Ağrı
Ağrı, gerçek veya potansiyel doku hasarıyla ilişkili, karmaşık, sübjektif ve genellikle rahatsız edici bir duyusal ve duygusal deneyimdir. Bireyi yaralanma, hastalık veya potansiyel zarara karşı uyaran, böylece geri çekilme, dinlenme veya tıbbi yardım arayışını teşvik eden temel bir koruyucu mekanizma olarak hizmet eder. Bu evrensel deneyim, biyolojik, psikolojik ve sosyal faktörlerden etkilenir ve algısını oldukça bireysel kılar.
Biyolojik özünde ağrı, sinir sistemi tarafından noxiyöz uyaranların karmaşık işlenmesini içerir; bu süreç nosiseptif olarak bilinir. Ancak ağrı deneyimi, sadece duyudan öteye geçerek duygusal ve bilişsel boyutları kapsar. Araştırmalar, ağrı duyarlılığı, algısı ve kronik ağrı durumlarına yatkınlıktaki bireysel farklılıkların önemli bir genetik bileşeni olduğunu vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli ağrı fenotipleriyle ilişkili spesifik genetik lokusları ve tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ortaya çıkarmada etkili olmuştur. Bunlar arasında kronik yaygın ağrı[1], sırt ağrısı [2], çok bölgeli kronik ağrı[3], ağrı duyarlılığı[4]ve diyabetik nöropatik ağrı[5], total eklem replasmanı sonrası nöropatik ağrı[6]ve kanser hastalarında nöropati[7]gibi çeşitli nöropatik ağrı formları ile ilişkiler bulunmaktadır. Genetik varyasyonlar ayrıca dismenore[8], kronik kas-iskelet ağrısı[9]gibi spesifik durumlarla ve Japon yetişkinlerde pleiotrofin polimorfizmi ile ilişkiler gibi belirli popülasyonlardaki ağrı deneyimiyle de bağlantılıdır[10]. Bu çalışmalar, olası nedensel genlerin genellikle beyin dokularında eksprese edildiğini ve nörogenez, nöronal gelişim, nöral bağlantı ve hücre döngüsü süreçlerinde rol oynadığını düşündürmektedir [4].
Klinik olarak ağrı, tipik olarak geçici olan ve iyileşmeyle düzelen akut ağrı ile normal iyileşme süresini aşan, genellikle aylarca veya yıllarca süren kronik ağrı olarak geniş ölçüde kategorize edilir. Kronik ağrı, dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen ve çok çeşitli durumları kapsayan büyük bir sağlık sorununu temsil etmektedir. Ağrının genetik mimarisini anlamak, daha hedefe yönelik teşhisler, önleyici stratejiler ve etkili tedaviler için kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek açısından çok önemlidir. Ayrıca, çalışmalar kronik ağrının prevalansı ve genetik temellerindeki önemli cinsiyet farklılıklarını vurgulamış, bu biyolojik ayrımları tam olarak yakalamak için cinsiyete göre ayrılmış genetik analizlere duyulan ihtiyacı ortaya koymuştur[11].
Ağrının sosyal önemi göz ardı edilemez. Kronik ağrı, bir bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde düşürerek fiziksel işlevini, zihinsel sağlığını ve sosyal katılımını etkiler. Dünya genelinde önde gelen bir engellilik nedenidir ve sağlık maliyetleri, kayıp üretkenlik ve azalan yaşam kalitesi yoluyla önemli bir ekonomik yük getirir. Ağrının genetik temelini anlama konusundaki ilerlemeler, yeni terapötik hedefler, geliştirilmiş ağrı yönetimi stratejileri ve nihayetinde etkilenenler için artırılmış refahın önünü açarak bu yükü hafifletme umudu sunmaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Ağrının genetik mimarisini anlamak karmaşık bir çabadır ve mevcut araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli içsel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar; metodolojik ve istatistiksel kısıtlamaları, ağrı fenotiplerinin içsel karmaşıklığını ve genetik ve çevresel etkileşimleri tam olarak açıklama zorluklarını içerir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Birçok ağrı genetiği çalışması, tarihsel olarak küçük örneklem boyutları kullanmış, sıklıkla aday gen veya gen paneli yaklaşımlarını benimsemiştir[12]. Bu çalışmalar başlangıç hipotezlerine katkıda bulunsa da, sınırlı istatistiksel güçleri gerçek genetik ilişkilendirmelerin tespitini engelleyebilir ve ağrı duyarlılığının genetik manzarasını sağlam bir şekilde karakterize etmeyi zorlaştırabilir[12]. Daha büyük genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ortaya çıkmış olsa da, özellikle UK Biobank gibi geniş kohortlardan gelenler, ağrı fenotiplerinin çeşitli spektrumu üzerindeki kapsamlı GWAS’lerin toplam sayısı kısıtlı kalmaktadır[12]. Bu tür güç sınırlamaları, genomik enflasyon gibi sorunlara da katkıda bulunabilir ve genetik etkileri güvenilir bir şekilde tanımlamak için büyük ölçekli meta-analizleri gerektirebilir [13].
Genetik araştırmanın kritik bir yönü, yeni genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak amacıyla, ideal olarak daha büyük ve daha çeşitli örneklemler üzerinde, bağımsız araştırmacılar tarafından başlangıç bulgularının tekrarlanmasıdır [14]. Ayrıca, mevcut genotipleme platformları, insan genomundaki bilinen tüm yaygın genetik varyasyonları kapsamamaktadır; bu durum, genetik katkıların eksik yakalanmasına ve yanlış keşif riskinin artmasına yol açabilir [14]. Genetik varyasyonun bu kısmi kapsamı, kalıtım tahminlerinin doğruluğunu etkileyebilir ve ağrının genetik temelinin tam olarak anlaşılmasını engelleyebilir.
