Miyoinositol
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Myoinositol, çeşitli biyolojik süreçlerde önemli bir rol oynayan, doğal olarak bulunan bir karbosiklik poliol, yani bir tür şeker alkolüdür. Doğada ve insan vücudunda bulunan inositolün en bol stereoizomeridir. Bazen “B8 Vitamini” olarak anılsa da, insan vücudu onu sentezleyebildiği için gerçek bir vitamin olarak kabul edilmez. Myoinositol; meyveler, fasulye, tahıllar ve kuruyemişler dahil olmak üzere gıdalarda yaygın olarak bulunur.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Miyoinositol, hücresel zarların temel bir bileşenidir ve özellikle hücresel yapı ile işlevin sürdürülmesi için hayati önem taşıyan fosfoinozitidler şeklinde bulunur. Karmaşık sinyal iletim yollarında ikincil haberci olarak görev yapan inositol trifosfat (IP3) gibi inositol fosfatlar için bir öncü görevi görür. Bu yollar, hormonlara ve nörotransmitterlere karşı hücresel yanıtların aracılığında, hücre içi kalsiyum mobilizasyonu, hücre büyümesi ve gen ekspresyonu gibi kritik süreçleri düzenlemede esastır. Miyoinositol, verimli insülin sinyalleşmesi, sinir rehberliği ve lipid metabolizmasının düzenlenmesi için özellikle önemlidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Miyoinositolün incelenmesi, çok sayıda metabolik yolda yer alması ve çeşitli sağlık durumlarıyla olan ilişkileri nedeniyle klinik olarak önemlidir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik varyantların insan serumundaki lipidler, karbonhidratlar ve amino asitlerle ilgili olanlar da dahil olmak üzere anahtar metabolitlerin homeostazını etkileyebildiğini göstermiştir.[1]Miyoinositolün insülin sinyalizasyonundaki rolü, onu insülin direnci, gestasyonel diyabet ve Polikistik Over Sendromu (PCOS) gibi metabolik durumlar için özellikle önemli hale getirmektedir. Araştırmalar, düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol, yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ve trigliseritler dahil olmak üzere lipid konsantrasyonlarını etkileyen genetik lokuslar tanımlamıştır; bunlar miyoinositolün aktif olduğu metabolik yollarla ilişkilidir.[2] Benzer şekilde, genetik faktörler ile glukoza bağlı metabolik özellikler arasındaki ilişkiler, metabolik homeostazın genetik temellerini anlamanın önemini daha da vurgulamaktadır.[3]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Yaygın biyolojik fonksiyonları göz önüne alındığında, miyoinositol bir besin takviyesi olarak önemli sosyal önem kazanmıştır. Özellikle PCOS olan bireylerde üreme sağlığını desteklemek ve gestasyonel diyabet veya insülin direnci gibi durumlarda kan şekeri seviyelerini yönetmeye yardımcı olmak için sıkça kullanılmaktadır. Ek olarak, nörokimyasal sistemleri modüle etme potansiyeli, anksiyete ve depresyon vakaları dahil olmak üzere zihinsel sağlığı desteklemek için araştırılmasına yol açmıştır. Miyoinositolün bir takviye olarak bulunabilirliği ve terapötik uygulamalarına yönelik devam eden araştırmalar, metabolik ve zihinsel sağlığı desteklemedeki artan önemini vurgulamaktadır.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Miyoinositol üzerine yapılan araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla yürütülenler, çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili içsel sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma, orta düzeydeki kohort büyüklüklerinin yetersiz istatistiksel güce yol açabileceğini ve bunun da yanlış negatif bulguların olasılığını artırdığını kabul etmektedir.[4] Meta-analizler birden fazla çalışmadan elde edilen verileri birleştirmek ve gücü artırmak için kullanılsa da,[5] dizi varyantlarını tanımlama süreci genellikle daha da büyük örneklemlerden faydalanır.[6] Ayrıca, başlangıçtaki ilişkilendirmeleri tekrarlama gibi kritik süreç, doğrulama için elzemdir;[4] zira önceki raporlar yanlış pozitifleri temsil edebilir veya kohort özelliklerindeki ve istatistiksel güçteki farklılıklar tekrarlama çabalarını engelleyebilir;[4] bazen farklı bağlantı dengesizliği modelleri veya bir gen içindeki birden fazla nedensel varyantın varlığı nedeniyle SNP düzeyinde bile.[3] GWAS’ta temel bir zorluk, belirlenen çok sayıda ilişkilendirmeyi takip için etkili bir şekilde önceliklendirmektir.[4] Meta-analizde ters varyans ağırlıklandırması[5] ve aşırı dağılım için genomik kontrol düzeltmesi[7] gibi istatistiksel yöntemler doğruluğu artırmak için uygulansa da, özellikle bağımsız tekrarlamadan yoksun bulgular için etki büyüklüğü enflasyonu potansiyeli devam etmektedir. Tekrarlanan ölçümler veya monozigotik ikizlerden elde edilen veriler gibi ortalama gözlemlerin kullanılması, hata varyansını azaltabilir ve istatistiksel gücü artırabilir.[8] Ancak, bu tahmini etki büyüklüklerinin yorumlanması, daha geniş popülasyon varyansı üzerindeki çıkarımlarını dikkatlice göz önünde bulundurmalıdır.[8]
Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotip Değerlendirmesi
Section titled “Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotip Değerlendirmesi”Miyoinositol ile ilgili olanlar da dahil olmak üzere birçok genetik çalışmada önemli bir sınırlama, popülasyon çeşitliliğinin olmaması nedeniyle bulguların sınırlı genellenebilirliğidir. Birçok kohort, ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli bireylerden oluşmaktadır.[4] bu da sonuçların diğer etnik veya ırksal kökenlerden gelen bireylere doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelir.[4] Bu homojenlik, kohorta özgü yanlılıkları beraberinde getirebilir ve farklı genetik mimarilere ve allel frekanslarına sahip çeşitli popülasyonlar arasında genetik ilişkilendirmelerin nasıl farklılık gösterebileceğine dair anlayışı sınırlar.
