Orta Albüminüri
Albüminüri, idrarda bir protein türü olan albümin varlığı ile karakterize edilen tıbbi bir durumdur. Normal fizyolojik koşullar altında, böbrekler atık ürünleri kandan etkili bir şekilde süzerken, temel proteinleri tutar ve idrarla atılmalarını engeller. Bu nedenle, idrarda albümin görünümü, potansiyel böbrek hasarı veya işlev bozukluğunun bir göstergesi olarak hizmet eder. Orta derecede albüminüri, tipik olarak idrar albümin-kreatinin oranı (UACR)[1] ile ölçülen orta düzeyde bir albümin atılımını ifade eder. UACR, böbrek sağlığını değerlendirmek ve böbrek hastalığının erken belirtilerini tespit etmek için yaygın olarak tanınan ve kullanılan bir biyobelirteçtir [1].
Albüminürinin biyolojik temeli, böbreğin filtrasyon bariyerinin bütünlüğünün bozulmasında yatar. Böbrekler içinde, glomerül adı verilen milyonlarca özelleşmiş filtreleme birimi, albümin gibi büyük moleküllerin idrara geçmesini engellemekten sorumludur. Bu hassas glomerüler filtrasyon bariyeri hasar gördüğünde, geçirgenliği artar ve albüminin idrar yoluna sızmasına izin verir. Genetik faktörlerin, bireyin albüminüri geliştirme yatkınlığında önemli bir rol oynadığı giderek daha fazla kabul edilmektedir[2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), UACR ile ilişkili çok sayıda genetik lokusu (kromozomlar üzerindeki belirli konumlar) başarıyla tanımlamıştır [2]. Bu çalışmalar aynı zamanda idrar potasyum:kreatininoranı (UK/UCr), idrar sodyum:kreatininoranı (UNa/UCr) ve idrar sodyum:potasyum oranı (UNa/UK) gibi diğer idrar biyobelirteçleri ile ilişkileri de araştırmaktadır [1]. Ayrıca, araştırmalar, bu idrar biyobelirteçleriyle ilişkili gen ekspresyonunu ve metilasyon modellerini etkileyen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) ve metilasyon kantitatif özellik lokusları (mQTL’ler) olarak işlev gören genetik varyantları ortaya çıkarmıştır [1].
Klinik açıdan bakıldığında, orta derecede albüminüri, hasta sağlığı için derin sonuçları olan kritik bir göstergedir. Kronik böbrek hastalığının (CKD) erken teşhisi ve ilerlemesi için iyi bilinen bir belirteçtir[2]. Böbrek sağlığının ötesinde, orta derecede albüminüri, henüz belirgin böbrek yetmezliği göstermeyen bireylerde bile kardiyovasküler hastalık, tip 2 diyabet ve tüm nedenlere bağlı mortalite dahil olmak üzere diğer birçok ciddi sağlık durumunun artan riskiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir[2]. Örneğin, çalışmalar albüminüride 1 standart sapma artışının, tüm nedenlere bağlı mortalite, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği, tip 2 diyabet, CKD ve hipertansiyon için yükselmiş risk oranları ile ilişkili olduğunu göstermiştir[3]. Albüminüri ile bağımsız olarak ilişkili çoklu tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP’ler) oluşturulan genetik risk skorları, albüminürideki varyansın bir kısmını açıklayabilir ve insidans hastalık sonlanım noktalarıyla bağlantılıdır[3]. UACR’nin doğru bir şekilde nicelendirilmesinin, idrar albüminindeki biyolojik varyasyonlardan, albümin testlerinin hassasiyet ve değişkenliğinden ve idrar seyreltmesini hesaba katmak için idrar kreatinine standardizasyondan etkilenebileceğini belirtmek önemlidir [4].
Orta derecede albüminürinin sosyal önemi, başlıca halk sağlığı sorunlarıyla olan güçlü ve tutarlı ilişkisinden kaynaklanmaktadır. Değiştirilebilir bir risk faktörü ve erken müdahale hedefi olarak, popülasyon düzeyindeki tarama programları aracılığıyla tespiti, yüksek riskli bireylerin belirlenmesine yardımcı olabilir. Zamanında yönetim stratejileri daha sonra kronik böbrek hastalığı, diyabet ve kardiyovasküler hastalıkların ilerlemesini önlemek veya geciktirmek için uygulanabilir, böylece sağlık sistemleri üzerindeki yükü azaltır ve halk sağlığı sonuçlarını iyileştirir. Albüminürinin genetik temellerinin daha derinlemesine anlaşılması, gelecekte daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri ve hedefe yönelik tedavi yaklaşımları geliştirme umudunu taşımaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Orta dereceli albüminürinin genetik temellerini anlamak, geniş ölçekli çalışmalarla ilerlemiş olsa da, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen bir dizi sınırlamaya tabidir. Bu zorluklar, özelliğin temel ölçümünden genetik keşfin karmaşıklıklarına ve insan popülasyonlarının çeşitliliğine kadar uzanmaktadır.
Fenotip Ölçümü ve Standardizasyonunda Zorluklar
Section titled “Fenotip Ölçümü ve Standardizasyonunda Zorluklar”Albüminürinin doğru nicelendirilmesi, genellikle idrar albümin:kreatinin oranı (UACR) aracılığıyla değerlendirilen, genetik ilişkilendirme çalışmalarını etkileyebilecek doğal zorluklar içermektedir. İdrar albümin atılımındaki biyolojik varyasyon, albümin testlerinin hassasiyet ve kesinliğindeki farklılıklarla birleştiğinde, ölçümlere değişkenlik katmaktadır [4]. Kohortlar arasında UACR hesaplamasını standartlaştırmak ve kreatinin tarafından idrar seyreltmesini hesaba katmak için sıklıkla çaba gösterilse de, bu faktörler sonuçların güvenilirliğini ve karşılaştırılabilirliğini hala etkileyebilir, gerçek genetik sinyalleri potansiyel olarak gizleyebilir veya çalışmalar arasında tutarsız bulgulara yol açabilir [4].