Fenotipik Karmaşıklık ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Genellenebilirlik”Ağrı, duyarlılık ve algılamada önemli bireyler arası farklılıklarla karakterize edilen, oldukça karmaşık ve değişken bir fenotip olarak ortaya çıkar[12]. Araştırmalar genellikle nöropatik ağrı, akut ameliyat sonrası ağrı veya dismenore gibi farklı ağrı türlerine odaklanır; bunların her biri potansiyel olarak benzersiz genetik temellere ve fizyolojik yanıtlara sahiptir[8]. Ağrı deneyimlerinin çeşitli doğası, psikiyatrik durumlar, kişilik özellikleri, otoimmün bozukluklar, antropometrik ölçümler ve sirkadiyen ritimlerle belgelenmiş korelasyonları dahil olmak üzere, genetik inceleme için ağrı fenotiplerini kesin olarak tanımlama ve ölçmedeki önemli zorlukları vurgulamaktadır[12].
Ağrı genetiğindeki bir diğer önemli sınırlama, araştırma bulgularının kısıtlı genellenebilirliğidir. Birçok çalışma ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlarda yürütülmüştür[14]. Ancak, ağrı yanıtlarının, analjeziklerin etkinliği ve altta yatan genetik varyasyonlar dahil olmak üzere, çeşitli etnik popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterdiği bilinmektedir[14]. Sonuç olarak, bir popülasyondan elde edilen sonuçlar doğrudan uygulanabilir veya diğerlerine aktarılabilir olmayabilir; bu da, daha geniş uygulanabilirlik ve insan popülasyonları genelinde ağrının genetik mimarisine dair daha kapsamlı bir anlayış sağlamak için genetik çalışmaların çeşitli soy geçmişlerini içermesinin zorunluluğunu vurgulamaktadır [14].
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler”Kronik ağrı fenotipleri için tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tabanlı kalıtım tahminleri sorumluluk ölçeğinde tipik olarak yaklaşık %7 ila %12 arasında değişmekle birlikte, genetik varyansın önemli bir kısmı açıklanamamış kalmakta ve “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunmaktadır[13]. Bu boşluk, mevcut genetik modellerin nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler gibi katkıda bulunan tüm genetik faktörleri tam olarak açıklayamayabileceğini düşündürmektedir. Ek olarak, genetik ilişkilendirme çalışmaları öncelikli olarak istatistiksel korelasyonları tanımlamakta, bu da tanımlanan genetik lokusların ağrı algısını ve işlenmesini etkilediği kesin biyolojik mekanizmaları aydınlatmak için, özellikle aday genlerin net bir fonksiyonel açıklamadan yoksun olduğu durumlarda, daha fazla araştırmaya duyulan devam eden ihtiyacı vurgulamaktadır[14].
Ağrının gelişimi ve deneyimi sadece genetik faktörler tarafından belirlenmez, aynı zamanda çevresel etkiler ve karmaşık gen-çevre etkileşimleri tarafından da derinden şekillenir [13]. Örneğin, ağrı prevalansı ve genetik mimarisindeki gözlemlenen cinsiyetle ilişkili farklılıklar, cinsiyete özgü gen ekspresyonu, metilasyon gibi epigenetik modifikasyonlar, hormonal etkiler ve cinsiyetle güçlü bir şekilde ilişkili çevresel faktörler gibi mekanizmalar aracılığıyla aracılık edebilir[3]. Bu nedenle ağrının bütünsel bir anlayışı, ağrı duyarlılığı ve deneyimindeki bireysel değişkenliğe katkıda bulunan çok yönlü biyolojik yolları tam olarak çözmek için genetik keşifleri çevresel maruziyetler ve bunların karmaşık etkileşimiyle bütünleştirmeyi gerektirir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, ağrı algısındaki bireysel farklılıklara ve kronik ağrı durumlarının gelişme riskine önemli ölçüde katkıda bulunur. Bu bölüm, doğrudan duyusal iletimden daha geniş nörolojik ve stres tepkilerine kadar uzanan ağrı yollarında rol oynadığı düşünülen çeşitli tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) ve bunlarla ilişkili genleri ayrıntılarıyla anlatmaktadır.
Bir varyant grubu, nöronal işlev ve stres düzenlemesi için kritik olan genleri etkiler. Düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein 1’i kodlayanLRP1 genindeki rs11172113 varyantı, LRP1’in nöronal sağkalım, sinaptik işlev ve sinir sistemi içindeki enflamatuar süreçlerde hayati bir rol oynaması nedeniyle önemlidir. LRP1aktivitesindeki değişiklikler, nöral plastisiteyi ve beynin yaralanmaya tepkisini etkileyerek kronik ağrı gelişimini etkileyebilir. Benzer şekilde, Miyosit Güçlendirici Faktör 2D’yi kodlayanMEF2D genindeki rs1050316 ve rs3790455 gibi varyantlar önemlidir, çünkü MEF2D, nöronal gelişim ve sinaptik plastisite için temel bir transkripsiyon faktörüdür. Araştırmalar, “nörogenez” ve “sinaptik sinyalizasyon” gibi yolların ağrı duyarlılığı ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu vurgulamakta, bu daMEF2D varyantlarının bu temel nöronal süreçler aracılığıyla ağrıyı modüle edebileceğini düşündürmektedir [12]. Dahası, CRHR1, MAPT-AS1 ve LINC02210-CRHR1 yakınında bulunan rs17689882 varyantı, CRHR1’nin vücudun stres tepki sistemindeki merkezi rolü nedeniyle ilgi çekicidir. Kortikotropin Salgılatıcı Hormon Reseptörü 1, stres tepkilerine aracılık eder ve bozulmalar, her ikisi de kronik ağrı durumlarıyla güçlü bir şekilde ilişkili olan anksiyete ve depresyonu etkileyebilir[3]. CRHR1’in etkilediği “glukokortikoid reseptör sinyalizasyon yolu”, anksiyete ve kronik ağrı ile açıkça ilişkilendirilmiş olup, bu varyantın stresle ilişkili mekanizmalar aracılığıyla ağrı üzerindeki potansiyel etkisini vurgulamaktadır[15].
