Karaciğer Fibrozu
Karaciğer fibrozu, ekstraselüler matris proteinlerinin aşırı birikimi ile karakterize, karaciğer dokusunun skarlaşmasına yol açan patolojik bir süreçtir. Bu, viral enfeksiyonlar, alkol kötüye kullanımı, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi metabolik bozukluklar, otoimmün durumlar ve toksinlere maruz kalma dahil olmak üzere çeşitli kronik hasar biçimlerine karşı karaciğerin yara iyileşme yanıtını temsil eder. Eğer hasarın altta yatan nedeni devam ederse, fibroz ilerleyebilir, karaciğerin mimarisini bozarak ve işlevini aksatarak.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Hücresel düzeyde, kronik karaciğer hasarı hepatik stellat hücreleri (HSC’ler) aktive ederek onları miyofibroblast benzeri hücrelere dönüştürür. Bu aktive olmuş HSC’ler, fibrotik dokuyu oluşturan aşırı kollajen ve diğer hücre dışı matris bileşenlerinin birincil üreticileridir. Zamanla, bu skar dokusu birikimi sağlıklı karaciğer parankiminin yerini alarak karaciğer fonksiyon kaybına yol açar. Genetik faktörler, bir bireyin karaciğer hastalıklarına yatkınlığını ve karaciğer hasarının ilerlemesini etkileyebilir.[1] Örneğin, PNPLA3 gibi genler karaciğerde eksprese edilir ve belirli karaciğer koşullarında önemli ölçüde yukarı regüle olduğu gözlemlenmiştir.[1] Diğer genler, örneğin HNF1A, hepatosit farklılaşmasında ve karaciğer gelişiminde kritik bir rol oynar.[1]Alanin-aminotransferaz (ALT), gama-glutamil transferaz (GGT) ve alkalen fosfataz (ALP) gibi karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen genlerdeki varyantlar da karaciğer hastalıklarına yatkınlık için potansiyel adaylar olarak araştırılmaktadır.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Klinik olarak, karaciğer fibrozu, siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatoselüler karsinomu (HCC) dahil olmak üzere daha ciddi durumlara ilerleyebildiği için önemli bir sorun teşkil etmektedir. Fibrozisin ilerlemesini önlemek veya tersine çevirmek için erken teşhis ve müdahale çok önemlidir. Tanı genellikle, ALT, GGT ve ALP gibi karaciğer enzim seviyelerini içeren kan testleri[1], görüntüleme çalışmaları ve bazen karaciğer biyopsisinin bir kombinasyonunu içerir. Fibrozisin genetik temellerini anlamak, demir yüklenmesiyle ilişkili karaciğer hastalıklarıyla ilişkili olan HFE gibi genlerdeki varyantlar da dahil olmak üzere[2], risk değerlendirmesine ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yardımcı olabilir. Karaciğer enzim seviyeleriyle genetik ilişkiler üzerine araştırmalar, bu testlerin klinikte yorumlanmasına da yardımcı olabilir[1].
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Karaciğer fibrozu, dünya genelinde morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunan büyük bir küresel halk sağlığı sorunudur. Özellikle obezite ve tip 2 diyabetin artışıyla birlikte non-alkolik yağlı karaciğer hastalığına (NAFLD) yol açan artan yaygınlığı, geliştirilmiş önleme, tanı ve tedavi stratejilerine olan acil ihtiyacın altını çizmektedir. Genetik yatkınlıkların belirlenmesi, risk altındaki popülasyonları tarama ve erken müdahale için hedeflemeye yardımcı olabilir; bu da sağlık sistemleri üzerindeki ileri karaciğer hastalığı yükünü potansiyel olarak azaltabilir ve hasta sonuçlarını iyileştirebilir.
Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç
Section titled “Çalışma Tasarımı ve İstatistiksel Güç”Karaciğer fibrozisi üzerine yapılan araştırmalar, çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili içsel sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Birçok çalışma orta büyüklükteki kohortlarla yürütülmekte olup, bu durum genetik ilişkilendirmeleri küçük etki büyüklükleriyle saptamak için gereken istatistiksel gücü kısıtlayabilir ve potansiyel olarak yanlış negatif bulgulara yol açabilir.[3] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında (GWAS) doğal olarak bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirmelerin belirlenmesi riskini artırmakta ve doğrulama için bağımsız kohortlarda titiz bir replikasyonun kritik ihtiyacını vurgulamaktadır.[3] Bazı durumlarda daha önce bildirilen bulguların tam olarak replike edilememesi, eski genotipleme dizileriyle elde edilen genetik varyasyonun kısmi kapsamı ile daha da karmaşıklaşmaktadır.[4]Affymetrix 100K çipi gibi belirli genotipleme dizilerine bağımlılık, tüm olası tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) yalnızca bir alt kümesinin sorgulandığı anlamına gelir; bu durum, eksik genomik kapsam nedeniyle gerçek genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçmasına neden olabilir.[5] İmputasyon yöntemleri bu kapsamı genişletmeyi amaçlasa da, yüksek kaliteli imputasyon eksikliği veya farklı çalışmalar ve belirteç setleri arasında değişen imputasyon hata oranları gibi sınırlamalara tabidirler.[1] Bu tür sorunlar, aday bölgelerdeki veya tüm genomdaki genetik varyasyonun kapsamlı bir şekilde değerlendirilmesini engelleyebilir ve yeni genetik belirleyicilerin keşfini etkileyebilir.
