Böbrek Hasarı
Böbrek hasarı, kandan atık ürünleri filtrelemek, sıvı ve elektrolit dengesini korumak ve hormon üretmekten sorumlu hayati organlar olan böbreklere verilen herhangi bir hasar veya bozukluğu ifade eder. Önemli bir böbrek hasarı biçimi, böbrek fonksiyonunda ani ve genellikle şiddetli bir düşüş ile karakterize edilen akut böbrek hasarıdır (AKI).
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”Akut böbrek hasarı, özellikle kritik durumdaki hastalarda ve kardiyak cerrahi gibi büyük işlemler geçirenlerde sık görülen ve ciddi bir komplikasyondur.[1] Hastanede yatış süresince morbidite ve mortaliteye önemli bir katkıda bulunmaktadır.[1] Durumun ciddiyetine rağmen, benzer böbrek hasarlarına maruz kalan hastalar genellikle önemli ölçüde farklı sonuçlar yaşamaktadır; bu da altta yatan genetik faktörlerin bir bireyin AKI’ye yatkınlığında önemli bir rol oynadığını düşündürmektedir.[1] AKI tanımı genellikle başlangıç değerine göre serum kreatinin seviyelerindeki artışların ölçülmesini içerir ve hasarın ciddiyetini sınıflandırmak için çeşitli eşikler kullanılır.[1]
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Böbrek hasarının biyolojik temeli, fizyolojik stres faktörleri ve bireysel genetik yatkınlıkların karmaşık bir etkileşimini içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), akut böbrek hasarı (ABH) geliştirme riskiyle bağlantılı tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi yaygın genetik belirteçlerin belirlenmesinde etkili olmuştur.[1] Örneğin, araştırmalar, iki bağımsız genetik lokusta ABH ile ilişkili belirli SNP’leri tanımlamıştır. 4. kromozomda, rs62341639 ve rs62341657 gibi SNP’ler, APOL1-regülatörü IRF2’nin yakınında bulunmuştur. 22. kromozomda, rs9617814 ve rs10854554 gibi SNP’ler, ABH ile ilişkili TBX1 geninin yakınında yer almaktadır.[1] Diğer çalışmalar ayrıca, koroner bypass greft cerrahisini takiben ABH ile ilişkili rs13317787 ve rs10262995 (BBS9’da) gibi yatkınlık lokuslarını da tanımlamıştır.[2] Tanımlanan bazı SNP’ler, duyarlılığı artıran risk allelleri olarak işlev görebilirken, diğerleri koruyucu olabilir ve ABH geliştirme olasılığını azaltabilir.[1]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Böbrek hasarının, özellikle de AKI’ın klinik etkisi derindir. Tedaviler geliştirmeye yönelik önemli çabalara rağmen, AKI’yi önlemeyi veya hafifletmeyi ve iyileşmeyi hızlandırmayı amaçlayan terapötik gelişmeler büyük ölçüde başarısız olmuştur.[1] AKI riskinin artmasıyla ilişkili genetik lokusların belirlenmesi kritik öneme sahiptir, çünkü bu, gelecekteki terapötik geliştirme için hedeflenebilecek yeni biyolojik yolları ortaya çıkarabilir.[1] Genetik belirteçler ayrıca değerli prognostik bilgiler sağlayabilir ve potansiyel olarak postoperatif AKI’nin tahminini geleneksel klinik risk faktörlerinin ötesine taşıyabilir.[2] Bu genetik etkilerin anlaşılmasının, daha kişiselleştirilmiş ve etkili terapötik stratejiler ve hasta yönetimi yaklaşımlarının geliştirilmesine rehberlik etmesi beklenmektedir.[1]
Sosyal Önemi
Section titled “Sosyal Önemi”Böbrek hasarını anlamanın ve ele almanın sosyal önemi, özellikle kritik derecede hasta olanlar ve cerrahi hastalar gibi savunmasız popülasyonlarda, hasta morbiditesi ve mortalitesine önemli katkısından kaynaklanmaktadır.[1]Bu ortamlarda AKI’nin yüksek insidansı, sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmakta ve bireyler için olumsuz uzun vadeli sonuçlara yol açmaktadır. Genetik araştırma yoluyla AKI patofizyolojisi anlayışını geliştirerek, hasta sonuçlarını iyileştirme, sağlık maliyetlerini düşürme ve sonuç olarak böbrek hasarı riski taşıyan veya bu durumdan etkilenen kişilerin yaşam kalitesini iyileştirme potansiyeli bulunmaktadır.[1]
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Böbrek hasarına yönelik araştırmalar genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güç ile sınırlıdır. Bazı çalışmalar, böbrek fonksiyonlarındaki azalma için keşif aşamasında 45.000’den fazla ve replikasyon kohortlarında 18.000’den fazla birey gibi önemli örneklem büyüklüklerine ulaşmak için büyük meta-analizlerden yararlanırken, diğerleri yetersiz istatistiksel güç nedeniyle orta düzeydeki etkilere sahip genetik varyantları tespit etmede sınırlamalarla karşı karşıyadır.[3]Örneğin, akut böbrek hasarı (AKI) için bazı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), belirli odds oranları ve minör allel frekanslarına sahip varyantları tanımlamak için %80 güç elde edebilir, ancak bu durum daha küçük etki büyüklüklerinin tespit edilememesine neden olur.[1] Replikasyondaki zorluklar da belirtilmektedir; bazı çalışmalar, kısmen primer tasarım sınırlamaları veya uygun dış replikasyon kohortlarının olmaması gibi teknik sorunlar nedeniyle tanımlanan tüm genetik lokusları başarıyla replike edememektedir.[1]Ayrıca, çalışma kohortları arasındaki heterojenite yorumlamayı zorlaştırabilir. Değişen hasta seçim kriterleri, kronik böbrek hastalığı (CKD) gibi başlangıçtaki komorbiditeler, kardiyopulmoner bypass süreleri veya kardiyak cerrahi prosedürlerinin türleri gibi keşif ve replikasyon popülasyonları arasındaki farklılıklar değişkenliğe neden olur.[1] Bu kohort yanlılığı, örtüşen güven aralıklarına rağmen farklı sonuçlara yol açabilir ve kapsamlı kovaryant ayarlamaları gerektirebilir. Çalışmaların tasarımı da önemli ölçüde farklılık göstermektedir; buna böbrek fonksiyonlarındaki azalmayı ölçmek için takip süresindeki farklılıklar da dahildir ve bu da genel heterojeniteye katkıda bulunabilir ve tutarlı genom çapında anlamlı ilişkileri belirleme istatistiksel gücünü potansiyel olarak azaltabilir.[3]
Fenotipik Tanım ve Ölçüm Hassasiyeti
Section titled “Fenotipik Tanım ve Ölçüm Hassasiyeti”Böbrek hasarını, özellikle akut böbrek hasarını ve böbrek fonksiyonlarındaki düşüşü tanımlamak ve ölçmek, araştırma bulgularını etkileyebilecek önemli zorluklar sunmaktadır. Böbrek fonksiyonlarındaki düşüş için evrensel olarak kabul edilmiş standart bir tanım bulunmamaktadır ve çalışmalar genellikle serum kreatinin düzeyinde başlangıca göre belirli yüzde artışlar gibi farklı kriterlere dayanmaktadır.[3] Bazı çalışmalar, intrinsik böbrek hasarını saptamak için özgüllüğü artırmak amacıyla daha katı kreatinin bazlı tanımlar uygularken, AKI’nin daha kapsamlı bir değerlendirmesini sağlayabilecek idrar çıkışı verileri gibi diğer hassas göstergelerden yoksun olabilirler.[1] Glomerüler filtrasyon hızı (GFR) tahmin denklemlerinin hassasiyeti de, özellikle daha yüksek GFR değerlerinde bilinen bir sınırlamadır ve böbrek fonksiyonu eğrileri, değişiklikler doğrusal olmayabileceğinden, birden fazla zaman noktasıyla karşılaştırıldığında yalnızca iki serum kreatinin ölçümüyle daha az doğru bir şekilde karakterize edilebilir.[3] Serum kreatinin ölçümlerini, tahliller arası farklılıkları azaltmak için standardize edilmiş referans değerlere göre kalibre etmek için çaba gösterildiğinde bile, diğer faktörler böbrek fonksiyonu düşüşü fenotiplerinin tanımlanmasında hala kesinliksizliğe neden olabilir.[3]Preoperatif albüminüri, ameliyat öncesi böbrek fonksiyonlarında akut düşüşler veya perioperatif renin-anjiyotensin sistem inhibitörleri kullanımı gibi ek klinik değişkenlere ilişkin verilerin bulunmaması, AKI fenotiplerini ve klinik risk skorlarını iyileştirme yeteneğini daha da sınırlamaktadır.[2] Bu ölçüm ve tanım tutarsızlıkları, verilere gürültü katabilir, potansiyel olarak gerçek genetik ilişkileri gizleyebilir ve genetik çalışmalarda azaltılmış istatistiksel güce katkıda bulunabilir.
