Majör Depresif Bozukluk

Majör Depresif Bozukluk (MDD), genellikle depresyon olarak bilinen, bir bireyin duygusal durumunu, bilişsel işlevini, davranışlarını ve fiziksel refahını önemli ölçüde etkileyen yaygın ve şiddetli bir duygu durum bozukluğudur. Kalıcı üzüntü hissi, eskiden keyif alınan aktivitelere karşı ilgi veya zevk kaybı (anhedoni) ve günlük yaşamı etkileyen bir dizi başka semptomla karakterizedir. MDB, geçici üzüntü veya kederden farklı bir klinik durumdur ve genellikle profesyonel müdahale gerektirir.

Biyolojik Temel

Araştırmalar, Majör Depresif Bozukluğun önemli bir biyolojik ve genetik bileşenini tutarlı bir şekilde vurgulamakta, kalıtsal faktörlerin bireyin yatkınlığına katkıda bulunduğunu öne sürmektedir. İkiz çalışmaları, MDD için genetik risk faktörlerinin mevcut olduğunu ve hem erkeklerde hem de kadınlarda benzer kalıtım dereceleri gösterdiğini belirtmiştir ^[1]. MDD’nin etyolojisi karmaşıktır; tek bir genetik nedenden ziyade, birden fazla genin ve çevresel faktörlerin etkileşimini içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Majör Depresif Bozukluk geliştirme riskinin artmasıyla ilişkili olan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi spesifik genetik varyasyonları tanımlamada kritik öneme sahiptir^[2]. Bu çalışmalar, bozukluğun altında yatan yeni genomik bölgeleri ve genel genetik mimariyi ortaya çıkarmayı amaçlamaktadır ^[2]. Ayrıca, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ifadesindeki modifikasyonları içeren epigenetik mekanizmalar da MDD’nin gelişimi ve ilerlemesindeki rolleri açısından araştırılmaktadır ^[3].

Klinik Önemi

Klinik olarak, MDD, belirli bir süre devam eden ve genellikle uyku, iştah, enerji seviyeleri, konsantrasyon ile değersizlik veya suçluluk duygularındaki değişiklikleri içeren spesifik semptomatik kriterlere dayanarak teşhis edilir. Tedavi yaklaşımları genellikle psikoterapiyi, antidepresan ilaçları veya her ikisinin bireyin ihtiyaçlarına göre uyarlanmış bir kombinasyonunu içerir. Erken teşhis ve müdahale, hasta sonuçlarını iyileştirmek, semptom şiddetini azaltmak ve kronik nüksü önlemek için hayati öneme sahiptir. MDD’nin genetik ve biyolojik temellerinin daha derinlemesine anlaşılması, daha hassas tanı araçları ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesi için esastır.

Sosyal Önem

Majör Depresif Bozukluk, yüksek yaygınlığı ve bireyler, aileler ve genel olarak toplum üzerindeki derin etkisi nedeniyle önemli bir küresel halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. Dünya genelinde önde gelen bir engellilik nedenidir ve bir bireyin çalışma, ilişkilerini sürdürme ve günlük aktivitelere katılma kapasitesini önemli ölçüde bozmaktadır. MDD’nin yaygınlığı milyonlarca insanı etkilemekte, sağlık sistemleri üzerinde önemli ekonomik yükler oluşturmakta ve genel toplumsal üretkenlikte ve yaşam kalitesinde belirgin bir azalmaya yol açmaktadır^[4]. Geniş sosyal ve ekonomik sonuçlarını hafifletmek amacıyla daha etkili önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için, hastalığın genetik ve çevresel nedenlerine yönelik süregelen araştırmalar kritik öneme sahiptir.

Sınırlamalar

Majör depresif bozukluğun (MDD) genetik temellerini genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla anlamak, araştırma bulgularının yorumlanmasını ve uygulanabilirliğini etkileyen bir takım doğal zorluklar sunmaktadır. Bu sınırlamalar; metodolojik engelleri, bozukluğun kendi karmaşık doğasını ve etiyolojik anlayıştaki mevcut boşlukları kapsamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler

MDD üzerine yapılan genetik çalışmaların istatistiksel gücü, kompleks özelliklere özgü mütevazı etki büyüklüklerini tespit etmek için kritik öneme sahip olan örneklem büyüklükleri tarafından tarihsel olarak kısıtlanmıştır ^[4]. Örneğin, bazı çalışmalar 606 veya 639 vakalık kohortları içerirken, meta-analizler 5763 vaka ve 6901 kontrol gibi daha büyük, ancak yine de sınırlı sayıda vakayı birleştirmiştir ^[2]. MDD’nin şizofreni gibi diğer psikiyatrik durumlara kıyasla nispeten yüksek prevalansı göz önüne alındığında, GWAS’ta karşılaştırılabilir istatistiksel gücü elde etmek için önemli ölçüde daha büyük örneklem büyüklükleri —2,4 kat daha fazla olduğu tahmin edilmektedir— gereklidir^[4]. Bu kısıtlama, gerçek genetik mimarinin hafife alınmasına yol açabilir, potansiyel olarak daha küçük ancak önemli etkilere sahip lokusları gizleyebilir ve başlangıçtaki bulgular için bir replikasyon boşluğuna katkıda bulunabilir.

Fenotipik Karmaşıklık ve Tanısal Heterojenite

Majör depresif bozukluk, genetik araştırmaları karmaşık hale getiren önemli klinik heterojenite ile karakterizedir. Çalışmalar genellikle “geniş” ve “dar” vaka tanımları arasında ayrım yapar veya “tekrarlayan erken başlangıçlı” MDD gibi belirli alt tiplere odaklanır; bu durum, homojen çalışma popülasyonları oluşturmanın zorluğunu yansıtır^[5]. Bu tanısal değişkenlik, bir fenotipte tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin bozukluğun diğer tezahürlerine doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelir. Ayrıca, araştırmalar majör duygudurum bozukluklarının genetik mimarisinin poligenik ve/veya oldukça heterojen olduğunu, tek bir ortak mekanizma yerine çeşitli altta yatan biyolojik yolları ima ettiğini göstermektedir ^[6]. Erkeklerde ve kadınlarda farklı kalıtım dereceleri ve belirgin genetik faktörlerin varlığı, genetik analizlerde incelikli fenotipik karakterizasyon ihtiyacını daha da vurgulamaktadır ^[2].

