Osteoartrit

Osteoartrit (OA), eklem kıkırdağı ve altta yatan kemiğin ilerleyici dejenerasyonu ile karakterize, en sık görülen artrit şeklidir. Dünya çapında önemli morbiditeye katkıda bulunan yaygın bir durumdur^[1].

OA’nın biyolojik temeli, mekanik stres, inflamasyon ve genetik yatkınlığı içeren karmaşık bir yapıdır. Çalışmalar, OA’ya kesin bir genetik bileşenin olduğunu tutarlı bir şekilde göstermiştir; kalıtsallık, el osteoartriti ile periferik eklemler ve omurgadaki radyografik özellikler dahil olmak üzere çeşitli formlarda gözlemlenmiştir ^[2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan genomunda çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlamıştır. Bunlar arasında kromozom 7q22 üzerindeki varyantlar, HLA sınıf II/III bölgesindeki varyantlar ve diz osteoartriti ile ilişkili bir prostaglandin-endoperoksit sentaz 2 varyantı bulunur ^[3]. Diğer araştırmalar, kalça osteoartriti ile bağlantılı yeni varyantları ortaya çıkarmış ve el osteoartritinde rol oynayan WNT9A ve matrix Gla proteini (MGP) gibi genleri tanımlamıştır ^[4]. Belirlenmiş risk faktörleri arasında ayrıca ilerleyen yaş, kadın cinsiyet, obezite, önceki eklem yaralanması ve belirli mesleki aktiviteler yer alır^[5].

Klinik olarak, OA eklem ağrısı, sertlik ve hareket kısıtlılığı gibi semptomlarla kendini gösterir; başlıca dizler ve kalçalar gibi ağırlık taşıyan eklemleri, ancak aynı zamanda elleri ve omurgayı da etkiler ^[4]. Şiddeti hafif rahatsızlıktan zayıflatıcı ağrıya kadar değişebilir, bazen total eklem protezi ihtiyacına ve bazı durumlarda ameliyat sonrası kalıcı nöropatik ağrıya yol açabilir ^[6]. OA’nın genetik mimarisini anlamak, yeni terapötik hedefler belirlemek ve daha etkili tedaviler geliştirmek için kritik öneme sahiptir ^[7].

Sosyal bir bakış açısıyla, OA, yüksek prevalansı ve bireylerin yaşam kalitesi ile fonksiyonel bağımsızlığı üzerindeki önemli etkisi nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir ^[1]. Bu durum engelliliğe ve sağlık hizmetleri maliyetlerine katkıda bulunur; bu da genetik temelini ve potansiyel müdahalelerini araştırmayı, etkilenen bireyler ve sağlık sistemleri üzerindeki yükü hafifletmek için bir öncelik haline getirmektedir ^[1].

Sınırlamalar

Osteoartritin (OA) genetik temellerini anlamak karmaşıktır ve güncel araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli zorluklarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar metodolojik engelleri, fenotipik belirsizlikleri ve hastalığın karmaşık çok faktörlü yapısını kapsamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizlerdeki ilerlemelere rağmen, osteoartrit ile ilişkili tüm genetik lokusları tanımlamak zorluğunu korumaktadır. Potansiyel olarak ilgi çekici birçok lokus genellikle genom çapında anlamlılık düzeyine ulaşmamakta, bu da eklem replasmanı gerektiren sağlam keşif aşaması OA için daha da büyük örneklem boyutlarını gerektirmektedir. Bu varyant, %95’in üzerinde posterior olasılıkla, nedensel bir faktör olarak oldukça olası kabul edilmektedir. YineSLC39A8 içinde yer alan başka bir varyant olan rs13135092 , benzer şekilde çinko taşınımını etkileyebilir ve kıkırdak bakımı ve onarım yollarını değiştirerek osteoartrit duyarlılığına katkıda bulunabilir.ANAPC4 geni (Anafazı Teşvik Eden Kompleks Alt Birimi 4), hücre döngüsü sırasında hücre bölünmesi ve protein yıkımının düzenlenmesi için kritik olan anafazı teşvik eden kompleksin hayati bir bileşenidir. ANAPC4’teki missense varyant rs34811474 , osteoartrit için nedensel bir varyant olarak güçlü bir şekilde ima edilmekte ve yüksek bir posterior nedensellik olasılığı sergilemektedir^[7]. Kıkırdağın birincil hücreleri olan kondrositlerde hücre döngüsünün düzensizliği, bozulmuş kıkırdak onarımına yol açabilir ve osteoartritin karakteristik dejeneratif süreçlerine katkıda bulunabilir. Ayrıca, TGFA(Dönüştürücü Büyüme Faktörü Alfa), epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) için bir ligand kodlar ve hücre büyümesini, proliferasyonunu ve farklılaşmasını etkileyerek hücresel sinyalizasyon ve fonksiyonun temel bir entegratörü olarak görev yapar.TGFA’daki intronik varyant rs3771501 , çeşitli eklem bölgelerinde osteoartrit ile ilişkilidir ve kıkırdak dejenerasyonunun yaygın bir göstergesi olan azalmış minimal eklem aralığı genişliği ile spesifik olarak bağlantılı bulunmuştur^[8]. Diğer varyantlar, örneğin rs3755380 ve rs7561547 , ayrıca TGFAaktivitesini modüle edebilir, böylece kıkırdak bütünlüğünü ve osteoartrit ilerlemesinde rol oynayan inflamatuar yanıtları etkileyebilir.