Genellenebilirlik ve Hesaplanmamış Karıştırıcı Faktörler
Section titled “Genellenebilirlik ve Hesaplanmamış Karıştırıcı Faktörler”Böbrek hasarı üzerine yapılan birçok genetik çalışmanın önemli bir sınırlaması, çalışma popülasyonlarının kısıtlı atasıdır ve bu da bulguların genellenebilirliğini etkiler. Birçok genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), popülasyon karışımından kaynaklanan karıştırıcı etkilerden kaçınmak veya mevcut veri setlerinde Kafkasyalı olmayan hasta sayısının sınırlı olması nedeniyle analizlerini özellikle Avrupa kökenli bireylerle sınırlar.[3] Sonuç olarak, tanımlanan genetik risk faktörleri doğrudan uygulanamayabilir veya diğer etnik gruplara aktarılamayabilir ve bu da gelecekteki araştırmalarda daha çeşitli popülasyon kohortlarına duyulan kritik ihtiyacı vurgulamaktadır.
Ayrıca, tüm potansiyel karıştırıcı faktörleri kontrol etmek bir zorluk olmaya devam etmektedir. Çalışmalar tipik olarak diyabet, hipertansiyon, CKD ve etnisite ile ilgili temel bileşenler gibi önemli klinik kovaryatları ayarlasalar da, replikasyon popülasyonlarını ilgili tüm klinik kovaryatlara göre koşullandırma yeteneği, eksik veriler veya kohortlar arasında hasta seçimindeki doğal farklılıklar nedeniyle engellenebilir.[1] Örneğin, kendi beyanına dayalı ırk, postoperatif AKI’in bağımsız bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır ve genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamaktadır.[2] Hesaplanmamış veya tutarsız bir şekilde ayarlanmış karıştırıcı faktörler, etki büyüklüğü tahminlerinde yanlışlıklara yol açabilir ve gözlemlenen genetik ilişkileri potansiyel olarak yanlı hale getirebilir, bu da gerçek genetik yatkınlığı izole etmeyi zorlaştırır.
Fonksiyonel Doğrulama ve Kalan Bilgi Boşlukları
Section titled “Fonksiyonel Doğrulama ve Kalan Bilgi Boşlukları”GWAS aracılığıyla umut vadeden genetik lokusların tanımlanmasına rağmen, yaygın bir sınırlama, gözlemlenen genetik isabetleri doğrulamak için doğrudan fonksiyonel analizlerin olmamasıdır. Bazı çalışmalar potansiyel mekanistik roller için dolaylı kanıt sağlarken, bu varsayılan kodlamayan düzenleyici varyantlar tarafından etkilenen kesin biyolojik yollar ve hücresel fonksiyonlar genellikle spekülatif kalmaktadır.[2]Bu tür fonksiyonel takipler ideal olarak ayrıntılı gen ekspresyonu, eşey kantitatif özellik lokusu (eQTL) ve allelik dengesizlik analizlerini içermelidir ve genellikle kardiyak cerrahi sonrası BDA gibi belirli böbrek hasarı bağlamları için her zaman kolayca bulunamayan iyi karakterize edilmiş hayvan modelleri gerektirir.[2] Ayrıca, mevcut GWAS metodolojileri öncelikle yaygın genetik varyantları tespit etmek için tasarlanmıştır ve son derece nadir, segmental varyasyonları (örn., kopya sayısı varyantları, mikrosatellitler) veya somatik genetik varyantları yeterince tahlil etmeyebilir.[1]Bu tür varyantlar, böbrek hasarı duyarlılığında önemli roller oynayabilir, ancak tanımlanabilmeleri için ilgili dokularda tüm ekzom veya tüm genom dizileme gibi alternatif dizileme teknikleri gerektirir. Tanımlanan SNP’lerin ve genetik lokusların genellikle halka açık veri tabanlarında veya böbrek hastalıklarının önceki GWAS’lerinde bildirilenlerle örtüşmemesi, böbrek hasarının genetik mimarisini tam olarak anlamadaki karmaşıklığı ve kalan bilgi boşluklarını daha da vurgulamaktadır.[1]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, bir bireyin böbrek hasarına yatkınlığında ve böbrek hastalıklarının ilerlemesinde önemli bir rol oynar. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), genlerin işlevini etkileyerek böbrek sağlığı için kritik olan hücresel süreçleri etkileyebilir. Örneğin, çalışmalar, tahmini glomerüler filtrasyon hızındaki (eGFR) değişikliklerle önemli ölçüde ilişkili olanUMOD’a yakın varyantlar gibi belirli genetik lokusları tanımlamıştır; eGFR, böbrek fonksiyonunun önemli bir göstergesidir.[3] Bu genetik etkileri anlamak, böbrek bozukluklarının altında yatan karmaşık mekanizmaları ve müdahale için potansiyel hedefleri aydınlatmaya yardımcı olur.