Ayrıca, büyük kohortlarda uyumlaştırılmış protokoller veya merkezi laboratuvarların kullanılmasına rağmen bile, bu tür kohortlara özgü örnek işleme, depolama, ölçüm teknikleri veya benzersiz çevresel maruziyetler önyargılar oluşturabilir. Bu kohorta özgü faktörler, evrensel olarak uygulanamayan veya temel biyolojik ilişkilendirmelerden ziyade çalışma tasarımının artefaktlarını yansıtan bulgulara yol açabilir [4]. Bu nedenle, UACR değerlendirmesi için kullanılan metodolojilerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, albüminürinin genetik yapısını yorumlarken çok önemlidir.
Genetik Keşif ve Yorumlamadaki Sınırlamalar
Section titled “Genetik Keşif ve Yorumlamadaki Sınırlamalar”Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) yapılmasına rağmen, tanımlanan genetik lokuslar, albuminüri için toplam fenotipik varyansın genellikle yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır. Örneğin, çok sayıda lokustan türetilen 46-SNP’lik bir genetik risk skoru, büyük bir kohortta albuminüri varyansının mütevazı bir %0,7’sini açıklamıştır; bu da mevcut yöntemlerle henüz aydınlatılamamış önemli bir “eksik kalıtım” olduğunu göstermektedir [3]. Bu durum, daha küçük etkili birçok genetik varyantın, nadir varyantların veya karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinin hala keşfedilmemiş olabileceğini ve bu özelliğin genetik mimarisine dair kapsamlı bir anlayışı sınırladığını düşündürmektedir.
Dahası, ilişkili bölgelerdeki nedensel varyantları belirlemeyi amaçlayan ince haritalama (fine-mapping) süreci, çoğu çalışmada mevcut olan yaygın tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bulunabilirliğine dayanmaktadır. Bu odaklanma, özellikle belirli alt gruplarda önemli roller oynayabilecek popülasyona özgü veya düşük frekanslı varyantlar için yeni ilişkilendirmelerin keşfini sınırlayabilir[4]. Ek olarak, genetik risk skorları için dahili olarak türetilmiş ağırlıklara güvenmek, gözlemsel ilişkilendirmelere karşı yanlılık oluşturabilir; bu da sağlam bulgular elde etmek için ağırlıksız allel skorları veya iki örneklemli analizler yoluyla doğrulamayı gerektirmektedir [3]. İlişkili özelliklerin altında yatan ortak genetik temeller gibi karmaşık ilişkiler, Mendel Randomizasyon analizlerini de zorlaştırabilir; potansiyel olarak araç gücü bağımsızlığı varsayımlarını ihlal ederek ve nedensel yolları ayırt etmede zorluklara yol açabilir [3].
Farklı Popülasyonlarda Genellenebilirlik
Section titled “Farklı Popülasyonlarda Genellenebilirlik”Albüminüri üzerine yapılan birçok genetik çalışmanın önemli bir kısıtlaması, Avrupa kökenli popülasyonlara yoğunlaşmasıdır. Büyük meta-analizler farklı grupları içerebilse de, Avrupa kökenli bireylerin katılımcıların büyük çoğunluğunu oluşturmasıyla sıklıkla önemli bir dengesizlik mevcuttur[4]. Bu demografik eğilim, genetik mimariler, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği (linkage disequilibrium) modellerinin farklı popülasyonlarda önemli ölçüde değişiklik göstermesi nedeniyle, bulguların diğer soy gruplarına genellenebilirliğini ciddi şekilde etkileyebilir.
Sonuç olarak, esas olarak Avrupa kohortlarında tanımlanan genetik lokuslar, Doğu Asyalı, Afrika kökenli Amerikalı, Güney Asyalı veya Hispanik popülasyonlarda eşit derecede ilgili olmayabilir veya aynı etki büyüklüklerine sahip olmayabilir [4]. Bu çeşitlilik eksikliği, yetersiz temsil edilen gruplarda albüminüri riskine katkıda bulunan popülasyona özgü varyantları keşfetme yeteneğini sınırlar ve dünya çapında eşitlikçi, genetik bilgiyi temel alan önleme ve tedavi stratejilerinin geliştirilmesini engeller. Gelecekteki araştırmalar, genetik bilgilerin tüm popülasyonlara fayda sağlamasını temin etmek için kapsayıcı çalışma tasarımlarına öncelik vermelidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, böbrek disfonksiyonunun önemli bir göstergesi olan orta derecede albüminüriye bireyin yatkınlığında hayati bir rol oynamaktadır. Bu varyantlar, gen aktivitesini, protein fonksiyonunu ve böbrek sağlığını korumak için gerekli olan biyolojik yolları etkileyebilir. Tanımlanmış birçok tek nükleotid polimorfizmi (SNP), renal filtrasyon, geri emilim ve hücresel bütünlüğün karmaşık süreçlerinde rol oynayan genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır.
Albüminüride rol oynayan öne çıkan genlerden biri, böbreğin proksimal tübüllerinde proteinlerin geri emiliminde rol oynayan kritik bir protein olan kübilini kodlayan CUBN’dir. Kübilin, glomerüler filtrattan proteinleri hücre içine almak için megalin (LRP2) ile bir kompleks oluşturur ve bunların idrara kaybını önler [5]. Bu gendeki rs10795433 gibi varyantlar, albüminüri ile tekrarlanmış bir ilişki göstermiştir; ancak çalışmalar, bu spesifik varyant ile tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) veya kronik böbrek hastalığı (CKD) arasında anlamlı bağlantılar bulamamıştır[3]. Başka bir varyant olan rs45551835 , CUBN yakınında bulunan intergenik bir varyanttır ve bu bölgenin böbrek sağlığındaki önemini daha da vurgulamaktadır [3]. CUBN geni, albüminüri için sürekli olarak önemli bir lokus olarak kabul edilmekte olup, yaygın intronikrs74375025 gibi diğer varyantların da proteinüri ile ilişkili olduğu bildirilmiştir [6].