Açıklanamayan Etyolojik Faktörler ve Bilgi Boşlukları

Genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasında kaydedilen ilerlemelere rağmen, majör depresif bozukluğun (MDD) kalıtımının önemli bir kısmı açıklanamamış durumda kalmaktadır; bu durum sıklıkla “eksik kalıtım” olarak adlandırılan bir fenomendir. Genetik mimari karmaşık görünmektedir ve birden fazla lokusun etkileşime girme olasılığı bulunmaktadır; ancak karmaşık insan özelliklerinde epistazis için güçlü kanıtlar hala ortaya çıkmaktadır ^[6]. Genetik faktörlerin ötesinde, çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimlerinin MDD etiyolojisinde önemli roller oynadığı bilinmektedir; ancak bu karmaşık karıştırıcı faktörleri tam olarak yakalamak ve genetik çalışma tasarımlarına entegre etmek genellikle zordur. MDD’nin genetik manzarasına ilişkin mevcut anlayış bu nedenle eksik bir tabloyu temsil etmekte olup, artan örneklem boyutlarıyla daha sağlam bulgular biriktikçe etiyolojik öneme sahip yolları belirlemek için devam eden araştırmaların gerekliliğini vurgulamaktadır ^[6].

Varyantlar

Genetik varyantlar, majör depresif bozukluğa (MDD) katkıda bulunan temel biyolojik mekanizmalarda önemli bir rol oynamakta, nöronal işlevden immün yanıta ve epigenetik regülasyona kadar çeşitli yolları etkilemektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bireyin MDD’e yatkınlığına katkıda bulunabilecek genetik bölgeleri ve spesifik varyantları sürekli olarak tanımlamakta, çeşitli biyolojik sistemlerdeki genlerin karmaşık etkileşimini araştırmaktadır ^[7]. Bu araştırmalar genellikle hücresel süreçleri düzenleyen genlerin içindeki veya yakınındaki varyantları vurgulamakta, duygudurum bozukluklarının moleküler temeline dair içgörüler sunmaktadır ^[8].

Bazı varyantlar, nöronal sağlığın ve işlevin sürdürülmesi için kritik öneme sahip olan hücresel büyüme, gen regülasyonu ve stres yanıtlarında rol oynayan genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır. Örneğin, CDKN2B-AS1 geni, hücre döngüsü duraksaması ve hücresel yaşlanmada rol oynayan CDKN2B genini düzenlediği bilinen uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA) olup; rs2891168 gibi varyasyonlar bu temel hücresel süreçleri etkileyebilir, potansiyel olarak nöronal esnekliği ve plastisiteyi etkileyebilir. Benzer şekilde, EP300-AS1, kromatin yeniden modellenmesi ve gen transkripsiyonu için hayati önem taşıyan bir histon asetiltransferaz olan EP300’e antisens bir lncRNA’dır ve rs2092563 gibi varyantları ile beyin gelişimi ve işlevi için kritik olan gen ekspresyonu paternlerini potansiyel olarak değiştirebilir. ACTBP15 - EP300 yakınındaki rs5995992 ve rs9623320 gibi varyantlar, aynı zamanda EP300’ün aktivitesini de etkileyebilir, böylece duygudurum regülasyonu ile ilgili daha geniş epigenetik manzarayı etkileyebilir. Dahası, RSRC1(Arginine-Serine Rich Coiled-Coil Protein 1),rs1095626 , rs827120 ve rs827137 gibi varyantları ile mRNA eklenmesi ve gen regülasyonunda rol oynamakta, değişikliklerinin beyinde işlevsiz protein sentezine veya işlenmesine yol açabileceğini düşündürmektedir; bu da psikiyatrik bozukluklarda sıklıkla göz önünde bulundurulan bir faktördür ^[9].

Diğer varyantlar, nörotransmisyon, nöronal sinyalizasyon veya temel hücresel bakımda doğrudan rol oynayan genleri etkiler. DRD2 geni, beynin ödül sisteminin anahtar bir bileşeni olan Dopamin Reseptörü D2’yi kodlar ve rs61902811 , rs7111031 ve rs7125588 gibi varyantlar, duygudurum, motivasyon ve antidepresan tedavilerin etkinliği için merkezi olan dopamin sinyalini etkileyebilir. Yakınında, TMPRSS5(Transmembran Serin Proteaz 5) protein işlenmesinde rol oynar ve bu durum nöronal iletişimi geniş ölçüde etkileyebilir.LINC02796, rs2568958 , rs7531118 ve rs1432639 gibi varyantlara sahip başka bir lncRNA olup, nöronal gelişim ve işlev için kritik olan genlerin ekspresyonunu muhtemelen modüle eder ve lncRNA’ların beyin sağlığındaki yaygın düzenleyici rolünü yansıtmaktadır. Ayrıca, ACTG1P22 - VRK2 lokusu, hücre döngüsü regülasyonu, DNA onarımı ve nöronal farklılaşmada rol oynayan bir kinaz olan VRK2 (Vaccinia İlişkili Kinaz 2) genini içerir; rs1568452 , rs2717046 ve rs80256351 gibi varyantlar aktivitesini değiştirebilir, nöronal esnekliği ve sinaptik işlevi etkileyebilir ki bunlar MDD etiyolojisinde sıklıkla rol oynadığı düşünülen faktörlerdir ^[10].