Bu varyantlardan biri olan rs6874819 , Cadherin 12’yi kodlayan CDH12 geninin bölgesinde bulunur. Kaderinler, hücre-hücre temaslarını ve doku bütünlüğünü korumak için çok önemli olan kalsiyuma bağımlı hücre adezyon moleküllerinden oluşan bir ailedir. Böbrekte kaderinler, nefronların yapısal organizasyonu ve podositler ve tübüler epitel hücreleri gibi hücrelerin düzgün işlevi için hayati öneme sahiptir. rs6874819 gibi bir varyant, potansiyel olarak CDH12 ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu değiştirebilir, böylece hücre adezyonunu ve sinyal yollarını etkileyebilir; bu da böbrek gelişimi ve hasara tepkisi için kritiktir. Kaderin aracılı adezyondaki bozulmalar, çeşitli böbrek patolojilerine katkıda bulunabilir; tıpkı zebra balığında CDH23’ün genetik olarak baskılanmasının nefrotoksik saldırılardan sonra değişen böbrek fonksiyonuna neden olduğunun gösterilmesi gibi.[3] Başka bir varyant olan rs9580025 , uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA (lncRNA) olan LINC01046ile ilişkilidir. LncRNA’lar, gen ekspresyonunda, kromatin yeniden modellenmesinde ve hücresel süreçlerde çeşitli düzenleyici roller oynayan protein kodlamayan RNA molekülleridir. Böbrek gelişimi, fizyolojisi ve hastalık patogenezinin önemli modülatörleri olarak giderek daha fazla tanınmaktadırlar.LINC01046 içindeki bir varyant, stabilitesini, lokalizasyonunu veya diğer moleküllerle etkileşimini etkileyebilir, böylece düzenleyici kapasitesini değiştirebilir ve potansiyel olarak böbrek hücresi fonksiyonunu veya stresle başa çıkma yeteneğini etkileyebilir. Bu, LMCD1-AS1 gibi kodlayıcı olmayan RNA’ların, akut böbrek hasarından iyileşme (AKI) gibi süreçlerde kritik rollere sahip olabileceğine dair ortaya çıkan anlayışla tutarlıdır.[4] rs2957086 varyantı, DLGAP2 ve DLGAP2-AS1’i kapsayan bir bölgede bulunur. DLGAP2, hücre bağlantılarında ve sinapslarda protein komplekslerini düzenlemek için önemli olan, hücre polaritesi ve sinyalleme için çok önemli olan bir iskele proteinini kodlar. Sinir sisteminde kapsamlı bir şekilde incelenirken, bu tür iskele proteinleri, böbrek hücrelerinin yapısal ve fonksiyonel bütünlüğü için de gereklidir ve uzmanlaşmış mimarilerini ve sinyal yollarını korumaya yardımcı olur. DLGAP2-AS1, DLGAP2’nin ekspresyonunu düzenleyebilen bir antisens RNA’dır. Bu nedenle, rs2957086 , DLGAP2’nin veya antisens düzenleyicisinin ekspresyon seviyelerini veya işlevini etkileyebilir ve potansiyel olarak böbrek hücrelerinde hücresel mimariyi veya sinyallemeyi bozabilir. Bu tür bir genetik etki, CASP9 gibi genlerin böbrek içindeki hücre apoptozu ve inflamasyonundaki rolüyle kanıtlandığı gibi önemli olabilir; bunlar stres ve hasara karşı kritik tepkilerdir.[5]
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6874819 | CDH12 | kidney injury |
| rs9580025 | LINC01046 | kidney injury |
| rs2957086 | DLGAP2, DLGAP2-AS1 | kidney injury |
Böbrek Hasarını Tanımlama: Kavramsal Çerçeveler ve Temel Terminoloji
Section titled “Böbrek Hasarını Tanımlama: Kavramsal Çerçeveler ve Temel Terminoloji”Böbrek hasarı, böbreklerin yapısal veya fonksiyonel anormallikleri ile karakterize edilen ve kanı atık ürünlerinden etkili bir şekilde filtreleme yeteneklerinin azalmasına yol açan geniş bir durum yelpazesini kapsar.[6]Birincil kavramsal çerçeve, farklı başlangıç, ilerleme ve klinik etkileri olan durumları temsil eden Akut Böbrek Hasarı (AKI) ve Kronik Böbrek Hastalığı (CKD) arasında ayrım yapar. Böbrek hasarını anlamak için temel olan anahtar terimler arasında, böbrek fonksiyonunun önemli bir ölçüsü olan glomerüler filtrasyon hızı (GFR) ve bunun tahmini varyantları (eGFR) ile tanı ve izleme için birincil göstergeler olarak hizmet eden serum kreatinin ve sistatin C gibi biyobelirteçler bulunur.[5]Kronik Böbrek Hastalığı (CKD), altta yatan nedenden bağımsız olarak üç ay veya daha uzun süre devam eden böbrek hasarı veya azalmış böbrek fonksiyonunun varlığı ile kesin olarak tanımlanır.[7]Ulusal Böbrek Vakfı-Böbrek Hastalığı Sonuçları Kalite Girişimi (K/DOQI) kılavuzlarına göre, CKD için yaygın olarak benimsenen bir operasyonel tanım, tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) 60 mL/dak/1,73 m²’nin altında olmasıdır.[8]Aksine, Akut Böbrek Hasarı (AKI), tipik olarak saatler veya günler içinde meydana gelen ve serum kreatinininde hızlı artışlar ve/veya idrar çıkışında azalmalar ile karakterize edilen, böbrek fonksiyonunda ani ve genellikle geri dönüşümlü bir düşüşü ifade eder.[9]Bu iki ana böbrek hasarı türü arasındaki ayrım, uygun klinik yönetim, araştırma tabakalaşması ve prognostik değerlendirme için kritiktir.
Böbrek Hastalığının Sınıflandırılması ve Şiddet Derecelendirilmesi
Section titled “Böbrek Hastalığının Sınıflandırılması ve Şiddet Derecelendirilmesi”Böbrek hasarının sınıflandırılması, hastalığın boyutunu ve prognozunu kategorize eden, basit varlığı veya yokluğunun ötesine geçerek şiddet derecelendirmelerini ve alt tiplerini içeren standart sistemlere dayanır. Kronik Böbrek Hastalığı (CKD) için, K/DOQI kılavuzları, öncelikle eGFR seviyelerine dayanan kapsamlı bir sınıflandırma ve tabakalama sistemi sağlar; evreler hafiften (Evre 1, normal GFR ancak diğer böbrek hasarı belirtileri ile karakterizedir) son dönem böbrek hastalığına (Evre 5, tipik olarak diyaliz veya transplantasyon gerektirir) kadar değişir.[10] Bazen CKD45 olarak adlandırılan daha şiddetli bir KBH fenotipi, daha ileri bir fonksiyonel bozukluk evresini ve daha yüksek riski gösteren 45 ml/dak/1,73 m²’nin altında bir eGFRcrea ile tanımlanır.[5]Akut Böbrek Hasarı (AKI) şiddeti, RIFLE (Risk, Yaralanma, Yetmezlik, Kayıp, Son dönem böbrek hastalığı), AKIN (Akut Böbrek Hasarı Ağı) ve KDIGO (Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçları İyileştirme) gibi uluslararası kabul görmüş nosolojik sistemler kullanılarak derecelendirilir.[2] Bu sistemler, artan şiddet evrelerini atamak için serum kreatinin ve/veya idrar çıkışındaki belirli değişikliklere dayalı kategorik kriterler kullanır ve tanı ve prognoz için standart bir yaklaşım sağlar.[9] Ayrıca, ABH’nin süresi ek bir prognostik parametre olarak tanımlanmıştır ve uzun süreli ataklar uzun dönem sağkalımı etkileyerek, ilk şiddet sınıfının ötesinde zamansal hususları dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.[11] Bu sınıflandırma sistemleri, klinisyenler ve araştırmacılar arasında tutarlı iletişimi kolaylaştırır ve daha hassas hasta yönetimi sağlar.
