Multipl Skleroz
Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sisteminin kronik, inflamatuar ve otoimmün bir hastalığı olup, dünya genelinde genç yetişkinleri etkileyen en yaygın ilerleyici ve engelliliğe yol açan nörolojik durum olarak kabul edilir.[1] Küresel prevalansı her 100.000 kişide yaklaşık 70 olarak tahmin edilmektedir, ancak bu oran 100.000 kişide 2 ila 150 arasında değişebilir. [1]
Patojenetik olarak MS, sinir liflerinin koruyucu kılıfı olan miyelin kılıfına karşı immün aracılı bir saldırı ile karakterizedir, bu da demiyelinizasyon ve ardından akson kaybına yol açar. [1] Bu hasar, beyin ve vücudun geri kalanı arasındaki iletişimi bozarak hastalığın ilerleyici doğasına katkıda bulunur. MS’in etiyolojisi, hem genetik yatkınlık hem de çevresel faktörleri içeren karmaşık bir yapıya sahiptir. Önemli bir genetik bileşen belirlenmiştir; erken araştırmalar major histokompatibilite kompleksi (MHC) içindeki genlerle güçlü bir ilişkiyi vurgulamıştır. [2] Özellikle, HLA-DRB1*15:01 allelini taşıyan bireylerin MS geliştirme riski üç kattan daha fazladır. [2] Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) alanındaki ilerlemeler bu anlayışı daha da genişletmiş, MS yatkınlığı ile ilişkili 50’den fazla ek HLA dışı lokus tanımlamıştır. [2] Önemli bulgular arasında 5p13.1’de yeni bir lokusun doğrulanması [1], CD6, IRF8 ve TNFRSF1A gibi yatkınlık lokuslarının belirlenmesi [3] ve 48 yeni yatkınlık varyantının keşfi yer almaktadır. [4]Yatkınlığın ötesinde, genomik varyantların hastalık şiddetini ve klinik tablonun diğer yönlerini de etkilediği anlaşılmaktadır.[5]
Klinik olarak MS, genellikle yeni veya kötüleşen nörolojik defisit dönemlerinin kısmi veya tam iyileşmeyi takip ettiği relapsing-remitting (ataklı-iyileşmeli) semptomlarla ortaya çıkar. [1] Birçok birey sonunda, ataklardan bağımsız olarak nörolojik işlevde sürekli bir düşüşle karakterize olan ikincil ilerleyici bir faza geçer. [1]Hastalık, hareketlilik, görme, duygu, biliş ve genel yaşam kalitesini etkileyen çeşitli semptomlarla kendini gösterebilir, bu da onu önemli ölçüde engelliliğe yol açan bir durum haline getirir.[1] Tanı, Uluslararası Panel tarafından önerilenler gibi belirlenmiş kriterlerle yönlendirilir. [6] Araştırmalar ayrıca, merkezi sinir sistemindeki immün aktiviteyi yansıtan, beyin omurilik sıvısındaki oligoklonal bantların varlığı gibi spesifik klinik göstergelerle genetik belirteçlerin ilişkisini de araştırmaktadır. [7], [2]
Genç yetişkinler üzerindeki derin etkisi ve şiddetli, yaşam boyu süren engellilik potansiyeli göz önüne alındığında, MS önemli bir halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. MS’in genetik temellerini anlamak, daha etkili tanı araçları geliştirmek, hastaları kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri için sınıflandırmak ve nihayetinde önleyici tedbirler tasarlamak için çok önemlidir. Genetik risk faktörlerinin klinik algoritmalara entegrasyonu, risk tahminini iyileştirme ve hasta yönetimini yönlendirme konusunda umut vaat etmektedir. [6] Devam eden araştırmalar, hastalığın temel mekanizmalarını aydınlatmaya devam ederek, gelecekteki terapötik gelişmeler ve etkilenenler için iyileştirilmiş sonuçlar için umut sunmaktadır. [5]
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Multipl skleroz (MS) yatkınlığı ve klinik fenotipleriyle ilişkili genetik faktörlerin belirlenmesinde önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, mevcut araştırma ortamına özgü çeşitli sınırlamalar, bulgular yorumlanırken dikkatli değerlendirmeyi gerektirmektedir. Bu sınırlamalar metodolojik yönleri, hastalık fenotipinin karmaşıklığını ve daha geniş etiyolojik bağlamı kapsamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), güçlü olsalar da, çeşitli metodolojik ve istatistiksel kısıtlamalara tabidir. Küçük etki büyüklüklerine sahip yaygın varyantları tespit etmek çok büyük örneklem büyüklükleri gerektirir ve hatta kapsamlı konsorsiyum çabaları bile tüm genetik katkıları tam olarak yakalayamayabilir, bu da daha geniş replikasyondan önce başlangıçta bildirilen loküsler için etki büyüklüğü enflasyonuna yol açabilir. Popülasyon stratifikasyonunu açıklamak için temel bileşenler analizi veya farklı çalışma bölgelerindeki p-değerlerini birleştirmek için Fisher yöntemi gibi belirli istatistiksel düzeltmelerin uygulanması, karıştırıcı faktörleri kontrol etme ve farklı veri setlerini etkili bir şekilde entegre etme konusundaki doğal zorlukların altını çizmektedir [5]. MS yatkınlığı ile ilişkili 50’den fazla ek varyant dahil olmak üzere, çok sayıda HLA dışı loküsün devam eden keşfine rağmen, bu tanımlanan varyantların toplu etkisi, toplam genetik yatkınlığın yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır; bu da ek, potansiyel olarak daha nadir, risk faktörlerini belirlemek ve mevcut ilişkilendirmeleri iyileştirmek için daha da büyük istatistiksel güce sahip sürekli araştırmalara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir [2].
Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik”Multipl skleroz, klinik olarak heterojen bir hastalıktır ve genetik çalışmalar sıklıkla hastalığın genel yatkınlık, beyin omurilik sıvısı (CSF) oligoklonal bantlarının varlığı veya beyin lezyonlarının dağılımı gibi belirli yönlerine odaklanır[8]. Belirgin endofenotiplere yönelik bu odaklanma, belirli bir tezahüre ilişkin genetik bulguların tüm MS sunumlarında evrensel olarak uygulanamayabileceği anlamına gelir ve bu da hastalığın bütünsel bir anlayışını zorlaştırmaktadır. Ayrıca, birçok genetik ilişkilendirme çalışması, örneğin MS’li İskandinav hastalar veya amyotrofik lateral skleroz (ALS) gibi ilişkili durumların çalışmalarındaki ABD gazileri gibi belirli popülasyonlarda yürütülmektedir; bu durum, bulguların daha çeşitli küresel popülasyonlara genellenebilirliğini sınırlayabilir ve potansiyel olarak kohorta özgü yanlılıklar ortaya çıkarabilir [9]. Ek olarak, fenotipik ölçümler, istatistiksel varsayımları karşılamak için sıklıkla küp kök veya logaritmik dönüşümler gibi matematiksel dönüşümler gerektirir; bu durum, sonuçların doğrudan biyolojik yorumunu daha da soyutlaştırabilir ve ham klinik ölçümler üzerindeki ince genetik etkileri potansiyel olarak maskeleyebilir [5].
Açıklanamayan Kalıtım ve Etiyolojik Karmaşıklık
Section titled “Açıklanamayan Kalıtım ve Etiyolojik Karmaşıklık”MS genetiğini anlamadaki önemli bir zorluk, çok sayıda loküsün keşfedilmesine rağmen, tanımlanan genetik varyantların hastalık için tahmini kalıtsal riskin yalnızca bir kısmını açıklamasıyla ortaya çıkan “eksik kalıtım” fenomenidir. Bu durum, genetik mimarinin önemli bir kısmının hâlâ keşfedilmemiş olduğunu ve potansiyel olarak standart GWAS metodolojileriyle kolayca yakalanamayan nadir varyantları, yapısal varyasyonları veya karmaşık epistatik etkileşimleri içerdiğini düşündürmektedir[2]. Dahası, bu genetik çalışmalar genellikle genetik ana etkiler varsayımı altında yürütülmekte, böylece MS etiyolojisine katkıda bulunduğu bilinen çevresel faktörlerin ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin kritik rolünü gözden kaçırabilmektedir. Tanımlanan birçok genetik varyantın riski hangi kesin mekanizmalarla artırdığı ve birbirleriyle ve çevresel maruziyetlerle nasıl etkileşime girdiği, MS patogenezinin tam olarak anlaşılmasını ve genetik bulguların hedefe yönelik tedavilere dönüştürülmesini sınırlayan önemli bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Multipl skleroz (MS), genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden etkilenen karmaşık bir otoimmün bozukluktur. MS için genetik riskin önemli bir kısmı, immün sistem fonksiyonu için kritik genleri barındıran 6. kromozom üzerindeki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesinde yoğunlaşmıştır. İnsan Lökosit Antijeni (HLA) genlerindeki varyantlar, özellikle HLA Sınıf II allelleri, immün sistemin kendi antijenlerini nasıl tanıdığını etkileyerek bireyleri MS’e yatkın hale getirmede birincil rol oynamaktadır. Örneğin,HLA-DRB1 geni MS ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve HLA-DRB115:01 alleli riski üç kattan fazla artırmaktadır [2]. Bu ilişki, HLA-DQA1 ve HLA-DQB1 gibi diğer HLA Sınıf II genleri tarafından daha da modüle edilmektedir; bu lokuslar arasındaki karmaşık etkileşimler duyarlılığı etkilemektedir [10]. HLA-DQA1 içindeki rs3104373 , rs2040406 ve rs9273011 gibi spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) veHLA-DRA ile HLA-DRB9 yakınında bulunan rs3135388 ve rs3129889 , bilinen HLA risk haplotip leri ile yüksek bağlantı dengesizliği içinde olup, MS riskine dolaylı katkılarını göstermektedir [11]. HLA-DRB1 - HLA-DQA1 bölgesinde bulunan rs9271366 ve rs9271640 gibi ek varyantlar ile birlikte HLA-DRB9’daki rs9268925 , rs2157338 ve HLA-DRB5 yakınındaki rs4640926 , MHC ile ilişkili MS duyarlılığının kapsamlı ve karmaşık genetik yapısını daha da vurgulamakta, antijen sunumu ve T-hücre aktivasyonunu etkilemektedir.
MHC’nin ötesinde, immün regülasyonda rol oynayan diğer bazı genler de MS riskine önemli katkıda bulunan faktörler olarak tanımlanmıştır. LFA-3 olarak da bilinen CD58 geni, T hücreleri üzerindeki CD2’ye bağlanarak T-hücre aktivasyonu ve adezyonu için gerekli bir proteini kodlar. CD58 içindeki rs10801908 , rs6677309 ve rs1335532 dahil varyantlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla sürekli olarak MS duyarlılık lokusları olarak tanımlanmıştır [5]. Bu genetik varyasyonlar, CD58’in ekspresyonunu veya işlevini değiştirebilir, böylece otoimmünitenin önlenmesinde kritik olan immün hücre etkileşimlerinin gücünü ve özgüllüğünü modüle edebilir. Benzer şekilde, TNFRSF1A(Tümör Nekroz Faktör Reseptör Süperailesi Üyesi 1A), immün yanıtlarda rol oynayan güçlü bir sitokin olan TNF-alfa’nın inflamatuar sinyallerine aracılık etmede hayati bir rol oynar.TNFRSF1A’daki rs1800693 , rs12832171 ve rs4149584 gibi varyantlar, inflamatuar yolları veya hücre ölümü mekanizmalarını değiştirerek MS duyarlılığı ile ilişkilidir [3]. Özellikle, bazı TNFRSF1A mutasyonları, MS’e benzeyen demiyelinizan semptomlarla ortaya çıkabilen otoinflamatuar sendromlarla da ilişkilidir [12].