Son olarak, bazı varyantlar bağışıklık sistemi veya genetik bilgi yönetiminin temel süreçleri ile ilişkili genlerde bulunur. LINC02571 - HLA-B lokusu, bağışıklık yanıtında merkezi bir rol oynayan majör histokompatibilite kompleksi (MHC) geni olan HLA-B’yi içerir. rs2442722 , rs1625792 ve rs2596505 gibi varyantlar, bağışıklık sistemi aktivitesini etkileyebilir ve MDD’deki nöroinflamasyon ile immün disregülasyonun artan anlayışını desteklemektedir. Ek olarak, RNU6-334P (RNA, U6 Küçük Nükleer 334, Psödogen) ve histon genlerini (Histone Cluster 1 H1 Family Member 5 ve Histone Cluster 3 H3 Family Member A) içeren H1-5 - H3C11 lokusu, temel hücresel mekanizmanın önemine işaret etmektedir. Histonlar, DNA’nın paketlenmesi ve gen ekspresyonunun düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir ve rs200949 ile rs35366602 gibi varyantlar kromatin yapısını değiştirebilir, böylece beyin işlevi için kritik olan gen erişilebilirliğini ve ekspresyon paternlerini etkileyebilir. Histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalar, MDD dahil olmak üzere psikiyatrik bozukluklarda anahtar rol oynayan faktörler olarak giderek daha fazla kabul görmektedir ^[3].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2891168	CDKN2B-AS1	Koroner Arter Hastalığı myocardial infarction Astım Kardiyovasküler Hastalık Beta blocking agent use measurement Vasodilators used in cardiac diseases use measurement
rs2568958 rs7531118 rs1432639	LINC02796	body weight body mass index Obezite depressive symptom measurement Majör Depresif Bozukluk
rs30266 rs191800971 rs40465	NIHCOLE - RNU6-334P	loneliness measurement Majör Depresif Bozukluk neurotic disorder trauma exposure measurement aggressive behavior quality ADHD symptom measurement
rs1568452 rs2717046 rs80256351	ACTG1P22 - VRK2	Majör Depresif Bozukluk
rs2442722 rs1625792 rs2596505	LINC02571 - HLA-B	Majör Depresif Bozukluk Doymamışlık Derecesi
rs2092563	EP300-AS1	Majör Depresif Bozukluk
rs61902811 rs7111031 rs7125588	DRD2 - TMPRSS5	Majör Depresif Bozukluk Şizofreni
rs1095626 rs827120 rs827137	RSRC1	Majör Depresif Bozukluk
rs200949 rs35366602	H1-5 - H3C11	Majör Depresif Bozukluk acne Diş Çürükleri
rs5995992 rs9623320	ACTBP15 - EP300	Majör Depresif Bozukluk

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Majör Depresif Bozukluğun Tanımlanması ve Etkisi

Majör Depresif Bozukluk (MDD), yaygın bir psikiyatrik durum olarak kabul edilmekte olup, yaşam boyu prevalansı %10 ila %15 arasında tahmin edilen önemli bir nüfus kesimini etkilemektedir^[5]. Bu bozukluk, kalıcı düşük ruh hali ve diğer semptomların belirgin dönemleri olan bir veya daha fazla majör depresif epizot ile karakterizedir^[5]. MDB’nin etkisi bireysel sıkıntının ötesine geçerek, sıklıkla aile ve iş yaşamında önemli aksaklıklara yol açmakta, fiziksel sağlığı olumsuz etkilemekte ve yaklaşık %4 oranında intihar riski taşımaktadır; bu risk daha şiddetli vakalarda daha yüksektir ^[5].

MDB’ye karşı yatan yatkınlık, popülasyon bazlı ikiz çalışmalarında kalıtsallığı yaklaşık %40 olarak tahmin edilen kayda değer bir genetik bileşene sahiptir ^[5]. Bu kalıtsallık, spesifik klinik örneklemlerde veya tekrarlanan ölçümlerle değerlendirildiğinde daha da yüksek olabilir ^[5]. MDB’yi anlamak, onun önemli kişisel ve toplumsal yükünü kavramayı gerektirir ve bu da hassas tanısal ve sınıflandırma yaklaşımlarına olan ihtiyacın altını çizmektedir.

Tanısal Çerçeveler ve Klinik Kriterler

Majör Depresif Bozukluk (MDD) tanısı, durumun tutarlı bir şekilde tanımlanmasını sağlamak amacıyla DSM-IV’te belirtilenler gibi belirli kriterlere dayanır^[4]. MDB tanısı için temel bir gereklilik, bir veya daha fazla majör depresif epizot deneyimlemesidir^[5]. Böyle bir epizot, bireyin işlevselliğinde bozulma yaşadığı ve disforik duygu durumu, haz kaybı, intihar düşünceleri veya eylemleri, ajitasyon veya psikomotor yavaşlama, suçluluk veya kendini değersizleştirme duyguları, yorgunluk ile uyku, iştah ve konsantrasyonda bozukluklar dahil beş veya daha fazla temel semptomun eşlik ettiği, iki veya daha fazla hafta süren bir dönem olarak operasyonel olarak tanımlanır^[5].

Önemlisi, MDB; bipolar-I veya bipolar-II bozukluk, şizoaffektif bozukluk veya şizofreni gibi, genellikle MDB tanısını dışlayacak diğer spesifik psikiyatrik durumların yokluğunda teşhis edilir^[5]. Araştırma bağlamlarında, Uluslararası Tanısal Görüşme gibi araçlarla doğrulanmış yaşam boyu DSM-IV MDB tanısı, 18 ila 65 yaş arası olma ve belirli etnik kökenlere sahip olma gibi spesifik dahil etme kriterleri uygulanırken, şizofreni gibi birincil tanısı olan bireyler dışlanmaktadır^[4]. Bu kriterler, çalışmaya dahil edilecek vakaları tanımlamak için standartlaştırılmış bir yaklaşım sağlar.

Seyir, Alt Tipler ve İlişkili Terminoloji

MDD sıklıkla tekrarlayan veya kronik bir seyir izler; bireylerin %60 ila %80’i yaşamları boyunca birden fazla epizot deneyimler [5]. Bu kronik seyir, etkilenen birçok birey için bozukluğun kalıcı doğasını vurgulamaktadır [5]. MDDiçinde, “tekrarlayan erken başlangıçlı” majör depresif bozukluk gibi belirli sunumlar tanınır; bu, başlangıç paterniyle karakterize belirli bir alt tipi ifade eder[5].