Başka bir varyant grubu ise, ağrı sinyallerinin nasıl başlatıldığı ve sürdürüldüğü için temel olan duyusal işleme ve nörotrofik desteğe doğrudan dahil olan genleri etkiler.MSL3B ve TRPM8 yakınındaki rs10166942 varyantı, iyi bilinen bir soğuk ve mentol reseptörünü kodlayan TRPM8 geni nedeniyle özellikle önemlidir. TRPM8, soğuk sıcaklıkları algılamak için kritiktir ve soğuk uyaranların rahatsızlığa neden olduğu bir ağrı türü olan soğuk allodini ile ilişkilidir.TRPM8’deki varyantlar, bu reseptörün hassasiyetini değiştirebilir, potansiyel olarak bireyin soğukla ilişkili ağrı deneyimini etkileyebilir ve nöropatik ağrı gibi durumlara katkıda bulunabilir[16]. Benzer şekilde, LINC01765 ve NGF-AS1 yakınındaki rs12134493 varyantı, Sinir Büyüme Faktörü (NGF) sinyalizasyonu üzerindeki potansiyel etkisi aracılığıyla önemlidir. NGF, nöronal büyüme ve sağkalımı destekleyen kritik bir nörotrofindir ve enflamatuar ve nöropatik ağrının güçlü bir medyatörüdür. Araştırmalar, ağrı ile ilişkili birçok genin “nöron ve beyin gelişimi ile nöron sinyalizasyonunda” rol aldığını vurgulamakta, NGF gibi nörotrofik faktörlerin ağrı yolları üzerindeki geniş etkisini belirtmektedir[12].
Son olarak, ağrıyı dolaylı olarak modüle edebilen daha geniş hücresel süreçler ve stres tepkileriyle ilgili genlerde çeşitli varyantlar bulunmaktadır. PHACTR1 (Fosfataz ve aktin düzenleyici 1) genindeki rs9349379 varyantı, hücre yapısını ve sinyalizasyonunu düzenlemede rol oynar; bu da nöronal iletişimi veya enflamatuar tepkileri dolaylı olarak etkileyebilir. FHL5 (Dört buçuk LIM alanı proteini 5) genindeki rs11153082 ve rs2273621 varyantları, transkripsiyonu ve hücresel stres tepkilerini düzenleyen bir protein ailesinin parçasıdır; hücresel adaptasyon ve sinyalizasyondaki rolleri aracılığıyla ağrı yollarını potansiyel olarak etkileyebilirler.ZMAT3 (Çinko Parmak Matrin Tipi 3) genindeki rs547584345 varyantı dikkat çekicidir, zira ZMAT3, stres tepkileri ve apoptozda rol oynayan bir transkripsiyon faktörüdür; bu süreçler sinir hasarında ve kronik ağrıya geçişte kritiktir. Majör depresif bozuklukların “ağrı ile genetik olarak ilişkili” olduğu göz önüne alındığında,ZMAT3 ve FHL5 gibi genel stres ve hücresel düzenlemede rol oynayan genler bu komorbiditeye katkıda bulunabilir [9]. Benzer şekilde, CDKN2B-AS1 (Siklin Bağımlı Kinaz İnhibitörü 2B Antisens RNA 1) içindeki rs1537375 ve rs10757270 varyantları, hücre döngüsünü ve proliferasyonu etkileyen uzun kodlamayan bir RNA’da bulunur; bu da kronik ağrının hücresel ortamında rol oynayabilir. Son olarak, CDCA7P1 ve POM121L2 (bir nükleer zar gözenek kompleksi proteini) yakınındaki rs13207082 varyantı, temel hücresel taşıma mekanizmalarını etkileyebilir, gen ekspresyonunu ve ağrıyla ilgili nöronal sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir. Temel hücresel süreçlerdeki bozulmalar, kronik ağrının karmaşık etiyolojisine katkıda bulunan faktörler olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir [12].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs11172113 | LRP1 | Migren Bozukluğu migraine without aura susceptibility to 4 FEV/FVC ratio pulmonary function measurement smoking behavior trait FEV/FVC ratio pulmonary function measurement Koroner Arter Hastalığı |
| rs11153082 rs2273621 | FHL5 | Cluster headache Migren Bozukluğu Ağrı |
| rs10166942 | MSL3B - TRPM8 | Migren Bozukluğu Ağrı |
| rs1050316 rs3790455 | MEF2D | platelet count platelet crit Baş Ağrısı blood protein amount body height |
| rs17689882 | CRHR1, MAPT-AS1, LINC02210-CRHR1 | brain volume intracranial volume measurement body height Ağrı |
| rs9349379 | PHACTR1 | Koroner Arter Hastalığı migraine without aura susceptibility to 4 Migren Bozukluğu myocardial infarction pulse pressure measurement |
| rs12134493 | LINC01765 - NGF-AS1 | Baş Ağrısı Migren Bozukluğu Migren Bozukluğu Baş Ağrısı Ağrı |
| rs1537375 rs10757270 | CDKN2B-AS1 | Astım Kardiyovasküler Hastalık İnme Astım Endometriozis Koroner Arter Hastalığı Ağrı |
| rs13207082 | CDCA7P1 - POM121L2 | Meme Kanseri lung cancer hemoglobin measurement vital capacity Zorlu Ekspiratuvar Volüm Ağrı |
| rs547584345 | ZMAT3 | Ağrı |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Ağrıyı Tanımlamak ve Temel Kavramları
Section titled “Ağrıyı Tanımlamak ve Temel Kavramları”Ağrı, kesin olarak, gerçek veya potansiyel doku hasarıyla ilişkili olan veya ona benzeyen, karmaşık, nahoş bir duyusal ve duygusal deneyim olarak tanımlanır. Uluslararası Ağrı Araştırmaları Birliği (IASP), tanımları ve kullanım notlarıyla birlikte ağrı terimlerinin kapsamlı bir listesini sunarak terminolojinin standartlaştırılmasına önemli ölçüde katkıda bulunmuştur[17]. Bu standartlaştırılmış terminoloji, klinik uygulamada, araştırmada ve çeşitli disiplinler arası iletişimde netlik ve tutarlılık sağlayarak kritik bir kavramsal çerçeve oluşturur [17]. Ağrıyı anlamak, duyusal girdisinin ötesine geçerek öznel ve duygusal boyutlarını da kapsar.