Fenotipik ve Çevresel Heterojenite
Section titled “Fenotipik ve Çevresel Heterojenite”Fenotip tanımı ve ölçümündeki değişkenlik, karaciğer fibrozunu anlamada önemli bir kısıtlama oluşturmaktadır. Alanin aminotransferaz (ALT), gama-glutamiltransferaz (GGT) ve alkalen fosfataz (ALP) gibi karaciğer enzim testlerinin ortalama düzeyleri, hafif demografik farklılıklar ve test tekniklerindeki metodolojik ayrımlar nedeniyle farklı popülasyonlarda sıklıkla değişiklik gösterir.[1] Fenotip değerlendirmesindeki bu tutarsızlıklar, gürültüye yol açabilir ve farklı kohortlardaki bulguların meta-analizini karmaşık hale getirebilir; bu durum, gerçek genetik etkileri gölgeleyebilir veya tutarsız ilişkilendirmelere yol açabilir. Ayrıca, bazı çalışmalarda lipid düşürücü tedaviler alan bireylerin dışlanması, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri etkileyebilecek spesifik bir kohort yanlılığına neden olmaktadır.[6] Genetik varyantlar tek başına işlev görmez ve fenotipler üzerindeki etkileri, çevresel faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilebilir, bu da bağlama özgü etkilere yol açar.[4]Birçok çalışma, diyet faktörlerinin etkisi gibi gen-çevre etkileşimlerini açıkça araştırmamıştır; bu durum, karaciğer enzim düzeylerinin genetik mimarisine ilişkin eksik bir anlayışa yol açabilir.[4] Ek olarak, bazı analizler cinsiyete özgü analizler yapmak yerine cinsiyetler arası birleştirilmiş veriler üzerinde gerçekleştirilmiştir; bu durum, erkeklerde veya kadınlarda farklı veya yalnızca onlara özgü şekilde ortaya çıkan genetik ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına neden olabilir.[7]
Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Genetik Katkı
Section titled “Genellenebilirlik ve Açıklanamayan Genetik Katkı”Karaciğer fibrozisi için genetik bulguların genellenebilirliğindeki önemli bir sınırlama, Avrupa veya Hint Asya kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasından ve Avrupalı olmayan bireylerin genellikle analizlerden dışlanmasından kaynaklanmaktadır.[1]Bu demografik homojenlik, tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin, allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik gruplara uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. Ayrıca, bazı kohortlar koroner arter hastalığı veya metabolik sendrom gibi belirli durumlar için özel olarak zenginleştirilmiş veya belirli nesillere odaklanmıştır; bu durum, sonuçların daha geniş popülasyona genellenebilirliğini sınırlayan seçilim yanlılıkları oluşturabilir.[1] Birden fazla genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu varyantların toplu katkısı, karaciğer enzim seviyeleri gibi özellikler için toplam fenotipik değişkenliğin genellikle sadece bir kısmını açıklamakta ve önemli bir “eksik kalıtım” olduğunu göstermektedir.[2]Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere birçok genetik belirleyicinin hala keşfedilmediğini düşündürmektedir. Bu popülasyon tabanlı bulguları klinik olarak uygulanabilir bilgilere dönüştürmek amacıyla, tanımlanan varyantları alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD), alkol kaynaklı karaciğer hasarı veya viral hepatit gibi belirli karaciğer hastalıkları bağlamında analiz etmek için daha fazla araştırma gereklidir.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, gen fonksiyonunu ve metabolik yolları etkileyerek, karaciğer fibrozisi dahil olmak üzere çeşitli durumlara bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Lipid metabolizmasını, karaciğer enzim seviyelerini ve inflamatuar yanıtları etkileyen, karaciğer sağlığıyla ilişkili anahtar varyantlar birçok gen üzerinde tanımlanmıştır. Bu genetik bilgiler, karaciğer hastalıklarının karmaşık etiyolojisini anlamaya ve hastalık ilerlemesini tahmin etmeye yardımcı olabilir.
PNPLA3 (patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren protein 3) genindeki rs738408 , rs738409 ve rs3747207 gibi polimorfizmler, karaciğer yağ içeriği ve fibrozis dahil olmak üzere karaciğer hastalığının ilerlemesi ile güçlü bir şekilde ilişkilidir.PNPLA3, fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese edilen bir transmembran proteindir. Bu protein, adiposit farklılaşması sırasında ve açlık ile beslenmeye yanıt olarak önemli ölçüde yukarı regüle olur; bu da hem yağ dokusunda hem de karaciğerde enerji mobilizasyonu ve lipid depolamasındaki rolünü vurgulamaktadır.[1] PNPLA3 içindeki eşanlamlı olmayan SNP rs738409 (Ile148Met), değişmiş gen regülasyonuyla bağlantılıdır ve karaciğer hasarının yaygın bir göstergesi olan yüksek alanin aminotransferaz (ALT) seviyeleriyle ilişkilendirilmiştir.[1] Belirli PNPLA3genotiplerini taşıyanların, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) geliştirme ve bunun alkolsüz steatohepatit (NASH) ve fibrozis gibi daha şiddetli formlara ilerlemesi riski artmıştır.
APOE(apolipoprotein E) veLDLR(düşük yoğunluklu lipoprotein reseptörü) gibi lipid metabolizması genlerindeki varyasyonlar, karaciğer sağlığında kritik bir faktör olan dolaşımdaki lipid seviyeleri üzerindeki etkileri nedeniyle de önemlidir.APOE geni, yağların taşınması ve metabolizmasında rol oynayan apolipoprotein sisteminin merkezi bir bileşenidir ve rs7412 gibi varyantlar kolesterol ve trigliserit seviyelerini etkileyebilir.[6] Anormal lipid profilleriyle karakterize dislipidemi, NAFLD için bilinen bir risk faktörüdür ve karaciğer hasarını şiddetlendirerek fibrozise katkıda bulunabilir. Benzer şekilde, LDLR geni, rs6511720 gibi varyantlar aracılığıyla, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterolün kan dolaşımından alımını etkiler ve işlev bozukluğu daha yüksek LDL seviyelerine yol açar.[8] Hem APOE hem de LDLR varyantları, lipid homeostazını modüle ederek, hepatik steatoz ve inflamasyonu teşvik etmek suretiyle karaciğer fibrozisinin riskini ve şiddetini dolaylı olarak etkileyebilir.
Diğer varyantlar, karaciğer enzim seviyelerini ve hücresel süreçleri etkileyerek karaciğer sağlığına katkıda bulunur. GGT1 geni, rs2006094 gibi varyantlarla, karaciğer ve safra sistemi sağlığı için yaygın olarak kullanılan bir biyobelirteç olan plazma gama-glutamil transferaz (GGT) seviyeleri ile doğrudan ilişkilidir.[1] Yüksek GGT seviyeleri, karaciğer fibrozisinden önce gelebilecek veya eşlik edebilecek durumlar olan karaciğer hasarı veya kolestazı gösterebilir.[3] Bu bağlamda daha az doğrudan çalışılmış olsa da, MRC1 (rs56278466 ), ARHGEF3 (rs11925835 ), HBS1L (rs56293029 ) gibi genlerdeki varyantlar ve AK3 - ECM1P1 (rs385893 ), HBS1L - MYB (rs9389269 ) ve ECM1P1 - RCL1 (rs35954307 ) gibi genler arası bölgelerdeki varyantlar hücresel fonksiyonları, bağışıklık yanıtlarını veya karaciğer patolojisiyle ilgili metabolik yolları etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan bu ilişkiler, karaciğer enzim seviyelerini ve genel karaciğer sağlığını etkileyen daha geniş bir genetik tabloya işaret etmekte ve karaciğer fibrozisinin gelişimi veya ilerlemesindeki potansiyel dolaylı rolleri vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs738408 rs738409 rs3747207 | PNPLA3 | platelet crit hematocrit hemoglobin measurement aspartate aminotransferase measurement response to combination chemotherapy, serum alanine aminotransferase amount |
| rs56278466 | MRC1 | aspartate aminotransferase measurement liver fibrosis measurement ADGRE5/VCAM1 protein level ratio in blood CD200/CLEC4G protein level ratio in blood HYOU1/TGFBR3 protein level ratio in blood |
| rs2006094 | GGT1 | liver fibrosis measurement alcoholic liver disease |
| rs7412 | APOE | low density lipoprotein cholesterol measurement clinical and behavioural ideal cardiovascular health total cholesterol measurement reticulocyte count lipid measurement |
| rs11925835 | ARHGEF3 | liver fibrosis measurement interleukin enhancer-binding factor 3 measurement platelet component distribution width platelet volume |
| rs56293029 | HBS1L | liver fibrosis measurement erythrocyte count platelet glycoprotein Ib alpha chain level neutrophil count alpha-enolase measurement |
| rs385893 | AK3 - ECM1P1 | granulocyte percentage of myeloid white cells platelet count neutrophil count, eosinophil count granulocyte count neutrophil count, basophil count |
| rs9389269 | HBS1L - MYB | erythrocyte volume liver fibrosis measurement platelet count guanine nucleotide exchange factor VAV3 measurement hemoglobin measurement |
| rs35954307 | ECM1P1 - RCL1 | liver fibrosis measurement |
| rs6511720 | LDLR | coronary artery calcification atherosclerosis lipid measurement Abdominal Aortic Aneurysm low density lipoprotein cholesterol measurement |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Karaciğer fibrozisi, hücre dışı matris proteinlerinin aşırı birikimi ile karakterize, karaciğerde skar dokusu oluşumuna yol açan patolojik bir süreçtir. Sunulan çalışmalar, karaciğer fibrozisinin doğrudan bir tanımını veya sınıflandırma sistemini sunmasa da, karaciğer sağlığını değerlendirmek ve fibrozise ilerleyebilen karaciğer hastalıklarına yatkınlığı belirlemek için kritik öneme sahip olan karaciğer fonksiyonunun temel biyokimyasal belirteçlerini ve bunların genetik temellerini ayrıntılı olarak ele almaktadır. Bu belirteçlerin, ölçümlerinin ve genetik etkilerinin anlaşılması, karaciğer rahatsızlıklarını teşhis ve yönetmek için önemli bir kavramsal çerçeve oluşturmaktadır.