Komorbidite, MDD’nin yaygın bir özelliğidir; bu, özellikle anksiyete bozuklukları ve madde kullanım bozuklukları olmak üzere diğer psikiyatrik durumlarla sıklıkla birlikte ortaya çıktığı anlamına gelir[5]. “Majör Depresif Bozukluk” (MDD) ve “majör depresif epizot” gibi standartlaştırılmış terminoloji, klinik ve bilimsel topluluklarda tutarlı iletişimi ve araştırmayı kolaylaştırır. Bu terimler, belirli klinik antiteyi daha geniş üzüntü veya sıkıntı kavramlarından ayırmak için esastır.

Majör depresif bozukluk (MDD), ruh hali, biliş ve fiziksel iyilik halinde önemli bozukluklarla karakterize, işlevsellikte bozulmaya yol açan yaygın bir psikiyatrik durumdur. Yaşam boyu popülasyonun tahmini olarak %10-15’ini etkiler[5].

Temel Semptomlar ve Tanısal Sunum

Majör depresif bozukluğun klinik tablosu, en az iki hafta süren beş veya daha fazla temel semptomun ve işlevsellikteki bozukluğun varlığını gerektiren bir majör depresif epizot yaşanmasıyla tanımlanır^[5]. Bu tablonun merkezinde, sıklıkla neredeyse tüm aktivitelere karşı derin bir zevk veya ilgi kaybıyla, yani anhedoni ile seyreden disforik bir ruh hali yer alır ^[5]. Ek semptomlar arasında intihar düşünceleri veya eylemleri, psikomotor ajitasyon veya retardasyon, suçluluk veya değersizlik duyguları, sürekli yorgunluk ve uyku, iştah veya konsantrasyonda bozukluklar bulunur^[5]. MDDtanısı için bu semptomlar, bipolar-I veya -II bozukluk, şizoaffektif bozukluk veya şizofreni gibi diğer spesifik psikiyatrik durumların yokluğunda ortaya çıkmalı ve kapsamlı bir ayırıcı tanının önemini vurgulamalıdır^[5].

Klinik Seyir ve Heterojenite

Majör depresif bozukluk sıklıkla tekrarlayıcı veya kronik bir seyir izler; bireylerin %60-80’i yaşamları boyunca birden fazla atak deneyimler^[5]. Bu atakların şiddeti değişebilir ve daha şiddetli vakalarda, genel olarak yaklaşık %4 olarak tahmin edilen artmış bir intihar riski bulunmaktadır ^[5]. MDD genellikle başlangıç yaşındaki varyasyonlar da dahil olmak üzere önemli bir heterojenite gösterir; örneğin, tekrarlayıcı erken başlangıçlı MDD, belirli çalışmalarda ortalama 16,85 yıl civarında bir başlangıç yaşıyla gözlemlenmiştir ^[5]. Bozukluk ayrıca, popülasyon tabanlı ikiz çalışmalarında yaklaşık %40 olarak tahmin edilen, klinik örneklemlerde veya tekrarlanan değerlendirmelerde potansiyel olarak daha yüksek oranlarla belirgin bir kalıtım gösterir ^[5]. Araştırmalar, erkeklerde ve kadınlarda majör depresyon için genetik risk faktörlerinin benzer veya farklı genleri içerebileceğini ve gözlemlenen cinsiyet farklılıklarına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir ^[1].

Değerlendirme ve Klinik Önem

Majör depresif bozukluğun değerlendirilmesi, belirli semptom kriterlerinin varlığının ve süresinin ve bunların günlük işleyiş üzerindeki etkisinin değerlendirilmesine dayanır ^[5]. Klinisyenler, en kötü epizot sırasında karşılanan MDD kriterlerinin sayısını değerlendirir; buna disforik duygu durumunun varlığı ve tanımlanmış listeden en az dört başka semptom dahildir ^[5]. Bu sistematik değerlendirme, doğru tanı için ve MDD’yi bipolar bozuklukta görülen duygu durum dalgalanmaları veya şizofreninin psikotik özellikleri gibi örtüşen semptomlara sahip diğer psikiyatrik durumlardan ayırmak için çok önemlidir ^[5]. Tanının ötesinde, bu değerlendirmeler, kronik seyir veya anksiyete bozuklukları (örn., panik, agorafobi, sosyal fobi) veya madde kullanım bozuklukları gibi diğer durumlarla komorbidite gibi prognostik göstergeleri belirlemeye yardımcı olur; bunlar yaygındır ve tedaviyi ve iyileşmeyi zorlaştırabilir^[5].

Nedenler

Majör depresif bozukluk (MDD), genetik, epigenetik ve çevresel faktörlerin çok yönlü etkileşimiyle şekillenen karmaşık bir psikiyatrik durumdur. Etiyolojisi tek bir nedene atfedilemez; aksine, biyolojik yatkınlıkların bir bireyin yaşam deneyimleri ve gelişimsel seyriyle etkileşiminin bir kombinasyonuna dayanır.

Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk

Majör depresif bozukluk, kalıtsal varyantların bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunduğu önemli bir genetik bileşene sahip karmaşık bir özelliktir^[1]. Binlerce vakadan veri toplayan kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler, MDD ile ilişkili yeni genetik lokusları tanımlayarak, hastalığın poligenik yapısını vurgulamıştır ^[2], ^[4], ^[11]. Bu durum, MDD riskinin her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan çok sayıda yaygın genetik varyanttan etkilendiğini göstermektedir. Ayrıca, araştırmalar MDD ile şizofreni ve bipolar bozukluk dahil olmak üzere diğer ciddi psikiyatrik bozukluklar arasında paylaşılan genetik mimarileri ortaya koymuştur^[12], ^[13]. Bu hastalıklar arası genetik örtüşme, bireyleri bir dizi ruh sağlığı durumuna yatkın hale getirebilecek ortak biyolojik yolları veya altta yatan yatkınlıkları düşündürmektedir.