MS’te rol oynayan bir diğer önemli gen, CD25 olarak da bilinen IL2RA (İnterlökin 2 Reseptör Alfa zinciri)‘dır ve bu gen, T-hücre proliferasyonu ve özellikle düzenleyici T hücreleri tarafından immün toleransın sürdürülmesi için kritik olan yüksek afiniteli interlökin-2 reseptörünün bir bileşenidir. IL2RA’daki rs2104286 , rs12722559 ve rs3118470 gibi varyantlar, artan MS riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve IL-2 sinyalizasyonundaki veya düzenleyici T-hücre fonksiyonundaki değişikliklerin immün dengeyi otoimmüniteye doğru kaydırabileceğini düşündürmektedir [5]. Ek olarak, RPL32P23 - RBM17 intergenik bölgesindeki rs11256593 , rs7078535 ve rs2182410 gibi daha az karakterize edilmiş bölgelerdeki genetik varyasyonlar ve LINC01967’deki rs438613 , rs1813375 ve rs669607 de MS duyarlılığına katkıda bulunur. Bu lokuslar, gen ekspresyonunu, RNA işlenmesini veya immün yanıtları veya nöroinflamasyonu dolaylı olarak etkileyen diğer hücresel fonksiyonları etkileyebilir, bu da multipl sklerozun poligenik yapısını vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs3104373 rs2040406 rs9273011 | HLA-DQA1 | Multipl Skleroz faecalibacterium seropositivity animal allergen seropositivity Chorioretinal scar |
| rs3135388 rs3129889 | HLA-DRA - HLA-DRB9 | Multipl Skleroz oligoclonal band measurement CD22/FCRL1 protein level ratio in blood |
| rs9271366 rs9271640 | HLA-DRB1 - HLA-DQA1 | Crohn Hastalığı ulcerative colitis ulcerative colitis Crohn Hastalığı protein measurement Multipl Skleroz |
| rs9268925 rs2157338 | HLA-DRB9 | mosquito bite reaction size measurement bacteria seropositivity enterobacter phage virus seropositivity animal allergen seropositivity staphylococcus seropositivity |
| rs10801908 rs6677309 rs1335532 | CD58 | Multipl Skleroz lymphocyte function-associated antigen 3 measurement |
| rs11256593 rs7078535 rs2182410 | RPL32P23 - RBM17 | Multipl Skleroz |
| rs4640926 | HLA-DRB9 - HLA-DRB5 | Multipl Skleroz |
| rs438613 rs1813375 rs669607 | LINC01967 | systemic lupus erythematosus Multipl Skleroz |
| rs1800693 rs12832171 rs4149584 | TNFRSF1A | Multipl Skleroz biliary liver cirrhosis susceptibility to pneumonia measurement primary biliary cirrhosis C-reactive protein measurement |
| rs2104286 rs12722559 rs3118470 | IL2RA | ankylosing spondylitis psoriasis ulcerative colitis Crohn Hastalığı sclerosing cholangitis Multipl Skleroz Romatoid Artrit interleukin-2 receptor subunit alpha measurement |
Temel Tanım ve Patolojik Özellikler
Section titled “Temel Tanım ve Patolojik Özellikler”Multipl skleroz (MS), küresel olarak başlıca genç yetişkinleri etkileyen, en yaygın ilerleyici ve engelleyici nörolojik durum olarak kesin olarak tanımlanır[1]. Patojenetik olarak MS, başlangıçtaki demiyelinizasyon ile karakterize, inflamatuar ve otoimmün bir hastalık olarak anlaşılır; bu durum genellikle ataklı/iyileşmeli semptomlarla klinik olarak kendini gösterir[1]. Bu inflamatuar ve demiyelinizan fazın ardından, tipik olarak akson kaybı meydana gelir ve bu durum hastalığın sekonder progresif seyirine önemli ölçüde katkıda bulunur [1]. MS’in genel prevalansı yaklaşık olarak 100.000 bireyde 70 olarak tahmin edilmekte olup, bildirilen aralıklar 2 ila 150 arasında değişmektedir [1].
Tanı Kriterleri ve Temel Biyobelirteçler
Section titled “Tanı Kriterleri ve Temel Biyobelirteçler”Multipl skleroz tanısı, uluslararası paneller tarafından geliştirilen köklü kriterlere dayanmaktadır. Özellikle, “Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis” ve bunun 2010 revizyonları, yaygın olarak McDonald kriterleri olarak bilinir[13]. Bu kılavuzlar hem klinik kriterleri hem de hastalığın objektif kanıtlarını içermektedir. Araştırma protokolleri de, çalışma popülasyonlarını standartlaştırmak amacıyla 1983’te yayımlananlar gibi belirli tanı kriterlerini kullanmıştır [2].
Temel biyobelirteçler, tanıyı doğrulamada ve hastalık aktivitesini anlamada kritik bir rol oynamaktadır. Beyin omurilik sıvısında (CSF) oligoklonal bantların (OCB) varlığı önemli bir göstergedir; anormal BOS genellikle iki veya daha fazla OCB ya da yükselmiş bir immünoglobulin G indeksi ile tanımlanır[8]. Ayrıca, beyin MR taramaları gibi ileri görüntüleme teknikleri, demiyelinizasyon ve enflamasyon kanıtlarına katkıda bulunan T1 ve T2 lezyon yükü gibi kantitatif ölçümler sağlayarak temel bir öneme sahiptir [5]. Genetik belirteçler de BOS oligoklonal bantlarıyla ilişkilendirilmiş olup, genetik yatkınlık ile spesifik hastalık belirtileri arasında potansiyel bir bağlantıyı vurgulamaktadır[7].
Hastalık Alt Tipleri ve Şiddet Değerlendirmesi
Section titled “Hastalık Alt Tipleri ve Şiddet Değerlendirmesi”Multipl skleroz, farklı klinik seyirleri yansıtan çeşitli belirgin hastalık alt tiplerine ayrılır. Bu sınıflandırmalar arasında Klinik İzole Sendrom (CIS), Ataklı İyileşmeli MS (RRMS), Sekonder Progresif MS (SPMS), Primer Progresif MS (PPMS) ve Progresif Ataklı MS (PRMS) yer alır[5]. Bu kategorizasyonlar, prognozu yönlendirme, tedavi planlaması yapma ve araştırma çalışmalarında hasta kohortlarını katmanlandırma açısından kritik öneme sahiptir [8].
Hastalık şiddeti ve engellilik ilerlemesi, standartlaştırılmış ölçüm ölçekleri kullanılarak nicel olarak değerlendirilir. Genişletilmiş Engellilik Durum Skalası (EDSS), nörolojik bozukluğu derecelendirmek için yaygın olarak kullanılır ve bir hastanın fonksiyonel yeteneklerinin kapsamlı bir ölçütünü sunar[5]. Bunu tamamlayıcı olarak, Multipl Skleroz Şiddet Skoru (MSSS) hem engellilik düzeylerini hem de hastalık süresini entegre ederek genel hastalık şiddetinin sağlam bir ölçütünü sağlamak üzere başka bir bakış açısı sunar[5]. CNS demiyelinizan hastalığını düşündüren fokal nörolojik disfonksiyonun ilk epizodu olarak tanımlanan başlangıç yaşı da hastalık özelliklerini ve ilerlemesini değerlendirmede kritik bir parametredir[8].