Karaciğer Sağlığının Temel Biyokimyasal Belirteçlerinin Tanımlanması
Section titled “Karaciğer Sağlığının Temel Biyokimyasal Belirteçlerinin Tanımlanması”Serumda veya plazmada rutin olarak ölçülen birçok enzim, karaciğer sağlığının ve fonksiyonunun birincil göstergeleri olarak hizmet eder ve çoğunlukla karaciğer hücresi hasarını veya kolestazı yansıtır. Bunlar arasında Alanin aminotransferaz (ALT), Aspartat aminotransferaz (AST), Alkalen fosfataz (ALP) ve Gama-glutamil transferaz (GGT) bulunmaktadır.[3] Bu enzimler, karaciğer hücreleri hasar gördüğünde veya safra akışı engellendiğinde kan dolaşımına salınır; bu da onların yükselmiş seviyelerini karaciğer rahatsızlığı için önemli bir operasyonel tanım haline getirir. Örneğin, AST ve ALT tipik olarak kinetik yöntemler kullanılarak ölçülür[3] ve hepatoselüler bütünlük hakkında kantitatif veri sağlar.
Bu karaciğer enzim testleri, karaciğer durumunu değerlendirmeyi amaçlayan rutin klinik değerlendirmelerin ve araştırma protokollerinin temel bileşenleridir. Bunlar, karaciğer fonksiyonunu tartışmak için belirli rolleri olan standart bir terminoloji oluşturur: ALT, hepatoselüler hasar için genellikle karaciğere daha spesifik kabul edilirken, AST başka durumlarda da yükselebilir. ALP ve GGT genellikle kolestatik karaciğer hastalıkları veya safra kanalı tıkanıklığı ile ilişkilidir, ancak GGT aynı zamanda oksidatif stresin veya alkol alımının bir belirteci de olabilir.[3] Bu enzim yükselmelerinin paternlerini anlamak, fibroza yol açabilecek olanlar da dahil olmak üzere çeşitli karaciğer patolojilerinin ayırıcı tanısı için kritik öneme sahiptir.
Karaciğer Enzim Düzeylerinin Klinik Yorumu ve Tanısal Faydası
Section titled “Karaciğer Enzim Düzeylerinin Klinik Yorumu ve Tanısal Faydası”Karaciğer enzim düzeylerinin hem klinik hem de araştırma ortamlarında yorumlanması, çeşitli faktörlerin dikkatli bir şekilde değerlendirilmesini gerektirir. ALT, AST, GGT ve ALP düzeyleri, demografik farklılıklar ve testlerdeki metodolojik varyasyonlar nedeniyle popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişiklik gösterebilir.[1] Bu nedenle, doğru ilişkilendirme bulgularını sağlamak için araştırmalarda genotipleme kalite kontrolü ve karaciğer enzim düzeyi analizleri için çalışmaya özgü kriterler, ilgili kovaryatların eklenmesi de dahil olmak üzere, esastır.[1] Çok değişkenli modeller, karaciğer enzim ilişkilerinin daha kesin bir değerlendirmesini sağlamak amacıyla genellikle yaş, cinsiyet, vücut kitle indeksi (BMI), kan basıncı, kolesterol düzeyleri, diyabet ve alkol alımı için ayarlanır.[3]Bu enzimler, karaciğer hastalığı riski taşıyan bireyleri belirlemek için tanısal ve ölçüm kriterleri olarak hizmet eder. Yüksek düzeyler, özellikle ALT, GGT ve ALP’nin yüksek düzeyleri, genetik çalışmalarda genom çapında anlamlılıkla ilişkilendirilmiş olup, hastalık duyarlılığı için biyobelirteç olarak faydalarını düşündürmektedir.[1] Yalnızca enzim düzeylerinden karaciğer fibrozunu teşhis etmek için belirli eşikler veya kesme değerleri sunulan bağlamda açıkça belirtilmese de, anlamlı ilişkilendirmelerin tanımlanması, belirli enzim düzeyi aralıklarının veya paternlerinin altta yatan karaciğer patolojisini gösterebileceğini ima etmektedir. Örneğin, sürekli yüksek karaciğer enzimleri, fibrozun bir öncüsü olan kronik karaciğer hasarını işaret edebilir ve ayrıca hemokromatoz gibi demir yüklenmesiyle ilişkili karaciğer hastalıkları gibi belirli karaciğer rahatsızlıklarında da gözlemlenebilir.[2]
Genetik Katkılar ve Hastalık İlişkileri
Section titled “Genetik Katkılar ve Hastalık İlişkileri”Genetik faktörler, karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini ve sonuç olarak bir bireyin karaciğer hastalıklarına yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), ALT, GGT ve ALP’nin plazma seviyeleri ile anlamlı şekilde ilişkili olan yaygın genetik varyantları (tek nükleotid polimorfizmleri veya SNP’ler) başarıyla tanımlamıştır.[1] Bu genetik bulgular, değişmiş karaciğer fonksiyonuna yönelik kalıtsal yatkınlıkları vurgulayarak karaciğer hastalığını anlamak için kavramsal çerçeveyi geliştirmektedir. Bu tür genlerin tanımlanması, çeşitli karaciğer patolojilerinin etiyolojisine yönelik daha ileri araştırmalar için kritik adaylar sağlamaktadır.