Sınıflandırma ve Fenotipik Alt Tipler
Section titled “Sınıflandırma ve Fenotipik Alt Tipler”Ağrı, süresi, etiyolojisi ve anatomik yerleşimine göre geniş ölçüde farklı kategorilere ayrılır ve çeşitli belirtilerine yönelik kategorik bir yaklaşımı temsil eder. Akut ve kronik ağrı arasında temel bir ayrım bulunur; kronik ağrı genellikle üç aydan uzun sürmesiyle tanımlanır[18]. İleri sınıflandırma, sırt ağrısı [13], boyun veya omuz ağrısı [18], diyabetik nöropatik ağrı[5], dismenore [8]ve çok bölgeli kronik ağrı[3]gibi çeşitli fenotipik alt tipleri belirler. Bu spesifik sınıflandırmalar, her ağrı tipinin kendine özgü altta yatan patofizyolojisini tanıyarak tanısal yaklaşımları ve terapötik müdahaleleri uyarlamak için elzemdir.
Süre ve yerleşimden öte, ağrı akut post-cerrahi ağrı[14]veya kronik postoperatif ağrı[19]gibi bağlamına göre de karakterize edilebilir. Nosiseptif süreçler —zararlı uyaranların tespiti— ve kronik ağrının gelişmesine ve sürdürülmesine yol açabilen duyarlılaşma, akut yaralanmadan kalıcı ağrı durumlarına geçişi anlamada kritik kavramlardır[3]. Ayrıca, ağrı semptomlarının şiddeti ve yoğunluğu, ağrının karakterizasyonunda bütünleyici bir unsurdur; klinik değerlendirmeyi ve araştırma çalışmalarında bireylerin tabakalandırılmasını etkiler[3].
Operasyonel Tanımlar ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Operasyonel Tanımlar ve Ölçüm Kriterleri”Ağrıya ilişkin operasyonel tanımlar, hem klinik hem de araştırma ortamlarında tutarlı tanı ve objektif ölçüm için hayati öneme sahiptir ve genellikle belirli kriterler ile nicel ölçekler içerir. Örneğin, akut radyoterapi sonrası ağrı çalışmalarında, vakalar ağrı skoru 4 veya daha yüksek bildiren bireyler olarak kesin bir şekilde tanımlanırken, bir referans grubu ağrı skoru 4’ün altında olanları içermiştir[16]. Benzer şekilde, boyun veya omuz ağrısı gibi durumlar için, katılımcılar belirtilen bölgede kendi bildirdikleri ağrıya göre, genellikle önceki üç ay gibi tanımlanmış bir zaman dilimi içinde, vaka olarak kategorize edilirler [18]. Bu eşikler ve kesme değerleri, farklı ağrı popülasyonlarını tanımlamak ve ayırt etmek için açık, ölçülebilir kriterler sunar.
Ölçüm yaklaşımları sıklıkla, ağrının varlığını, anatomik yerini ve süresini değerlendiren yapılandırılmış anketleri içerir; örneğin, üç aydan uzun süredir ağrı veya rahatsızlık yaşanıp yaşanmadığını sorgulamak gibi[18]. Bu sistematik sorgulamalar, tanı kriterlerinin belirlenmesine yardımcı olarak, geçici ve kalıcı ağrı durumları arasında ayrım yapmayı mümkün kılar. Ağrıya özgü biyobelirteçler hala gelişmekte olan bir alan olsa da, immün ve sinir sistemleri arasındaki nosisepsiyon ve duyarlılaşmadaki bilinen etkileşim, kronik ağrı gelişiminin biyolojik temellerine dair içgörüler sunmaktadır[3].
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Klinik Görünüm ve Fenotipik Spektrum
Section titled “Klinik Görünüm ve Fenotipik Spektrum”Ağrı, lokalize akut rahatsızlıktan yaygın kronik durumlara kadar geniş bir klinik fenotip yelpazesinde kendini gösterir. Sık görülen görünümler arasında sırt ağrısı, diz ağrısı, boyun ve omuz ağrısı gibi belirli bölgesel ağrılar veya çok bölgeli kronik ağrı gibi daha genelleşmiş formlar bulunur[12]. Dismenore gibi spesifik durumlar pelvik ağrıyı içerirken, diyabetik nöropatik ağrı ve total eklem replasmanı sonrası nöropatik ağrı, farklı nöropatik fenotipleri temsil eder[8]. Ağrının şiddeti oldukça değişkendir, genellikle hafiften şiddetliye doğru bir spektrumda tanımlanır ve yoğunlukta günlük ritimler gösterebilir [3].
Bu görünüm çeşitliliği, ağrı duyarlılığı ve algısındaki önemli bireyler arası değişkenliğin altını çizer[12]. Örneğin, bazı bireyler belirli bölgelerde lokalize kronik kas-iskelet ağrısı bildirirken, diğerleri “tüm vücutta” ağrı yaşar; ancak bu yaygın fenotip daha az yaygındır[9]. Genetik faktörler, kronik ağrı, sırt ağrısı ve dismenore dahil olmak üzere çeşitli ağrı tipleriyle ilişkili genleri tanımlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile bu fenotipik çeşitliliğe katkıda bulunduğu giderek daha fazla kabul görmektedir[12].
Değerlendirme Modaliteleri ve Bireyler Arası Değişkenlik
Section titled “Değerlendirme Modaliteleri ve Bireyler Arası Değişkenlik”Ağrının değerlendirilmesi öncelikli olarak hasta tarafından bildirilen anketler ve yoğunluğu ile etkisini nicelendiren standartlaştırılmış ölçüm ölçekleri gibi sübjektif ölçümlere dayanır [12]. Ancak, soğuk presör testi gibi objektif ölçümler de bireysel ağrı hassasiyetini değerlendirmek için kullanılır[12]. Ağrının deneyimlenme ve ifade edilme biçimindeki kayda değer bireyler arası değişkenlik göz önüne alındığında, hem sübjektif hem de objektif verilerin entegrasyonu kritik öneme sahiptir [12]. Genetik araştırmalar aracılığıyla sıklıkla tanımlanan biyobelirteçler, ağrı şiddeti ve risk faktörleriyle genetik ilişkileri araştıran çalışmalarla potansiyel objektif göstergeler olarak ortaya çıkmaktadır[13].