Klinik Tablo ve Hastalık Seyri
Section titled “Klinik Tablo ve Hastalık Seyri”Multipl skleroz, başta genç yetişkinleri etkileyen, yaygın, ilerleyici ve engelliliğe yol açan bir nörolojik durum olarak kabul edilir[1]. Patogenezinde, ilk yıllarda demiyelinasyona yol açan inflamatuar ve otoimmün bir süreç yer alır ve hastalık genellikle ataklı-iyileşmeli (relapsing/remitting) semptomlarla seyreder[1]. Hastalık ilerledikçe, akson kaybı önemli bir faktör haline gelir ve ikincil ilerleyici bir seyre katkıda bulunur[1]. Hastalığın genel seyri ve şiddeti genomik varyantlardan etkilenebilir; ancak, bireysel germline varyantlarının hastalık seyrine olan toplam katkısı mütevazı olabilir ve klinik ifade monozigotik ikiz kardeşler arasında bile farklılık gösterebilir[5].
Çeşitli Nörolojik Bulgular ve Fenotipik Değişkenlik
Section titled “Çeşitli Nörolojik Bulgular ve Fenotipik Değişkenlik”Multipl sklerozun klinik özellikleri, geniş bir prezentasyon paterni ve şiddet düzeyi yelpazesini kapsayan önemli bir fenotipik çeşitlilik sergiler. Klinik ifadelerdeki bu heterojenite, gerçek etiyolojik farklılıkları, spesifik genlerin değiştirici rollerini veya bunların bir kombinasyonunu yansıtabilir [5]. Sağlanan araştırmada spesifik nörolojik belirti ve semptomlar detaylandırılmamış olsa da, “fenotipik çeşitlilik” ve “klinik ifade” üzerindeki vurgu, bireylerin hastalığı deneyimleme biçimlerinin çeşitliliğini ortaya koymaktadır [5]. Tarihsel olarak, MS’in doğal seyrindeki genetik etkileri kesin olarak tanımlama çabaları, küçük vaka serilerine, retrospektif klinik değerlendirmeye ve doğrulanmamış fenotipik son noktalara dayanması nedeniyle zorluklarla karşılaşmıştır [5].
Tanısal Belirteçler ve Değerlendirme Yaklaşımları
Section titled “Tanısal Belirteçler ve Değerlendirme Yaklaşımları”Multipl skleroz tanısı, Uluslararası Panel tarafından belirlenenler gibi, klinik bulguları objektif ölçüm yaklaşımlarıyla bütünleştiren önerilen tanı kriterleri tarafından yönlendirilir[6]. Başlıca tanı araçları arasında, görüntüleme ile görselleştirilebilen beyin lezyonu dağılımının değerlendirilmesi [8] ve oligoklonal bantların (OCB) varlığı açısından beyin omurilik sıvısı (CSF) analizi yer almaktadır [2]. BOS oligoklonal bantlarının durumu tanısal öneme sahiptir ve MS hastalarında belirli genetik risk allelleriyle ilişkilidir [2]. Ayrıca, genetik risk faktörlerinin klinik bir algoritmaya entegre edilmesi, multipl skleroza bireysel yatkınlığı değerlendirmek için değerli bir yaklaşım sunar [6].
Multipl skleroz (MS), genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin birleşiminden etkilenen karmaşık bir nörolojik bozukluktur. Gelişimi ve ilerlemesi tek bir nedene atfedilmez; aksine, nihayetinde merkezi sinir sisteminde immün aracılı hasara yol açan çeşitli unsurların karmaşık bir etkileşimine bağlıdır.
Multipl Skleroza Genetik Yatkınlık
Section titled “Multipl Skleroza Genetik Yatkınlık”Genetik faktörler, bir bireyin multipl skleroza yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. En güçlü genetik ilişki, majör histokompatibilite kompleksi (MHC) bölgesinde, özellikle hastalığın riskini üç kattan fazla artırdığı bilinen HLA-DRB1*15:01 alleli ile bulunmaktadır [2]. MHC ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), MS yatkınlığıyla bağlantılı 50’den fazla ek HLA dışı lokus ile poligenik bir risk tanımlamıştır [2]. Bunlar arasında 5p13.1’de yeni bir lokus [1] yer almakta olup, immün sistemle ilişkili lokusların daha fazla analizi 48 yeni yatkınlık varyantını ortaya koymuştur [4] ve meta-analizler yeni lokusları belirlemeye devam etmektedir [6]. Bu genetik varyantlar, MS patolojisinin merkezinde yer alan hücre aracılı immün mekanizmaları etkileyerek artan bir riske topluca katkıda bulunur [14] ve ayrıca beyin omurilik sıvısı oligoklonal bantlarının varlığı gibi belirli klinik fenotiplerle de ilişkili olabilir [2], [7].
Genetik ve Çevresel Faktörlerin Etkileşimi
Section titled “Genetik ve Çevresel Faktörlerin Etkileşimi”Genetik faktörler kritik olsa da, bir bireyin multipl skleroz geliştirip geliştirmeyeceğini tek başına belirlemezler. Aynı genetik materyali paylaşan monozigotik ikiz kardeşler arasında MS’in klinik ifadesinin farklılık gösterebildiği gözlemi, genetik olmayan etkilerin önemini vurgulamaktadır[5]. Bu durum, bir bireyin genetik yatkınlığının çeşitli çevresel tetikleyicilerle etkileşime girerek hastalık sürecini başlattığı veya değiştirdiği gen-çevre etkileşimlerinin önemli bir rolünü ortaya koymaktadır. Araştırmalarda belirli çevresel faktörler detaylandırılmamış olsa da, bu tür etkileşimlerin varlığı MS etiyolojisinin anahtar bir yönüdür; bu da fenotipik çeşitliliğin gerçek etiyolojik heterojenliği mi, belirli genlerin değiştirici rollerini mi, yoksa bunların bir kombinasyonunu mu yansıttığını ayırt etmeyi zorlaştırmaktadır[5].