Tanımlanan genetik etkiler arasında, HNF1A (TCF-1) genini kapsayan 12q24.31 kromozomal bölgesi, karaciğer enzim seviyeleri ile ilişkili bulunmuştur.[1] HNF1A, insan karaciğerinde ağırlıklı olarak eksprese edilen, hepatosit farklılaşması ve karaciğer gelişimi için kritik öneme sahip bir hepatik nükleer faktördür.[9] HNF1A içindeki mutasyonlar, gençlerde görülen erişkin tipi diyabet (MODY3) ve sıklıkla yüksek karaciğer enzimleri ile birlikte görülen hepatik adenomlar gibi durumlarla ilişkilidir.[10] Benzer şekilde, HNF4alpha (nükleer reseptör 2A1) ve HNF1alpha, hepatik gen ekspresyonunu, lipid homeostazını ve safra asidi metabolizmasını sürdürmek için gereklidir.[11] Bu durum, bu transkripsiyon faktörlerindeki genetik varyasyonların karaciğer fonksiyonunu nasıl etkileyebileceğini ve fibroza yol açabilecek olanlar da dahil olmak üzere karaciğer hastalıklarına yatkınlığa nasıl katkıda bulunabileceğini daha da göstermektedir.
Karaciğer Sağlığının Biyokimyasal Göstergeleri
Section titled “Karaciğer Sağlığının Biyokimyasal Göstergeleri”Alanin aminotransferaz (ALT), Aspartat aminotransferaz (AST), gamma-glutamiltransferaz (GGT) ve Alkalen fosfataz (ALP), karaciğer fonksiyonunu değerlendirmek için kullanılan kritik biyokimyasal belirteçlerdir ve sıklıkla karaciğer sağlığı durumunun göstergesidir. Bu enzimler, genellikle belirli metodolojiler kullanılarak serum örneklerinde ölçülür. Örneğin, GGT seviyeleri spektrofotometri ile değerlendirilirken, AST ve ALT kinetik yöntemler kullanılarak, bazen Beckman Liquid-Stat Reagent Kit gibi özel reaktifler içererek ölçülür.[3] Bu ölçümlerin güvenilirliği genellikle güçlüdür; AST ve ALT için bildirilen iç-assay varyasyon katsayıları sırasıyla %10,7 ve %8,3’tür.[3] Bu karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri, demografik faktörlerden ve testlerdeki metodolojik farklılıklardan etkilenebilen dikkate değer bireyler arası ve popülasyon bazlı varyasyonlar sergilemektedir.[1] Bu heterojenliğe rağmen, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ALT, GGT ve ALP seviyelerini önemli ölçüde etkileyen belirli genetik lokusları tanımlamıştır.[1]Bu enzim seviyeleri, önemli tanısal ve prognostik göstergeler olarak hizmet etmekle birlikte, bu seviyeleri etkileyen genlerdeki varyantlar ile bir bireyin non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hastalıklarına, alkol, virüsler, otoimmün durumlar veya toksinler tarafından indüklenen karaciğer hasarına yatkınlığı arasında ilişkiler bulunmaktadır.[1]
Genetik Belirleyiciler ve Klinik Korelasyonlar
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve Klinik Korelasyonlar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde etkileyen çeşitli genetik lokusları ortaya çıkarmış ve karaciğer sağlığının genetik temellerine dair bilgiler sunmuştur. Örneğin, insan karaciğerinde baskın olarak ifade edilen hepatik nükleer faktör HNF1A (TCF-1 olarak da bilinir), hepatosit farklılaşması ve karaciğer gelişiminde çok önemli bir rol oynar.[1] HNF1A içindeki mutasyonlar, gençlerde görülen tip III erişkin başlangıçlı diyabet (MODY3) ve hepatik adenomlar ile ilişkilidir; bu durumlar sıklıkla karaciğer enzim seviyelerinde yükselme ile birlikte görülür.[1] Bu genetik varyantların tanımlanması ve karaciğer enzim seviyeleri üzerindeki etkileri, klinik ortamlarda rutin karaciğer testlerinin yorumlanmasına önemli ölçüde yardımcı olabilir.[1]Bu genetik etkileri anlamak, açık klinik semptomların ortaya çıkmasından önce bile karaciğer hastalıklarına daha yüksek genetik yatkınlığa sahip olabilecek bireyleri belirlemek için de değerlidir. Bu, genetik yatkınlıkların daha ciddi klinik belirtiler ortaya çıkmadan çok önce değişmiş biyobelirteç profillerine yol açabildiği karaciğer hastalığı sunumundaki fenotipik çeşitliliğin altını çizmektedir.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Moleküler Mekanizmalar”Karaciğer fibrozisi, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir; anahtar karaciğer enzimi seviyeleri için kalıtım tahminleri alanin-aminotransferaz (ALT) için %33’ten gamma-glutamil transferaz (GGT) için %61’e kadar değişmektedir.[1]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karaciğer sağlığı ve potansiyel hastalık yatkınlığının göstergeleri olarak işlev gören karaciğer enzimi seviyeleriyle bağlantılı çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır.[1] Bunlar arasında, ALT seviyelerini etkileyen CPN1-ERLIN1-CHUK ve PNPLA3-SAMM50 gibi genlerdeki varyantlar; GGT seviyelerini etkileyen HNF1A; ve alkalen fosfataz (ALP) seviyeleriyle ilişkili ALPL, GPLD1 ve JMJD1C-REEP3 bulunmaktadır.[1] Mekanizmalar, gen ekspresyonunu değiştiren cis- veya trans-transkripsiyonel etkiler ya da kodlanmış proteinlerin işlev bozukluğuna yol açan mis-sense varyasyonları dahil olmak üzere çeşitli yolları içermektedir.[1] Belirli genetik varyantlar, karaciğer fonksiyonu ve metabolizmasındaki rolleri aracılığıyla karaciğer fibrozisi riskine katkıda bulunur. Örneğin, 30 lokustaki yaygın varyantların poligenik dislipidemiye katkıda bulunduğu ve insan karaciğerindeki bazı lipitle ilişkili varyantların yakındaki gen ekspresyonunun cis-etkili düzenleyicileri olarak işlev gördüğü bulunmuştur.[6] 12q24.31 kromozomunda yer alan HNF1A geni, hepatosit farklılaşması ve karaciğer gelişimi için kritik öneme sahip bir hepatik nükleer faktördür; bu gendeki mutasyonlar, genç yaşta başlangıçlı diyabet (MODY3) ve hepatik adenomlar gibi durumlarla ilişkilidir ve bunlara sıklıkla yüksek karaciğer enzimleri eşlik eder.[1] Benzer şekilde, fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese olan bir transmembran protein olan PNPLA3 (ADPN) geni, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi durumlarda önemli ölçüde yukarı regüle olur veSAMM50’deki Asp110Glu sübstitüsyonu (rs3761472 ) gibi varyasyonları, mitokondriyal disfonksiyona yol açabilir.[1] HFE C282Y mutasyonunun neden olduğu hemokromatoz gibi karaciğer hastalığının Mendeliyen formları, aynı zamanda demir yüklenmesiyle ilişkili karaciğer hastalıklarına yol açabilen açık genetik yatkınlıkları temsil eder.[12]
Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Faktörleri”Genetik yatkınlıkların ötesinde, çeşitli çevresel ve yaşam tarzı faktörleri karaciğer fibrozisinin gelişimine ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Popülasyonlar arasındaki demografik ve tahlil metodolojisi farklılıklarının, karaciğer enzimi seviyelerinde gözlemlenen varyasyonları etkilediği ve çeşitli çevresel maruziyetlerin bir rolü olduğunu düşündürdüğü varsayılmaktadır.[1]Diyet ve fiziksel aktivite dahil olmak üzere yaşam tarzı seçimleri, fibrozisin önemli bir itici gücü olan alkolsüz yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) gibi durumlara yol açabildikleri için kritiktir; bu durumdaGPLD1 seviyelerinin yükseldiği gözlemlenmiştir.[1]Ayrıca, belirli toksinlere maruz kalma, alkol tüketimi ve viral enfeksiyonlar, karaciğer hasarı ve ardından gelen fibrozise önemli katkıda bulunanlar olarak kabul edilmektedir.[1] Aşırı demir alımı gibi beslenme faktörleri, hemokromatoz gibi demir yüklenmesine bağlı karaciğer hastalıklarına yol açabilir ve diyetin karaciğer sağlığı üzerindeki doğrudan etkisini vurgulamaktadır.[12] Tersine, demir eksikliği anemiye neden olabilir ve optimal karaciğer fonksiyonu için gereken hassas dengeyi vurgulamaktadır.[12]Bu çevresel faktörler, bir bireyin benzersiz genetik geçmişiyle birleştiğinde, çeşitli karaciğer patolojilerine yatkınlığı etkileyebilir ve dış etkilerin iç biyolojik süreçlerle nasıl etkileşime girerek hastalık riskini şekillendirdiğini göstermektedir.[13]
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Etkiler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Etkiler”Karaciğer fibrozisinin gelişimi, genellikle bir bireyin genetik yatkınlığı ile çevresel tetikleyiciler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanır. Genetik olarak belirlenmiş metabotipler veya metabolik profiller, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerle etkileşime girdiğinde, bir bireyin yaygın multifaktöriyel hastalıklara yatkınlığını önemli ölçüde etkileyebilir.[13] Örneğin, HFE C282Y mutasyonu bireyleri hemokromatoza yatkın hale getirirken, demir yüklenmesiyle ilişkili karaciğer hastalığının gerçek tezahürü ve şiddeti, diyetle alınan demir alımından büyük ölçüde etkilenir.[12] Bu durum, genetik bir hassasiyetin belirli çevresel maruziyetlerle nasıl şiddetlenebileceğini veya hafifletilebileceğini vurgulamaktadır.
Erken yaşam ve gelişimsel faktörler de karaciğer oluşumu ve fonksiyonu için kritik olan genler aracılığıyla aracılık edilerek rol oynar. Örneğin, HNF1A geni, hepatosit farklılaşması ve karaciğer gelişiminde önemli bir rol oynayan hepatik bir nükleer faktördür.[1] Bu gelişimsel önem, gen ekspresyonu ve hücresel farklılaşma üzerindeki erken yaşam etkilerinin, yaşamın ilerleyen dönemlerinde karaciğer patolojisine karşı temel bir yatkınlık oluşturabileceğini düşündürmektedir.[1]
Komorbiditeler ve Diğer Modüle Edici Faktörler
Section titled “Komorbiditeler ve Diğer Modüle Edici Faktörler”Karaciğer fibrozisi, diğer sağlık durumlarının ve ilaçlar gibi dış faktörlerin varlığından sıklıkla kötüleşir veya etkilenir. Gençlerde tip III erişkin başlangıçlı diyabet (MODY3) ve hepatik adenomlar gibi komorbiditeler, HNF1A’daki mutasyonlarla bağlantılıdır ve sıklıkla yüksek karaciğer enzimleri eşlik eder; bu da karaciğer disfonksiyonuna katkıda bulunabilen ortak veya etkileşimli bir patolojiyi gösterir.[1] Bu sistemik durumlar, karaciğer üzerinde ek stres oluşturarak fibrotik süreçleri potansiyel olarak hızlandırabilir.
Dahası, ilaç etkileri karaciğer sağlığında önemli bir faktördür; ilaç kaynaklı karaciğer hasarı tanınmış bir klinik endişedir.[1] Bazı ilaçlar, hepatositlere doğrudan zarar verebilir veya karaciğer metabolik süreçlerine müdahale ederek iltihaplanmaya ve zamanla fibrozise yol açabilir. Bu çeşitli faktörlerden etkilenen genel fizyolojik durum, karaciğer fibrozisinin gelişimini ya önleyebilen ya da teşvik edebilen karmaşık bir ortam yaratır.
Karaciğer Fibrozisinin Biyolojik Arka Planı
Section titled “Karaciğer Fibrozisinin Biyolojik Arka Planı”Karaciğer fibrozisi, karaciğerde skar dokusu oluşumuna yol açan, hücre dışı matris proteinlerinin aşırı birikimi ile karakterize karmaşık bir biyolojik süreçtir. Bu durum, altta yatan nedenden bağımsız olarak kronik karaciğer hasarından sıklıkla kaynaklanır ve siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatoselüler karsinoma ilerleyebilir. İlgili karmaşık moleküler, hücresel ve genetik mekanizmaları anlamak, terapötik hedefleri belirlemek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için çok önemlidir.