Epigenetik ve Gelişimsel Mekanizmalar

Doğrudan genetik kalıtımın ötesinde, epigenetik mekanizmalar bir bireyin majör depresif bozukluk riskini şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi bu moleküler süreçler, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu düzenler^[3], ^[14]. Bu tür modifikasyonlar, nöral gelişimi ve işlevi etkileyerek, duygudurum bozukluklarına yatkınlığı etkileyebilir. Bu epigenetik değişiklikler genellikle gelişimsel ve erken yaşam deneyimlerinden etkilenir; çevresel faktörlerin beyin devrelerinde ve stres tepki sistemlerinde uzun süreli değişikliklere nasıl yol açabileceğine aracılık eder. Bir bireyin genetik taslağı ile erken yaşam ortamı arasındaki bu dinamik etkileşim, MDD’nin ortaya çıkışına ve seyrine önemli ölçüde katkıda bulunur ^[3], ^[14].

Çevresel Bağlam ve Klinik İlişkilendirmeler

Genetik ve epigenetik faktörler biyolojik bir yatkınlık oluştururken, majör depresif bozukluğun başlangıcı ve tekrarlaması genellikle çevresel bağlamlardan etkilenir. Belirli çevresel faktörler diyet, yaşam tarzı seçimleri veya özel maruziyetler gibi sağlanan araştırmada detaylandırılmamış olsa da, çevresel tetikleyicilerin genetik yatkınlıklarla etkileşimi kavramı, özellikle tekrarlayan erken başlangıçlı MDD vakalarında bozukluğu anlamak için esastır^[4]. Ek olarak, MDD sıklıkla diğer psikiyatrik ve tıbbi durumlarla birlikte görülür. Bipolar bozukluk ve şizofreni gibi bozukluklarla paylaşılan genetik risk faktörlerinin tanımlanması, bu komorbiditelere katkıda bulunabilecek ortak bir biyolojik temele işaret ederek, ruh sağlığı durumları arasında daha geniş bir yatkınlığı vurgulamaktadır^[12], ^[13].

Majör Depresif Bozukluğun Biyolojik Arka Planı

Majör Depresif Bozukluk (MDD), genetik, moleküler, hücresel ve sistemik biyolojik faktörlerin çok yönlü bir etkileşimiyle şekillenen karmaşık bir psikiyatrik durumdur. Araştırmalar, MDD’nin çeşitli biyolojik sistemlerde bozulmaları içerdiğini, beyin fonksiyonunu, hücresel süreçleri ve vücudun strese yanıtını etkilediğini göstermektedir.

Genetik ve Epigenetik Temeller

Majör depresif bozukluğa karşı duyarlılıkta genetik yatkınlık önemli bir rol oynamaktadır; çalışmalar, bu özelliğe dair kalıtsal bileşenler tanımlamıştır ^[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), MDD’ın yanı sıra bipolar bozukluk, şizofreni ve nevrotizm gibi ilgili durumların genetik yapısını keşfetmede kilit rol oynamış ve potansiyel ortak genetik mimarileri ortaya koymuştur^[12]. Bu çalışmalar, bir bireyin riskini artıran belirli genetik varyasyonları belirlemeyi amaçlamaktadır; ancak genetik temel, küçük etkilere sahip birçok geni içeren poligeniktir.

Doğrudan genetik dizi varyasyonlarının ötesinde, epigenetik mekanizmalar MDD’de gen ekspresyonunun düzenlenmesine önemli ölçüde katkıda bulunur ^[3]. DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik modifikasyonlar, altta yatan DNA dizisini değiştirmeden genlerin nasıl açılıp kapandığını değiştirebilir. Bu modifikasyonlar, nöronal fonksiyonu ve stres yanıtı yollarını modüle etmede çok önemlidir ve bunların düzensizliği, depresyonun patofizyolojisinde rol oynayan sapkın gen ekspresyonu paternlerine yol açabilir^[3].

Moleküler Yollar ve Nöronal İletişim

MDD’nin altında yatan moleküler ve hücresel yollar, beynin düzgün işlevi için kritik olan karmaşık sinyal ağlarını içerir. Çeşitli proteinler, enzimler ve reseptörler dahil olmak üzere temel biyomoleküller, nöronal iletişimi ve plastisiteyi kolaylaştırır. Örneğin, bipolar bozukluk üzerine yapılan çalışmalarda tanımlanan ve depresyonla çapraz bozukluk analizlerinde de ilgili olan ANK3 ve CACNA1C gibi genler, iyon kanalı işlevi ve nöronal uyarılabilirlikte rol oynayan proteinleri kodlar ^[15]. Bu iyon kanalları, nöronlarda elektriksel sinyallerin üretilmesi ve yayılması için temeldir ve bunların düzenlenmemesi sinaptik iletimi ve genel nöral ağ aktivitesini bozabilir.

Ayrıca, nörokan gibi ekstraselüler matris bileşenleri, bipolar bozukluk gibi ilgili psikiyatrik durumlarda duyarlılık faktörleri olarak tanımlanmıştır ^[16]. Nörokan, sinaptik plastisiteyi ve nöronal göçü etkileyen bir proteoglikandır; bu da sağlıklı beyin fonksiyonunu sürdürmede sadece hücre içi sinyalleşmenin değil, aynı zamanda hücre dışı ortamın da önemini vurgular. Bu moleküler yollardaki bozukluklar, değişmiş hücresel işlevlere, bozulmuş düzenleyici ağlara yol açabilir ve nihayetinde MDD’de gözlemlenen karmaşık semptomatolojiye katkıda bulunabilir.

Patofizyolojik Süreçler ve Beyin Fonksiyonu

Majör depresif bozukluk, ruh hali, biliş ve motivasyonda rol oynayan beyin bölgelerinin normal işleyişini bozan patofizyolojik süreçlerle karakterizedir. Bu bozulmalar genellikle nöral devrelerde homeostatik dengesizlikler olarak ortaya çıkar. Sağlanan bağlamda belirli beyin bölgeleri detaylandırılmamış olsa da, genetik çalışmalarda “tekrarlayan erken başlangıçlı majör depresif bozukluk” ve “özellik depresyonu”na odaklanılması, kalıcı ve altta yatan biyolojik hassasiyetlere vurgu yapıldığını göstermektedir^[5]. Hastalık mekanizmaları, genetik yatkınlıklar ve çevresel stres faktörleri arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir ve zamanla nöral mimaride ve fonksiyonda değişikliklere yol açar.

