Oral Motor Fonksiyon
Oral motor fonksiyon, ağız, çene, dil, dudaklar ve yumuşak damağın koordineli hareketlerini kapsar ve bu hareketler çok çeşitli insan aktiviteleri için temeldir. Bu temel hareketler; konuşma artikülasyonu, çiğneme (mastikasyon) ve yutma (deglütisyon) gibi hayati fonksiyonları mümkün kılmanın yanı sıra, yüz ifadelerine ve besleyici olmayan oral davranışlara da katkıda bulunur. Bu yapılar üzerindeki karmaşık kontrol, günlük yaşam için gerekli olan hassas ve uyarlanabilir eylemlere olanak tanır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Oral motor fonksiyonun biyolojik temelleri, nörolojik ve kas bileşenlerinden oluşan karmaşık bir ağı içerir. Kontrol, beyin sapı ve serebral korteks dahil olmak üzere beynin çeşitli bölgelerinden kaynaklanır ve motor planlama ile yürütmeye ayrılmış belirli alanlara sahiptir. Trigeminal (V), fasiyal (VII), glossofaringeal (IX), vagus (X) ve hipoglossal (XII) sinirleri gibi kafa sinirleri, oral hareketlerden sorumlu çok sayıda kası innerve ederek kritik roller oynar. Çene hareketi, dil manipülasyonu ve dudak kapanması gibi hareketlerde rol alanlar dahil olmak üzere bu kaslar, karmaşık konuşma seslerinden verimli gıda işlemeye kadar uzanan görevleri yerine getirmek için birlikte çalışır. Birçok karmaşık biyolojik özellik gibi, oral motor fonksiyondaki bireyler arası varyasyon, katkısal genetik etkilerden etkilenir ve gelişiminde ve ifadesinde genetik bir bileşen olduğunu göstermektedir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Oral motor becerilerdeki işlev bozukluğu, çeşitli klinik tablolarla kendini gösterebilir ve bir bireyin sağlığını ve refahını önemli ölçüde etkileyebilir. Bu bozukluklar, konuşma üretiminde (dizartri) zorluklara yol açarak netliği ve anlaşılırlığı etkileyebilir. Yutma bozuklukları (disfaji), özellikle kritiktir; yetersiz beslenme, dehidrasyon ve yiyecek veya sıvının hava yoluna girmesiyle oluşan aspirasyon pnömonisi riskleri taşır. Oral motor işlev bozukluğu, sıklıkla inme, Parkinson hastalığı, serebral palsi ve gelişimsel gecikmeler gibi nörolojik durumların yanı sıra ağız boşluğunun yapısal anomalileriyle ilişkilidir. Erken tanı ve müdahale, bu zorlukların yönetilmesi ve fonksiyonel sonuçların iyileştirilmesi için hayati önem taşır.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Oral motor işlevini etkin bir şekilde kullanabilme yeteneği, derin sosyal öneme sahiptir. Anlaşılır ve akıcı konuşma, sosyal etkileşimi, eğitimi ve mesleki başarıyı kolaylaştırarak insan iletişiminin temel taşıdır. Yemekten keyif alma ve yemekleri çevreleyen sosyal ritüeller de verimli çiğneme ve yutmaya büyük ölçüde bağlıdır. Oral motor işlevindeki bozukluklar, sosyal izolasyona, yaşam kalitesinin düşmesine ve psikolojik sıkıntıya yol açarak, kişisel özerklik ve toplumsal katılımda oynadığı kritik rolün altını çizmektedir.