Fenotiplerin hassas ölçümü ve tanımı konusunda da endişeler ortaya çıkmaktadır. Çalışmalar genellikle böbrek fonksiyonu için sistatin C veya tiroid fonksiyonu için TSH gibi spesifik biyobelirteçlere dayanır,[9] ancak bu belirteçler daha geniş sağlık yönlerini yansıtabilir veya mevcut en doğrudan ölçümler olmayabilir. Araştırmacılar fenotipleri genellikle yaş, cinsiyet ve soy bilgisi veren ana bileşenler gibi temel kovaryantlara göre ayarlarken,[6] ve normal dağılım göstermeyen veriler için dönüşümler kullanırken,[10] artık karıştırıcı faktörler biyolojik yorumu hala etkileyebilir. Dahası, lipid düşürücü tedaviler gibi belirli ilaçları kullanan bireylerin dışlanması,[2] incelenen popülasyonun özelliklerini şekillendirir ve gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri potansiyel olarak etkileyebilir.
Karmaşık Genetik ve Çevresel Etkileşimler
Section titled “Karmaşık Genetik ve Çevresel Etkileşimler”Mevcut GWAS, genetik varyantları tanımlamada etkili olsa da, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimi çoğunlukla tam olarak yakalayamamaktadır. Çalışmalar genellikle yaş ve cinsiyet gibi temel karıştırıcı faktörleri hesaba katsa da,[6] çevresel etkilerin veya belirli gen-çevre etkileşimlerinin özellik varyasyonu üzerindeki daha geniş etkisi büyük ölçüde keşfedilmemiş kalmaktadır. Anlayıştaki bu boşluk, bir özelliğin kalıtımının önemli bir kısmının, mevcut analitik modeller tarafından yakalanamayan karmaşık etkileşimler nedeniyle, tanımlanan genetik varyantlar tarafından açıklanamadığı “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunmaktadır.
Sağlam istatistiksel ilişkilendirmeler tanımlandığında bile, ilişkili birçok SNP’nin kesin fonksiyonel sonuçları çoğunlukla hemen açık değildir. Kapsamlı takip ve fonksiyonel doğrulama, tüm biyolojik yolakları ve mekanizmaları aydınlatmak için genellikle gereklidir.[4] Bazı bulgular, protein seviyelerini etkileyen cis-etkili düzenleyici varyantlara işaret etse de,[4] eksiksiz biyolojik bağlam daha fazla araştırma gerektirmektedir. Ek olarak, tek bir genetik varyantın birden fazla farklı özelliği etkilediği pleiotropi olasılığı, yorumlamayı karmaşıklaştırabilir ve genetik etkilerin kapsamını tam olarak anlamak için çeşitli biyolojik alanlarda daha fazla araştırma gerektirmektedir.[4]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Birkaç genin içinde ve yakınında bulunan genetik varyantlar, hücresel fonksiyonların, metabolik regülasyonun ve potansiyel olarak vücudun miyoinositole yanıtının karmaşık bir etkileşimine katkıda bulunur. TBC1D22A, hücre içindeki veziküllerin hareketini düzenleyen Rab GTPaz’ları için bir GTPaz-aktive edici protein olarak görev yaparak hücre içi zar trafiğinde rol oynar. Bu süreç, hücresel iletişim ve besin alımı için temeldir ve hücrelerin insülin gibi sinyal moleküllerine nasıl yanıt verdiğini etkiler. LINC01644, LINC01377 ve LINC01019 gibi uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar), transkripsiyonel modülasyon ve mRNA stabilitesi dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenlemede kritik roller oynar. Bu genlerin içinde veya yakınında bulunan rs135374 , rs13436726 ve rs10037610 gibi varyantlar, ekspresyonlarını veya fonksiyonlarını değiştirebilir, potansiyel olarak hücresel süreçleri ve genel metabolik homeostazı etkileyebilir.[11]İnsülin sinyalizasyonunda önemli bir ikincil haberci olan miyoinositol, hassas hücre içi trafiğe ve gen regülasyonuna dayanır, bu da bu genetik varyasyonları fizyolojik rolleriyle ilişkili hale getirir.