LINC01865gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar), inflamasyon, hücre proliferasyonu ve programlanmış hücre ölümü dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçleri etkileyerek gen ekspresyonunda önemli düzenleyici roller oynar; bunların hepsi osteoartrit gelişimi ile ilgilidir.LINC01865 içinde veya yakınındaki rs62106258 varyantı, düzenleyici işlevini değiştirebilir, kıkırdak homeostazında rol oynayan haberci RNA’ların stabilitesini veya translasyonunu potansiyel olarak etkileyebilir ve kesin bir genetik bileşeni olan osteoartritte görülen kıkırdak sentezi ve yıkımı arasındaki dengesizliğe katkıda bulunabilir ^[9]. Benzer şekilde, LINC01875 gen ekspresyonunu modüle edebilen başka bir lncRNA’dır ve rs6743060 ve rs35628463 gibi varyantlar, onun aktivitesini veya ekspresyon seviyelerini etkileyerek kondrosit fonksiyonunu ve ekstraselüler matriks kompozisyonunu etkileyebilir. LINC01875’e komşu olarak, TMEM18geni, sıklıkla nöronal fonksiyon ve vücut kitle indeksi (BMI) düzenlemesi ile ilişkilendirilen bir transmembran proteinini kodlar. Osteoartrit ve obezite gibi özellikler arasındaki güçlü genetik korelasyon göz önüne alındığında,TMEM18’deki varyantlar, daha yüksek BMI ve adipozitenin osteoartrit riskinde rol oynadığı desteklendiği için sistemik metabolik yollar aracılığıyla eklem sağlığını dolaylı olarak etkileyebilir^[7]. CAMKV geni (Kalsiyum/Kalmodulin Bağımlı Protein Kinaz V), kondrosit farklılaşması ve kıkırdak bakımı dahil olmak üzere birçok hücresel aktivite için temel bir süreç olan kalsiyum sinyalizasyonunda rol oynar. CAMKV’deki rs2681781 ve rs6446187 gibi varyantlar, eklem dokularındaki kalsiyum sinyal yollarını değiştirebilir, kondrositlerin mekanik stres veya inflamatuar uyarılara karşı normal fizyolojik yanıtlarını potansiyel olarak bozabilir, böylece osteoartrit riskini artırabilir.

FYCO1 geni (FYVE ve sarmal-sarmal alan içeren 1), hücresel atıkların uzaklaştırılması ve besin geri dönüşümü için kritik olan otofaji ve endozomal trafik süreçlerinde rol oynar. FYCO1’deki rs71325101 ve rs13079478 gibi varyantlar, kondrositlerdeki bu hücresel bakım mekanizmalarını bozabilir, hasarlı bileşenlerin birikmesine yol açarak osteoartritte kıkırdak dejenerasyonuna katkıda bulunabilir. GPRC5B (G Proteini-Bağlı Reseptör Sınıf C Grup 5 Üye B) ve GPR139 (G Proteini-Bağlı Reseptör 139) genleri, çeşitli hücresel sinyal yollarında rol oynayan yetim G proteini-bağlı reseptörleri kodlar. GPRC5B’deki rs12446632 ve GPR139’daki rs8046312 gibi varyantlar, reseptör aktivitesini veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece eklem ortamındaki çeşitli uyarılara hücresel yanıtları etkileyebilir; bu tür değişiklikler, çeşitli özelliklerle önemli genetik korelasyona sahip bir hastalık olan osteoartrit bağlamında inflamasyonu, ağrı algısını veya hücre sağkalımını etkileyebilir^[8]. XCR1 (Kemokin (C Motif) Reseptör 1) ve CCR3 (Kemokin (C-C Motif) Reseptör 3) genleri, immün hücre göçü ve inflamatuar yanıtlarda kritik roller oynayan kemokin reseptörlerini kodlar. XCR1’deki rs34460587 ve CCR3’teki rs71327024 gibi varyantlar, eklem içindeki inflamatuar kaskadı modüle edebilir, immün hücrelerin toplanmasını ve osteoartrit patolojisinin temel itici güçleri olan pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini etkileyebilir. Son olarak,TACC3 (Dönüştürücü Asidik Sarmal-Sarmal İçeren Protein 3) mikrotübül stabilitesi ve hücre bölünmesinin düzenlenmesinde rol oynarken, FGFR3(Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptör 3) kemik ve kıkırdak gelişimi ile büyüme plağı düzenlemesi için kritik olan bir reseptör tirozin kinazdır.TACC3’teki rs12509303 ve FGFR3’teki rs11731421 gibi varyantlar, kondrosit proliferasyonunu, farklılaşmasını veya kıkırdağın yapısal bütünlüğünü etkileyebilir, böylece genom çapında analizler aracılığıyla yeni terapötik hedeflerin tanımlandığı bir durum olan osteoartritin genetik duyarlılığına katkıda bulunabilir ^[7].

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Osteoartritin Tanımı: Kronik Bir Eklem Rahatsızlığı

Osteoartrit (OA), artritin en yaygın formu olarak kabul edilmekte, küresel morbiditeye önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır^[3]. Eklem içinde yapısal değişiklikleri içeren karmaşık bir eklem rahatsızlığı olarak karakterize edilir; burada eklem kıkırdağı, avasküler ve anöral bir doku olarak, değişikliklere uğrar ^[8]. Bu yapısal değişiklikler genellikle belirgin semptomlar ortaya çıkmadan önce kendini göstererek, ilerleyici doğasını vurgular ^[8]. OA’nın gelişimi ve ilerlemesine katkıda bulunan başlıca risk faktörleri arasında ileri yaş, kadın cinsiyeti, obezite, geçmiş eklem yaralanmaları ve iş veya diğer aktivitelerden kaynaklanan eklemler üzerindeki sürekli fiziksel stres yer almaktadır^[10]. Genetik yatkınlıklar da önemli bir rol oynamakta olup, çalışmalar hem periferik eklemlerde hem de spinal disk dejenerasyonunda kalıtsal bileşenlerin bulunduğunu göstermektedir ^[11]; ^[2].