Diğer varyantlar, böbrek içindeki hücresel yapı, sinyalizasyon veya gelişim için kritik olan genleri etkilemektedir. İntergenik varyant rs17158386 , DPY19L2P3 ve WIPF3 yakınında yer almaktadır [3]. WIPF3, aktin sitoskeletonunun organizasyonunda rol oynar; bu süreç, böbreğin filtrasyon bariyerindeki özelleşmiş hücreler olan podositlerin yapısal bütünlüğünü ve işlevini sürdürmek için hayati öneme sahiptir. Benzer şekilde, rs67339103 , LRMDA(Leucine Rich Repeat And Mucin Domain Containing 1) yakınında bulunan intergenik bir varyanttır; ürünleri hücre yüzeyi etkileşimlerine ve korunmaya katkıda bulunabilen bir gendir[3]. Bu genlerdeki değişiklikler, böbreğin kanı etkili bir şekilde filtreleme yeteneğini tehlikeye atabilir. Ayrıca, rs183937294 ile ilişkili olan PLEKHA7 (Pleckstrin Homoloji Alanı İçeren A7), hücre-hücre adezyonunda, özellikle epitel hücrelerini kapatan apikal bağlantı komplekslerinde rol oynar ve doğru işlevi renal tübülün bütünlüğü için kritiktir.
Birçok başka varyant, böbrek fonksiyonunu dolaylı olarak etkileyen çeşitli rollere sahip genlerle bağlantılıdır. FANCD2P2, DNA onarım yollarında rol oynayan FANCD2’nin bir psödogenidir. FANCD2P2 gibi psödogenlerdeki rs142823282 gibi varyantlar; veya RPL21P24 ve ATP6V0E1P4 yakınındaki rs1337526 gibi varyantlar; ve MBLAC1 ve RPL7P60 yakınındaki rs77273076 gibi varyantlar, fonksiyonel gen karşılıkları veya diğer genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir, potansiyel olarak hücresel stres yanıtlarını veya böbrek sağlığını etkileyen metabolik süreçleri etkileyebilir. rs144434404 ile ilişkili olan BMP7(Kemik Morfogenetik Proteini 7) geni, renoprotektif etkileriyle bilinen önemli bir sitokindir ve böbrek dokusunda fibrozisi engellemeye ve onarımı teşvik etmeye yardımcı olur.rs145681168 ile bağlantılı bir lncRNA olan HAND2-AS1 (HAND2 Antisens RNA 1) varyasyonları, gen ekspresyonunu modüle edebilir, böylece renal fizyolojiyle ilgili gelişimsel süreçleri veya hücresel yanıtları etkileyebilir. Son olarak, rs776434 ile ilişkili olan FRS2 (Fibroblast Büyüme Faktörü Reseptör Substratı 2), fibroblast büyüme faktörü (FGF) sinyalizasyonunda bir adaptör proteindir; bu yol, böbrek gelişimi ve doku homeostazisinin sürdürülmesi için gerekli bir yoldur.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs45551835 rs10795433 | CUBN | urate measurement urinary microalbumin measurement Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio Orta Derecede Albüminüri |
| rs1337526 | RPL21P24 - ATP6V0E1P4 | urinary albumin to creatinine ratio thrombomodulin measurement Orta Derecede Albüminüri |
| rs142823282 | FANCD2P2 | Orta Derecede Albüminüri |
| rs144434404 | BMP7 | Orta Derecede Albüminüri |
| rs77273076 | MBLAC1 - RPL7P60 | Orta Derecede Albüminüri |
| rs183937294 | PLEKHA7 | Orta Derecede Albüminüri |
| rs145681168 | HAND2-AS1 | Orta Derecede Albüminüri |
| rs17158386 | DPY19L2P3 - WIPF3 | Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio Orta Derecede Albüminüri |
| rs67339103 | LRMDA | Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio Orta Derecede Albüminüri |
| rs776434 | FRS2 | Orta Derecede Albüminüri urinary albumin to creatinine ratio |
Albüminüri Tanımı ve Şiddet Sınıflandırması
Section titled “Albüminüri Tanımı ve Şiddet Sınıflandırması”Albüminüri, idrarda anormal derecede yüksek albumin proteini seviyelerinin bulunmasıyla karakterize bir durum olup, böbrek hasarı için kritik bir biyobelirteç ve çeşitli kardiyometabolik hastalıklar için güçlü bir risk göstergesidir[3]. Albüminürinin şiddeti, üriner albümin:kreatininoranı (UACR) temel alınarak klinik olarak kategorize edilir. Bu sınıflandırma sistemi içinde, “orta dereceli albüminüri” yaygın olarak “mikroalbüminüri” ile eşdeğer kabul edilir; bu durum, belirli UACR eşik değerleriyle kesin olarak tanımlanır. Kadınlar için mikroalbüminüri, UACR 25-355 mg/g aralığına düştüğünde teşhis edilirken, erkekler için ise tanı aralığı 17-250 mg/g’dir[3]. Bu cinsiyete özgü eşik değerler, orta dereceli albümin atılımı seviyelerini hem normal seviyelerden hem de durumun daha şiddetli formlarından ayırt eder.
Orta dereceli albüminürinin ötesinde, sınıflandırma “makroalbüminüri”ye (açık albüminüri olarak da anılır) kadar uzanır; bu durum, daha kapsamlı böbrek hasarını işaret eder. Makroalbüminüri, kadınlarda UACR değerleri sürekli olarak 355 mg/g’yi ve erkeklerde 250 mg/g’yi aştığında teşhis edilir[3]. Sağa çarpık dağılımları nedeniyle istatistiksel analiz için genellikle doğal logaritma ile dönüştürülen sürekli UACR ölçümlerinden türetilen bu kategorik eşik değerler, böbrek sağlığını değerlendirmek ve klinik pratikte risk sınıflandırması yapmak için temeldir [3]. Bu seviyeler arasındaki ayrım, klinik müdahalelere rehberlik etmek ve hastalık ilerlemesini izlemek için, özellikle kronik böbrek hastalığı (CKD) bağlamında, çok önemlidir[7].