Tanı ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanı ve Ölçüm Yaklaşımları”Böbrek hasarının doğru tanısı ve ölçümü, hem klinik uygulama hem de araştırma için temeldir ve klinik kriterlerin, biyobelirteçlerin ve yerleşik denklemlerin bir kombinasyonuna dayanır. Böbrek fonksiyonunu değerlendirmek için en yaygın tanı kriteri, tipik olarak serum kreatinin seviyeleri kullanılarak tahmin edilen glomerüler filtrasyon hızıdır (GFR).[7]Diyetle İlişkili Böbrek Hastalığının Modifikasyonu (MDRD) Çalışma denklemi ve Kronik Böbrek Hastalığı Epidemiyoloji İşbirliği (CKD-EPI) denklemi gibi standartlaştırılmış denklemler, serum kreatininden eGFR’yi hesaplamak için yaygın olarak kullanılır ve genellikle laboratuvarlar arasında tutarlılığı sağlamak için kreatinin ölçümleri ulusal standartlara göre kalibre edilir.[7] Kreatininin ötesinde, serum sistatin C gibi diğer biyobelirteçler de GFR’yi (eGFRcys) tahmin etmek için bir temel görevi görür, bazen tek başına veya kreatinin ile birlikte, böbrek fonksiyonunun alternatif veya tamamlayıcı değerlendirmelerini sunar.[12]Spesifik eşikler ve kesme değerleri, böbrek hastalığı durumlarını tanımlamak için kritiktir: örneğin, 60 ml/dak/1,73 m²’nin altındaki bir eGFR, KBH için önemli bir tanı eşiğidir, yılda 3 ml/dak/1,73 m² veya daha fazla düşüş ise hızlı böbrek fonksiyonu düşüşünü ifade eder.[8] AKI için tanı kriterleri genellikle serum kreatininin başlangıç seviyesinden göreceli bir artışını içerir, örneğin %25, %50 veya %100 artış gibi; %100’lük bir artış yaklaşık olarak GFR’de %50’lik bir azalmaya eşdeğerdir.[1]Albümin atılım hızı (AER) veya albümin-kreatinin oranı (ACR) olarak ölçülen albüminüri, özellikle diyabetik böbrek hastalığı gibi durumlar için bir diğer önemli tanısal belirteçtir ve korunmuş GFR’ye rağmen böbrek hasarını yansıtır.[13] Çoklu preoperatif ve prosedürel değişkenleri entegre eden klinik risk skorları da, belirli hasta popülasyonlarında BKH riskini tahmin etmek için kullanılır.[2]
Böbrek Hasarının Nedenleri
Section titled “Böbrek Hasarının Nedenleri”Böbrek hasarı, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve diğer sağlık koşullarının varlığının bir araya gelmesiyle etkilenen karmaşık bir durumdur. Akut böbrek hasarı (AKI) genellikle böbrek fonksiyonunda ani bir düşüş olarak ortaya çıkarken, altta yatan hassasiyetler bir bireyin riskini önemli ölçüde artırabilir ve hastalığın seyrini şekillendirebilir. Araştırmalar, önleme ve tedavi stratejilerini iyileştirmek için bu çeşitli nedensel yolları anlamanın önemini vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Risk”Genetik faktörler, benzer fizyolojik etkilere maruz kalındığında bile, bireyin böbrek hasarına yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), akut böbrek hasarı riskinin artmasıyla ilişkili çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve lokuslar tanımlamıştır. Örneğin,APOL1-regülatörü IRF2 geni yakınında 4. kromozom üzerinde bulunan rs62341639 ve rs62341657 gibi belirli genetik varyantlar, ABH gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.[1] Benzer şekilde, TBX1 geni yakınında 22. kromozom üzerindeki rs9617814 ve rs10854554 polimorfizmleri de ABH ile anlamlı ilişkiler göstermiştir.[1]Bu spesifik SNP’lerin ötesinde, böbrek hasarının genetik yapısı genellikle poligeniktir ve birden fazla geni ve bunların etkileşimlerini içerir. Koroner bypass grefti (CABG) ameliyatından sonra gelişen akut böbrek hasarı üzerine yapılan çalışmalar,chr3p21.6 lokusunda rs13317787 ve BBS9’da rs10262995 dahil olmak üzere yatkınlık lokusları tanımlamıştır ve bunlar postoperatif ABH riskini etkiler.[2] eNOS 786C/Tvaryantı ve apolipoprotein E polimorfizmleri gibi diğer genetik polimorfizmler de kardiyak cerrahi hastalarında böbrek fonksiyon bozukluğu veya postoperatif kreatinin düzeyleri ile ilişkilendirilmiştir.[14] Bu bulgular, kalıtsal varyantların, genellikle birlikte hareket ederek, benzer böbrek stresörleriyle karşı karşıya kalan hastalar arasında gözlemlenen çeşitli sonuçlara katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır.[1]
Çevresel Tetikleyiciler ve Akut Hasarlar
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler ve Akut Hasarlar”Çevresel faktörler ve akut fizyolojik hasarlar, özellikle akut formlarda böbrek hasarının önemli nedenlerindendir. Koroner arter bypass greft cerrahisi gibi büyük tıbbi işlemler, AKI’yi tetikleyebilen önemli çevresel tetikleyicileri temsil eder.[2] Bu tür ameliyatlar sırasında, kardiyopulmoner bypass ile ilişkili renal iskemi gibi faktörler, böbrek fonksiyonuna doğrudan hasarlardır.[1]Araştırmalar böbrek hasarı için yaşam tarzı, diyet, sosyoekonomik veya coğrafi faktörleri ayrıntılı olarak açıklamamasına rağmen, akut hasar bağlamı, doğrudan maruziyetlerin ve tıbbi müdahalelerin birincil çevresel nedenler olarak rolünü vurgulamaktadır.
Komorbiditeler, Yaş ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Komorbiditeler, Yaş ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Böbrek hasarı riski, altta yatan sağlık sorunlarının varlığı, yaş ve bir bireyin genetik yapısı ile çevresi arasındaki karmaşık etkileşimler ile önemli ölçüde artmaktadır. Diabetes mellitus, hipertansiyon ve kronik böbrek hastalığı gibi komorbiditeler, böbrek sağlığı üzerindeki derin etkileri nedeniyle genetik çalışmalarda sıklıkla düzeltilen, iyi bilinen risk faktörleridir.[1]Obezite ayrıca hem tip 1 hem de tip 2 diyabette böbrek hastalığı ile ilişkilendirilmiştir ve metabolik sağlığın böbrek fonksiyonu üzerindeki sistemik etkisini vurgulamaktadır.[15]Ayrıca, yaşlanma süreci doğal olarak böbrek fonksiyonundaki değişikliklere katkıda bulunur ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı için yaşa özgü referans değerleri bu düşüşü yansıtır.[16] Böbrek hasarına yatkınlık, genellikle gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanır; burada genetik yatkınlıklar, bir bireyin çevresel tetikleyicilere tepkisini modüle eder. Örneğin, genetik bilgileri geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre eden bir “kliniko-genomik model”, postoperatif AKI için gelişmiş prognostik değer göstermektedir; bu da genetik varyantların, sonuçları belirlemek için cerrahi stresle etkileşime girdiğini göstermektedir.[2] Bu etkileşimler, kalıtsal zayıflıkların, belirli stres faktörlerine maruz kaldıklarında veya belirli komorbiditelerle yaşadıklarında bireyleri hasara karşı nasıl daha duyarlı hale getirebileceğini göstermektedir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Böbrekler, sıvı ve elektrolit dengesini korumak, kandan atık ürünleri filtrelemek ve kan basıncını ve kırmızı kan hücresi üretimini düzenlemekten sorumlu kritik organlardır. Akut böbrek hasarı (AKI), bu hayati fonksiyonlarda ani ve genellikle şiddetli bir düşüşü ifade eder. Böbrek hasarının altında yatan karmaşık biyolojik süreçleri anlamak, patofizyolojisinin, moleküler ve hücresel yanıtların, genetik yatkınlıkların ve sistemik etkileşimlerin incelenmesini içerir.