Hepatik Metabolik Homeostazi ve Lipid Regülasyonu
Section titled “Hepatik Metabolik Homeostazi ve Lipid Regülasyonu”Karaciğer, metabolik homeostazinin, özellikle de lipid metabolizmasının sürdürülmesinde merkezi bir rol oynar. Temel biyomoleküller, yağların, kolesterolün ve diğer lipidlerin işlenmesinde görev alır ve bu süreçlerdeki bozulmalar karaciğer patolojisine katkıda bulunabilir. Örneğin, lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT) enzimi, kolesterol esterifikasyonu ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) olgunlaşması için kritik öneme sahiptir;LCAT’taki amino asit değişimi gibi moleküler bir kusur, alfa-LCAT aktivitesini seçici olarak bozarak balık gözü hastalığı gibi durumlara yol açabilir..[6] Benzer şekilde, hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmış, kolesterol dengesindeki rolünü vurgulamıştır..[14] HMGCR (3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz) enzimi, kolesterol sentezinden sorumlu olan mevalonat yolunda hız sınırlayıcı bir adımdır; HMGCR’daki yaygın genetik varyantlar, ekson 13’ün alternatif eklenmesini etkileyerek LDL-kolesterol seviyelerini etkileyebilir.[15], [16] Ayrıca, FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi, fosfolipitlerdeki yağ asitlerinin bileşimi ile ilişkilidir ve temel lipid yapı taşları üzerindeki genetik etkiyi göstermektedir.[17], [18]Karaciğerde sentezlenen başka bir kritik bileşen olan apolipoprotein C-III (APOC-III), trigliserit katabolizmasının bir inhibitörü olarak işlev görür ve genetik varyantları plazma konsantrasyonlarını etkilemektedir..[6]
Karaciğer Fonksiyonu ve Gen İfadesinin Genetik Mimarisi
Section titled “Karaciğer Fonksiyonu ve Gen İfadesinin Genetik Mimarisi”Karaciğerin karmaşık fonksiyonları, karaciğer gelişiminde ve hepatik gen ifadesinin sürdürülmesinde önemli roller oynayan belirli transkripsiyon faktörleri ile karmaşık bir genetik düzenleyici ağ tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Bir nükleer reseptör olan hepatik nükleer faktör 4 alfa (HNF4A), hepatik gen ifadesinin geniş yelpazesini sürdürmek ve genel lipid homeostazisini korumak için esastır..[11] Benzer şekilde, hepatik nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), insan karaciğerinde ağırlıklı olarak ifade edilen, farklılaşma ve karaciğer gelişiminde yer alan birçok hepatosit-spesifik geni aktive etmede ve ayrıca safra asidi ve plazma kolesterol metabolizmasını düzenlemede önemli bir rol oynayan kritik bir transkripsiyonel düzenleyici proteindir.[1], [9], [19] HNF transkripsiyon faktörleri, hem pankreas hem de karaciğerdeki gen ifadesini toplu olarak düzenleyerek, metabolik organlar üzerindeki geniş etkilerini vurgulamaktadır..[20] HNF4A rs1800961 (T130I) gibi nonsinonim kodlayıcı varyantlar gibi genetik varyantlar, cis-etkili düzenleyiciler olarak hareket ederek yakındaki genlerin ifadesini etkileyebilir ve lipid profillerini değiştirebilir..[6] Genetik varyasyonları karaciğer transkriptleriyle ilişkilendiren bu tür ekspresyon kantitatif özellik lokusu (eQTL) analizleri, genetik çeşitliliğin karaciğerin moleküler manzarasını nasıl şekillendirdiğini ortaya koymaktadır..[6]
Karaciğer Hasarında Moleküler Yollar ve Patofizyolojik Yanıtlar
Section titled “Karaciğer Hasarında Moleküler Yollar ve Patofizyolojik Yanıtlar”Karaciğer sağlığı, genellikle karaciğer hasarı veya disfonksiyonunun göstergeleri olarak hizmet eden alanin aminotransferaz (ALT), aspartat aminotransferaz (AST), alkalen fosfataz (ALP) ve gama-glutamil transferaz (GGT) gibi karaciğer enzimlerinin plazma seviyeleri aracılığıyla değerlendirilir. Genetik varyantlar bu enzim seviyelerini önemli ölçüde etkileyerek, karaciğer hastalığına yatkınlıkta rol oynayan temel moleküler yollara işaret etmektedir. Örneğin, ALT seviyelerini etkileyen lokuslar arasında kromozom 10’dakiCPN1-ERLIN1-CHUK ve kromozom 22’deki PNPLA3-SAMM50 gibi genler bulunmaktadır.[1] CPN1, güçlü vazoaktif ve inflamatuar peptitlere karşı koruma sağlayan, karaciğerde eksprese edilen bir metalloproteaz olan arginin karboksipeptidaz-1’i kodlar.[1] ERLIN1, endoplazmik retikulumun lipid-raft benzeri bölgelerine katkıda bulunurken, SAMM50 mitokondriyal bir translokaz alt birimidir; burada belirli bir varyasyon (rs3761472 , Asp110Glu’ya neden olarak) mitokondriyal disfonksiyona ve bozulmuş hücre büyümesine yol açabilir.[1] PNPLA3 (aynı zamanda ADPN olarak da bilinir), fosfolipaz aktivitesine sahip, karaciğerde eksprese edilen bir transmembran proteinidir ve nonalkolik yağlı karaciğer hastalığında (NAFLD) belirgin şekilde yukarı regüle edilir, bu da hastalığın ilerlemesindeki rolünü düşündürmektedir.[1] Benzer şekilde, dokuya özgü olmayan alkalen fosfatazı kodlayan ALPL ve GPI-bağlı proteinleri membranlardan hidrolize eden GPLD1, ALP seviyeleriyle ilişkilidir; NAFLD’de yüksek GPLD1 seviyeleri de gözlenmiştir.[1] Bu genler, viral, metabolik, otoimmün veya toksik kökenli olanlar da dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hastalıklarına yatkınlık için kritik adayları temsil etmektedir.[1]
Sistemik Bağlantılar ve Hastalık Duyarlılığı
Section titled “Sistemik Bağlantılar ve Hastalık Duyarlılığı”Karaciğerin metabolizmadaki merkezi rolü, işlev bozukluğunun diğer organları ve genel sağlığı etkileyerek önemli sistemik sonuçlara yol açabileceği anlamına gelir. Örneğin, HNF1A genindeki mutasyonlar, Genç Yaşta Başlayan Yetişkin Tipi Diyabet tip 3 (MODY3) ve sıklıkla yüksek karaciğer enzimi seviyeleri ile birlikte görülen hepatik adenomlar ile ilişkili olup, karaciğer düzenleyici genleri ile sistemik metabolik bozukluklar arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu göstermektedir.[1], [10] Karaciğer demir metabolizması için de hayati öneme sahiptir ve aşırı demir, hemokromatoz gibi demir yüklenmesine bağlı karaciğer hastalıklarına yol açabilir..[2] TF(transferrin) veHFE (hemokromatoz geni) gibi genlerdeki genetik varyantlar, bilinen HFE C282Y mutasyonu ve rs3811647 , rs1799852 , rs2280673 gibi TFvaryantları dahil olmak üzere, serum transferrin seviyelerindeki genetik varyasyonu önemli ölçüde açıklamaktadır..[2] Bu bulgular, hepatik protein salgısının düzenlenmesi ve vücut genelindeki demir homeostazı için daha geniş çıkarımların anlaşılması açısından önemlidir..[2] Karaciğere özgü genler ve metabolik yollar arasındaki karmaşık etkileşim, karaciğer sağlığının genel fizyolojik iyilik hali ve çeşitli karmaşık hastalıklara duyarlılık ile ne kadar derinden bağlantılı olduğunu vurgulamaktadır.