Ölçüm Metodolojileri ve Tanı Kriterleri
Section titled “Ölçüm Metodolojileri ve Tanı Kriterleri”Albüminüri için birincil tanı yaklaşımı, kısaltmalarla ACR veya Ualb/UCr olarak da bilinen idrar albümin:kreatinin oranının (UACR) ölçülmesini içerir [3]. Bu yöntem, albümin atılımını idrar kreatininine göre normalleştirerek, idrar konsantrasyonundaki varyasyonları etkili bir şekilde telafi ettiği için tercih edilir. Bu normalizasyon, kantitatif albümin atılımını tahmin etmek için doğrulanmış ve güvenilir bir yöntem olarak kabul edilen ve 24 saatlik idrar toplama sonuçlarıyla yüksek korelasyon gösteren tek seferlik idrar örneklerinin kullanılmasına olanak tanır [8].
İdrar albümin konsantrasyonlarının kantifikasyonu tipik olarak, Randox Bioscience reaktifleri ile bir Beckman Coulter AU5400 klinik kimya analizöründe uygulananlar gibi, 6,7–200 mg/L’lik bir saptama aralığına sahip immünotürbidimetrik testler kullanılarak yapılır [3]. Albümin konsantrasyonlarının saptama alt sınırının altında olduğu durumlarda, bu değerler, sonraki analizler için geleneksel olarak minimum saptanabilir seviyeye (örn. 6,7 mg/L) ayarlanır [3]. Eş zamanlı olarak, oranı hesaplamak için gerekli olan idrar kreatinin konsantrasyonları, aynı analitik platformlarda enzimatik testler kullanılarak ölçülür [3]. Bu hassas ölçüm kriterleri, albüminüri tanısının doğruluğunu ve şiddetinin sınıflandırılmasının temelini oluşturur.
Terminoloji ve Nozolojik Bağlam
Section titled “Terminoloji ve Nozolojik Bağlam”Albuminüriyi çevreleyen terminoloji, araştırma ve klinik ortamlarda birbirinin yerine kullanılan birkaç anahtar terim ve kısaltma kullanır. “UACR” (üriner albümin:kreatinin oranı) ve “ACR”, üriner kreatinin ile düzeltilmiş üriner albümin atılımına özel olarak atıfta bulunulduğunda “Ualb/UCr” ile birlikte yaygın olarak kabul edilmektedir [3]. Bu terimlerin tarihsel evrimi, böbrek fonksiyonuna ve albümin atılımının tanısal faydasına ilişkin artan bir anlayışı yansıtmaktadır; “mikroalbuminüri” ve “makroalbuminüri” ise albümin sızıntısının derecesini ve dolayısıyla böbrek hasarının boyutunu kategorize etmek için yerleşik terimler olarak hizmet etmektedir [3].
Albuminüri, özellikle orta veya mikroalbuminürik evresinde, daha geniş nozolojik sistemlerin, en önemlisi kronik böbrek hastalığı (CKD) için sınıflandırma ve evreleme kılavuzlarının temel bir bileşenidir[7]. UACR doğası gereği sürekli bir değişken olsa da, farklı eşiklere göre kategorize edilmesi, pratik klinik evrelemeyi ve risk değerlendirmesini mümkün kılar. Bu yaklaşım, zamanında müdahaleden fayda görebilecek, erken ila orta dereceli böbrek yetmezliği olan bireylerin belirlenmesine yardımcı olur[3]. Ayrıca, albuminüri, genel böbrek sağlığının kapsamlı bir değerlendirmesini sağlamak amacıyla, serum kreatinin veya sistatin C’den hesaplanan tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) gibi böbrek fonksiyonunun diğer belirteçleri ile birlikte sıklıkla değerlendirilir [9].
Orta Derecede Albüminüri Nedenleri
Section titled “Orta Derecede Albüminüri Nedenleri”Yüksek idrar albümin-kreatinin oranı (UACR) ile karakterize orta derecede albüminüri, genetik yatkınlıklar, sistemik komorbiditeler ve karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık birbiriyle etkileşimi sonucunda ortaya çıkar. Varlığı sıklıkla altta yatan böbrek disfonksiyonuna veya sistemik endotel hasarına işaret eder ve çeşitli sağlık riskleri için kritik bir biyobelirteç görevi görür.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtılabilirlik”Orta düzeyde albüminüri, önemli bir genetik bileşene sahiptir; aile çalışmaları, kalıtsal faktörlerin, vücuttaki otelyal disfonksiyon değişkenliğinin %16 ila %49’unu açıklayabildiğini, bunu tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite risklerinin artmasıyla ilişkilendirerek göstermektedir. İdrarda normalin üzerinde albümin atılımı ile karakterizedir; özellikle kadınlarda 25–355 mg/g ve erkeklerde 17–250 mg/g olan bir idrar albümin-kreatinin oranı (UACR) ile tanımlanır[3]. Bu biyobelirteç, tipik olarak idrar albümini için immünotürbidimetrik testler ve idrar kreatinini için enzimatik testler kullanılarak ölçülür [3]. Orta düzeyde albüminürinin varlığı, diyabetik böbrek hastalığının (DKD) gelişimi için önemli bir belirteç görevi görür ve kardiyovasküler olay riskinin artmasıyla, artan tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite ile güçlü bir şekilde ilişkilidir; bu da böbrek fonksiyonunun ötesindeki sistemik önemini vurgulamaktadır[10].