Osteoartritin Sınıflandırılması ve Alt Tipleri

Osteoartrit, etkilenen eklemlerin anatomik konumuna göre geniş ölçüde sınıflandırılır ve yaygın alt tipleri arasında el, diz ve kalça osteoartriti bulunur^[3]; ^[1]; ^[4]. Şiddet, radyografik bulguları derece 0 (osteoartrit yok) ile derece 4 (şiddetli osteoartrit) arasında kategorize eden Kellgren-Lawrence (KL) derecelendirme sistemi kullanılarak yaygın olarak derecelendirilir^[12]. Ayrıca, yaygın osteoartriti tanımlamak için spesifik kriterler mevcuttur; örneğin el OA için, belirli distal interfalangeal (DIP) ve proksimal interfalangeal (PIP) eklemlerin ve bilateral el tutulumunun dahil olduğu, KL derecesi ≥2 olan üç veya daha fazla eklem tutulumu gereklidir ^[12]. Bu nozolojik yaklaşım, hastalığın lokalize ve daha yaygın formları arasında ayrım yapmaya yardımcı olur.

Tanı ve Ölçüm Kriterleri

Osteoartrit tanısı, tipik olarak bir hekim tarafından, genellikle klinik değerlendirme ve görüntüleme kombinasyonuna dayanarak konur^[10]. Araştırma ve detaylı klinik değerlendirme için, radyografik el OA’sını tanımlayanlar gibi spesifik radyografik kriterler kullanılır: Kellgren-Lawrence derecesi ≥2 olan üç veya daha fazla eklem tutulumunun varlığı, 2-5. parmakların en az bir DIP eklemi ve bir eklem grubundaki (DIP, PIP veya karpometakarpal (CMC)) üç tutulan eklemden ikisi; klinik muayene ile üçten fazla şişmiş metakarpofalangeal (MCP) eklem dışlanırken ^[12]. Ölçüm yaklaşımları ayrıca, vücut kitle indeksi (BMI), bel çevresi ve yağ kütlesi gibi, OA riski ile pozitif korelasyon gösteren ilişkili metabolik faktörlerin değerlendirilmesini de içerir ^[10]; ^[8]. Serum C-reaktif protein (CRP) gibi bazı inflamatuar belirteçler araştırılmış olsa da, OA ve OA olmayan gruplar arasında tutarlı bir şekilde anlamlı farklılıklar göstermezler ^[10].

Belirtiler ve Semptomlar

Osteoartrit (OA), bireyleri farklı şekillerde etkileyen bir dizi klinik prezentasyon ile karakterize edilen, artritin en yaygın şeklidir. Belirginleşmesi hem sübjektif semptomları hem de objektif belirtileri içerir ve değişkenliği genetik, demografik ve çevresel faktörlerden etkilenir.

Klinik Bulgular ve Seyir Kalıpları

Osteoartritin birincil klinik semptomu, kronikleşebilen ve yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilen kalıcı ağrıdır ^[13]. Çalışmalar, OA tanısı konmuş bireylerin, ilk tanı konulduktan yıllar sonra bile sıklıkla ağrı bildirdiğini ve bu semptomun uzun süreli doğasını vurguladığını göstermektedir^[13]. OA, sağlık ve günlük işlevsellik üzerindeki yaygın etkisini yansıtan önemli morbiditeye neden olur ^[1]. Hastalık, diz, kalça ve el dahil olmak üzere çeşitli eklem bölgelerini etkileyebilir; bu durum, etkilenen ekleme özgü farklı klinik fenotiplere ve sunum şekillerine yol açar^[14], ^[15], ^[1], ^[16], ^[13], ^[4].

Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları

Osteoartritin değerlendirilmesi genellikle objektif ve sübjektif ölçümlerin bir kombinasyonunu içerir. Radyografi, özellikle diz osteoartriti için önemli bir tanı aracı olup, eklem içindeki yapısal değişiklikleri belirlemeye yardımcı olur ^[14], ^[15], ^[1], ^[16]. Klinik tanı, hastane tarafından tanılanmış kriterleri ve hastanın kendi bildirdiği hastalık durumunu sıklıkla bir araya getirir; bunların her ikisi de büyük araştırma kohortlarında OA prevalansını ve özelliklerini tanımlamak için kullanılır^[7], ^[2].

Görüntüleme ve klinik öykünün ötesinde, Vücut Kitle İndeksi (VKİ), bel çevresi ve yağ kütlesi gibi objektif fiziksel ölçümler sıkça değerlendirilir, zira bu faktörlerin OA riski ve ilerlemesi ile ilişkili olduğu bilinmektedir^[13]. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere genetik çalışmalar, OA riski ile ilişkili poligenik varyantları ve yatkınlık lokuslarını belirlemek için giderek daha fazla kullanılmakta olup, hastalığın temel biyolojisi ve potansiyel gelecekteki biyobelirteçler veya tanı stratejileri hakkında bilgiler sunmaktadır ^[14], ^[15], ^[1], ^[16], ^[13].

Değişkenlik, Heterojenite ve Tanısal Önem

Osteoartrit, klinik görünümü ve ilerlemesi açısından önemli ölçüde bireyler arası değişkenlik ve heterojenite gösterir. Yaş önemli bir faktördür; yaş ilerledikçe OA insidansı belirgin şekilde artar; 55 yaş ve üzeri bireyler önemli ölçüde daha yüksek bir riskle karşı karşıyadır ve bu risk 65 yaş ve üzeri kişilerde daha da artmaktadır^[13]. Cinsiyet farklılıkları da belirgindir, zira kadınlarda OA insidansı ve riski erkeklere kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksektir ^[13].