Genel bireyler arası farklılıkların ötesinde, ağrı sunumu ve algısı demografik faktörlere göre değişebilir. Yaşa bağlı spesifik değişiklikler detaylandırılmamış olsa da, ağrının genetik mimarisi, ergenler de dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda araştırılmaktadır[15]. Dismenore gibi durumlarda cinsiyet farklılıkları belirgindir; burada ağrı şiddeti önemli bir fenotipik özelliktir ve bu spesifik paternleri anlamak için genetik analizler yapılmaktadır[8]. Genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi, her bireyin benzersiz ağrı profiline katkıda bulunur.
Tanısal Çıkarımlar ve Klinik Korelasyonlar
Section titled “Tanısal Çıkarımlar ve Klinik Korelasyonlar”Ağrı belirti ve semptomlarının ayrıntılı karakterizasyonu, çeşitli ağrı durumlarının ayırt edilmesine yardımcı olarak ve klinik yönetime rehberlik ederek önemli tanısal değere sahiptir. Nöropatik ağrıya karşı kas-iskelet ağrısı gibi spesifik ağrı fenotiplerini tanımlamak, doğru tanı ve uygun tedavilerin seçimi için kritik öneme sahiptir[18]. Şiddetli ağrının ani başlangıcı veya nörolojik defisitlerin eşlik ettiği ağrı gibi belirli tablolar, acil dikkat gerektiren ciddi altta yatan patolojiyi gösteren “kırmızı bayraklar” olarak hizmet edebilir. Genetik bilgiler, örneğin dismenore şiddetiyle ilişkili sinir büyüme faktörü lokusu yakınındaki varyantların tanımlanması yoluyla prognostik göstergeler sunmaya başlamıştır[8].
Ağrı, sıklıkla bir dizi başka sağlık durumu ve özellik ile korelasyon gösterir, bu da karmaşık klinik korelasyonları vurgular. Örneğin, kronik ağrı genellikle majör depresif bozukluk (MDD), uyku bozuklukları ve obezite ile komorbiddir[3]. Nosisepsiyonda bağışıklık sistemi ile sinir sistemi arasında tanınmış bir çapraz etkileşim de vardır; birçok otoimmün bozukluk kronik ağrı ve nöroenflamasyon ile ilişkilidir[3]. Ayrıca, kronik ağrı, Parkinson hastalığı, Multipl Skleroz ve migrenler dahil olmak üzere çok sayıda nörolojik hastalığın yaygın bir bileşenidir[3]. Bu korelasyonları anlamak, bütüncül hasta bakımı ve kapsamlı tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Ağrının Nedenleri
Section titled “Ağrının Nedenleri”Ağrı, bir bireyin genetik yapısından çevresine ve genel sağlık durumuna kadar uzanan birçok etkileşimli faktörden etkilenen karmaşık bir duyumdur. Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, ağrı algısı ve deneyimindeki değişkenliği kavramak için kritik öneme sahiptir.
Ağrı Duyarlılığının Genetik Temelleri
Section titled “Ağrı Duyarlılığının Genetik Temelleri”Ağrı duyarlılığı ve algısındaki bireysel değişkenlik, genetikten önemli ölçüde etkilenmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kronik ağrı, sırt ağrısı, diz ağrısı, boyun ve omuz ağrısı, migren, dismenore ve nöropatik ağrı dahil olmak üzere çeşitli ağrı fenotipleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokus ile diyabetik nöropatik ağrıda Chr8p21.3’teki (GFRA2)[18] tanımlamıştır. Bu genetik bulgular, protein sentezi, modifikasyonu veya transkripsiyon faktörü regülasyonunu içerenler de dahil olmak üzere sinyal iletim yollarının etkinliğindeki değişikliklerin ağrıya yatkınlığa ve ağrının şiddetine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.
Ağrının Sistemler Arası Çapraz Konuşması ve Metabolik Modülatörleri
Section titled “Ağrının Sistemler Arası Çapraz Konuşması ve Metabolik Modülatörleri”Ağrı yolları izole değildir; aksine, diğer fizyolojik sistemlerle, özellikle bağışıklık ve metabolik sistemlerle kapsamlı bir çapraz konuşma içindedir. Kronik ağrıya yol açan nosiseptiyon ve duyarlılaşma süreçlerinde bağışıklık sistemi ile sinir sistemi arasında önemli bir etkileşim vardır[3]. Bu durum, bağışıklık hücrelerinin nöronal eksitabiliteyi modüle eden medyatörler salgılamasını ve bunun tersini içerir; böylece karmaşık bir geri bildirim döngüsü oluşur. Metabolik faktörler de kritik bir rol oynar; obezite ve kronik ağrının komorbiditesinde görüldüğü gibi, kronik inflamasyon ve yağ dokusunun metabolik aktivitesi ağrı algısını ve inflamatuar yanıtları etkileyebilir[3]. Bu sistemik etkileşimler, entegre fizyolojik ağların karmaşık ağ etkileşimleri ve ortaya çıkan özellikler aracılığıyla genel ağrı deneyimine nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.