Böbrek Patofizyolojisi ve Temel Moleküler Oyuncular
Section titled “Böbrek Patofizyolojisi ve Temel Moleküler Oyuncular”Orta dereceli albüminürinin temelinde, böbreğin filtrasyon ve geri emilim süreçlerinde bir disfonksiyon yatmaktadır. Bu durum, öncelikli olarak, kanı süzmekten sorumlu glomerüllerin ve temel maddeleri kan dolaşımına geri emen böbrek tübüllerinin bozulmuş işlevini yansıtır [10]. Özellikle, proksimal tübül, süzülen proteinleri ve diğer molekülleri geri emmede hayati bir rol oynar. Glomerüler filtrasyon bariyerinin bütünlüğündeki bozulmalar, temel bir plazma proteini olan albüminin filtrata normalden daha yüksek miktarlarda geçmesine izin verir. Proksimal tübül, sodyum geri emilimiyle eşleşen süzülmüş glukozun geri emilimini artırarak telafi etmeye çalışsa da, bu süreç afferent arterin vazorelaksasyonuna ve artan böbrek kan akışına yol açarak böbrek hemodinamiğini daha da etkileyebilir[10]. İlgili temel biyomoleküller arasında albüminin kendisi, geri emilimden sorumlu tübüler hücreler içindeki çeşitli enzimler ve reseptörler ile bütünlüğü bozulmuş glomerüler bazal membranın yapısal bileşenleri bulunmaktadır.
Genetik Katkılar ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Katkılar ve Düzenleyici Ağlar”Genetik faktörler, bir bireyin albüminüriye yatkınlığına önemli ölçüde katkıda bulunur; aile çalışmaları, genetiğin değişkenliğinin %16-49’unu açıklayabileceğini göstermektedir [10]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), albüminüri ile ilişkili çok sayıda genetik lokusu tanımlamada önemli rol oynamıştır; buna albümin, sodyum ve potasyum atılımının idrar biyobelirteçleriyle bağlantılı 22 yeni lokus da dahildir[4]. Bu genetik bölgeler genellikle böbrek sağlığı ve endotel bütünlüğü için işlevleri kritik olan genleri içerir. Örneğin, CUBN genindeki yeni bir nadir varyant ve FTOgenindeki varyantların sırasıyla albüminüri ve diyabetik nefropati ile ilişkili olduğu tanımlanmıştır[10]. Ayrıca, çalışmalar idrar albümin-kreatinin oranı için önemli ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) ve metilasyon kantitatif özellik lokusu (mQTL) prob kolokalizasyonlarını ortaya koymuştur; bu da genetik varyasyonların gen ekspresyon modellerini ve epigenetik modifikasyonları etkileyerek albüminüri riskini modüle edebileceğini göstermektedir[1].
Sistemik Çıkarımlar ve Birbiriyle Bağlantılı Yollar
Section titled “Sistemik Çıkarımlar ve Birbiriyle Bağlantılı Yollar”Böbrek fonksiyonu üzerindeki doğrudan etkisinin ötesinde, orta dereceli albüminüri, özellikle yaygın endotel disfonksiyonu olmak üzere daha geniş sistemik disfonksiyonun bir göstergesi olarak giderek daha fazla tanınmaktadır[10]. Kan damarlarının iç astarı olan endotel, vasküler tonusu, hemostazı ve vücut genelindeki immün yanıtları düzenlemede hayati bir rol oynar. Endotel bütünlüğü bozulduğunda, renal sistemin ötesine uzanan bir patofizyolojik süreçler zincirine yol açabilir. Sonuç olarak, albüminüri, kardiyometabolik hastalık ve değişmiş kan basıncı regülasyonu ile yakından ilişkilidir; bu da bu durumun karmaşık doku etkileşimlerini ve sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır[3]. Albüminüriyi etkileyen çeşitli moleküler yolların gelişmiş genetik analizler aracılığıyla aydınlatılması, böbrek sağlığını genel kardiyovasküler ve metabolik homeostaza bağlayan karmaşık sinyal yollarının ve düzenleyici ağların devrede olduğunu düşündürmektedir[4].
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Böbrek Fonksiyonunun Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi
Section titled “Böbrek Fonksiyonunun Genetik ve Epigenetik Düzenlenmesi”Ilımlı albüminüri, böbrek fizyolojisini yöneten genetik ve epigenetik düzenleyici mekanizmalardan temelde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), idrar albümin atılımını etkileyen yeni lokuslar da dahil olmak üzere, albüminüri ile ilişkili çok sayıda genetik lokusu başarıyla tanımlamıştır[2]. Bu genetik varyantlar, ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) ve metilasyon kantitatif özellik lokusları (mQTL’ler) gibi mekanizmalar aracılığıyla gen regülasyonunu değiştirerek etkilerini gösterebilir; bu mekanizmaların idrar albümin:kreatinin oranı için lokuslarla kolokalize olduğu bulunmuştur (UACR) [1]. Diyabetik nefropati ile bağlantılı FTO geni içindeki bir varyant veya mikroalbüminüri ile ilişkili LPL (rs10105606 ) genindeki bir polimorfizm ile örneklenen bu tür genetik yatkınlıklar, belirli genetik değişikliklerin böbrek sağlığını korumak için kritik olan moleküler yolları nasıl bozabileceğini vurgulamaktadır [11]. Bu genetik ilişkilendirmelerin ince haritalandırılması, bozulan spesifik yollara dair bilgiler sağlayarak albüminüri gelişimine katkıda bulunmaktadır[4].
Hücresel Sinyalleşme ve Glomerüler Bütünlük
Section titled “Hücresel Sinyalleşme ve Glomerüler Bütünlük”Albüminürinin temel belirleyicilerinden biri olan glomerüler filtrasyon bariyerinin bütünlüğü, hassas hücresel sinyal yollarına ve karmaşık protein modifikasyonlarına bağlıdır. Podositler ve endotel hücreleri içindeki hücre içi sinyal kaskatlarının düzensizliği, glomerülün yapısal ve fonksiyonel özelliklerini tehlikeye atabilir. Genetik varyasyonlar, reseptör aktivasyonunu ve aşağı akım sinyal moleküllerini etkileyebilir, böylece hücreler arası bağlantıları, sitoskeletal dinamikleri ve genel bariyer fonksiyonunu sürdürmek için hayati olan süreçleri değiştirebilir [4]. Fosforilasyon veya ubikitilasyon gibi proteinlerin post-translasyonel modifikasyonları, protein aktivitesini ve lokalizasyonunu kontrol eden kritik düzenleyici mekanizmalardır ve bunların bozulması glomerüler geçirgenliğin artmasına ve buna bağlı albümin kaçağına yol açabilir. Bu spesifik moleküler etkileşimleri anlamak, albüminüri patogenezinde yolaktaki düzensizliğin kilit noktalarını belirlemek için esastır.