Hastalık Seyri ve Fenotip Üzerindeki Genetik Etki
Section titled “Hastalık Seyri ve Fenotip Üzerindeki Genetik Etki”Yatkınlığın ötesinde, genetik faktörlerin multipl sklerozun klinik seyri ve spesifik özelliklerini de etkilediği görülmektedir. Araştırmalar, genomik varyantların hastalık şiddetini ve fenotipin diğer yönlerini etkileyebileceğini göstermektedir[5], [15], [8]. Ancak, bireysel genetik etkilerin hastalık seyri üzerindeki kesin etkisini değerlendirmek karmaşık olabilir, zira çalışmaların ilaç tedavisi ve popülasyon stratifikasyonu gibi karıştırıcı faktörleri dikkatlice göz önünde bulundurması gerekmektedir[5]. Bireysel germ hattı varyantlarının genel hastalık seyrine olan toplam katkısı genellikle mütevazıdır; bu da genetiğin bir çerçeve sunmasına rağmen, MS’in nihai ifadesinin çok yönlü bir biyolojik ortamın sonucu olduğunu düşündürmektedir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Multiple Sclerosis (MS), başlıca genç yetişkinleri etkileyen karmaşık, ilerleyici ve engelleyici bir nörolojik durumdur.[1] Genetik ve genetik olmayan faktörlerin bir kombinasyonundan etkilenen karmaşık bir bozukluk olarak kabul edilir. [1] MS’in genel prevalansı yaklaşık olarak 100.000 kişide 70’tir, ancak bu oran geniş ölçüde değişebilir. [1]
Multipl Sklerozda Patojenez ve İmmün Sistem Disregülasyonu
Section titled “Multipl Sklerozda Patojenez ve İmmün Sistem Disregülasyonu”MS, temel olarak merkezi sinir sistemini (CNS) hedef alan inflamatuar ve otoimmün bir hastalık olarak karakterize edilir.[1] Bu otoimmün saldırı, MSS içindeki normal homeostatik dengeyi bozan hücresel aracılı immün mekanizmalar için önemli bir rol içerir. [14] Hastalığın başlangıç aşamaları, sinir liflerini çevreleyen koruyucu miyelin kılıfının hasar gördüğü inflamasyon ve sekonder demiyelinizasyon ile karakterizedir. [1] Bu hasar, sinir sinyal iletimini bozar ve genellikle hastalığın erken dönemlerinde gözlemlenen ataklı-remisyonlu klinik seyir ile ilişkilidir.
Hastalık ilerledikçe, devam eden inflamatuar ve demiyelinizan süreçler daha şiddetli ve geri dönüşü olmayan bir nöronal hasar biçimine yol açar: aksonal kayıp.[1] Sinir aksonlarının bu dejenerasyonu, MS’in sekonder progresif seyrine katkıda bulunan kritik bir faktördür ve birikici engelliliğe yol açar. [1] Bu immün disregülasyonun sistemik sonuçları, immün sistemin anormal aktivitesinin beyin ve omurilik dokusunu etkileyen tüm patolojik kaskadı yönlendirmesi nedeniyle doğrudan MSS hasarının ötesine geçer.
Genetik Yatkınlık ve İmmün Yolak Katılımı
Section titled “Genetik Yatkınlık ve İmmün Yolak Katılımı”MS’in genetik yapısı karmaşıktır ve majör histokompatibilite kompleksi (MHC) içindeki genlerle güçlü bir ilişki göstermektedir. [2] Özellikle, HLA-DRB1*15:01 allelini taşıyanlar, hastalığı geliştirme riski açısından üç kattan fazla artmış bir riskle karşı karşıyadır; bu durum, bu anahtar biyomoleküllerin immün tanımadaki kritik rolünü vurgulamaktadır. [2] MHC’nin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), MS yatkınlığına katkıda bulunan 50’den fazla ek non-HLA lokusu tanımlamıştır. [2] Bu bulgular, 5p13.1’de yeni bir lokusu doğrulamakta ve yeni tanımlanan bu varyantların çoğunun immün sistemle ilişkili lokuslarda yer aldığını göstermektedir; bu da MS’te immün sistem disfonksiyonu için geniş bir genetik temel olduğunu düşündürmektedir. [1]
Genom içindeki yaygın düzenleyici varyasyonlar, hücre tipine bağlı bir şekilde gen ekspresyonunu etkileyerek, immün yanıtları yöneten karmaşık düzenleyici ağları etkileyebilir. [1] Bu genetik yatkınlık, özellikle immün yolaklar içinde, MS’e özgü değildir; çalışmalar MS’in sistemik skleroz ve sistemik lupus eritematozus gibi diğer otoimmün bozukluklarla yatkınlık genetik varyantlarını paylaştığını göstermektedir; bu da otoimmün hastalıklarda ortak moleküler ve hücresel yolaklara işaret etmektedir. [16] Bu genetik faktörlerin kümülatif etkisi, bireyleri merkezi sinir sistemi (MSS) bileşenlerini hatalı bir şekilde hedef alan bir immün sisteme yatkın hale getirir.
Nörolojik Etki: Demiyelinizasyon, Aksonal Kayıp ve Klinik İlerleme
Section titled “Nörolojik Etki: Demiyelinizasyon, Aksonal Kayıp ve Klinik İlerleme”MS’deki birincil doku düzeyindeki patoloji, başlangıçtaki enflamatuar atakların demiyelinizasyona yol açtığı beyin ve omuriliği içerir. [1] Miyelin, yağlı bir kılıf olup, sinir lifleri boyunca hızlı ve verimli elektriksel sinyal iletimi için hayati öneme sahiptir; tahribatı ise bu sinyalleri önemli ölçüde yavaşlatır veya bloke eder. [1] Bu demiyelinizasyon, MS’in erken, sıklıkla ataklı/iyileşmeli (relapsing/remitting) fazının belirleyici bir özelliğidir; bu fazda, vücut kısmi remiyelinizasyon gibi kompanzatuar yanıtlar denedikçe semptomlar geçici olarak iyileşebilir.
Ancak zamanla, kalıcı enflamasyon ve demiyelinizasyon, sinir liflerinin fiziksel tahribatı olan geri döndürülemez aksonal kayba katkıda bulunur. [1] Bu aksonal dejenerasyon, engellilik birikiminin başlıca itici gücüdür ve hastalığın ikincil ilerleyici seyrine geçişi işaret eder. [1] Doku ve organ düzeyindeki kalıcı hasar, CNS’ın normal homeostatik işlevlerini bozarak, geniş bir nörolojik semptom yelpazesine ve uzun süreli engelliliğe yol açar.