Genetik İlişkilerin Saptanması ve Tekrarlanmasındaki Zorluklar
Section titled “Genetik İlişkilerin Saptanması ve Tekrarlanmasındaki Zorluklar”Oral motor fonksiyon genetiği araştırmaları, gözlemlenen ilişkilendirmeler için genom çapında anlamlılığa ulaşmada sıklıkla zorluklarla karşılaşır; bu da birçok bulgunun hipotez oluşturucu olarak kabul edildiği ve daha fazla doğrulamaya ihtiyaç duyduğu anlamına gelir. Bu sınırlama sıklıkla orta düzeyde örneklem büyüklüklerinden kaynaklanır; bu durum, özellikle fenotipe mütevazı katkıları olan varyantlar için genetik etkileri saptamak adına yetersiz istatistiksel güce yol açabilir.[1] Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu istatistiksel test, bu sorunu daha da kötüleştirir, anlamlılık için gereken eşiği yükselterek potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir.[2] Sonuç olarak, biyolojik olarak ilgi çekici aday varyantlar bile geleneksel anlamlılığa ulaşamayabilir, bu da kesin keşif için daha büyük, iyi güçlendirilmiş kohortlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Oral motor fonksiyon genetiği anlayışını geliştirmede önemli bir engel, farklı çalışmalar arasında genetik ilişkilendirmelerin tutarsız bir şekilde tekrarlanmasıdır. Bu tekrarlanmama durumu, ilk bulguların yanlış pozitif olması olasılığı da dahil olmak üzere çeşitli faktörlerden kaynaklanabilir, ya da araştırma çabaları arasındaki çalışma tasarımı ve kohort özelliklerindeki farklılıkların fenotip-genotip ilişkilerini değiştirmesinden kaynaklanabilir.[2] Ayrıca, bir ilişkilendirme gen düzeyinde sağlam olsa da, farklı çalışmalar farklı ancak güçlü bir şekilde bağlantılı varyantlar tanımlarsa veya aynı gen bölgesinde birden fazla nedensel varyant varsa, belirli SNP düzeyinde tekrarlanma zor olabilir.[3] Bu tutarsızlıklar, fenotiplerin karmaşık genetik mimarisini ve bulguları doğrulamak için sağlam, çoklu kohort tekrarlamasının gerekliliğini vurgulamaktadır.[4]
Çalışma Tasarımındaki ve Genetik Varyant Kapsamındaki Kısıtlamalar
Section titled “Çalışma Tasarımındaki ve Genetik Varyant Kapsamındaki Kısıtlamalar”Oral motor fonksiyonu üzerine yapılan genetik çalışmaların tasarımı, bulguların genellenebilirliğini etkileyebilecek kohort yanlılıkları gibi belirli kısıtlamalar getirebilir. Örneğin, ağırlıklı olarak orta yaşlı ve yaşlı popülasyonları dahil eden çalışmalar, katılımcılar yeterince uzun süre yaşamış bireyleri temsil ettiği için bir hayatta kalma yanlılığına neden olabilir.[2] Ek olarak, çoklu test yükünü yönetmek için bazı çalışmalar yalnızca cinsiyet-havuzlu analizler yapar; bu durum, oral motor fonksiyonuyla yalnızca erkeklerde veya kadınlarda ilişki gösteren genetik varyantların gözden kaçırılması riskini taşır.[5] Bu tür tasarım tercihleri, pratik olsalar da, cinsiyete özgü genetik etkileri gözden kaçırarak genetik yapının eksik anlaşılmasına yol açabilir.
Oral motor fonksiyonunun genetik temelini ortaya çıkarmadaki bir diğer önemli kısıtlama, genotipleme dizilerindeki genetik varyant kapsamının eksiksizliği ile ilgilidir. Erken nesil GWAS platformları, ilgili tüm SNP’leri yeterince kapsamayabilir ve önemli aday genler içinde veya yakınındaki anlamlı ilişkileri potansiyel olarak kaçırabilir.[1] İmputasyon yöntemleri genotiplenmemiş varyantları tahmin etmeyi amaçlasa da, etkinlikleri referans panellerinin kalitesine ve genotiplenmiş belirteçlerin yoğunluğuna bağlıdır.[6] Sonuç olarak, çalışmalar genomik kapsamdaki boşluklar nedeniyle gerçek nedensel varyantları tanımlayamayabilir veya oral motor fonksiyonuyla ilgili belirli genlerin genetik mimarisini kapsamlı bir şekilde karakterize edemeyebilir.