Metabolik Disregülasyon ve Renal Homeostaz
Section titled “Metabolik Disregülasyon ve Renal Homeostaz”Metabolik yollar, özellikle sistemik metabolik bozukluklar bağlamında, albüminürinin gelişiminde ve ilerlemesinde yakından rol oynamaktadır. Renal hücreler içindeki enerji metabolizması, biyosentez ve katabolizmanın bozulması, hücrelerin normal fonksiyonlarını ve yapısal bütünlüklerini sürdürme yeteneklerini kritik derecede etkileyebilir [2]. Albüminüri ile kardiyometabolik hastalıklar arasındaki genetik ilişkilendirmeler, sistemik metabolik sağlık ve böbrek fonksiyonu arasındaki yakın ilişkiyi vurgulamaktadır[3]. Örneğin, lipid ve glukoz metabolizmasındaki rolleriyle bilinen FTO ve LPL gibi genlerdeki varyantlar, sırasıyla diyabetik nefropati ve mikroalbüminüri ile ilişkilidir; bu durum, değişmiş metabolik regülasyon ve akış kontrolünün renal homeostazı doğrudan nasıl etkileyebileceğini ve albüminüriye nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir [11].
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Progresyonu
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Progresyonu”Orta derecede albüminüri progresyonu, birden fazla fizyolojik sistemde kapsamlı sinyal yolu çapraz etkileşimleri ve ağ etkileşimlerini içeren karmaşık bir süreçtir. Albüminüriyi etkileyen genetik faktörler, sıklıkla daha geniş kardiyometabolik hastalık ve kan basıncı özellikleriyle ilişkilidir ve bu durum derin bir sistem düzeyinde entegrasyonu işaret etmektedir[2]. Bozulmuş glukoz metabolizması veya yüksek kan basıncı gibi tek bir sinyal yolundaki disregülasyon, enflamasyonu, oksidatif stresi şiddetlendiren veya renal hemodinamiyi değiştiren geri bildirim döngülerini başlatabilir ve bu da daha fazla böbrek hasarına yol açar. Bu hiyerarşik düzenlemeleri ve bozulmuş bir renal sistemin ortaya çıkan özelliklerini anlamak, bu birbirine bağlı sinyal yollarını modüle edebilecek ve albüminüri progresyonunu hafifletebilecek potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir[4].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Genellikle mikroalbüminüri olarak adlandırılan orta düzeyde albüminüri, böbrek sağlığının ötesinde sistemik kardiyovasküler ve metabolik sağlık açısından da önemli sonuçları olan kritik bir biyobelirteçtir. Tespiti ve takibi; risk değerlendirmesi, hastalık yönetimi ve kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinin uygulanması için esastır.
Kardiyovasküler ve Renal Sonuçlar İçin Prognostik Gösterge
Section titled “Kardiyovasküler ve Renal Sonuçlar İçin Prognostik Gösterge”Orta derecede albüminüri, çok düşük seviyelerde bile ve böbrek fonksiyonu, hipertansiyon ve diyabetten bağımsız olarak, tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite dahil olmak üzere olumsuz sağlık sonuçları için önemli bir prognostik belirteç görevi görür[12]. Araştırmalar tutarlı bir şekilde, yüksek idrar albümin atılımının genel popülasyonda kardiyovasküler ve nonkardiyovasküler mortaliteyi öngördüğünü göstermektedir[13]. Aynı zamanda koroner kalp hastalığı ve ölüm riskinde artışla da ilişkilidir[12].
Ayrıca, orta derecede albüminüri, kronik böbrek hastalığı (CKD) ilerlemesinin ve ilişkili komplikasyonlarının güçlü bir öngörücüsüdür[14]. Daha yüksek albüminüri, daha düşük tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile birlikte, tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite riskinin artmasıyla ilişkilidir[15]. Bu durum, ilerleyici böbrek disfonksiyonu ve ciddi kardiyovasküler olaylar için risk altındaki bireyleri belirlemede kritik rolünü vurgulamaktadır.
Kardiyometabolik Bozukluklar ve Komplikasyonlarla İlişki
Section titled “Kardiyometabolik Bozukluklar ve Komplikasyonlarla İlişki”Orta düzeyde albuminüri, kardiyometabolik hastalıkların ve bunların komplikasyonlarının geniş bir yelpazesiyle yakından ilişkilidir. Diyabette bilinen bir belirteçtir; burada daha yüksek albuminüri, tip 2 diyabette artmış mortalite riskiyle ilişkilidir[4]. Albuminürinin varlığı ayrıca metabolik sendromla ilişkilidir ve tip 2 diyabet insidansını tahmin edebilir [16].
Diyabetin ötesinde, yüksek albuminüri, koroner arter hastalığı, kalp yetmezliği, periferik vasküler hastalık ve hipertansiyon dahil olmak üzere çeşitli kardiyometabolik sonlanım noktalarının daha yüksek insidansıyla ilişkilidir[3]. Ayrıca klinik olarak sağlıklı bireylerde bozulmuş arteriyel dilatasyon kapasitesiyle de ilişkilidir [17]. Bu ilişkiler, sistemik vasküler ve metabolik disfonksiyonun bir göstergesi olarak faydasını vurgulamakta, daha geniş klinik araştırmaları teşvik etmektedir.