Böbreğin Rolü ve Hasarın Patofizyolojisi
Section titled “Böbreğin Rolü ve Hasarın Patofizyolojisi”Böbrekler vücudun homeostazını korumada hayati bir rol oynar ve akut böbrek hasarı bu temel fonksiyonda ani bir düşüşü temsil eder. ABH, özellikle kritik hastalarda, hastanede yatış sırasında morbidite ve mortaliteye önemli ölçüde katkıda bulunur; serum kreatinindeki küçük akut artışlar bile uzun dönem sağkalımın azalmasıyla ilişkilidir.[17] ABH’ye yol açan kritik bir patofizyolojik süreç, genellikle koroner bypass grefti (CABG) ameliyatı gibi durumlarda gözlemlenen renal iskemiyi içerir; burada kardiyopulmoner bypass (CPB) renal iskemiye neden olabilir.[1] KPB’nin süresi, kardiyak cerrahiyi takiben morbidite ve mortalitenin bağımsız bir belirleyicisidir ve bu prosedürlerin böbrek sağlığı üzerindeki sistemik etkisini vurgulamaktadır.[18]İskeminin ötesinde, endotoksemi ve sepsis gibi inflamatuar durumlar ABH’nin başlıca nedenleridir. Endotoksin kaynaklı böbrek yetmezliği, değişmiş renal mikro sirkülasyon ile karakterizedir.[19] TNF’nin böbrekte doğrudan TNF reseptör-1’e etki etmesi, endotoksemideki akut böbrek yetmezliğinin önemli bir mekanizmasıdır.[20] Sepsis sırasında, Ly6Chigh monositleri, CX3CR1-bağımlı bir adezyon mekanizması yoluyla böbrek hasarına karşı koruma sağlar ve immün yanıtların karmaşık etkileşimini gösterir.[21] ABH sadece akut bir olay değildir; aynı zamanda kronik böbrek hastalığının (CKD) gelişimi için önemli bir risk faktörüdür ve renal hasarların uzun vadeli sonuçlarının altını çizmektedir.[11]
Böbrek Hasarına Hücresel ve Moleküler Yanıtlar
Section titled “Böbrek Hasarına Hücresel ve Moleküler Yanıtlar”Hücresel düzeyde, böbrek hasarı çeşitli sinyal yolları ve hücresel bileşenleri içeren bir moleküler olaylar zincirini tetikler. Örneğin,TGFβ–BMP sinyal yolu, böbrek gelişimi sırasında çok önemlidir ve AKI ile ilişkili olabilir; Tbx1 ve HoxD10 bu yol içinde etkileşimdedir.[22] TGFβ–Smad2/3 sinyal yolu aracılığıyla potansiyel olarak artan Tbx1 ekspresyonu, gentamisin tarafından indüklenen akut böbrek hasarında gözlemlenmiştir.[23] Proksimal tübüller de dahil olmak üzere renal epitel hücreleri, iskemik AKI sırasında STAT1 ve IRF1 tarafından uyarılan IFNα üreterek hasara yanıt verir ve bu da bir immün-inflamatuar yanıtı gösterir.[1] Ayrıca, VEGF-a sinyal yolu glomerülde rol oynar ve renal epitel hücrelerinde dallanma morfogenezini ve tübülogenezi indükler, bu da hem normal böbrek fonksiyonunda hem de onarım süreçlerinde yer aldığını düşündürür.[24] Hücresel bütünlük ve fonksiyon da kritiktir. Duyusal organeller olan renal primer sillerin, akut tübüler nekrozdan sonra uzadığı gözlemlenmiştir; bu da hasara onarım veya yanıtta rol oynadığını düşündürür.[25] Polycystin-1, renal hasar onarımı ve polikistik böbrek hastalığında yer alan bir diğer önemli proteindir ve fonksiyonu sıvı akış dinamiği ile bağlantılıdır.[26] Mitokondri içinde reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi gibi metabolik bozukluklar, böbrekte hücresel toksisiteye katkıda bulunur.[27] Programlanmış hücre ölümünün bir biçimi olan apoptoz, aktivitesi fosforilasyon ile modüle edilen Caspase-9 gibi proteinler tarafından düzenlenir.[28]Proksimal tübüler fosfat geri emilimi gibi özel fonksiyonlar,Npt2a ve Npt2c dahil olmak üzere SLC34sodyum-fosfat kotransporter ailesi tarafından aracılık edilen moleküler mekanizmaları içerir.[29] Claudin-14 ise, bir mikroRNA yolu aracılığıyla CaSR sinyaline yanıt olarak renal kalsiyum taşınımını düzenler.[30]
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar”Genetik faktörler, bireyin böbrek hasarına duyarlılığını önemli ölçüde etkiler; genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), böbrek fonksiyonu ve AKI ile bağlantılı çeşitli lokusları tanımlamıştır.[2]Örneğin, spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler),APOL1-regülatörü IRF2 ve AKI ile ilişkili TBX1 genlerinin yakınında tanımlanmıştır ve bunlar AKI için potansiyel risk faktörlerini temsil etmektedir.[1] eNOS gibi genlerdeki genetik polimorfizmler (özellikle 786C/T polimorfizmi), kardiyak cerrahi hastalarında böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilişkilidir.[14]ve apolipoprotein E’deki varyasyonlar, CABG sonrası postoperatif serum kreatinin konsantrasyonları ve akut nefropati ile ilişkilendirilmiştir.[31] Thrombomodulin ve Neuropeptide Ydahil olmak üzere diğer genlerin de böbrek sağlığı ile ilgili artmış mortalite veya kardiyovasküler risk faktörleri ile ilişkili polimorfizmleri vardır.[32] Genetik mekanizmalar, bireysel SNP’lerin ötesine geçerek daha geniş gen fonksiyonlarını ve düzenleyici ağları içerir. UMOD(üromodulin)‘deki varyantlar, kronik böbrek hastalığı ve böbrek taşları ile ilişkilidir.[16] MYH9(miyozin ağır zincir 9) geni, fokal segmental glomerüloskleroz için önemli bir etkiye sahip risk genidir ve Afrikalı Amerikalılarda diyabetik olmayan son dönem böbrek hastalığı ile ilişkilidir.[33] Böbrek hasarına duyarlılık, genomik segmentlerin transferiyle de etkilenebilir; SHR’den bir segmentin Dahl S genetik zeminine aktarılmasıyla artan duyarlılık bunun bir örneğidir.[34] Ayrıca, Integrin alpha1/Akita çift knock-out fareler gibi fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, diyabetik nefropati gibi durumlara genetik katkıları ortaya koymaktadır.[35] Bu genetik varyasyonları ve bunların gen ekspresyonu ve düzenleyici elementler üzerindeki etkisini anlamak (RegulomeDB ve HaploReg gibi kaynaklar aracılığıyla araştırılabilir.[36]), böbrek hasarının karmaşık etiyolojisini çözmek için çok önemlidir.
Sistemik Sonuçlar ve Organlar Arası Etkileşimler
Section titled “Sistemik Sonuçlar ve Organlar Arası Etkileşimler”Böbrek hasarı nadiren izole bir olaydır, sıklıkla derin sistemik sonuçlar sergiler ve diğer organ sistemleriyle etkileşime girer. Akut böbrek hasarı (ABH) gelişimi, hastanede yatış sırasında genel morbidite ve mortaliteyi önemli ölçüde artırır ve serum kreatinin seviyelerinde küçük artışlar yaşayan kritik hastalarda uzun dönem hayatta kalma oranları düşer.[17] Örneğin, ABH ile kalp ameliyatı arasındaki güçlü bağlantı, bu sistemik kırılganlığı vurgular; burada koroner arter baypas greftleme gibi işlemler böbrek hasarını tetikleyebilir.[2]Bu etkileşim, azalmış katekolamin yıkımının kalp ameliyatından sonra şok ve böbrek hasarı ile ilişkili olduğunu gösteren bulgularla daha da desteklenmektedir ve adrenerjik sistem disregülasyonu için bir rol olduğunu göstermektedir.[37] DBH’nin adrenerjik ve böbrek fonksiyonu üzerindeki kalıtsal etkisi, bu sistemik bağlantıya genetik bir bileşen olduğunu düşündürmektedir.[38]Böbrek hasarının sistemik etkisi, kronik durumların ilerlemesine kadar uzanır. ABH, sonraki kronik böbrek hastalığı için önemli bir risk faktörüdür ve renal disfonksiyonun bir sürekliliğini vurgular.[11] Neuropeptide Ygibi gen polimorfizmlerinden etkilenen ateroskleroz gibi durumlar.[39]özellikle kardiyovasküler prosedürler bağlamında böbrek hasarı riskine de katkıda bulunabilir. Bağışıklık sisteminin rolü de kritiktir; kemokinler ve reseptörleri çeşitli böbrek hastalıklarının ve bunların patofizyolojik ilerlemesinin merkezinde yer alır.[40] ABH’nin karmaşık doku etkileşimlerini ve sistemik sonuçlarını anlamak, yalnızca böbreği değil, aynı zamanda daha geniş fizyolojik ortamı da ele alan kapsamlı terapötik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir.