Bu patofizyolojik değişiklikler, doku ve organ düzeyindeki biyolojiye kadar uzanır ve öncelikli olarak merkezi sinir sistemini etkiler. Genetik varyantların, epigenetik modifikasyonların ve moleküler disregülasyonların kümülatif etkisi, beynin ruh halini düzenleme, duyguları işleme ve strese uyumsal olarak yanıt verme yeteneğini bozabilir. Bu durum, beynin homeostatik mekanizmalarındaki ve nöroplastisite kapasitesindeki sistemik bir bozulmayı yansıtan, MDD için karakteristik bir dizi semptoma yol açabilir.

Hücresel Homeostaz ve Stres Yanıtı

Hücresel işlevler ve metabolik süreçler, majör depresif bozukluğun biyolojisinde önemli ölçüde rol oynamaktadır. Hücresel homeostazın sürdürülmesi, nöronal sağlık ve işlev için kritik öneme sahiptir ve bu süreçlerdeki bozulmalar, MDD’nin yatkınlığına ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Sunulan araştırmada spesifik metabolik yollar detaylandırılmamış olsa da, psikiyatrik bozuklukların genel bağlamı, hücresel enerji metabolizması ve oksidatif stres yanıtlarının muhtemelen etkilendiğini düşündürmektedir.

Vücudun çeşitli düzenleyici ağlar aracılığıyla verdiği stres yanıtı, MDD’de sıklıkla düzensizleşmiş durumdadır. Kronik stres, hücresel hasara neden olabilir, gen ekspresyonunu değiştirebilir ve hücresel adaptasyonu yöneten hormonlar ve transkripsiyon faktörleri dahil olmak üzere temel biyomoleküllerin işlevini etkileyebilir. Genetik yatkınlık ve hücresel stres yanıtı arasındaki etkileşim, nöronal esneklik kapasitesinde bir azalmaya yol açarak, bireyleri depresyonun zayıflatıcı etkilerine karşı daha savunmasız hale getirebilir.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Majör depresif bozukluk, karmaşık biyolojik yolakları ve mekanizmaları içerir; araştırmalar, genetik yatkınlıkların, epigenetik modifikasyonların ve karmaşık ağ etkileşimlerinin hastalığın patogenezine katkısını vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme analizlerinden yararlanan çalışmalar, psikiyatrik durumlar arasındaki moleküler temeller ve paylaşılan genetik yatkınlıklar hakkında içgörüler sağlamaktadır.

Genetik Yatkınlık ve Moleküler Temeller

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan genetik varyasyonlar, majör depresif bozukluğun moleküler temelini anlamak için temeldir ^[12]. Bu çalışmalar, yatkınlık faktörleri olarak işlev gören belirli genetik lokusları ortaya koyar; bu da bu bölgelerde yer alan genlerdeki değişikliklerin hastalık riskine katkıda bulunduğunu göstermektedir^[16]. Bu tür genetik yatkınlıklar, beyin sağlığı ve ruh hali düzenlemesi için kritik olan çeşitli hücresel işlevleri etkileyerek yolak disregülasyonuna yol açabilir. Örneğin, majör depresif bozukluk ve ilişkili psikiyatrik durumlar için GWAS’ta bulunan varyasyonlar, bireysel yatkınlığı etkileyen temel bir genetik mimariye işaret etmektedir^[16].

Gen İfadesinin Epigenetik Modülatörleri

Doğrudan genetik dizi varyasyonlarının ötesinde, epigenetik mekanizmalar majör depresif bozuklukta gen ifadesini düzenlemede hayati bir rol oynamaktadır ^[3]. Epigenetik düzenleme, temel DNA dizisini değiştirmeden DNA veya histon proteinlerinde yapılan değişiklikleri içerir ve genlerin nasıl açılıp kapandığını etkileyerek protein sentezini ve hücresel işlevi kontrol eder ^[14]. Bu düzenleyici mekanizmalar psikiyatrik bozukluklarda rol oynamaktadır; bu da çevresel faktörlerin bireyin genetik altyapısıyla etkileşime girerek gen aktivitesinde kalıcı değişikliklere yol açabileceğini ve depresyonun gelişimine ve ilerlemesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Hastalıklar Arası Genetik Örtüşme ve Ağ Etkileşimleri

Araştırmalar, majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk ve şizofreni arasında önemli genetik örtüşme ve yolak çapraz konuşması olduğunu göstermektedir^[12]. Hastalıklar arası genom çapında analizler, paylaşılan genetik yatkınlık faktörlerini vurgulamakta, bu da bu durumlar genelinde düzensizleşen ortak temel biyolojik yolakları ima etmektedir ^[12]. Bu durum, belirli moleküler ağların veya sistem düzeyindeki entegrasyonların yaygın olarak etkilendiğini, diğer genetik ve çevresel değiştiricilere bağlı olarak farklı klinik belirtilere yol açabileceğini düşündürmektedir. Örneğin, bipolar bozukluk çalışmalarında tanımlanan ANK3 ve CACNA1C gibi genler ^[15]., ve yine bipolar bozuklukla ilişkili olan Neurocan ^[16]., temel nöronal süreçlerin bileşenleridir ve hastalıklar arası paylaşılan genetik varyasyonları, nöral ağ fonksiyonundaki ortak zayıflıklara işaret etmektedir.

Nöronal Sinyalleşme ve Fonksiyon Üzerine Yansımaları

Majör depresif bozukluk ve ilişkili durumlarla ilişkili genetik varyasyonların tanımlanması, bunların karmaşık nöronal sinyalleşme yollarındaki katılımına işaret etmektedir. Bu bozukluklarda rol oynayan genler, muhtemelen reseptör aktivasyonunu, ardışık hücre içi sinyalleşme kaskatlarını ve nihayetinde nöronal eksitabilite ve sinaptik plastisitenin düzenlenmesini etkilemektedir^[16]. Bu tür bir düzensizlik, nöral devreler içindeki kritik geri bildirim döngülerini etkileyerek, genel beyin fonksiyonunu değiştirebilir ve majör depresif bozuklukta gözlemlenen ortaya çıkan özelliklere katkıda bulunabilir. Bu moleküler temel mekanizmaların anlaşılması, bu yolları modüle edebilecek ve dengeli beyin aktivitesini geri kazandırabilecek potansiyel terapötik hedeflerin belirlenmesi için hayati önem taşımaktadır.