Hepatik Homeostazın Transkripsiyonel Kontrolü
Section titled “Hepatik Homeostazın Transkripsiyonel Kontrolü”Karaciğerin metabolizma ve detoksifikasyon dahil karmaşık fonksiyonları, gen ekspresyonunu düzenleyen bir transkripsiyon faktörleri ağı tarafından sıkı bir şekilde yönetilir. Hepatocyte nükleer faktör 4 alfa (HNF4A), genel hepatik gen ekspresyonunun ve lipid homeostazının sürdürülmesi için gerekli kritik bir nükleer reseptördür.[11] Benzer şekilde, insan karaciğerinde ağırlıklı olarak eksprese edilen hepatocyte nükleer faktör 1 alfa (HNF1A), farklılaşma ve karaciğer gelişiminde rol oynayan geniş bir hepatosit-spesifik gen ailesini aktive etmede önemli bir rol oynar ve safra asidi ile plazma kolesterol metabolizmasının temel bir düzenleyicisidir.[19] Bu transkripsiyon faktörlerinin disregülasyonu, karaciğer sağlığını derinden etkileyebilir; örneğin, karaciğer hasarında sıklıkla gözlemlenen bir süreç olan hepatosit dediferansiyasyonu, HNF1 kodlayan haberci RNA sentezinde bir blokaj ile birlikte görülür.[9] Dahası, HNF4A rs1800961 gibi yaygın varyantlar, cis-etkili düzenleyiciler olarak hareket ederek yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyebilir ve potansiyel olarak lipidle ilişkili özellikleri ve genel karaciğer fonksiyonunu etkileyebilir.[21]
Lipid Metabolizması ve Akı Kontrolü
Section titled “Lipid Metabolizması ve Akı Kontrolü”Karaciğer, çeşitli lipid türlerinin biyosentezini, katabolizmasını ve taşınmasını kapsayan sistemik lipid metabolizmasının merkezidir. Lesitin-kolesterol açiltransferaz (LCAT), kolesterol esterifikasyonu için kritik öneme sahiptir; kusurları, alfa-LCAT aktivitesinin seçici kaybı nedeniyle balık gözü hastalığı gibi durumlara yol açar.[21] Hepatik kolesterol taşıyıcısı ABCG8, insan safra taşı hastalığı için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır ve safra kolesterol sekresyonu ile genel kolesterol dengesindeki rolünü göstermektedir.[14] Ayrıca, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A redüktaz (HMGCR), kolesterol biyosentezi için kritik bir yol olan mevalonat yolunu düzenler ve HMGCR’deki yaygın tek nükleotid polimorfizmleri, alternatif birleşmeyi etkileyerek aktivitesini değiştirebilir.[15] FADS1-FADS2-FADS3 gen kümesi, çoklu doymamış yağ asitlerinin sentezi için temel enzimler olan yağ asidi desatürazlarını kodlar ve bu kümedeki varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi bileşimi ile ilişkilidir.[17] Ek olarak, anjiyopoietin benzeri 3 (ANGPTL3) ve anjiyopoietin benzeri 4 (ANGPTL4), lipid metabolizmasının temel düzenleyicileridir; ANGPTL4’teki varyasyonların trigliseritleri azalttığı ve yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) düzeyini artırdığı gösterilmiştir.[22] Fosfolipaz aktivitesine sahip olan, karaciğerde eksprese edilen transmembran protein PNPLA3, belirli koşullarda önemli ölçüde yukarı regüle edilir ve bu da onun hepatik lipid işlenmesindeki rolünü daha da düşündürmektedir.[1]
Hücresel Stres Yanıtları ve Mitokondriyal Biyoenerjetik
Section titled “Hücresel Stres Yanıtları ve Mitokondriyal Biyoenerjetik”Mitokondriyal işlev aracılığıyla hücresel bütünlüğün sürdürülmesi ve verimli enerji üretimi, karaciğer sağlığı ve hasara karşı dayanıklılık için temeldir. Mitokondriyal SAM translokaz kompleksinin bir alt birimi olan SAMM50, N-terminal domaini mitokondriyal biyogenez için esas olan metabolit-değişim anyon-seçici kanal öncülleri de dahil olmak üzere proteinlerin içe aktarılması için kritik öneme sahiptir.[1] SAMM50’de Asp110Glu sübstitüsyonuna neden olan rs3761472 gibi bir varyasyon, mitokondriyal disfonksiyona ve hücre büyümesinde bozulmaya yol açarak hücresel kırılganlığa katkıda bulunabilir.[1] Prohibitin ailesinin bir üyesi olan ERLIN1, endoplazmik retikulumun protein katlanması, taşınması ve bu organel içindeki hücresel stres yanıtları için önemli olan lipid-raft benzeri bölgelerini tanımlar.[1] Ek olarak, glutatyon S-transferaz (GST) süpergen ailesi, ksenobiyotikleri ve endojen bileşikleri metabolize ederek detoksifikasyonda hayati bir rol oynar, böylece hücreleri oksidatif stresten ve hasardan korur.[23] GST genlerindeki polimorfizmler, bir bireyin çeşitli hücresel hasar biçimlerine karşı duyarlılığını etkileyebilir ve bu durum, ilerleyici karaciğer hastalığına yol açabilecek hasara karşı önemli bir düzenleyici mekanizmayı vurgular.
Enflamatuar Sinyalizasyon ve Proteolitik Regülasyon
Section titled “Enflamatuar Sinyalizasyon ve Proteolitik Regülasyon”Karaciğer hasarının ilerlemesi, sıklıkla enflamasyona ve doku yeniden şekillenmesine aracılık eden karmaşık sinyal yollarını ve sıkıca düzenlenmiş proteolitik mekanizmaları içerir. İnsan tribbles (TRIB1) protein ailesi, mitojenle aktive olan protein kinaz (MAPK) kaskadlarını kontrol etmede önemli bir rol oynar.[24] Bu hücre içi sinyal kaskadları, stres, enflamasyon ve proliferasyon dahil olmak üzere çeşitli uyaranlara karşı hücresel yanıtlar için temeldir; bunların hepsi karaciğerin hasara yanıtında kritik faktörlerdir. Ayrıca, karaciğerde ifade edilen bir plazma metalloproteazı olan CPN1 (arjininkarboksipeptidaz-1), dolaşıma salınan kininler ve anafilatoksinler gibi güçlü vazoaktif ve enflamatuar peptitlerden vücudu korur.[1] CPN1 aktivitesinin düzensizliği, bu pro-enflamatuar medyatörlerin birikimine yol açarak kronik enflamasyonu şiddetlendirebilir ve karaciğer hastalıklarında gözlenen karmaşık patolojik değişikliklere katkıda bulunabilir. Bu yollar, karaciğerin hasara karşı duyarlılığını ve yanıtını topluca etkileyen çeşitli moleküler etkileşimlerin sistem düzeyindeki entegrasyonunu göstermektedir.