Hücre İçi Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Kontrol
Section titled “Hücre İçi Sinyalizasyon ve Transkripsiyonel Kontrol”Böbrek hasarı, gen ekspresyonunu ve hücresel yanıtları düzenleyen karmaşık hücre içi sinyalizasyon kaskadlarını içerir. Örneğin,TGFb–BMP sinyal yolu, böbrek gelişimi sırasında çok önemlidir ve hasarda düzensizleşebilir.[22] Spesifik olarak, artan Tbx1 ekspresyonu, TGFb–Smad2/3 sinyal yolunu aktive edebilir ve bazı ajanlar tarafından indüklenen akut böbrek hasarına (AKI) katkıda bulunabilir.[23] Ayrıca, VEGF–a sinyal yolu, glomerül filtrasyon bariyerinin bileşenleri arasındaki çapraz konuşmayı göstererek glomerül içinde hayati bir rol oynar ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ayrıca renal epitel hücrelerinde dallanma morfogenezini ve tubulogenezi indüklediği bilinmektedir.[24] İskemik AKI sırasında, APOL1-regülatörü IRF2 ve IRF1, proksimal tübüller tarafından IFNa üretimini uyarır ve interferon düzenleyici faktörlerin akut hasar yanıtlarına katılımını vurgular.[1] APOL1-regülatörü IRF2 ve TBX1 geni yakınındaki genetik varyantlar, AKI için potansiyel risk faktörleri olarak tanımlanmıştır ve altta yatan moleküler mekanizmalara katılımlarını düşündürmektedir.[1]
Hücresel Stres, Metabolizma ve Apoptoz Yolları
Section titled “Hücresel Stres, Metabolizma ve Apoptoz Yolları”Hücresel stres yanıtları ve metabolik düzensizlik, böbrek hasarının ilerlemesinde merkezi bir rol oynar. Mitokondriyal disfonksiyon ve reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretimi, kadmiyum maruziyetinde görüldüğü gibi böbrek toksisitesine önemli ölçüde katkıda bulunur.[27] Apoptoz ve otofaji gibi hücre ölümü yollarının düzenlenmesi de kritiktir; kaspaz-9’un fosforilasyonu gibi mekanizmalar bu süreçleri kontrol etmede önemli bir rol oynar.[28] Diyabetik böbrek hastalığında (DKD), RNA olgunlaşma faktörü SCAF8 (aynı zamanda RBM16 olarak da bilinir), DNA onarımı ve hücre döngüsü kontrolünden sorumlu DNA hasar yanıt sisteminin önemli bir bileşeni olan ATM kinazı için bir hedef görevi görür.[41] Bu, genomik bütünlüğü ve hücresel döngüyü korumada yer alan yolların, böbrek sağlığı ve hastalığı ile ne kadar yakından ilişkili olduğunu vurgulamaktadır.
Yapısal ve Mekanosensor Mekanizmalar
Section titled “Yapısal ve Mekanosensor Mekanizmalar”Böbrek hücrelerinin yapısal bütünlüğü ve mekanosensor fonksiyonları, böbrek fonksiyonunu korumak ve hasara yanıt vermek için çok önemlidir. Esansiyel mekanosensörler olan renal siliya, akut tübüler nekrozdan sonra uzar, bu da onarım sürecine dahil olduklarını düşündürmektedir.[25] Birincil siliya ile ilişkili bir protein olan polycystin-1’in fonksiyonu, polikistik böbrek hastalığı ve böbrek hasarı onarımında da rol oynar, bu da sıvı akışı ve mekanotransdüksiyondan etkilenen ortak yolları vurgular.[26] İntegrin alfa1 gibi integrinler, hücre-matriks etkileşimleri için hayati öneme sahiptir ve bunların düzensizliği, integrin alfa1/Akita çift nakavt farelerinde diyabetik nefropati gelişimi ile kanıtlandığı gibi böbrek patolojisine katkıda bulunabilir.[35] Ayrıca, MYH9, fokal segmental glomerüloskleroz için önemli bir risk geni olarak tanımlanmıştır ve bazı popülasyonlarda diyabetik olmayan son dönem böbrek hastalığı ile ilişkilidir ve glomerüler yapıyı ve fonksiyonu korumada sitoskeletal proteinlerin önemine işaret etmektedir.[42]
Nörohormonal ve Sistemik Düzenleyici Ağlar
Section titled “Nörohormonal ve Sistemik Düzenleyici Ağlar”Böbrek hasarı, genellikle karmaşık nörohormonal ve sistemik düzenleyici ağlardan etkilenir ve geniş yolak etkileşimi ve hiyerarşik düzenleme içerir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) önemli bir rol oynar ve aldosteronun inhibisyonunun renal fibrozu sınırlamada ve DKD ilerlemesini yavaşlatmada etkili olduğu kanıtlanmıştır.[41] eNOS 786C/T polimorfizmi gibi genetik varyantlar, kardiyak cerrahi hastalarında renal disfonksiyon ile ilişkilendirilmiştir ve endotelyal nitrik oksit sentazın böbrek sağlığı üzerindeki etkisini göstermektedir.[14]Ek olarak, azalmış katekolamin yıkımı, kardiyak cerrahi sonrası şok ve böbrek hasarı ile ilişkilidir ve adrenerjik yolakların renal sonuçlar üzerindeki sistemik etkisini göstermektedir.[37] UMOD’deki varyantlar, kronik böbrek hastalığı ve böbrek taşları ile ilişkilidir ve protein işlenmesi ve taşınmasıyla etkilenen renal disfonksiyona genetik yatkınlığın altını çizmektedir.[16] CNKSR3 proteini de DKD ile ilgilidir ve ENaC aktivitesi üzerindeki etkileri yoluyla dolaylı olarak mı yoksa aldosterona bağımlı fibroz yoluyla doğrudan mı patogenezi düzenlediğini belirlemek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.[41]
Prognostik Etki ve Uzun Dönemli Sonuçlar
Section titled “Prognostik Etki ve Uzun Dönemli Sonuçlar”Akut böbrek hasarı (AKI), hastaneye yatış sonrası morbiditeye ve olumsuz uzun dönemli sonuçlara önemli ölçüde katkıda bulunur. Araştırmalar, serum kreatinindeki küçük akut artışların bile, AKI için tam tanı kriterlerini karşılamasa bile, kritik hastalığı olan hasta popülasyonlarında uzun dönemli sağkalımın azalmasıyla ilişkili olduğunu göstermektedir.[43] AKI’nin süresi özellikle önemli bir prognostik faktördür; uzun süreli epizotlar daha kötü uzun dönemli sağkalımı öngörmektedir, özellikle diyabetik gazilerde ve kalp ameliyatı geçiren bireylerde bu durum gözlemlenmiştir.[11] AKI’nin etkisi, hemen akut fazın ötesine uzanır, çünkü kronik böbrek hastalığının (CKD) gelişimi ve ilerlemesi için tanınmış ve önemli bir risk faktörüdür.[11] Bu, sonraki kronik böbrek disfonksiyonu riskini azaltmak için AKI sonrası titiz takip ve yönetim stratejilerinin gerekliliğini vurgulamaktadır. Ayrıca, serum kreatinindeki yüzde değişim (%ΔCr), belirlenmiş dikotomik AKI eşiklerinin altında olsa bile, böbrek hasarının bir spektrumunu yansıtır ve post-operatif olay içermeyen sağkalımda önemli azalmalarla bağımsız olarak ilişkilidir ve bu da geniş prognostik faydasının altını çizmektedir.[2]
Tanısal Yarar ve Klinik Risk Değerlendirmesi