Ağrının Dinamik Düzenlenmesi ve Nörolojik Bağlamı
Section titled “Ağrının Dinamik Düzenlenmesi ve Nörolojik Bağlamı”Ağrının şiddeti ve algısı, sirkadiyen ritimlerden ve daha geniş nörolojik bağlamlardan etkilenenler de dahil olmak üzere dinamik düzenleyici mekanizmalara tabidir. Uyku bozuklukları ve sirkadiyen ritim kaybı, kronik ağrı yaşayan bireylerde sıkça gözlenir ve ağrı da dahil olmak üzere birçok kronik durum, semptom şiddeti ve yoğunluğunda diurnal paternler sergiler[3]. Bu, merkezi sinir sistemi süreçleri ve iç biyolojik saatlerin, anahtar proteinlerin post-translasyonel düzenlenmesi ve allosterik kontrolü gibi mekanizmalar aracılığıyla ağrı deneyimini modüle ettiği hiyerarşik bir düzenlemeye işaret eder. Dahası, kronik ağrı, Parkinson hastalığı, Multipl Skleroz ve migrenler gibi çeşitli nörolojik hastalıkların yaygın bir bileşenidir ve ağrı yollarının merkezi sinir sisteminin daha geniş düzenleyici ağları içindeki derin entegrasyonunun altını çizer[3].
Yol Düzensizliği ve Terapötik Yollar
Section titled “Yol Düzensizliği ve Terapötik Yollar”Bu karmaşık ağrı yollarındaki düzensizlik, çeşitli kronik ağrı durumlarının altında yatan temel bir mekanizmayı temsil eder. Genetik çalışmalar, sırt ağrısı[13], kronik kas-iskelet ağrısı[9]ve akut ameliyat sonrası ağrı[14]gibi durumlarla ilişkili ortak genetik faktörleri tanımlayarak, yol düzensizliğinin spesifik örneklerini aydınlatmıştır. Bu bulgular, belirli genlerdeki veya onların düzenleyici elementlerindeki değişikliklerin, anormal sinyalizasyona, metabolik dengesizliklere veya değişmiş protein fonksiyonuna yol açarak ağrı patolojisine katkıda bulunabileceğini göstermektedir. Bu spesifik düzensizleşmiş yolları ve kompanzatuvar mekanizmaları anlamak, potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesi için kritik bilgiler sağlayarak, daha etkili ve kişiselleştirilmiş ağrı yönetimi stratejileri geliştirmek için yollar sunmaktadır.
Ağrının Farmakogenetiği
Section titled “Ağrının Farmakogenetiği”İnsanlardaki ağrı varyasyonlarının genetik temelini anlamak, ağrı duyarlılığının ve analjezik ilaçlara bireysel yanıtların altında yatan moleküler mekanizmaları aydınlatmak için çok önemlidir ve genetik bilginin kullanımına ilişkin önemli etik zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Ağrı yatkınlığına yönelik genetik testler daha uygulanabilir hale geldikçe, sağlam bilgilendirilmiş onam süreçlerinin sağlanması hayati önem taşımaktadır. Bireyler, genetik verileri hakkında karar vermeden önce, genetik riskin olasılıksal yapısı ve kesin prognozların yokluğu dahil olmak üzere, bu tür testlerin potansiyel etkilerini tam olarak anlamalıdır.
Önemli bir endişe, şiddetli veya kronik ağrıya genetik yatkınlığı olduğu tespit edilen bireylerin istihdam, sigorta ve hatta sosyal etkileşimler gibi alanlarda olumsuz muameleyle karşılaşabileceği genetik ayrımcılık potansiyelidir. Bu nedenle, ağrı ile ilgili genetik verilerin gizliliğini korumak, kötüye kullanımını önlemek için hayati önem taşımaktadır. Dahası, genetik faktörlerin ağrı deneyimini önemli ölçüde etkilediği durumlarda, prenatal genetik taramanın mevcudiyeti, farklı ağrı duyarlılığı seviyelerine atfedilen toplumsal değer ve genetik seçimin etik sınırları hakkında sorular ortaya çıkararak karmaşık üreme seçimlerini beraberinde getirebilir.
Toplumsal Etki ve Sağlık Eşitliği
Section titled “Toplumsal Etki ve Sağlık Eşitliği”Çok bölgeli kronik ağrı veya akut radyoterapi sonrası ağrıda rol oynayanlar gibi, ağrı şiddetini ve yatkınlığını etkileyen genetik faktörlerin tanımlanması[3], özellikle damgalama ve sağlık eşitliği açısından önemli toplumsal sonuçlar taşımaktadır. Genetik bilgiler, kronik veya şiddetli ağrı deneyimini meşrulaştırabilir ve potansiyel olarak “görünmez” hastalıklarla ilişkili damgalamayı azaltabilirken, genetik yatkınlıklara dayalı yeni etiketleme veya ayrımcılık biçimleri yaratma riski de bulunmaktadır. Bu durum, bireylerin tam kişilikleri yerine genetik riskleri merceğinden görülmesine yol açabilir, sosyal algıları ve destek sistemlerini etkileyebilir.
Dahası, genetik olarak bilgilendirilmiş ağrı yönetimindeki ilerlemeler, sofistike tanı veya kişiselleştirilmiş tedavilere erişimin eşit bir şekilde dağıtılmaması durumunda mevcut sağlık eşitsizliklerini şiddetlendirebilir. Sosyoekonomik faktörler, coğrafi konum ve kültürel değerlendirmeler, bakıma erişimi ve ağrı deneyimlerinin yorumlanmasını derinden etkiler. Kasıtlı politika müdahaleleri olmadan, sıklıkla yeterli sağlık hizmetine erişim engelleriyle karşılaşan savunmasız popülasyonlar daha da marjinalleştirilebilir, bu da sağlık sonuçlarındaki farkı genişleterek ve küresel olarak ağrı yönetimindeki sistemik eşitsizlikleri pekiştirerek.
Politika, Yönetmelik ve Araştırma Etiği
Section titled “Politika, Yönetmelik ve Araştırma Etiği”Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının sırt ağrısı ile ergenlik kaygısı ve ağrısı dahil olmak üzere çeşitli ağrı durumlarına hızla yayılması[13], sağlam politika ve düzenleyici çerçeveleri zorunlu kılmaktadır. Ağrı yatkınlığına yönelik genetik testleri düzenleyen net yönergelere, özellikle doğrudan tüketiciye yönelik sunulan hizmetler ve bunların klinik entegrasyonu konusunda acil bir ihtiyaç vardır. Yüz binlerce bireyi içeren çalışmalardan elde edilen devasa veri setlerini yönetmek, katılımcı gizliliğini sağlamak ve hassas genetik bilgilere yetkisiz erişimi veya kötüye kullanımı önlemek için kapsamlı veri koruma düzenlemeleri hayati öneme sahiptir[20].