Karaciğer Hastalıklarında Genetik Yatkınlık ve Erken Risk Değerlendirmesi
Section titled “Karaciğer Hastalıklarında Genetik Yatkınlık ve Erken Risk Değerlendirmesi”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, alanin aminotransferaz (ALT), gama-glutamil transferaz (GGT) ve alkalen fosfataz (ALP) gibi karaciğer enzimlerinin plazma seviyelerini etkileyen spesifik genetik lokusları tanımlamıştır.[1]Bu genler, non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı (NAFLD) dahil olmak üzere çeşitli karaciğer hastalıklarına ve alkol, virüsler, otoimmün durumlar veya toksinlerin neden olduğu karaciğer hasarına yatkınlık için aday olarak kabul edilmektedir.[1] Bu tür kronik karaciğer rahatsızlıkları, karaciğer fibrozunun birincil itici güçleridir. Bu genetik etkileri anlamak, klinikte karaciğer testi sonuçlarını yorumlamaya yardımcı olabilir; açık semptomlar ortaya çıkmadan bile fibrozise ilerleyebilen kronik karaciğer rahatsızlıkları geliştirme riski daha yüksek olan bireyleri potansiyel olarak belirleyebilir. Örneğin, HNF1A (hepatik nükleer faktör 1 alfa) gibi genlerdeki varyantlar karaciğer enzim seviyeleriyle anlamlı derecede ilişkilidir.[1]
Karaciğer Sağlığı İçin Komorbiditeler ve Sistemik Etkiler
Section titled “Karaciğer Sağlığı İçin Komorbiditeler ve Sistemik Etkiler”Enzim seviyeleriyle gösterildiği üzere karaciğer sağlığı, daha geniş metabolik ve inflamatuar süreçlerle karmaşık bir şekilde bağlantılı olup, önemli komorbiditeleri ve örtüşen fenotipleri ortaya koymaktadır. Örneğin, hepatosit farklılaşmasında ve karaciğer gelişiminde kritik bir rol oynayan HNF1A genindeki polimorfizmler, sadece yüksek karaciğer enzimleri ve hepatik adenomlar gibi durumlarla ilişkili olmakla kalmayıp, aynı zamanda tip III genç yaşta başlayan erişkin tipi diyabet (MODY3) ile de ilişkilidir.[1] Dahası, HNF1A polimorfizmleri, bir inflamatuar belirteç olan C-reaktif protein seviyeleriyle de ilişkilendirilmiştir.[25] Genetik yapı ayrıca lipid metabolizmasıyla da örtüşmeler ortaya koymaktadır; karaciğer enzimlerini etkileyen varyantlar, aynı anda lipid profillerini de etkileyebilir. Örneğin, GCKR P446L alleli (rs1260326 ), karaciğerde sentezlenen bir trigliserit katabolizması inhibitörü olan apolipoprotein C-III’ün artan konsantrasyonlarıyla ilişkilidir.[6] Benzer şekilde, rs7679 tarafından etkilenen PLTP (fosfolipid transfer proteini) ekspresyonu, hem HDL kolesterol hem de trigliserit seviyeleriyle koreledir.[6] Bu ilişkiler, genetik yatkınlıkların hem karaciğer hem de metabolik sağlığı etkileyen çok sistemli durumlar olarak ortaya çıkabildiği, dolayısıyla karaciğer fibrozunun genel riskini ve ilerlemesini etkileyen karmaşık bir etkileşimi vurgulamaktadır.
Karaciğer Fibrozu için Prognostik Değer ve Kişiselleştirilmiş Yönetim Stratejileri
Section titled “Karaciğer Fibrozu için Prognostik Değer ve Kişiselleştirilmiş Yönetim Stratejileri”Karaciğer enzim seviyelerini etkileyen genetik varyantların tanımlanması, karaciğer hasarına ve sonraki fibroza yatkın bireylerde hastalığın ilerlemesini ve uzun vadeli sonuçları potansiyel olarak tahmin ederek önemli prognostik değer sunar. Bir bireyin genetik profilini anlayarak, klinisyenler riski daha etkili bir şekilde sınıflandırabilir ve karaciğer hastalığının ilerlemesi için önleme stratejilerini kişiselleştirebilirler.[1] Örneğin, belirli genetik varyantların karaciğer enzim yükselmesinin spesifik paternleri veya belirli karaciğer hasarlarına yatkınlık ile ilişkili olduğunu bilmek, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına bilgi sağlayabilir. Bu, yüksek riskli bireyler için hedefe yönelik izlemeyi, daha erken müdahaleyi veya tedavi yanıtını iyileştirmek ve karaciğer fibrozunun gelişimini veya ilerlemesini azaltmak amacıyla bir bireyin genetik yatkınlığına dayalı spesifik tedavilerin seçimini içerebilir.[1] Bu tür genetik içgörüler, daha hassas izleme protokolleri geliştirmek ve karaciğer sağlığının daha bireyselleştirilmiş yönetimine doğru ilerleyerek nihayetinde hasta bakımını iyileştirmek için bir temel sağlar.
References
Section titled “References”[1] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet. 2008; 83:520–528. PMID: 18940312.
[2] Benyamin, B. et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 83, 2008, pp. 630–635.
[3] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, 2007.
[4] Vasan, R. S., et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[5] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[6] Kathiresan, S., et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1421-31.
[7] Yang, Q., et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, 2007.
[8] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nature Genetics, 2008.
[9] Cereghini S, et al. “Hepatocyte dedifferentiation and extinction is accompanied by a block in the synthesis of mRNA coding for the transcription factor HNF1/LFB1.” EMBO J. 1990; 9:2257–2263. PMID: 22572263.
[10] Bellanne-Chantelot, C. et al. “The type and the position of HNF1A mutation modulate age at diagnosis of diabetes.” Diabetes Care, vol. 31, 2008, pp. 1368–1373.
[11] Hayhurst GP, et al. “Hepatocyte nuclear factor 4alpha (nuclear receptor 2A1) is essential for maintenance of hepatic gene expression and lipid homeostasis.” Mol. Cell. Biol. 2001; 21:1393–1403. PMID: 11158324.
[12] Benyamin, B., et al. “Variants in TF and HFE explain approximately 40% of genetic variation in serum-transferrin levels.”Am J Hum Genet, vol. 84, no. 1, 2009, pp. 60-5.
[13] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[14] Buch S, et al. “A genome-wide association scan identifies the hepatic cholesterol transporter ABCG8 as a susceptibility factor for human gallstone disease.”Nat. Genet. 2007; 39:995–999. PMID: 17632509.
[15] Burkhardt R, et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; PMID: 18802019.
[16] Goldstein JL, Brown MS. “Regulation of the mevalonate pathway.” Nature. 1990; 343:425–430. PMID: 1967820.
[17] Schaeffer L, et al. “Common genetic variants of the FADS1 FADS2 gene cluster and their reconstructed haplotypes are associated with the fatty acid composition in phospholipids.” Hum Mol Genet. 2006; 15:1745–1756. PMID: 16603522.
[18] Malerba, G. et al. “SNPs of the FADS Gene Cluster are Associated with Polyunsaturated Fatty Acids in a.” PLoS ONE, vol. 3, no. 10, 2008, e3401.
[19] Shih DQ, et al. “Hepatocyte nuclear factor-1alpha is an essential regulator of bile acid and plasma cholesterol metabolism.” Nat. Genet. 2001; 27:375–382. PMID: 11279518.
[20] Odom DT, et al. “Control of pancreas and liver gene expression by HNF transcription factors.” Science. 2004; 303:1378–1381. PMID: 14988562.
[21] Kathiresan S, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet. 2007; PMID: 19060906.
[22] Koishi R, et al. “Angptl3 regulates lipid metabolism in mice.” Nat Genet. 2002; 30:151–157. PMID: 11788823.
[23] Pearson WR, et al. “Identification of class-mu glutathione transferase genes GSTM1-GSTM5 on human chromosome 1p13.” Am J Hum Genet. 1993; 53:220–233. PMID: 8100735.
[24] Kiss-Toth E, et al. “Human tribbles, a protein family controlling mitogen-activated protein kinase cascades.” J Biol Chem. 2004; 279:42703–42708. PMID: 15299017.
[25] Reiner, Alex P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.” Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.