Majör Depresif Bozukluk İçin Farmakogenetik

İlaç Metabolizması ve Farmakokinetiğin Genetik Modülatörleri

Majör depresif bozukluk (MDD), bozuklukla ilişkili genetik lokusları tanımlayan sayısız genom çapında ilişkilendirme çalışmasıyla kanıtlandığı üzere, genetik faktörlerden etkilenen karmaşık bir durumdur^[2], ^[4], ^[5]. Bu genetik temeller, antidepresan ilaçların vücut içinde nasıl işlendiğini kritik düzeyde etkileyen ilaç metabolizmasındaki bireysel farklılıklara kadar uzanmaktadır. Sitokrom P450 enzimleri gibi ilaç metabolize edici enzimleri veya ilaç taşıyıcılarını kodlayan genlerdeki varyasyonlar, hastalar arasında farklı metabolik fenotiplere yol açabilir. Bu tür genetik değişkenlik, ilacın emilimi, dağılımı, metabolizması ve atılımını (ADME) etkileyerek, nihayetinde aktif ilacın etki bölgesindeki konsantrasyonunu etkiler ve MDD’li bireylerde farklı ilaç etkinliğine ve advers reaksiyonların görülme sıklığına katkıda bulunur.

Genetik Varyantların İlaç Hedefleri ve Farmakodinamik Üzerindeki Etkisi

Metabolizmanın ötesinde, genetik varyasyonlar MDD ile ilişkili ilaç hedeflerini veya sinyal yollarını değiştirerek antidepresan tedavisinin farmakodinamik yönlerini de etkileyebilir. Araştırmalar, nevrotizm ^[17] ve özellik depresyonu ^[9]gibi depresyonla ilişkili özelliklerle genetik ilişkilendirmeler tanımlamış olup, bireysel genetik profillerin ilaçlar tarafından hedeflenen temel biyolojik mekanizmaları etkileyebileceğini düşündürmektedir. Reseptörleri veya diğer hedef proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler, bu proteinlerin yapısını veya ekspresyonunu değiştirebilir, böylece antidepresan ilaçlara olan afinitelerini veya aşağı akış sinyal etkilerini değiştirebilir. İlaç hedeflerindeki bu genetik farklılıklar, terapötik yanıtta gözlenen değişkenliğe katkıda bulunabilir; bazı hastalar remisyon sağlarken, diğerleri sınırlı etkinlik yaşar veya MDD için belirli tedavilere karşı intolerans geliştirir.

Farmakogenetik İçgörüleri Klinik Uygulamaya Aktarmak

Majör depresif bozukluğun genetik temeli ^[1], risk lokuslarını tanımlayan geniş ölçekli genetik çalışmalardan elde edilen bulgularla ^[2], ^[4], ^[5] birleştiğinde, farmakogenetiğin kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yön verme potansiyelini vurgulamaktadır. Bu genetik ilişkilendirmelerin bireysel antidepresan reçeteleme kararlarına özel uygulaması gelişmekte olan bir alan olsa da, farmakogenomiğin genel prensipleri tedaviyi optimize etmek için bir hastanın genetik profilini dikkate almayı savunmaktadır. Bu yaklaşım, ilaç seçimi ve dozaj önerilerine rehberlik etmeyi amaçlayarak, MDD için daha hassas ve etkili bir tedavi paradigmasına doğru ilerlemektedir. İlaç yanıtı üzerindeki genetik etkilerin daha derinlemesine anlaşılmasıyla bilgilendirilen kişiselleştirilmiş reçeteleme, ilaç etkinliğini artırma ve advers ilaç reaksiyonlarını en aza indirme konusunda umut vaat etmekte, nihayetinde hasta bakımını iyileştirmektedir.

Majör Depresif Bozukluk Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, mevcut genetik araştırmalara dayalı olarak majör depresif bozukluğun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Ebeveynlerimde depresyon varsa, bende de kesinlikle olacak mı?

Kesinlikle “evet” demek doğru olmaz, ancak artmış bir yatkınlığınız bulunmaktadır. Araştırmalar tutarlı bir şekilde önemli bir genetik bileşeni vurgulamaktadır; yani kalıtsal faktörler riskinize katkıda bulunmaktadır. Ancak, Majör Depresif Bozukluk (MDD) karmaşıktır ve tek bir kalıtsal nedenden ziyade, çevresel faktörlerle etkileşen birden fazla geni içerir.

2. Hayatım iyi görünse bile neden depresif hissediyorum?

Majör Depresif Bozukluk, dış koşullardan bağımsız olarak kalıtsal faktörlerin yatkınlığınızı artırabileceği güçlü bir biyolojik ve genetik temele sahiptir. Bu, geçici üzüntüden farklı, genellikle ruh halinizi ve iyilik halinizi etkileyen karmaşık genetik ve epigenetik mekanizmaları içeren klinik bir durumdur.

3. Depresyon aile öykümün üstesinden gerçekten gelebilir miyim?

Evet, kesinlikle gelebilirsiniz. Genetik bir yatkınlık miras almış olsanız da, çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri MDD etiyolojisinde önemli roller oynamaktadır. Psikoterapi ve yaşam tarzı düzenlemeleri de dahil olmak üzere proaktif yönetim, aile öyküsü varlığında bile riskinizi önemli ölçüde azaltabilir ve sonuçları iyileştirebilir.

4. Kardeşim depresyonla mücadele ediyor, ama ben etmiyorum. Fark neden?

Aynı aile içinde bile, MDD deneyimi karmaşık yapısı nedeniyle farklılık gösterebilir. MDD’nin genetik mimarisi poligeniktir ve oldukça heterojendir; bu da farklı altta yatan biyolojik yolların dahil olabileceği anlamına gelir. Benzersiz çevresel maruziyetler ve yaşam deneyimleri de önemli bir rol oynar.