Section titled “Tanısal Yarar ve Klinik Risk Değerlendirmesi”Böbrek hasarının doğru ve zamanında teşhisi, etkili hasta yönetimi ve müdahalesi için çok önemlidir. Klinik uygulamalar, AKI’yi teşhis ve evrelemede KDIGO, AKIN ve RIFLE kriterleri gibi fikir birliği tanımlarının kullanımını kapsar, ancak %ΔCr gibi sürekli belirteçler, ikili sonuçlara kıyasla genetik risk varyantlarını belirlemede gelişmiş güçleri nedeniyle kabul görmektedir.[2]Geleneksel kreatinin bazlı tanımların ötesinde, idrar nötrofil jelatinaz ile ilişkili lipokalin (NGAL) ve B-tipi natriüretik peptid (BNP) dahil olmak üzere yeni ortaya çıkan biyobelirteçler, yetişkin kalp cerrahisi sonrası AKI ve kötü sonuçları, ayrıca hastanede kalış süresi ve mortaliteyi öngörmede yararlılık göstermiştir.[44]Risk değerlendirmesi, önleme ve erken müdahale stratejilerinin temel bir bileşenidir. Preoperatif kreatinin, hasta kilosu, aort kros klemp süresi, perioperatif transfüzyon ve hipertansiyon gibi faktörleri entegre eden çok değişkenli klinik AKI risk skorları, koroner arter baypas grefti (CABG) ameliyatı gibi prosedürleri takiben böbrek fonksiyon bozukluğunu öngörmek için geliştirilmiştir.[2]Bu kapsamlı skorlar, nabız basıncı hipertansiyonu ve kardiyopulmoner baypas süresi gibi diğer öngörücülerle birlikte, nefrolojik morbidite riski yüksek olan bireyleri belirlemeye yardımcı olarak böbrek hasarını en aza indirmek için proaktif önlemlere rehberlik eder.[45]
Kişiselleştirilmiş Risk Sınıflandırması için Genomik İçgörüler
Section titled “Kişiselleştirilmiş Risk Sınıflandırması için Genomik İçgörüler”Genetik faktörler, bireyin böbrek hasarına yatkınlığını önemli ölçüde etkiler ve kişiselleştirilmiş tıp ve rafine edilmiş risk sınıflandırması için yollar açar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), koroner bypass greft cerrahisi gibi olaylardan sonra akut böbrek hasarı riskine katkıda bulunan belirli yatkınlık lokuslarını başarıyla tanımlamıştır.[1] Örneğin, rs13317787 ve rs10262995 gibi belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), genetik belirteçler olarak tanımlanmıştır ve bu lokuslardaki genotip bilgilerinin mevcut klinik AKI risk skorlarının öngörü performansını iyileştirdiği gösterilmiştir.[2] Bu genomik bulgular, gelişmiş pre-operatif risk sınıflandırma araçları geliştirme potansiyelini önermektedir. rs13317787 ve rs10262995 ’in risk allelleri bireysel olarak değerlendirilerek, kardiyak cerrahi hastalarında, cerrahi müdahaleden önce bile, taşıyıcı olmayanlara kıyasla önemli ölçüde yüksek AKI riskiyle karşı karşıya olan (serum kreatininde 1,5–5 kat daha büyük bir artış gösteren) hastaları belirlemek mümkün olabilir.[2] Bu tür genetik içgörüleri geleneksel klinik risk faktörleriyle entegre etmek, yüksek riskli bireylerin daha kesin bir şekilde tanımlanmasına yol açabilir ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için uyarlanmış önleyici tedbirlerin veya daha yoğun izleme stratejilerinin uygulanmasını sağlayabilir.
İlişkili Komorbiditeler ve Klinik Bağlam
Section titled “İlişkili Komorbiditeler ve Klinik Bağlam”Böbrek hasarı sıklıkla bir dizi komorbidite ile birlikte bulunur veya bunlardan etkilenir ve sistemik sağlık içindeki karmaşık etkileşiminin altını çizer. Kronik böbrek hastalığı (CKD), başlangıç tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 60 ml/dak/1,73m²’den az olarak tanımlanır ve bireyin akut böbrek hasarına karşı savunmasızlığını artıran önemli bir önceden var olan durumu temsil eder.[1]Diabetes mellitus ve hipertansiyon dahil olmak üzere diğer yaygın komorbiditeler, böbrek hasarı çalışmalarında sürekli olarak düzeltilir ve bunların risk faktörleri ve katkıda bulunan patolojiler olarak iyi belirlenmiş rollerini vurgular.[1]Bu yaygın durumların ötesinde, özellikle kalp cerrahisi ortamında aort aterosklerozu gibi spesifik klinik bağlamlar, akut nefropati ile ilişkilendirilmiştir ve apolipoprotein E polimorfizmleri gibi genetik faktörler bu riski potansiyel olarak modüle edebilir.[46]Ayrıca, hastalarda artmış plazma katalitik demiri içeren spesifik biyolojik yollar, kardiyak cerrahi sonrası akut böbrek hasarı ve ölüme aracılık edebilir ve sistemik sorunları böbrek hasarına bağlayan hedeflenmiş mekanizmalara işaret eder.[47]Miyokardiyal revaskülarizasyon sonrası renal disfonksiyonun ortaya çıkması, kardiyovasküler sağlık ve böbrek fonksiyonu arasındaki yakın ilişkiyi daha da gösterir.[48]
Böbrek Hasarı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Böbrek Hasarı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak böbrek hasarının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bazı insanlar ameliyat sonrası böbrek hasarı alırken, ben neden almayabilirim?
Section titled “1. Bazı insanlar ameliyat sonrası böbrek hasarı alırken, ben neden almayabilirim?”Genleriniz önemli bir rol oynar! İki kişi aynı ameliyatı geçirse veya benzer stres faktörleriyle karşılaşsa bile, bireysel genetik yapıları birini diğerinden daha akut böbrek hasarına (AKI) yatkın hale getirebilir. Örneğin, kromozom 4 üzerindeki IRF2 veya kromozom 22 üzerindeki TBX1 gibi genlerin yakınındaki belirli genetik belirteçler, ABH riskiyle ilişkilendirilmiştir. Bazı insanlar doğal olarak koruyucu genetik varyasyonlara sahipken, diğerleri risk allellerine sahiptir.
2. Aile öyküm böbrek sorunlarına daha yatkın olmama neden olabilir mi?
Section titled “2. Aile öyküm böbrek sorunlarına daha yatkın olmama neden olabilir mi?”Evet, kesinlikle. Ailenizde böbrek hasarı veya yatkınlık varsa, bu riskinizi artıran bazı genetik faktörleri miras almış olabileceğinizi gösterir. Araştırmalar, akut böbrek hasarı gibi durumların gelişme olasılığına katkıda bulunan belirli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi çeşitli genetik belirteçler tanımlamıştır. Bu genetik yatkınlıklar nesiller boyunca aktarılır.
3. Bir gen testi böbrek hasarı için daha yüksek risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Section titled “3. Bir gen testi böbrek hasarı için daha yüksek risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?”Potansiyel olarak, evet. SNP’ler gibi belirli genetik belirteçleri tanımlamak, özellikle ameliyat gibi olaylardan sonra, böbrek hasarına karşı bireysel yatkınlığınız hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Herkes için henüz rutin olmasa da, ameliyat sonrası AKI için BBS9’un yakınındaki varyasyonlar gibi bu genetik yatkınlıkları anlamak, geleneksel faktörlerin ötesinde riski tahmin etmeye ve gelecekte kişiselleştirilmiş bakıma rehberlik etmeye yardımcı olabilir.
4. Çok hastaysam, genlerim böbrek hasarı riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Çok hastaysam, genlerim böbrek hasarı riskimi etkiler mi?”Evet, genetik altyapınız, böbreklerinizin kritik derecede hasta olmak gibi şiddetli fizyolojik strese nasıl tepki verdiğini önemli ölçüde etkiler. Böbrek hasarının biyolojik temeli, bu stres faktörleri ile benzersiz genetik yatkınlıklarınız arasındaki karmaşık bir etkileşimi içerir. Bazı genetik varyasyonlar, kritik derecede hasta olduğunuzda böbreklerinizi hasara karşı daha savunmasız hale getirebilir.