Köken ve Bulguların Genellenebilirliği
Section titled “Köken ve Bulguların Genellenebilirliği”Oral motor fonksiyon üzerine yapılan mevcut genetik araştırmalarda önemli bir sınırlama, çalışma kohortlarının demografik özelliklerinden dolayı bulguların sınırlı genellenebilirliğidir. Karmaşık özelliklere ilişkin anlayışımızı şekillendirenler de dahil olmak üzere birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır.[2] Bu aşırı temsil, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin diğer atasal veya etnik kökenlerden gelen bireylerde doğrudan aktarılabilir veya eşit derecede etkili olmayabileceği anlamına gelmektedir.[2]Böylesi bir çeşitlilik eksikliği, araştırma bulgularını geniş çapta uygulama yeteneğini sınırlamakta ve oral motor fonksiyon bozuklukları için adil, popülasyona özgü müdahalelerin geliştirilmesini engelleyebilir.
Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel etkiler ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık özelliklerde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir; ancak bunlar, oral motor fonksiyonun mevcut genetik çalışmalarında genellikle tam olarak yakalanmamakta veya hesaba katılmamaktadır. Ölçülmeyen veya ayarlanmamış çevresel karıştırıcılar, gerçek genetik etkileri gölgeleyebilir veya sahte ilişkilendirmeler oluşturarak bulguların yorumlanmasını zorlaştırabilir. Ayrıca, birçok karmaşık özellik için orta ila güçlü heritabilite kanıtlarına rağmen, bu heritabilitenin önemli bir kısmı tanımlanan genetik varyantlar tarafından genellikle açıklanamamaktadır —“eksik heritabilite” olarak bilinen bir olgu.[1] Bu boşluk, özellikle küçük etki büyüklüklerine sahip olanlar, nadir varyantlar veya karmaşık epistatik etkileşimler gibi birçok genetik etkinin henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmekte, oral motor fonksiyonun tam genetik mimarisindeki bilgi boşluklarını vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, oral motor fonksiyon gibi karmaşık özelliklerin temelini oluşturanlar da dahil olmak üzere, biyolojik süreçlerin şekillenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Birçok bireysel varyantı oral motor kontrolün belirli yönlerine bağlayan kesin mekanizmalar hala ortaya çıkmakta olsa da, genomik araştırmalar bu ilişkileri tanımlamayı amaçlamaktadır. Bu bölüm, bazı dikkat çekici genetik varyantları ve ilişkili genlerini, oral motor gelişim ve fonksiyon üzerindeki potansiyel etkilerini göz önünde bulundurarak incelemektedir.