5. Stres gerçekten genlerimi değiştirebilir ve depresyona neden olabilir mi?

Stres, temel DNA dizinizi değiştirmez, ancak epigenetik mekanizmaları etkileyebilir. Bunlar, temel DNA’yı değiştirmeden genlerinizin nasıl ifade edildiğini etkileyen modifikasyonlardır. Bu epigenetik değişiklikler, MDD’nin gelişimindeki ve ilerlemesindeki rolleri açısından araştırılmaktadır.

6. Bir DNA testi, en iyi depresyon tedavisini bulmama yardımcı olabilir mi?

Genetik ve biyolojik temellerinizin daha derinlemesine anlaşılması, daha hassas tanı araçları ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için elzemdir. Mevcut genetik testler tanı için kesin olmasa da, devam eden araştırmalar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) verilerinden elde edilen bilgileri, antidepresan ilaçlar gibi tedavileri kişiselleştirmek için kullanmayı amaçlamaktadır.

7. Depresyonum neden arkadaşımınkinden bu kadar farklı hissediliyor?

Majör Depresif Bozukluk, önemli klinik heterojenite ile karakterizedir; bu da bireylerde çok farklı şekillerde kendini gösterebileceği anlamına gelir. Bu değişkenlik, altta yatan genetik mimarinin çok genli ve heterojen olabileceğini, benzer semptomlar için bile çeşitli biyolojik yolları içerebileceğini düşündürmektedir.

8. Bazı insanlar neden diğerlerinden daha kolay depresyona yakalanıyor gibi görünüyor?

Araştırmalar, MDD’ın önemli bir biyolojik ve genetik bileşeni olduğunu sürekli olarak vurgulamaktadır; bu da bazı bireylerin kendilerini daha yatkın hale getiren faktörleri miras aldıkları anlamına gelir. Bu bir zayıflık meselesi değil, aksine bir bireyin bozukluğu geliştirme riskine katkıda bulunan birden fazla gen ve çevresel faktörün karmaşık bir etkileşimidir.

9. Çoğunlukla iyi işlev görebiliyorsam bile depresyonum “gerçek” mi?

Evet, majör depresif bozukluk (MDD), günlük işlevlerinizi yerine getirebilseniz bile, geçici üzüntüden veya kederden farklı, klinik bir durumdur. Kalıcı üzüntü hisleri ve ilgi kaybı ile karakterizedir ve duygusal ve bilişsel işlevleri etkileyen, genellikle profesyonel müdahale gerektiren önemli biyolojik ve genetik temellere sahiptir.

10. Diyetimi veya egzersizimi değiştirmek genetikse depresyonuma gerçekten yardımcı olabilir mi?

Evet, kesinlikle. Genetik bir yatkınlık olmakla birlikte, MDD etiyolojisi genler ve çevresel faktörler arasında karmaşık bir etkileşimi içerir. Diyet ve egzersiz gibi yaşam tarzı değişiklikleri, genel sağlığınızı etkileyebilir ve DNA’yı değiştirmeden gen ekspresyonunu modifiye eden epigenetik mekanizmaları potansiyel olarak etkileyebilir, böylece semptomların yönetiminde rol oynayabilir.

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Kendler, K. S., et al. “Genetic risk factors for major depression in men and women: similar or different heritabilities and same or partly distinct genes?” Psychol Med, vol. 31, no. 4, 2001, pp. 605-616.

[2] Shyn, S. I., et al. “Novel loci for major depression identified by genome-wide association study of Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression and meta-analysis of three studies.” Mol Psychiatry, 2003.

[3] Mill, J., and A. Petronis. “Molecular Studies of Major Depressive Disorder: The Epigenetic Perspective.”Mol Psychiatry, vol. 12, no. 9, 2007, pp. 799-814. PMID: 17420765.

[4] Wray NR et al. “Genome-wide association study of major depressive disorder: new results, meta-analysis, and lessons learned.”Mol Psychiatry.

[5] Shi J. “Genome-wide association study of recurrent early-onset major depressive disorder.”Mol Psychiatry.

[6] McMahon, F. J., et al. “Meta-analysis of genome-wide association data identifies a risk locus for major mood disorders on 3p21.1.” Nat Genet, 2010, PMID: 20081856.

[7] Wray, N. R., et al. “Genome-wide association study of major depressive disorder: new results, meta-analysis, and lessons learned.”Mol Psychiatry, vol. 15, no. 11, 2010, pp. 1029-1038.

[8] Shyn, S. I., et al. “Novel loci for major depression identified by genome-wide association study of Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression and meta-analysis of three studies.” Molecular Psychiatry, vol. 14, no. 12, 2009, pp. 1021-1033.

[9] Terracciano, A. “Genome-wide association scan of trait depression.” Biol Psychiatry, vol. 68, no. 7, 2010, pp. 604-612.

[10] Muglia, P., et al. “Genome-wide association study of recurrent major depressive disorder in two European case-control cohorts.”Mol Psychiatry, vol. 15, 2010, pp. 589–601.

[11] Lopez-Leon, S., et al. “Meta-analyses of genetic studies on major depressive disorder.”Molecular Psychiatry, vol. 13, no. 8, 2008, pp. 772-785.

[12] Huang, J., et al. “Cross-disorder genomewide analysis of schizophrenia, bipolar disorder, and depression.”Am J Psychiatry, 2014, PMID: 20713499.

[13] Liu, Y., et al. “Meta-analysis of genome-wide association data of bipolar disorder and major depressive disorder.”Mol Psychiatry, 2014, PMID: 20351715.

[14] Tsankova, N., et al. “Epigenetic Regulation in Psychiatric Disorders.” Nat Rev Neurosci, vol. 8, no. 5, 2007, pp. 355-367. PMID: 17453016.

[15] Ferreira, M. A., et al. “Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.” Nat Genet, vol. 40, no. 9, 2008, pp. 1056-1058.

[16] Cichon, S., et al. “Genome-Wide Association Study Identifies Genetic Variation in Neurocan as a Susceptibility Factor for Bipolar Disorder.” Am J Hum Genet, vol. 88, no. 3, 2011, pp. 372-378. PMID: 21353194.

[17] Shifman, S., et al. “A Whole Genome Association Study of Neuroticism Using DNA Pooling.” Mol Psychiatry, vol. 12, no. 10, 2007, pp. 926-932. PMID: 17667963.