OA’nın fenotipik çeşitliliği, diz, kalça ve el gibi farklı eklem bölgelerindeki tezahüründe aşikardır; her birinin potansiyel olarak kendine özgü genetik temelleri olsa da, kalça ve diz gibi bölgeler arasındaki genetik korelasyonlar bazı ortak mekanizmaları düşündürmektedir ^[1], ^[13], ^[4], ^[2]. Obezite, tip 2 diyabet, eklem yaralanmaları, tekrarlayan fiziksel stres ve düşük eğitim düzeyi ve gelir gibi sosyoekonomik faktörler dahil olmak üzere çeşitli risk faktörleri, OA’nın ortaya çıkma olasılığını ve klinik görünümünü etkiler ve tanı ile yönetim için önemli klinik korelasyonlar ve prognostik göstergeler olarak hizmet eder^[13].

Nedenler

Osteoartrit (OA), genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve içsel biyolojik süreçlerin bir kombinasyonunun etkisiyle şekillenen karmaşık multifaktöriyel bir durumdur. Gelişimi, eklem kıkırdağının ilerleyici bozulmasını ve altındaki kemikteki değişiklikleri içerir; bu durum sıklıkla ağrıya, sertliğe ve eklem fonksiyonunda azalmaya yol açar.

Genetik Yatkınlık ve Mimarisi

Önemli bir genetik bileşen, osteoartrite yatkınlığın temelini oluşturur; ikiz çalışmaları ve kalıtım tahminleri, özellikle periferik eklemlerdeki ve omurgadaki radyografik formları için kalıtsal doğasını doğrulamaktadır. Diz, kalça, el, parmak ve başparmak dahil olmak üzere vücudun çeşitli bölgelerini etkileyen, yıpratıcı bir eklem hastalığıdır ^[17]. OA’nın gelişimi ve ilerlemesi, moleküler, hücresel ve doku düzeylerini kapsayan karmaşık biyolojik mekanizmaları içerir.

Osteoartrit ve Eklem Dokularının Karmaşık Yapısı

Osteoartrit, eklem dokularının normal fizyolojisinde bir bozulmayı temsil eder, bu da ağrı ve fonksiyonel bozukluğa yol açar. Bu durum, diz, kalça ve eller gibi belirli eklemleri etkileyerek önemli morbiditeye neden olur^[3]. Genetik yatkınlığın ötesinde, obezite, tip 2 diyabet, önceki eklem yaralanmaları ve eklemler üzerindeki tekrarlayan fiziksel stres dahil olmak üzere çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri OA riskine katkıda bulunur^[10]. Bu faktörler, sıklıkla eklem içindeki homeostatik bozuklukları başlatır veya şiddetlendirir, böylece hastalık ilerlemesi için zemin hazırlar.

Doku düzeyinde, OA, bir eklemdeki kemiklerin uçlarını kaplayan düzgün bağ dokusu olan kıkırdağın dejenerasyonu ile karakterizedir. Tüm çalışmalarda birincil odak noktası olarak açıkça detaylandırılmamış olsa da, menisküs dejenerasyonunun önleme ve tedavi için bir hedef olması bağlamı, kıkırdak ve menisküsler gibi çeşitli eklem bileşenleri arasındaki kritik etkileşimlerin altını çizmektedir ^[14].

Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar

Osteoartritin belirgin bir genetik bileşeni vardır; çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), yatkınlıkla ilişkili belirli genetik lokusları ve varyantları tanımlamıştır ^[9]. Örneğin, diz osteoartriti için önemli bir yatkınlık lokusu, birden fazla GWAS ve meta-analiz aracılığıyla 7q22 kromozomunda tutarlı bir şekilde tanımlanmış ve doğrulanmıştır ^[3]. Ek olarak, HLA sınıf II/III bölgesindeki yeni varyantlar diz osteoartriti ile ilişkilendirilmiş olup, hastalık patogenezinde bağışıklıkla ilişkili yolların bir dahiliyetini düşündürmektedir. Menisküs dejenerasyonunun önleme ve tedavi için bir hedef olarak dahil olması, çeşitli eklem dokularının birbirine bağlılığını ve uzamış homeostatik dengesizliğin ve eklem içindeki kompanzatuvar yanıtların başarısızlığının -evre sonuçları olan hastalık ilerlemesine kolektif katkılarını ayrıca vurgulamaktadır. Önemli morbidite ile karakterize edilen osteoartritin sistemik sonuçları, etkilenen eklemin ötesine uzanarak genel yaşam kalitesini ve sağlık hizmeti yükünü etkilemektedir^[3].

Yolaklar ve Mekanizmalar

Osteoartrit (OA), kıkırdak yıkımı, subkondral kemik yeniden şekillenmesi ve sinovyal inflamasyon ile karakterize karmaşık bir dejeneratif eklem hastalığıdır. Patogenezi, genetik yatkınlıklar, hücresel sinyalizasyon, metabolik disregülasyon ve çevresel faktörlerin çok yönlü bir etkileşimini içerir; bunların hepsi eklem dokularının ilerleyici bozulmasına katkıda bulunur. Araştırmalar, OA’nın normal eklem homeostazının sistem düzeyinde bir disregülasyonundan kaynaklandığını ve çok sayıda birbirine bağlı moleküler yol ve düzenleyici mekanizmayı içerdiğini göstermektedir^[8].

Genetik Mimari ve Transkripsiyonel Regülasyon

Osteoartritin temel mekanizmaları genellikle genetik yatkınlıktan kaynaklanır ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlanmıştır. Örneğin, 7q22 kromozomundaki varyantlar, diz OA riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir ^[16], ^[1]. Farklı popülasyonlarda radyografik diz OA’yı etkileyenler de dahil olmak üzere bu tür genetik belirleyiciler, belirli gen regülasyonlarının bozulduğunu, bunun da eklem bütünlüğü için kritik olan proteinlerin ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel özelliklerini etkilediğini düşündürmektedir ^[14], ^[15]. OA ile ilişkili MCF2Lgenindeki bir varyantın tanımlanması, gen dizilerindeki değişikliklerin, transkripsiyonel regülasyonu ve hücresel süreçlerde yer alan proteinlerin aşağı akış üretimini etkileyerek hastalık yatkınlığına nasıl katkıda bulunabileceğini daha da vurgulamaktadır^[18].