Tanısal Yarar ve Risk Sınıflaması
Section titled “Tanısal Yarar ve Risk Sınıflaması”İdrar albumin:kreatinin oranı (UACR), orta düzeyde albuminüriyi saptamak için yaygın olarak kullanılan bir tanı aracıdır ve mikroalbuminüriyi tanımlayan belirli eşik değerleri (örn., kadınlarda 25–355 mg/g ve erkeklerde 17–250 mg/g) bulunmaktadır [3]. Tek idrar örnekleri, kantitatif mikroalbuminüriyi tahmin etmek için kullanılabilir; saptama için albumin konsantrasyonuna kıyasla albumin-kreatinin oranı tercih edilmektedir [9]. Bu biyobelirteç, böbrek hastalığı ve kardiyovasküler olaylar için artmış riske sahip bireylerin erken teşhisi açısından kritik öneme sahiptir.
Albuminüri, risk sınıflamasında kilit bir rol oynayarak, hedeflenmiş önleme stratejilerinden ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarından fayda görebilecek yüksek riskli bireylerin belirlenmesini sağlar. Albuminüri ile ilişkili çoklu tek nükleotid polimorfizmlerinden (SNP’ler) oluşturulan genetik risk skorları, albuminürideki varyansın bir kısmını açıklamak üzere geliştirilmiş ve doğrulanmıştır; bu da daha hassas risk tahmini için potansiyel sunmaktadır[3]. Albuminüri için izleme stratejileri, kronik böbrek hastalığı, hipertansiyon ve diyabet hastalarının yönetiminde, tedavi seçimini yönlendirmede ve tedavi yanıtını değerlendirmede esastır[18].
Orta Dereceli Albüminüri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Orta Dereceli Albüminüri Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak orta dereceli albüminürinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynimde böbrek sorunları var. Bende de orta derecede albuminüri gelişir mi?
Section titled “1. Ebeveynimde böbrek sorunları var. Bende de orta derecede albuminüri gelişir mi?”Evet, genetik bir yatkınlığınız olma olasılığı daha yüksektir. Genetik faktörler, orta derecede albuminüriye yatkınlıkta önemli bir rol oynar, bu da bu eğilimlerden bazılarının ailelerde görülebileceği anlamına gelir. Böbreğinizin filtrasyonunu etkileyen bazı genetik varyasyonları miras alabilmenize rağmen, yaşam tarzı da büyük bir rol oynadığından bu durumun sizde kesinlikle gelişeceği anlamına gelmez.
2. Sağlıklı yaşıyorum. Yine de orta düzeyde albüminüri geliştirebilir miyim?
Section titled “2. Sağlıklı yaşıyorum. Yine de orta düzeyde albüminüri geliştirebilir miyim?”Maalesef, evet, mümkün. Sağlıklı bir yaşam tarzıyla bile, genetik yapınız orta düzeyde albüminüriye karşı yatkınlığınızı artırabilir. Genleriniz, böbreğinizin filtrasyon bariyerinin ne kadar iyi çalıştığını etkiler ve bazı genetik varyasyonlar sizi albümin sızıntısına daha yatkın hale getirebilir. Ancak, sağlıklı bir yaşam tarzı genel riskinizi ve şiddetini yine de önemli ölçüde azaltabilir.
3. Bazı insanlar neden böbrek sorunları geliştirirken, diğerleri geliştirmez?
Section titled “3. Bazı insanlar neden böbrek sorunları geliştirirken, diğerleri geliştirmez?”Bu durum genellikle genetik ve çevresel faktörlerin bir karışımıdır. Bazı bireyler, böbreklerinin filtrasyon bariyerini hasara karşı daha savunmasız hale getiren ve albüminüriye yol açan belirli genetik varyasyonlara sahiptir. Bu genetik farklılıklar, daha koruyucu bir genetik profile sahip bir kişiye kıyasla, benzer risk faktörlerine maruz kaldığında bile bir kişiyi daha yatkın hale getirebilir.
4. DNA testi albuminüri riskimi öğrenmek için faydalı mı?
Section titled “4. DNA testi albuminüri riskimi öğrenmek için faydalı mı?”Genetik testler, yatkınlığınız hakkında bazı bilgiler sağlayabilir, ancak tüm resmi açıklamazlar. Araştırmalar, albuminüri ile ilişkili birçok genetik belirteç tanımlamış olsa da, bunlar genellikle genel riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklar. Bir genetik risk skoru, daha yüksek veya daha düşük bir olasılık gösterebilir, ancak durumu geliştirip geliştirmeyeceğinizi kesin olarak öngörmeyecektir.
5. Ailevi riskim varsa yine de orta düzeyde albüminüriyi önleyebilir miyim?
Section titled “5. Ailevi riskim varsa yine de orta düzeyde albüminüriyi önleyebilir miyim?”Kesinlikle, riskinizi azaltmak için hala önemli adımlar atabilirsiniz. Genetik yatkınlığınıza katkıda bulunsa da, yaşam tarzı faktörleri ve diyabet veya yüksek tansiyon gibi diğer sağlık durumlarını yönetmek hayati öneme sahiptir. Düzenli kontroller, sağlıklı beslenmek, egzersiz yapmak ve sigaradan kaçınmak böbreklerinizi korumaya ve albüminüri başlangıcını potansiyel olarak geciktirmeye veya önlemeye yardımcı olabilir.
6. Orta düzeyde albüminüri,başka hastalıklar için risk altında olduğum anlamına mı gelir?
Section titled “6. Orta düzeyde albüminüri,başka hastalıklar için risk altında olduğum anlamına mı gelir?”Evet, başka ciddi sağlık sorunları için güçlü bir göstergedir. Orta düzeyde albüminüri sadece böbreklerinizle ilgili değildir; kardiyovasküler hastalık, tip 2 diyabet ve hatta genel mortalite riskinin artmasıyla yakından ilişkilidir. Böbrek yetmezliğinin belirgin semptomlarını göstermeye başlamadan önce bile erken bir uyarı işareti görevi görerek daha geniş sistemik bir sağlık sorununa işaret eder.