Moleküler Belirteçler ve Hastalık Fenotipleri
Section titled “Moleküler Belirteçler ve Hastalık Fenotipleri”Beyin omurilik sıvısı (CSF) içindeki spesifik moleküler belirteçler, MS’in klinik fenotipleriyle ilişkilidir. Örneğin, spesifik antikorlar olan CSF’deki oligoklonal bantların varlığı, belirli genetik risk allelleriyle bağlantılıdır. [2] Bu anahtar biyomoleküller, CNS içinde devam eden bir immün yanıtın göstergesidir. Bu genetik belirteçlerin CSF oligoklonal bantlarıyla ilişkisi, bir bireyin genetik yapısı ile hastalığın spesifik immünolojik yönleri arasındaki etkileşimi vurgulamaktadır.
Bu tür genetik belirteçlerin tanımlanması ve bunların hastalıkla ilişkili biyomoleküller üzerindeki etkisi, MS patogenezinde rol oynayan düzenleyici ağların anlaşılmasına yardımcı olur. Bu moleküler bilgiler, genetik yatkınlıkların gözlemlenebilir patofizyolojik süreçlere nasıl dönüştüğünü ve MS’in heterojen belirtilerine nasıl katkıda bulunduğunu daha derinlemesine anlamamızı sağlar.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sistemi içinde enflamasyon, demiyelinizasyon ve akson kaybı ile karakterize karmaşık bir otoimmün hastalıktır[1]. Temelindeki yolaklar ve mekanizmalar, genetik yatkınlıklar, immün hücre sinyalizasyonu, düzenleyici süreçler ve hücresel iletişim ağları arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir ve bu da nihayetinde nörolojik disfonksiyona yol açar.
İmmün Sinyalizasyon ve Enflamatuar Kaskadlar
Section titled “İmmün Sinyalizasyon ve Enflamatuar Kaskadlar”Multipl sklerozun patogenezi, inflamasyonu ve otoimmüniteyi tetikleyen regülasyonu bozulmuş immün sinyal yollarını içerir. İmmün hücreler üzerindeki spesifik reseptörlerin aktivasyonu, hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır ve bu da transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini düzenler. Bu transkripsiyon faktörleri, immün hücre fonksiyonu, proliferasyonu ve inflamatuar mediatörlerin üretimi için kritik olan genlerin ekspresyonunu kontrol eder ve nihayetinde hastalıkta gözlenen karakteristik demiyelinizasyon ve akson kaybına katkıda bulunur [1]. MS duyarlılık çalışmalarında tanımlanan genetik risk faktörleri, bu hücre aracılı immün mekanizmaların önemini vurgulamaktadır; bu da spesifik genetik varyantların sinyal eşiklerini veya geri bildirim döngülerinin etkinliğini değiştirerek kalıcı veya abartılı bir otoimmün yanıta yol açabileceğini düşündürmektedir [14].
Hastalık Duyarlılığı Üzerine Genetik ve Düzenleyici Etkiler
Section titled “Hastalık Duyarlılığı Üzerine Genetik ve Düzenleyici Etkiler”Multipl skleroz duyarlılığı, genetik ve düzenleyici mekanizmalar tarafından önemli ölçüde şekillendirilir; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) çok sayıda risk lokusu ve yeni duyarlılık varyantları tanımlamıştır[1]. Bu genetik varyasyonlar genellikle kodlamayan bölgelerde yer alır, enhancer veya promoter aktivitesini değiştirerek gen regülasyonunu etkiler ve böylece immün sistemle ilişkili genlerin ekspresyon seviyelerini hücre tipine bağlı bir şekilde etkiler [1]. Bu tür yaygın düzenleyici varyasyonlar, otoimmün yatkınlığa katkıda bulunarak yol düzensizliğine yol açabilir ve ayrıca beyin omurilik sıvısındaki oligoklonal bant durumu gibi spesifik klinik fenotiplerle de ilişkilidir [2]. Bu genetik etkilerin gen regülasyonu üzerindeki kümülatif etkisi, genel immün yanıtı ve hastalık ilerlemesini belirler.
Hücresel Çapraz Konuşma ve Nöroinflamatuvar Ağlar
Section titled “Hücresel Çapraz Konuşma ve Nöroinflamatuvar Ağlar”Multipl sklerozun ilerlemesi, merkezi sinir sistemi ve bağışıklık sistemindeki çeşitli hücre tipleri arasındaki karmaşık yolak çapraz konuşmaları ve ağ etkileşimleriyle karakterize edilen, kompleks sistem düzeyinde bir entegrasyonu içerir. Düzensiz immün hücre sinyalizasyonu tarafından tetiklenen başlangıçtaki inflamatuvar ve otoimmün saldırı, sinir liflerinin demiyelinizasyonuna yol açar ve bunu takiben aksonal kayıp meydana gelir [1]. İmmün hücre aktivasyonu, miyelin hasarı ve nöronal dejenerasyonun bu hiyerarşik düzenlenmesi, hastalığın ortaya çıkan bir özelliğini temsil eder; bu nöroinflamatuvar ağlar içindeki sürekli etkileşim, doku hasarını sürdürür. Bu entegre hücresel iletişimleri anlamak, hastalık mekanizmalarının tüm yelpazesini aydınlatmak için kritik öneme sahiptir.
Popülasyon Çalışmaları
Section titled “Popülasyon Çalışmaları”Multipl Skleroz (MS), yaygınlığı, genetik temelleri ve demografik örüntüleri popülasyon çalışmaları aracılığıyla kapsamlı bir şekilde incelenen karmaşık bir nörolojik durumdur. Bu çalışmalar, hastalığın küresel dağılımını, risk faktörlerini ve genetik mimarisini anlamak için farklı metodolojiler kullanır.
Prevalans, İnsidans ve Demografik Kalıplar
Section titled “Prevalans, İnsidans ve Demografik Kalıplar”Multipl Skleroz, dünya genelinde başlıca genç yetişkinleri etkileyen en yaygın ilerleyici ve engelleyici nörolojik durum olarak kabul edilmektedir[1]. Popülasyon çalışmaları, MS’in genel prevalansını yaklaşık olarak 100.000 kişide 70 olarak belirlemiştir; ancak bu rakam, farklı popülasyonlar arasında 100.000 kişide 2 ila 150 arasında değişmek üzere önemli ölçüde farklılık gösterebilmektedir [1]. Bu epidemiyolojik gözlemler, hastalığın değişken yükünü vurgulamakta ve dağılımını etkileyen demografik faktörleri, özellikle de genç yetişkin popülasyonları üzerindeki orantısız etkisini anlamanın öneminin altını çizmektedir.