Enflamatuvar ve Gelişimsel Sinyal Yolları

Osteoartrit patogenezinin merkezinde, hücresel yanıtları ve doku yeniden şekillenmesini yöneten çeşitli sinyal yolları yer alır. COX-2’yi kodlayan prostaglandin-endoperoksit sentaz 2 (PTGS2) geni, diz OA riski ile ilişkili bir varyanta sahiptir ve hastalığın ilerlemesinde enflamatuvar sinyal kaskatlarının kritik rolünü vurgulamaktadır ^[19]. Bu yolun aktivasyonu, eklem içindeki enflamasyon ve ağrının güçlü medyatörleri olan prostaglandinlerin üretimine yol açar. Ayrıca, NOD/RIPK2 sinyal yolu OA duyarlılığına katkıda bulunur ve eklemin kronik enflamatuvar durumunda doğal immün yanıtların ve hücre ölümü yollarının dahil olduğunu göstermektedir ^[20]. Eş zamanlı olarak, mezenkimal kök hücre farklılaşması ve kemik oluşumu için temel olan BMP (Kemik Morfogenetik Proteini) sinyal iletimi, kıkırdak ve kemik homeostazisinde kritik bir rol oynar ve disregülasyonu onarım mekanizmalarını etkileyebilir ve OA’da gözlenen patolojik yeniden şekillenmeye katkıda bulunabilir^[20].

Ekstraselüler Matriks Homeostazı ve Metabolik Müdahaleler

Ekstraselüler matriksin (ECM) sürdürülmesi kıkırdak fonksiyonu için hayati öneme sahiptir ve düzensizliği OA’nın ayırt edici bir özelliğidir. Örneğin, Matriks Gla proteini (MGP), fonksiyonel çalışmalarla el osteoartritinde önemli bir rol oynadığı tanımlanmıştır ^[13]. MGP, K vitaminine bağımlı bir proteindir; bu da gama-karboksilasyon gibi translasyon sonrası modifikasyonların, kalsifikasyonu düzenleme ve matriks bütünlüğünü sürdürme işlevi için kritik olduğunu gösterir. Belirli proteinlerin ötesinde, daha geniş metabolik yollar rol oynamaktadır, çünkü OA riskiyle ilişkili poligenik varyantlar enerji, protein, yağ ve alkol alımı gibi diyet faktörleriyle etkileşime girer^[10]. Bu etkileşimler, eklem bileşenlerinin biyosentezini ve katabolizmasını etkileyen metabolik düzenleme ve akı kontrolünün, hem genetik arka plandan hem de çevresel faktörlerden derinlemesine etkilendiğini ve topluca hastalığın ortaya çıkmasına katkıda bulunduğunu düşündürmektedir.

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Sinyal Yolu Çapraz Etkileşimi

Osteoartrit, giderek artan bir şekilde, çok sayıda sinyal yolunun karmaşık bir ağda etkileşime girdiği ve birbirini etkilediği sistem düzeyinde bir disregülasyon hastalığı olarak anlaşılmaktadır. OA’nın poligenik yapısı, birden fazla genetik varyantın riske toplu olarak katkıda bulunduğu ve etkilerinin genellikle çevresel faktörler tarafından modüle edildiği, bu durumun da karmaşık sinyal yolu çapraz etkileşimine yol açtığı anlamına gelmektedir^[10], ^[8]. Bu entegre ağ, eklem homeostazisini sürdürmeye çalışan geri bildirim döngüleri ve kompanzatuvar mekanizmalar içerir, ancak kalıcı genetik ve çevresel stresörler karşısında nihayetinde başarısız olur. Böylesine geniş sistem düzeyinde entegrasyonun bir örneği, osteoartrit ve COVID-19 sonuçları arasında gözlemlenen ortak genetik katkıdır; bu da görünüşte farklı koşullara yatkınlığı etkileyebilecek ortak altta yatan immün veya enflamatuar sinyal yollarını düşündürmektedir^[21]. Bu hiyerarşik düzenlemeleri ve tüm biyolojik ağın ortaya çıkan özelliklerini anlamak, kapsamlı terapötik hedefler belirlemek için çok önemlidir.

Klinik Önemi

Osteoartrit (OA), artritin en yaygın şekli olup, dünya genelinde önemli morbiditeye yol açmaktadır^[22]. Genetik yatkınlıklardan yaşam tarzı etkileşimlerine ve potansiyel terapötik hedeflere kadar uzanan çeşitli klinik önemini anlamak, etkili hasta bakımı için kritik öneme sahiptir. Araştırma çabaları, risk sınıflandırması, prognostik göstergeler ve komorbiditelerle olan etkileşimi de dahil olmak üzere çeşitli yönleri aydınlatarak, kişiselleştirilmiş tıp ve önleme stratejileri için yollar sunmaktadır.

Genetik ve Popülasyona Özgü Risk Faktörleri

Genetik çalışmalar, osteoartrit geliştirme riski daha yüksek olan bireylerin belirlenmesinde ve hastalığın farklı klinik görünümlerinin anlaşılmasında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diz OA için kromozom 7q22’deki gibi, OA için spesifik yatkınlık lokuslarını doğrulamış ve kalça OA ile ilişkili yeni varyantlar tanımlamıştır^[23]. Ayrıca, MCF2L, matrix Gla protein (MGP) ve WNT9A gibi genlerdeki varyantlar, genel OA veya el OA gibi spesifik formlarla ilişkilendirilmiştir ^[4]. Bu genetik bilgiler, radyografik diz OA için genetik belirleyicilerin Afrika kökenli Amerikalılar ve Kuzey Amerikalı Kafkaslar gibi farklı popülasyonlarda değişebileceği dikkate alındığında, daha erken risk değerlendirmesi sağlayarak ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını destekleyerek tanısal faydaya katkıda bulunur ^[14]. Birden fazla genin etkilerini birleştiren poligenik varyantlar da genel OA riskine katkıda bulunarak hastalığın karmaşık genetik mimarisini vurgulamaktadır ^[10].