7. Etnik kökenim orta düzey albüminüri riskimi etkiler mi?
Section titled “7. Etnik kökenim orta düzey albüminüri riskimi etkiler mi?”Araştırmalar, albüminüri için genetik risk faktörlerinin farklı popülasyonlar arasında farklılık gösterebileceğini öne sürmektedir. Genetik çalışmalar, bu varyasyonları tam olarak anlamak için farklı insan popülasyonlarını dikkate alması gerekirken, etnik kökeniniz bu duruma karşı spesifik genetik yatkınlığınızı etkileyebilir.
8. Çocuklarım orta dereceli albüminüri riskimi miras alacaklar mı?
Section titled “8. Çocuklarım orta dereceli albüminüri riskimi miras alacaklar mı?”Çocuklarınız, orta dereceli albüminüriye karşı artmış yatkınlığa katkıda bulunan genetik faktörlerin bazılarını miras alabilir. Genetik aktarılır ve böbrek sağlığıyla ilişkili belirli varyasyonlar ailelerde görülebilir. Ancak, genetik bir yatkınlık miras almak, durumu geliştirecekleri anlamına gelmez, çünkü birçok faktör gelişimi üzerinde etkilidir.
9. Bir genetik test risk gösterirse, kesinlikle orta derecede albüminüri geliştirir miyim?
Section titled “9. Bir genetik test risk gösterirse, kesinlikle orta derecede albüminüri geliştirir miyim?”Hayır, hiç de değil. Artan risk gösteren bir genetik test, bir kesinlik değil, daha yüksek bir yatkınlık veya duyarlılıksahibi olduğunuz anlamına gelir. İlgili birçok genetik varyantın etkileri küçüktür ve genel tablo, beslenme, egzersiz ve diğer sağlık koşulları gibi çok sayıda başka gen ve çevresel faktörden etkilenir. Bu daha çok olasılığınızı anlamakla ilgilidir.
10. Stres veya günlük alışkanlıklarım orta dereceli albüminüri riskimi artırabilir mi?
Section titled “10. Stres veya günlük alışkanlıklarım orta dereceli albüminüri riskimi artırabilir mi?”Stres ile albüminüri arasındaki doğrudan bağlantı detaylandırılmamış olsa da, günlük alışkanlıklarınız kesinlikle bir rol oynar. Diyet, egzersiz, sigara içmek ve yüksek tansiyon veya diyabet gibi durumları yönetmek gibi faktörler kritik öneme sahiptir. Bu çevresel ve yaşam tarzı faktörleri, genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girerek böbreğinizin filtrasyon bariyerinin sağlığını ve genel riskinizi etkileyebilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Zanetti, D. “Identification of 22 novel loci associated with urinary biomarkers of albumin, sodium, and potassium excretion.”Kidney International, 2019, PMID: 30910378.
[2] Teumer, A. “Genome-wide Association Studies Identify Genetic Loci Associated With Albuminuria in Diabetes.”Diabetes, 2016, PMID: 26631737.
[3] Haas ME, et al. “Genetic Association of Albuminuria with Cardiometabolic Disease and Blood Pressure.”Am J Hum Genet, vol. 103, no. 4, 2018, pp. 461–473.
[4] Teumer A. “Genome-wide association meta-analyses and fine-mapping elucidate pathways influencing albuminuria.”Nat Commun, vol. 10, no. 1, 2019, p. 4132.
[5] Benonisdottir, S. et al. “Sequence variants associating with urinary biomarkers.” Hum Mol Genet, 2018.
[6] Böger, C. A. et al. “CUBN is a gene locus for albuminuria.”J Am Soc Nephrol, 2011.
[7] K/DOQI. “K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease : evaluation, classification, and stratification. Kidney Disease Outcome Quality Initiative.”American Journal of Kidney Diseases, vol. 39, no. S1, 2002, pp. S1-246.
[8] Bakker, A. J. “Detection of microalbuminuria. Receiver operating characteristic curve analysis favors albumin-to-creatinine ratio over albumin concentration.” Diabetes Care, vol. 22, 1999, pp. 307-313.
[9] Hwang, S. J. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007, PMID: 17903292.
[10] Ahluwalia, T. S. “A novel rare CUBN variant and three additional genes identified in Europeans with and without diabetes: results from an exome-wide association study of albuminuria.”Diabetologia, 2019, PMID: 30547231.
[11] Taira, M., et al. “A variant within the FTO confers susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes.” PLoS One, vol. 13, no. 12, 2018, e0208654.
[12] Klausen, K., et al. “Very low levels of microalbuminuria are associated with increased risk of coronary heart disease and death independently of renal function, hypertension, and diabetes.”Circulation, vol. 110, no. 1, 2004, pp. 32–35.
[13] Hillege, H. L., et al. “Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population.”Circulation, vol. 106, no. 14, 2002, pp. 1777–1782.
[14] Hemmelgarn, B. R., et al. “Relation between kidney function, proteinuria, and adverse outcomes.” JAMA, vol. 303, no. 5, 2010, pp. 423–429.
[15] Matsushita, K., et al. “Estimated glomerular filtration rate and albuminuria for prediction of cardiovascular outcomes: a collaborative meta-analysis of individual participant data.”Lancet Diabetes Endocrinol, vol. 3, no. 7, 2015, pp. 514–525.
[16] Brantsma, A. H., et al. “Urinary albumin excretion and its relation with C-reactive protein and the metabolic syndrome in the prediction of type 2 diabetes.”Diabetes Care, vol. 28, no. 10, 2005, pp. 2525–2530.
[17] Lim, Z. W., and L. Chen. “Polymorphism rs10105606 of LPL as a Novel Risk Factor for Microalbuminuria.” J Inflamm Res, vol. 14, 2021, pp. 7357–7365.
[18] Okuda, H., et al. “Genome-wide association study identifies new loci for albuminuria in the Japanese population.”Clin Exp Nephrol, vol. 24, no. 5, 2020, pp. 441–450.