Küresel Genetik Epidemiyoloji ve Soy Etkileri
Section titled “Küresel Genetik Epidemiyoloji ve Soy Etkileri”Kapsamlı büyük ölçekli genetik çalışmalar, sıklıkla uluslararası konsorsiyumlar ve biyobankalardan yararlanarak, farklı popülasyonlarda multipl skleroz yatkınlığına ilişkin anlayışı önemli ölçüde geliştirmiştir. Örneğin, Norveç Multipl Skleroz Kayıt ve Biyobankası, boylamsal genetik araştırmaları kolaylaştırarak bu çabalara katkıda bulunmaktadır[4]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere bu çalışmalar, MS için 5p13.1’de yeni bir lokus gibi [1] çok sayıda genetik risk lokusu ve birçoğu immün sistemle ilişkili olan ek 48 yatkınlık varyantı tanımlamıştır [4]. Avrupa, Kuzey Amerika ve Avustralya’daki kurumlardan araştırmacıları içeren bu araştırmaların işbirlikçi yapısı, güçlü popülasyonlar arası karşılaştırmalara ve paylaşılan ve popülasyona özgü genetik etkilerin tanımlanmasına olanak tanır [4].
Daha ileri araştırmalar, İskandinav multipl skleroz hastalarına odaklanan çalışmalar gibi popülasyona özgü genetik etkilere yoğunlaşmıştır; bu çalışmalarda spesifik genetik risk allelleri oligoklonal bant durumu ile ilişkilendirilmiştir[2]. Benzer şekilde, diğer genetik belirteçler, daha geniş MS hasta popülasyonlarında beyin omurilik sıvısı (CSF) oligoklonal bantları ile ilişkilendirilmiştir [7]. Bu popülasyonlar arası karşılaştırmalar, soy ve coğrafi varyasyonların MS’in genetik mimarisine ve klinik sunumuna nasıl katkıda bulunduğunu açıklamak için kritik öneme sahiptir ve hastalığın genetik riskinde hücresel immün mekanizmalar için birincil bir rol önermektedir [14].
Popülasyon Çalışmalarında Metodolojik Yaklaşımlar
Section titled “Popülasyon Çalışmalarında Metodolojik Yaklaşımlar”Multipl sklerozdaki popülasyon çalışmaları, genetik yatkınlık lokuslarını tanımlamak ve hastalık epidemiyolojisini anlamak için genellikle büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve işbirlikçi araştırma konsorsiyumları dahil olmak üzere sofistike metodolojiler kullanır. Bu çalışmalar, çok sayıda uluslararası merkezden gelen çeşitli hasta kohortlarından faydalanarak kapsamlı örneklem büyüklükleri içerir, bu da istatistiksel gücü ve bulguların temsil edilebilirliğini artırır[1]. Örneğin, Uluslararası Multipl Skleroz Genetiği Konsorsiyumu, PROGEMUS ve PROGRESSO gibi gruplarla birlikte, çeşitli kayıtlar ve biyobankalardan veri havuzlamayı kolaylaştırarak geniş coğrafi ve soy kökeni kapsamı sağlar[7]. Bu işbirlikçi yaklaşım, tanımlanmış genetik belirteçlerin ve epidemiyolojik ilişkilerin genellenebilirliğini artırmak için kritik öneme sahiptir ve araştırmacıların MS yatkınlığı ile klinik fenotipler üzerindeki hem yaygın hem de popülasyona özgü genetik etkileri keşfetmelerine olanak tanır.
Multipl Skleroz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Multipl Skleroz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalarına dayanarak multipl sklerozun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynimde MS var; bu benim riskimi ne kadar artırır?
Section titled “1. Ebeveynimde MS var; bu benim riskimi ne kadar artırır?”Ebeveyninizde MS olması riskinizi artırır, çünkü hastalığın önemli bir genetik bileşeni bulunmaktadır. Özellikle, HLA-DRB1*15:01 alleli gibi belirli genetik varyantları taşıyorsanız, riskiniz üç kattan fazla artabilir. Ancak, MS birçok gen ve çevresel faktörü içerdiğinden, bu bir kesinlik değildir.
2. MS riskimi öngörebilecek genetik bir test var mı?
Section titled “2. MS riskimi öngörebilecek genetik bir test var mı?”Evet, genetik testler artmış MS riskiyle ilişkili belirli genetik belirteçleri tanımlayabilir. Örneğin, HLA-DRB1*15:01 allelini taşımak, önemli ölçüde daha yüksek bir riskle ilişkilidir. Bu testler yatkınlığı gösterse de, birçok faktör rol oynadığı için kimin hastalığı geliştireceğini %100 kesinlikle öngörmezler.
3. MS hastalığına yakalanırsam, genlerim hastalığın şiddetini etkiler mi?
Section titled “3. MS hastalığına yakalanırsam, genlerim hastalığın şiddetini etkiler mi?”Evet, genomik varyantların yalnızca MS’e yatkınlığınızı değil, aynı zamanda hastalık şiddeti de dahil olmak üzere klinik seyrinin yönlerini de etkilediği anlaşılmaktadır. Bu, genetik yapınızın hastalığın zamanla nasıl ilerlediği ve sizi nasıl etkilediği konusunda rol oynayabileceği anlamına gelir.
4. Benim MS semptomlarım tanıdığım diğer kişilerden neden bu kadar farklı görünüyor?
Section titled “4. Benim MS semptomlarım tanıdığım diğer kişilerden neden bu kadar farklı görünüyor?”MS, klinik olarak çeşitli bir bozukluktur; bu da semptomların kişiden kişiye büyük ölçüde değişebileceği, hareketliliği, görmeyi, duyuyu ve bilişi farklı şekillerde etkileyebileceği anlamına gelir. Bu fenotipik heterojenite veya hastalığın kendini gösterme biçimindeki varyasyon, diğer faktörlerin yanı sıra benzersiz genetik profilinizden de etkilenebilir.