Araştırmadaki etik hususlar da son derece önemlidir; aydınlatılmış onam, veri paylaşımı ve tesadüfi bulguların yönetimi için sıkı protokoller gerektirmekte, özellikle ergenler gibi hassas popülasyonlarla çalışılırken bu durum daha da önem kazanmaktadır [15]. Genetik bilgiler klinik uygulamayı şekillendirmeye başladıkça, ağrı tanısı ve tedavisinde genetik bilginin sorumlu ve etkili bir şekilde kullanılmasını sağlamak için etik klinik kılavuzların geliştirilmesi temel olacaktır. Bu durum, küresel sağlık perspektiflerini de kapsamakta olup, farklı uluslar ve sosyoekonomik katmanlar arasında ağrı yönetimindeki eşitsizlikleri daha da önlemek için araştırma ve müdahale için adil kaynak tahsisinin göz önünde bulundurulması gerekmektedir.
Ağrı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Ağrı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayanarak ağrının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Arkadaşım acıyla neden benden çok daha iyi başa çıkıyor?
Section titled “1. Arkadaşım acıyla neden benden çok daha iyi başa çıkıyor?”Ağrı duyarlılığındaki bireysel farklılıklar önemli bir genetik bileşene sahiptir. Çalışmalarla tanımlanmış belirli genetik varyasyonlardan etkilenen eşsiz genetik yapınız, sinir sisteminizin zararlı uyaranları nasıl işlediğini etkileyebilir. Bu genetik farklılıklar, ağrı algınızı etkileyerek, aynı uyarana karşı bile sizi diğerlerinden daha fazla veya daha az duyarlı kılabilir.
2. Çocuklarımın kronik sırt ağrısı olma olasılığı var mı?
Section titled “2. Çocuklarımın kronik sırt ağrısı olma olasılığı var mı?”Büyük olasılıkla çocuklarınızın riski artmış olabilir, zira sırt ağrısı ve çok bölgeli kronik ağrı önemli bir genetik bileşene sahiptir. Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, bu durumlarla ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır. Genetik faktörler bir rol oynasa da, yaşam tarzı ve çevresel faktörler de kronik sırt ağrısının gelişimine katkıda bulunur.
3. Sürekli ağrım aslında genetik mi, yoksa sadece kafamda mı?
Section titled “3. Sürekli ağrım aslında genetik mi, yoksa sadece kafamda mı?”Kesinlikle, sürekli ağrınız güçlü bir genetik temele sahip olabilir. Ağrı, psikolojik ve sosyal faktörlerden etkilenen öznel bir deneyim olsa da, araştırmalar kronik ağrı durumlarında önemli bir genetik bileşen olduğunu açıkça göstermektedir. Genetik varyasyonlar, sinir sisteminizin ağrı sinyallerini nasıl işlediğini ve hatta kronik ağrı geliştirme yatkınlığınızı etkileyebilir, bu da ağrının çok gerçek ve biyolojik olarak kökenli olduğu anlamına gelir.
4. Bir DNA testi ağrı sorunlarımı anlamama yardımcı olabilir mi?
Section titled “4. Bir DNA testi ağrı sorunlarımı anlamama yardımcı olabilir mi?”Evet, ağrının genetik mimarisini anlamak, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları geliştirmek için çok önemlidir. Bir DNA testi, kronik yaygın ağrı veya nöropatik ağrı gibi farklı ağrı fenotipleriyle ilişkili belirli genetik varyasyonları potansiyel olarak tanımlayabilir. Bu bilgi, daha hedefe yönelik teşhislere, önleyici stratejilere ve potansiyel olarak sizin özel ağrınız için daha etkili, kişiselleştirilmiş tedavilere yol gösterebilir.
5. Kadınlar neden daha fazla kronik ağrı sorunu yaşıyor gibi görünüyor?
Section titled “5. Kadınlar neden daha fazla kronik ağrı sorunu yaşıyor gibi görünüyor?”Haklısınız, kronik ağrının yaygınlığı ve genetik temellerinde önemli cinsiyet farklılıkları bulunmaktadır. Araştırmalar, erkek ve kadınlardan elde edilen verileri ayrı ayrı analiz ederken benzersiz genetik ilişkilendirmeler bulmuştur. Bu durum, genetiğe dayalı biyolojik farklılıkların, kronik ağrının cinsiyetleri neden farklı etkilediğine katkıda bulunduğunu vurgulamakta ve bu farklılıkları tam olarak anlamak için cinsiyete göre tabakalandırılmış genetik analizlerin gerekliliğini ortaya koymaktadır.
6. Ağrı genetikse, sadece ‘dayanarak’ geçebilir miyim?
Section titled “6. Ağrı genetikse, sadece ‘dayanarak’ geçebilir miyim?”Zihinsel dayanıklılığınız önemli olmakla birlikte, eğer ağrınız önemli bir genetik bileşene sahipse, sadece ‘dayanmak’ en etkili uzun vadeli strateji olmayabilir. Genetik varyantlar, kronik ağrıya yatkınlığınızı ve vücudunuzun ağrı sinyallerini nasıl işlediğini etkiler. Bu genetik temeli anlamak, sadece irade gücüne güvenmek yerine, daha hedefli ve etkili yönetim stratejileri bulmanın anahtarıdır.