[2] LAPTM4B (Lizozomal İlişkili Transmembran Protein 4 Beta), hücresel atık işleme ve besin algılaması için kritik olan lizozomal fonksiyonda rol oynar ve hücre büyümesi ve sağkalım yollarında rol oynadığı düşünülmektedir. LAPTM4B ile ilişkili rs2002450 varyantı, bu lizozomal aktiviteleri etkileyebilir, böylece hücresel metabolizmayı etkileyebilir. GALNT9 (UDP-N-asetil-alfa-D-galaktozamin:polipeptit N-asetilgalaktozaminiltransferaz 9), lipit metabolizması ve hücresel tanımada rol oynayanlar dahil olmak üzere protein yapısını, stabilitesini ve fonksiyonunu etkileyen yaşamsal bir translasyon sonrası modifikasyon olan O-bağlı glikozilasyonu başlatan bir enzim ailesine aittir. Araştırmalar, HDL kolesterol ve trigliserit metabolizmasında rol oynayan proteinlerin enzimatik glikozilasyonunun gözlemlenen ilişki modellerine yol açabileceğini ve bu prensibin GALNT9 için de geçerli olabileceğini öne sürmektedir.[6] GALNT9 ve FBRSL1 yakınında bulunan rs28390364 varyantı, glikozilasyonun verimliliğini veya diğer ilgili hücresel süreçleri etkileyebilir. Bu yollardaki bozukluklar, özellikle lipit metabolizması ve protein modifikasyonu ile ilgili olanlar, miyoinositolün hücresel sinyalizasyon ve metabolik sağlıkta oynadığı rolü etkileyebilir.[11] Diğer RNA moleküllerinin kimyasal modifikasyonlarına rehberlik eden ve doğru ribozom biyogenezi ve protein sentezi için gerekli olan küçük bir nükleolar RNA olan SNORD3H ile daha fazla genetik etki görülmektedir; oysa MTDH (Metadherin) hücre proliferasyonu, sağkalımı ve sinyalizasyonunda rol oynar. Bu genlerle ilişkili rs2448193 varyantı, metabolik regülasyonla dolaylı olarak bağlantılı olan bu temel hücresel süreçleri etkileyebilir. ZP2(Zona Pellucida Glikoprotein 2), döllenme ve üreme başarısı için hayati öneme sahip olan, oositi çevreleyen hücre dışı matris olan zona pellucida’nın önemli bir bileşenini kodlar.ZP2’deki rs7189430 gibi varyasyonlar, miyoinositolün önemli bir destekleyici rol oynadığı, özellikle Polikistik Over Sendromu (PCOS) gibi durumlarda fertiliteyi etkileyebilir.CCDC71L (Coiled-Coil Domain Containing 71 Like) muhtemelen hücre içindeki protein-protein etkileşimlerinde ve yapısal komplekslerde yer alır ve LINC02577 düzenleyici fonksiyonlara sahip başka bir lncRNA’dır. CCDC71L ve LINC02577 ile ilişkili rs342301 varyantı, hücresel mimariyi ve gen regülasyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak miyoinositol sinyalizasyonu ve genel fizyolojik denge ile ilgili geniş bir yelpazedeki hücresel aktiviteyi etkileyebilir.[12]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”References
Section titled “References”[1] Gieger, C., et al. “Genetics Meets Metabolomics: A Genome-Wide Association Study of Metabolite Profiles in Human Serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[2] Willer, C. J. et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet. PMID: 18193043.
[3] Sabatti, C. et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet. PMID: 19060910.
[4] Benjamin, E. J. et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. PMID: 17903293.
[5] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet. PMID: 18940312.
[6] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. PMID: 19060906.
[7] Aulchenko, Y. S. et al. “Loci influencing lipid levels and coronary heart disease risk in 16 European population cohorts.”Nat Genet. PMID: 19060911.
[8] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet. PMID: 19084217.
[9] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet. PMID: 17903292.
[10] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet. PMID: 18464913.
[11] Saxena, R., et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, 2007.
[12] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, 2008.