Prognostik Göstergeler ve Hastalık Seyirleri

Prognostik göstergelerin belirlenmesi, hastalık seyrini, tedavi yanıtını ve hastalar için uzun vadeli sonuçları öngörmek açısından hayati önem taşır. Yaş önemli bir faktördür; zira 55 yaş ve üzeri katılımcılarda OA riski 2,5 kat, 65 yaş ve üzeri olanlarda ise daha genç bireylere kıyasla 6,4 kat daha yüksektir^[10]. Kadınlar da OA için daha yüksek risk altındadır; erkeklere göre 3,2 kat daha yüksek insidans görülmektedir ^[10]. Şunu belirtmek önemlidir ki, eklem içindeki yapısal değişiklikler genellikle klinik semptomların başlangıcından önce meydana gelir; bu durum, semptomatik hastalık ortaya çıkmadan önce potansiyel erken müdahale için bir pencereyi işaret etmektedir^[8]. El osteoartritinin şiddeti, vücut kitle indeksinden (BMI) bağımsız olarak, total diz eklemi replasmanı ihtiyacı ile de ilişkilendirilmiştir; bu da karmaşık uzun vadeli sonuçları ve hastalıklar arası bağlantıları düşündürmektedir ^[24].

Yaşam Tarzı, Komorbiditeler ve Önleme Stratejileri

Osteoartrit riski, yaşam tarzı faktörleri ve komorbiditelerden önemli ölçüde etkilenmekte olup, risk sınıflandırması ve önleme için kritik hedefler sunmaktadır. BMI ve obeziteyle ilişkili diğer ölçütlerin OA üzerindeki güçlü nedensel etkisi kanıtlanmış olup, gözlemsel çalışmaların bulgularını doğrulamakta ve obezite yönetimini önemli bir önleme stratejisi olarak vurgulamaktadır^[8]. OA’lı bireyler, bu duruma sahip olmayanlara kıyasla daha yüksek BMI, bel çevresi ve yağ kütlesine sahip olma eğilimindedir ^[10]. Fizyolojik faktörlerin ötesinde, sosyoekonomik durum da rol oynamakta; daha düşük eğitim ve gelir düzeyleri daha yüksek OA insidansı ile ilişkilendirilmektedir^[10]. Poligenik varyantlar ile enerji, protein, yağ ve alkol dahil olmak üzere diyet alımı arasındaki etkileşim, genetik risk değerlendirmesini kişiye özel yaşam tarzı müdahaleleriyle birleştiren kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin potansiyelini daha da vurgulamaktadır^[10].

Translasyonel Etki: Tanı ve Tedaviler

Osteoartritin genetik ve moleküler temellerinin belirlenmesi, gelişmiş tanı araçları ve yeni terapötik hedeflerin geliştirilmesi açısından derin etkilere sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme ve fonksiyonel çalışmalarla tanımlanan, matrix Gla protein (MGP) ve WNT9Agibi spesifik genler, hastalık mekanizmalarını anlamak ve el OA’sı gibi durumlar için hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek adına umut vadeden yollar sunmaktadır^[4]. UK Biobank gibi kohortlardan elde edilen verileri kullanan genom çapında büyük ölçekli analizler, yeni terapötik hedeflerin belirlenmesine aktif olarak katkıda bulunmakta, gelecekteki ilaç geliştirme ve daha etkili tedavi seçimi için zemin hazırlamaktadır ^[7]. Mevcut tedavi seçimi genellikle semptomatoloji ve radyografik bulgulara dayanırken, bu genetik bilgiler izleme stratejilerinin ve tedavi seçeneklerinin bir bireyin spesifik genetik profili ve risk faktörleri tarafından yönlendirilebileceği, OA yönetimine daha hassas ve kişiselleştirilmiş bir yaklaşıma doğru ilerleyen bir geleceğin temelini atmaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs62106258	LINC01865	waist-hip ratio body mass index Diş Çürükleri dentures lean body mass dentures
rs6743060 rs35628463	LINC01875 - TMEM18	waist-hip ratio Osteoartrit
rs2681781 rs6446187	CAMKV	Osteoartrit
rs13107325 rs13135092	SLC39A8	body mass index Diastolik Kan Basıncı Sistolik Kan Basıncı high density lipoprotein cholesterol measurement Ortalama Arteriyel Basınç
rs3755380 rs3771501 rs7561547	TGFA	Osteoartrit
rs34811474	ANAPC4	body mass index intelligence heel bone mineral density balding measurement urate measurement
rs71325101 rs13079478	FYCO1	Osteoartrit
rs12446632 rs8046312	GPRC5B - GPR139	age at menarche body mass index Obezite physical activity measurement body mass index hip circumference
rs34460587 rs71327024	XCR1 - CCR3	Osteoartrit
rs12509303 rs11731421	TACC3 - FGFR3	Osteoartrit

Osteoartrit Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak osteoartritin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Annemin dizleri kötü, ben de onun gibi eklem ağrısı çeker miyim?

Evet, osteoartritin kesin bir genetik bileşeni vardır, yani ailelerde görülebilir. Çalışmalar, diz osteoartriti dahil olmak üzere çeşitli formları için kalıtsallık göstermektedir, bu nedenle annenizde varsa, sizin de daha yüksek bir yatkınlığınız olabilir. Ancak, yaş, önceki eklem yaralanması ve obezite gibi diğer faktörler de durumun gelişiminde rol oynamaktadır.

