and estrogen use preceding Parkinson’s disease.”Movement Disorders, vol. 16, 2001, pp. 830–837.
[19] Gasser, T. “Genetics of Parkinson’s disease.”Annals of Neurology, vol. 44, no. 3 Suppl 1, 1998, pp. S53-57.
[20] Zhang, Y., et al. “Transcriptional analysis of multiple brain regions in Parkinson’s disease supports the involvement of specific protein processing, energy.”
[21] Yasuhara, T., et al. “Neuroprotective effects of vascular endothelial growth factor (VEGF) upon dopaminergic neurons in a rat model of Parkinson’s disease.”European Journal of Neuroscience, vol. 19, 2004, pp. 1494-1504.
[22] Wirdefeldt, K., et al. “No evidence for heritability of Parkinson disease in Swedish twins.”Neurology, vol. 63, 2004, pp. 305-311.
[23] Pankratz, N., et al. “Genome screen to identify susceptibility genes for Parkinson disease in a sample without parkin mutations.”American Journal of Human Genetics, vol. 71, no. 1, 2002, pp. 124-135.
[24] Pankratz, Nathan, et al. “Genomewide association study for susceptibility genes contributing to familial Parkinson disease.”Human Genetics, vol. 124, no. 6, 2008, pp. 593-605.
[25] Scheper, W., et al. “Activation of the unfolded protein response in Parkinson’s disease.”Biochemical and Biophysical Research Communications, vol. 354, no. 3, 2007, pp. 707-711.