5. MS riskimi gerçekten artıran tek bir “kötü gen” var mı?
Section titled “5. MS riskimi gerçekten artıran tek bir “kötü gen” var mı?”MS birçok geni içerse de, özellikle güçlü bir ilişkiye sahip olan ve MS geliştirme riskinizi üç kattan fazla artıran spesifik bir genetik varyant olan HLA-DRB1*15:01 alleli mevcuttur. Ancak, 50’den fazla başka genetik bölge de genel duyarlılığa katkıda bulunmaktadır.
6. Tüm araştırmalara rağmen, tüm MS genetik risklerini gerçekten anlıyor muyuz?
Section titled “6. Tüm araştırmalara rağmen, tüm MS genetik risklerini gerçekten anlıyor muyuz?”MS ile ilişkili 50’den fazla genetik bölge önemli ilerlemelerle tanımlanmış olsa da, bu halihazırda bilinen varyantlar, toplam kalıtsal riskin sadece bir kısmını açıklamaktadır. Hala önemli miktarda “eksik kalıtım” bulunmaktadır, yani ek, potansiyel olarak daha nadir genetik faktörleri keşfetmek için devam eden araştırmalar gereklidir.
7. Etnik Kökenim MS Riskimi Etkiler mi?
Section titled “7. Etnik Kökenim MS Riskimi Etkiler mi?”Evet, genetik ilişkilendirme çalışmaları sıklıkla belirli popülasyonlar içinde yürütülür ve bulgular tüm etnik gruplarda evrensel olarak uygulanamayabilir. Farklı popülasyonlar genetik risk faktörlerinin değişen dağılımlarına sahip olabilir, yani kökeniniz MS için özel risk profilinizde rol oynayabilir.
8. Genetik riskim varsa, MS’i önlemek için hala bir şeyler yapabilir miyim?
Section titled “8. Genetik riskim varsa, MS’i önlemek için hala bir şeyler yapabilir miyim?”Genetik riskinizi anlamak, potansiyel önleyici tedbirler de dahil olmak üzere kişiselleştirilmiş stratejiler geliştirmek için çok önemlidir. Genetik risk faktörlerini klinik algoritmalara entegre etmek, risk tahminini iyileştirmek ve yaşam tarzı değerlendirmeleri veya erken müdahaleler gibi unsurları içerebilecek hasta yönetimini yönlendirmek açısından umut vaat etmektedir.
9. Genlerim doktorların MS’imi daha iyi tedavi etmesine yardımcı olabilir mi?
Section titled “9. Genlerim doktorların MS’imi daha iyi tedavi etmesine yardımcı olabilir mi?”Evet, genetik profilinizi anlamak, hastaları sınıflandırmak ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için giderek daha önemli hale gelmektedir. Genetik bilgiler, doktorların bakımınız hakkında daha bilinçli kararlar vermesine yardımcı olabilir ve potansiyel olarak MS’inizin daha etkili bir şekilde yönetilmesine yol açabilir.
10. Gencim ve endişeliyim; MS için daha yüksek risk altında mıyım?
Section titled “10. Gencim ve endişeliyim; MS için daha yüksek risk altında mıyım?”MS, dünya genelinde genç yetişkinleri etkileyen en yaygın ilerleyici ve engelleyici nörolojik durum olarak kabul edilmektedir. Genetik yatkınlık bir rol oynasa da, birçok faktörün dahil olduğu karmaşık bir hastalıktır. Endişeleriniz varsa, özellikle aile öyküsü bulunuyorsa, riskinizi bir doktorla konuşmak her zaman iyi bir fikirdir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine geçmemelidir. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Matesanz, F. “Genome-wide association study of multiple sclerosis confirms a novel locus at 5p13.1.”PLoS One, vol. 7, no. 5, May 2012, e36140.
[2] Mero, I. L. “Oligoclonal band status in Scandinavian multiple sclerosis patients is associated with specific genetic risk alleles.”PLoS One, vol. 8, no. 3, Mar. 2013, p. e58352.
[3] De Jager, P.L. et al. “Meta-analysis of genome scans and replication identify CD6, IRF8 and TNFRSF1A as new multiple sclerosis susceptibility loci.”Nat Genet, 2009.
[4] Beecham, A.H. et al. “Analysis of immune-related loci identifies 48 new susceptibility variants for multiple sclerosis.”Nat Genet, 2013.
[5] Baranzini, S.E. et al. “Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis.”Hum Mol Genet, 2009.
[6] Patsopoulos, NA. et al. “Genome-wide meta-analysis identifies novel multiple sclerosis susceptibility loci.”Ann Neurol, vol. 71, no. 3, 2012, pp. 340-51.
[7] Leone, M. A., et al. “Association of genetic markers with CSF oligoclonal bands in multiple sclerosis patients.”PLoS One, vol. 8, no. 6, 2013, e64408.
[8] Gourraud, P. A., et al. “A genome-wide association study of brain lesion distribution in multiple sclerosis.”Brain, vol. 136, 2013, pp. 1012–1024.
[9] Kwee, L. C., et al. “A high-density genome-wide association screen of sporadic ALS in US veterans.” PLoS One, vol. 7, no. 3, 2012, e32768.
[10] Lincoln, M.R. et al. “Epistasis among HLA-DRB1, HLA-DQA1, and HLA-DQB1 loci determines multiple sclerosis susceptibility.”Proc Natl Acad Sci USA, 2009.
[11] Comabella, M. et al. “Identification of a novel risk locus for multiple sclerosis at 13q31.3 by a pooled genome-wide scan of 500,000 single nucleotide polymorphisms.”PLoS One, 2008.
[12] Hoffmann, L.A. et al. “TNFRSF1A R92Q mutation in association with a multiple sclerosis-like demyelinating syndrome.”Neurology, 2008.
[13] McDonald, W. I., et al. “Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis.”Annals of Neurology, vol. 50, no. 1, July 2001, pp. 121–127.
[14] Sawcer, S. et al. “Genetic risk and a primary role for cell-mediated immune mechanisms in multiple sclerosis.”Nature, 2011.
[15] Briggs, Farren B., et al. “Genome-wide association study of severity in multiple sclerosis.”Genes Immun, vol. 12, no. 6, 2011, pp. 496-501.
[16] Martin, Jean E., et al. “A systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus pan-meta-GWAS reveals new shared susceptibility loci.” Human Molecular Genetics, vol. 22, no. 20, 2013, pp. 4122-4131.