2. Aynı yaşta olmamıza rağmen neden eklemlerim arkadaşlarımınkinden daha çok ağrıyor?

Genetik yapınız, eklemlerinizin neden daha kötü hissettiğini muhtemelen etkilemektedir. Biliyoruz ki, örneğin kromozom 7q22’de veya HLA bölgesinde bulunan belirli genetik varyantlar, osteoartrit yatkınlığına katkıda bulunmaktadır. Yaşın ilerlemesi herkes için genel bir risk faktörü olsa da, bu genetik farklılıklar bazı bireyleri kıkırdak dejenerasyonuna ve ağrıya diğerlerinden daha erken veya daha şiddetli bir şekilde yatkın hale getirebilir.

3. Ağır egzersiz ailemin eklem sorunlarını yenebilir mi?

Genetik, osteoartrit duyarlılığında kesinlikle önemli bir rol oynasa da, egzersiz gibi yaşam tarzı seçimleri hala önemlidir. Düzenli, uygun egzersiz, kiloyu yönetmeye ve destekleyici kasları güçlendirmeye yardımcı olabilir; bunlar osteoartrit için bilinen risk faktörleridir. Ancak, sağlıklı bir yaşam tarzına rağmen, güçlü bir genetik yatkınlık yine de osteoartrit geliştirmeniz anlamına gelebilir, ancak potansiyel olarak hastalığın şiddetini veya başlangıcını etkileyebilir.

4. Büyükannemin elleri neden bu kadar kötüleşti de amcamın kalçaları?

Evet, osteoartritten etkilenen belirli eklemler genetikten etkilenebilir. Örneğin, WNT9A ve matriks Gla proteini (MGP) gibi genlerdeki varyantlar özellikle el osteoartriti ile ilişkilendirilmiştir. Diğer genetik lokuslar bireyleri diz veya kalça osteoartritine daha yatkın hale getirebilir; bu durum, farklı aile üyelerinin bu durumu neden farklı eklemlerde yaşayabileceğini açıklamaktadır.

5. Kadınların şiddetli eklem ağrısı yaşama olasılığı daha mı yüksek?

Evet, kadın cinsiyeti osteoartrit için yerleşik bir risk faktörüdür. Bu farkın kesin genetik nedenleri hala araştırılmakta olsa da, kadınların, ortalama olarak, erkeklere göre daha yüksek olasılıkla daha şiddetli osteoartrit geliştirdiği ve deneyimlediği açıktır.

6. Eski diz sakatlığım – eklem ağrısı genlerimi daha mı kötü hale getiriyor?

Evet, önceki bir eklem sakatlığı osteoartrit için bilinen bir risk faktörüdür ve genetik yatkınlığınızla etkileşime girebilir. Genleriniz sizi osteoartrite karşı daha yatkın hale getirebilse de, bir sakatlık o belirli eklemde durumu hızlandırabilir veya kötüleştirebilir. Bu durum genellikle kalıtsal hassasiyetiniz ve dış faktörlerin birleşimidir.

7. Aşırı kilolu olmak eklem ağrısı genlerimi tetikler mi?

Kesinlikle. Obezite, osteoartrit için önemli ve kanıtlanmış bir risk faktörüdür. Eğer sizi osteoartrite yatkın hale getiren genetik varyantlar taşıyorsanız, aşırı kilolu olmak eklemlerinizdeki, özellikle dizler ve kalçalar gibi ağırlık taşıyan eklemlerinizdeki mekanik stresi artırabilir. Bu ek stres, obezite ile sıklıkla ilişkilendirilen inflamasyonla birleştiğinde, genetik olarak yatkın bireylerde osteoartritin ilerlemesini hızlandırabilir.

8. Bir DNA testi OA riski gösteriyorsa, aslında ne yapabilirim?

Osteoartrit riski gösteren bir DNA testi, yatkınlığınız hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Genlerinizi değiştiremese de, riskinizi bilmek; sağlıklı kilo koruma, eklem yaralanmalarından kaçınma ve uygun egzersiz yapma gibi değiştirilebilir risk faktörleri konusunda daha proaktif olmanızı teşvik edebilir. Bu farkındalık, potansiyel olarak başlangıcı geciktirmek veya şiddetini azaltmak için bilinçli yaşam tarzı seçimleri yapmanıza yardımcı olabilir.

9. Eklem ağrım neden diğerlerinden çok daha erken başladı?

Osteoartrit başlangıç yaşı önemli ölçüde farklılık gösterebilir ve genetik rol oynar. Bazı bireyler, onları daha erken kıkırdak dejenerasyonuna veya daha agresif hastalık ilerlemesine yatkınlaştıran genetik varyantlar kalıtır. Artan yaş genel bir risk faktörü olsa da, spesifik genetik etkiler, önceki eklem yaralanması veya obezite gibi faktörlerin yanı sıra, semptomların daha genç yaşta ortaya çıkmasına yol açabilir.

10. Etnik Kökenim Eklem Sorunları Riskimi Değiştirir mi?

Evet, etnik kökenler arasında genetik risk faktörlerinde farklılıklar olabilir. Araştırmalar, Afrika kökenli Amerikalılarda radyografik diz osteoartritinin genetik belirleyicilerini tanımlamıştır ve belirli genetik varyantların çeşitli popülasyonlarda nasıl daha yaygın olabileceğini veya farklı etkilere sahip olabileceğini ortaya çıkarmak için çalışmalar devam etmektedir. Bu, soy geçmişinizin osteoartrite karşı spesifik genetik yatkınlığınızı etkileyebileceği anlamına gelir.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Evangelou E et al. “A meta-analysis of genome-wide association studies identifies novel variants associated with osteoarthritis of the hip.”Ann Rheum Dis, 2014, vol. 73, no. 1, pp. 213-219. PubMed, PMID: 23989986.