7. Ailemin geçmişi ağrı duyarlılığımı etkiler mi?
Section titled “7. Ailemin geçmişi ağrı duyarlılığımı etkiler mi?”Evet, ailesel geçmişiniz, yani atalardan gelen genetik mirasınız, ağrı duyarlılığınızı kesinlikle etkileyebilir. Genetik çalışmalar, farklı popülasyonlarda belirli genetik varyasyonlar ile ağrı deneyimleri arasında ilişkiler tespit etmiştir. Örneğin, Japon yetişkinlerde bir pleiotrofin polimorfizmi ağrı deneyimi ile ilişkilendirilmiştir; bu da etnik kökeninizin benzersiz ağrı algınıza katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
8. Adet ağrım neden bu kadar şiddetli?
Section titled “8. Adet ağrım neden bu kadar şiddetli?”Bazıları için, şiddetli adet ağrısı veya dismenore, şiddetini artıran genetik bir bileşene sahiptir. Araştırmalar, dismenoredeki ağrı şiddetiyle ilişkili genetik ilişkilendirmeleri belirlemiştir; buna sinir büyümesinde rol oynayan genlere yakın belirli lokuslar da dahildir. Bu demektir ki, sizin bireysel genetik yapınız, sizi adet döneminde diğerlerine kıyasla daha şiddetli bir ağrı deneyimine yatkın hale getirebilir.
9. Ağrım neden bazen bir türlü geçmiyor?
Section titled “9. Ağrım neden bazen bir türlü geçmiyor?”Ağrı, normal iyileşme sürecinin ötesine geçip kronikleştiğinde, genetik faktörler sıklıkla bu inatçılığında rol oynar. Genetik yapınız, kronik ağrı geliştirme yatkınlığınızı etkileyebilir; sinir sisteminizin ağrı sinyallerini zaman içinde nasıl işlediğini ve sürdürdüğünü etkileyerek. Bu durum, bazı insanların ağrısının hızla geçerken, diğerleri için uzun vadeli bir zorluk haline gelmesinin nedenini açıklar.
10. Ağrıyı nasıl hissettiğim konusunda beynim farklı mı kurgulanmış?
Section titled “10. Ağrıyı nasıl hissettiğim konusunda beynim farklı mı kurgulanmış?”Evet, beyninizin ağrı deneyiminizi etkileyecek şekilde benzersiz bir biçimde kurgulanmış olması çok olasıdır. Ağrı ile ilişkili genetik varyasyonlar genellikle beyin dokularında ifade edilir ve nörogenez, nöronal gelişim ve sinirsel bağlantıda rol oynar. Bu genetik farklılıklar, beyninizin ağrıyı işleme, algılama ve yanıt verme biçiminde farklılıklara yol açarak deneyiminizi gerçekten bireysel hale getirir.
Bu Sıkça Sorulan Sorular (SSS), mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Peters, M. J. et al. “Genome-wide association study meta-analysis of chronic widespread pain: evidence for involvement of the 5p15.2 region.”Annals of the Rheumatic Diseases, vol. 72, no. 3, Sept. 2012, pp. 427-434.
[2] Freidin, M. B. “Insight into the genetic architecture of back pain and its risk factors from a study of 509,000 individuals.”Pain, 2019.
[3] Johnston KJA et al. “Genome-wide association study of multisite chronic pain in UK Biobank.”PLoS Genet, 2019.
[4] Fontanillas, P. “Genome-Wide Association Study of Pain Sensitivity Assessed by Questionnaire and the Cold Pressor Test.”Pain, vol. 163, no. 4, Apr. 2022, pp. e504-e514.
[5] Meng W et al. “A Genome-wide Association Study Provides Evidence of Sex-specific Involvement of Chr1p35.1 (ZSCAN20-TLR12P) and Chr8p23.1 (HMGB1P46) With Diabetic Neuropathic Pain.”EBioMedicine, 2015.
[6] Warner SC et al. “Genome-wide association scan of neuropathic pain symptoms post total joint replacement highlights a variant in the protein-kinase C gene.”Eur J Hum Genet, 2017.
[7] Reyes-Gibby, C. C. “Genome-wide association study identifies genes associated with neuropathy in patients with head and neck cancer.”Sci Rep, 2018.
[8] Jones AV. “Genome-wide association analysis of pain severity in dysmenorrhea identifies association at chromosome 1p13.2, near the nerve growth factor locus.”Pain, vol. 157, no. 11, 2016, pp. 2571–2581.
[9] Tsepilov YA et al. “Analysis of genetically independent phenotypes identifies shared genetic factors associated with chronic musculoskeletal pain conditions.”Commun Biol, 2020.
[10] Saita, K. et al. “Genetic polymorphism of pleiotrophin is associated with pain experience in Japanese adults: Case-control study.”Medicine (Baltimore), vol. 102, no. 38, 22 Sept. 2023, e35409.
[11] Johnston KJA et al. “Sex-stratified genome-wide association study of multisite chronic pain in UK Biobank.”PLoS Genet, 2021.
[12] Fontanillas P et al. “Genome-wide association study of pain sensitivity assessed by questionnaire and the cold pressor test.”Pain, 2021.
[13] Freidin MB et al. “Insight into the genetic architecture of back pain and its risk factors from a study of 509,000 individuals.”Pain, 2020.
[14] Kim H et al. “Genome-wide association study of acute post-surgical pain in humans.”Pharmacogenomics, 2009.
[15] Mascheretti S et al. “Adolescent anxiety and pain problems: A joint, genome-wide investigation and pathway-based analysis.”PLoS One, 2023.
[16] Lee E et al. “Genome-wide enriched pathway analysis of acute post-radiotherapy pain in breast cancer patients: a prospective cohort study.”Hum Genomics, 2019.
[17] Listed Na. “Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Recommended by the IASP subcommittee on taxonomy.”Pain, vol. 6, 1979, p. 249.
[18] Meng W et al. “A genome-wide association study finds genetic variants associated with neck or shoulder pain in UK Biobank.”Hum Mol Genet, 2020.
[19] van Reij RRI et al. “The association between genome-wide polymorphisms and chronic postoperative pain: a prospective observational study.”Anaesthesia, vol. 75, no. Suppl. 1, 2020, pp. e111–e120.
[20] Backman, J. D., et al. “Exome sequencing and analysis of 454,787 UK Biobank participants.” Nature, vol. 599, 2021, pp. 93–99.