DLGAP1 ve SHROOM3genleri, nöronal gelişim ve kas fonksiyonu için temel olan hücresel mimari ve sinyalleşmede rol oynar. Sinaps organizasyonu ve nöronal sinyalleşme için önemli bir iskele proteini kodlayanDLGAP1 genindeki rs12953343 varyantı, oral motor yollarda sinir impuls iletimi için kritik olan protein etkileşimlerini potansiyel olarak değiştirebilir. Benzer şekilde, SHROOM3’teki rs62300926 , aktin sitoskeleton düzenlemesinde ve hücre şekli değişikliklerinde rol oynayan bir genle ilişkilidir; bu süreçler çiğneme, yutma ve konuşma için gerekli koordineli kas kasılmaları için hayati öneme sahiptir. Bu genlerdeki değişiklikler, dil, çene ve faringeal kasları kontrol eden sinir devrelerinin oluşumunu ve plastisitesini etkileyebilir.[4] Kodlamayan DLGAP1-AS4, DLGAP1 ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA’dır ve bu sayede sinaptik fonksiyonu dolaylı olarak etkileyebilir ve karmaşık oral hareketler için gereken ince motor kontrolü potansiyel olarak etkileyebilir.[4] RPL23AP39, RPL21P17 ve HNRNPA1P67 gibi ribozomal ve RNA işleme genleri, protein sentezi ve gen ekspresyonu düzenlemesi için elzemdir. Bir ribozomal protein psödogeni olan RPL21P17’deki rs1387088 varyantı, oral kavitedeki nöromüsküler kavşakların ve kas liflerinin gelişimi ve bakımı için kritik olan protein translasyonunun verimliliğini veya doğruluğunu etkileyebilir.[4] Benzer şekilde, heterojen nükleer ribonükleoprotein A1 ile ilişkili bir psödojen olan HNRNPA1P67’deki rs16848539 , RNA işleme ve stabilitesini dolaylı olarak etkileyebilir, nöronal eksitabilite ve kas kasılabilirliği için hayati önem taşıyan proteinlerin sentezini etkileyebilir.rs855865 ile ilişkili AIM2 geni, doğuştan gelen bağışıklık ve enflamasyonda rol oynar; bu yollar, düzensiz çalıştığında nöronal sağlığı etkileyebilir ve motor disfonksiyona katkıda bulunabilir.[4]
Ekstraselüler matris yeniden şekillenmesi ve enzimatik aktivitede rol oynayan genler de oral dokuların bütünlüğüne ve fonksiyonuna katkıda bulunur. rs10157401 ile ilişkili MATN1, kıkırdak ve diğer bağ dokularında bulunan, oral ve temporomandibular eklem bileşenlerinin yapısal desteği için önemli olan matrilin-1 proteinini kodlar.[4] MATN1’deki varyasyonlar, bu yapıların biyomekanik özelliklerini etkileyerek çene hareketini ve stabilitesini etkileyebilir. Trombospondin motifleri-3 içeren bir disintegrin ve metalloproteinaz geni olan ADAMTS3, ekstraselüler matrisin işlenmesinde rol oynar. Bir sisteinn proteazı olan LGMN(legumain) genindekirs17736427 varyantı, oral kavitedeki protein döngüsünü ve doku yeniden şekillenmesini etkileyebilir, kas onarımını, bağ dokusu bütünlüğünü ve genel oral motor performansı etkileyebilir.[4] Düzenleyici ve kodlamayan RNA genleri, gen ekspresyonunu modüle ederek oral motor fonksiyonu daha da etkiler. POLR1D, ribozomal RNA ve diğer kodlamayan RNA’ları transkribe etmek için kritik olan RNA polimeraz I’in bir alt birimini ve III’ı kodlar; bunlar, gelişmekte olan nöronal ve kas hücreleri de dahil olmak üzere hücresel büyüme ve farklılaşma için temeldir.[4] rs1231010 ile bağlantılı GSX1 geni, merkezi sinir sistemi gelişiminde rol oynayan bir homeobox genidir ve oral motor davranışları yöneten sinir devrelerinin şekillenmesinde potansiyel rolünü düşündürmektedir. Uzun intergenik kodlamayan RNA’ların (LINC01648, rs856379 ile LINC01500 ve rs10793688 ile LINC00624) çeşitli dokularda gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir. Bu lincRNA’lardaki varyantlar, nöronal bağlantı, kas gelişimi veya duyusal geri bildirim için kritik olan genlerin ekspresyonunu değiştirebilir, böylece konuşma artikülasyonundan yutma reflekslerine kadar oral motor becerilerdeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilir.[4]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Vasan, Ramachandran S. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[2] Benjamin, Emelia J. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[3] Sabatti, Chiara, et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 35-42.
[4] Wilk JB, et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Med Genet, 2007.
[5] Yang, Qiong. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.
[6] Yuan, X., et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 569-584.