[2] Bijkerk C, Houwing-Duistermaat JJ, Valkenburg HA, et al. “Heritabilities of radiologic osteoarthritis in peripheral joints and of disc degeneration of the spine.”Arthritis Rheum, 1999, vol. 42, no. 8, pp. 1729-1735. PubMed, PMID: 10446874.

[3] Evangelou E et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies confirms a susceptibility locus for knee osteoarthritis on chromosome 7q22.”Ann Rheum Dis, 2011, vol. 70, no. 3, pp. 349-353. PubMed, PMID: 21068099.

[4] Boer CG et al. “Genome-wide association of phenotypes based on clustering patterns of hand osteoarthritis identifyWNT9Aas novel osteoarthritis gene.”Ann Rheum Dis, 2020, vol. 79, no. 1, pp. 123-130. PubMed, PMID: 33055079.

[5] Felson DT. “Risk factors for osteoarthritis: understanding joint vulnerability.”Clin Orthop Relat Res, 2004, no. 427, pp. S16-S21. PubMed, PMID: 15480060.

[6] Warner SC et al. “Genome-wide association scan of neuropathic pain symptoms post total joint replacement highlights a variant in the protein-kinase C gene.”Eur J Hum Genet, 2017, vol. 25, no. 4, pp. 446-451. PubMed, PMID: 28051079.

[7] Tachmazidou I et al. “Identification of new therapeutic targets for osteoarthritis through genome-wide analyses of UK Biobank data.”Nat Genet, 2019, vol. 51, no. 3, pp. 477-483. PubMed, PMID: 30664745.

[8] Zengini E et al. “Genome-wide analyses using UK Biobank data provide insights into the genetic architecture of osteoarthritis.”Nat Genet, 2018, vol. 50, no. 4, pp. 549-558. PubMed, PMID: 29559693.

[9] Nakajima M et al. “New sequence variants in HLA class II/III region associated with susceptibility to knee osteoarthritis identified by genome-wide association study.”PLoS One, 2010, vol. 5, no. 3, e9723. PubMed, PMID: 20305777.

[10] Park S et al. “Polygenetic Variants Related to Osteoarthritis Risk and Their Interactions with Energy, Protein, Fat, and Alcohol Intake in Adults in a Large Cohort.”Diagnostics (Basel), 2022, vol. 12, no. 2, 340. PubMed, PMID: 35204431.

[11] Spector TD, Cicuttini F, Baker J, et al. “Genetic influences on osteoarthritis in women: a twin study.”BMJ, 1996, vol. 312, no. 7036, pp. 940-943. PubMed, PMID: 8616305.

[12] Khosasih, V., et al. “A Functional Polymorphism Downstream of Vitamin A Regulator GeneCYP26B1Is Associated with Hand Osteoarthritis.”Int J Mol Sci, vol. 24, no. 3, 2023, p. 2898.

[13] den Hollander W et al. “Genome-wide association and functional studies identify a role for matrix Gla protein in osteoarthritis of the hand.”Ann Rheum Dis, 2018, vol. 77, no. 1, pp. 108-116. PubMed, PMID: 28855172.

[14] Liu Y et al. “Genetic Determinants of Radiographic Knee Osteoarthritis in African Americans.”J Rheumatol, 2017, vol. 44, no. 11, pp. 1625-1632. PubMed, PMID: 28916551.

[15] Yau MS et al. “Genome-Wide Association Study of Radiographic Knee Osteoarthritis in North American Caucasians.”Arthritis Rheumatol, 2016, vol. 68, no. 12, pp. 2928-2936. PubMed, PMID: 27696742.

[16] Kerkhof HJ et al. “A genome-wide association study identifies an osteoarthritis susceptibility locus on chromosome 7q22.”Arthritis Rheum, 2010, vol. 62, no. 2, pp. 499-510. PubMed, PMID: 20112360.

[17] Hatzikotoulas, K. “Translational genomics of osteoarthritis in 1,962,069 individuals.”Nature, vol. 628, no. 8008, 2024, pp. 583-591. PMID: 40205036.

[18] Day-Williams, A. G., et al. “A variant in MCF2L is associated with osteoarthritis.”Am J Hum Genet, vol. 89, no. 2, 2011, pp. 446-50, PMID: 21871595.

[19] Valdes AM et al. “Genome-wide association scan identifies a prostaglandin-endoperoxide synthase 2 variant involved in risk of knee osteoarthritis.”Am J Hum Genet, 2008, vol. 82, no. 5, pp. 1231-1240. PubMed, PMID: 18471798.

[20] Styrkarsdottir U et al. “Meta-analysis of erosive hand osteoarthritis identifies four common variants that associate with relatively large effect.”Ann Rheum Dis, 2023, vol. 82, no. 6, pp. 830-835. PubMed, PMID: 36931692.

[21] Huang, Y. X., et al. “A shared genetic contribution to osteoarthritis and COVID-19 outcomes: a large-scale genome-wide cross-trait analysis.”Front Immunol, vol. 14, 2023, p. 1184958. PMID: 37398645.

[22] Evangelou, E., et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies confirms a susceptibility locus for knee osteoarthritis on chromosome 7q22.”Ann Rheum Dis, vol. 69, no. 12, 2010, pp. 1991-98, PMID: 21068099.

[23] Evangelou, E, et al. “A meta-analysis of genome-wide association studies identifies novel variants associated with osteoarthritis of the hip.”Ann Rheum Dis, vol. 73, no. 6, 2013, pp. 1197-201.

[24] Jonsson, H., et al. “Hand osteoarthritis severity is associated with total knee joint replacements independently of BMI. The Ages-Reykjavik Study.”Open Rheumatol J, vol. 5, 2011, pp. 7-12, PMID: 21552415.