5. Bazı insanlar böbrek hasarından neden hızlı iyileşirken, diğerleri zorlanır?
Section titled “5. Bazı insanlar böbrek hasarından neden hızlı iyileşirken, diğerleri zorlanır?”Bireysel genetik farklılıklar, farklı iyileşme sonuçlarının önemli bir nedenidir. Benzer böbrek hasarlarıyla karşı karşıya kalındığında bile, insanların vücutları benzersiz genetik profilleri nedeniyle farklı tepki verir ve iyileşir. Bazı genetik varyasyonlar daha hızlı iyileşmeyi destekleyebilirken, diğerleri bunu engelleyebilir ve akut böbrek hasarından iyileşmeyi bazı bireyler için daha zor hale getirebilir.
6. Bireysel genetik yapım böbreklerimin stresle nasıl başa çıktığını etkiler mi?
Section titled “6. Bireysel genetik yapım böbreklerimin stresle nasıl başa çıktığını etkiler mi?”Evet, kesinlikle etkiler. Bireysel genetik yapınız, böbreklerinizin hastalık, cerrahi veya diğer faktörlerden kaynaklanan çeşitli fizyolojik stres faktörlerine karşı ne kadar dayanıklı olduğunu belirler. Örneğin,IRF2 ve TBX1 gibi genlerin yakınında tanımlanan belirli SNP’lerin, böbreklerinizin yaralanmaya nasıl tepki verdiğini ve iyileştiğini etkilediği bilinmektedir.
7. Doktorlar sonunda böbrek bakımımı kişiselleştirmek için DNA’mı kullanacak mı?
Section titled “7. Doktorlar sonunda böbrek bakımımı kişiselleştirmek için DNA’mı kullanacak mı?”Bu, gelecekteki tıp için hedeftir. Risk allellerini tanımlamak gibi, spesifik genetik etkilerinizi anlamak, daha kişiselleştirilmiş ve etkili tedavi stratejilerinin geliştirilmesine rehberlik etmesi beklenmektedir. Bu, doktorların genetik bilginizi riski tahmin etmek, en iyi tedavileri seçmek ve hatta böbrek hasarını önlemek için kullanması anlamına gelebilir.
8. Böbrek hasarı olan herkes için standart tedaviler neden işe yaramıyor?
Section titled “8. Böbrek hasarı olan herkes için standart tedaviler neden işe yaramıyor?”Bunun temel nedenlerinden biri, bireysel genetik faktörlerin güçlü etkisidir. Altta yatan genetik yapı, bir kişinin böbrek hasarına yatkınlığında ve yanıtında çok önemli bir rol oynadığından, “herkese uyan tek beden” yaklaşımı genellikle yetersiz kalır. Bir kişi için işe yarayan bir şey, benzersiz genetik yatkınlıkları nedeniyle başka biri için etkili olmayabilir.
9. Belirli gen varyasyonlarım varsa, doktorlar böbrek bakımımı daha iyi planlayabilir mi?
Section titled “9. Belirli gen varyasyonlarım varsa, doktorlar böbrek bakımımı daha iyi planlayabilir mi?”Evet, bu önemli bir araştırma alanı ve gelecekteki potansiyeldir. APOL1-regülatörü IRF2 veya TBX1yakınındakiler gibi, böbrek hasarı riskinizi artıran belirli genetik varyasyonlarınızı bilmek, doktorların sorunları tahmin etmesine ve bakımınız için daha hedefli, kişiselleştirilmiş stratejiler geliştirmesine yardımcı olabilir. Bu, daha etkili önlemeye veya daha erken müdahaleye yol açabilir.
10. Bazı insanlar böbrek hasarına daha yatkın mı doğar?
Section titled “10. Bazı insanlar böbrek hasarına daha yatkın mı doğar?”Evet, bir bakıma, bazı bireyler böbreklerini doğası gereği hasara karşı daha savunmasız hale getiren genetik bir yatkınlıkla doğarlar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), akut böbrek hasarı gibi durumların gelişme riskinin artmasıyla bağlantılı olan spesifik genetik belirteçleri veya SNP’leri tanımlamıştır, yani bu duyarlılık doğumdan itibaren mevcut olabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler geldikçe güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Zhao, B., et al. “A Genome-Wide Association Study to Identify Single-Nucleotide Polymorphisms for Acute Kidney Injury.”Am J Respir Crit Care Med, 2016.
[2] Stafford-Smith M, et al. Genome-wide association study of acute kidney injury after coronary bypass graft surgery identifies susceptibility loci.Kidney Int. 2015;88(4):823-832.
[3] Gorski, M et al. “Genome-wide association study of kidney function decline in individuals of European descent.” Kidney Int, vol. 87, no. 5, 2014, pp. 1017-27.
[4] Stafford-Smith, M et al. “Genome-wide association study of acute kidney injury after coronary bypass graft surgery identifies susceptibility loci.”Kidney Int, vol. 89, no. 4, 2016, pp. 917-26.
[5] Pattaro, C et al. “Genome-wide association and functional follow-up reveals new loci for kidney function.” PLoS Genet, vol. 8, no. 3, 2012, e1002584.
[6] Meguid El Nahas, A., and A. K. Bello. “Chronic kidney disease: The global challenge.”Lancet, vol. 365, no. 9456, 2005, pp. 331–340.
[7] Levey, A. S., J. P. Bosch, J. B. Lewis, et al. “A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: A new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group.”Annals of Internal Medicine, vol. 130, no. 6, 1999, pp. 461–470.
[8] Yasukochi, Y., Y. Kamatani, N. Okada, et al. “Identification of CDC42BPG as a novel susceptibility locus for hyperuricemia in a Japanese population.”Molecular Genetics and Genomics, vol. 292, no. 6, 2017, pp. 1345-1353.
[9] Bellomo, R., C. Ronco, J. A. Kellum, et al. “Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group.” Critical Care, vol. 8, 2004, pp. R204–R212.
[10] National Kidney Foundation. “K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification.”American Journal of Kidney Diseases, vol. 39, no. 2, Suppl 1, 2002, pp. S1–266.
[11] Coca SG, et al. Chronic kidney disease after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis.Kidney Int. 2012;81(5):442-448.
[12] Stevens, L. A., J. Coresh, C. H. Schmid, et al. “Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum creatinine: A pooled analysis of 3,418 individuals with CKD.” American Journal of Kidney Diseases, vol. 51, no. 3, 2008, pp. 395–406.
[13] van Zuydam, N. R., A. J. Ahlqvist, R. J. Boucher, et al. “A Genome-Wide Association Study of Diabetic Kidney Disease in Subjects With Type 2 Diabetes.”Diabetes, vol. 66, no. 10, 2017, pp. 2719-2729.
[14] Popov, A. F., et al. “The eNOS 786C/T polymorphism in cardiac surgical patients with cardiopulmonary bypass is associated with renal dysfunction.” Eur J Cardiothorac Surg, vol. 36, 2009, pp. 651–656.
[15] Hill, C. J., et al. “Obesity and kidney disease in type 1 and 2 diabetes: an analysis of the National Diabetes Audit.”QJM, vol. 106, no. 10, 2013, pp. 933–939.
[16] Gudbjartsson, D. F., et al. “Association of variants at UMODwith chronic kidney disease and kidney stones-role of age and comorbid diseases.”PLoS Genet, vol. 6, 2010, pp. e1001039.
[17] Waikar, S. S., Liu, K. D., & Chertow, G. M. “Diagnosis, epidemiology and outcomes of acute kidney injury.”Clin J Am Soc Nephrol, vol. 3, 2008.
[18] Salis S, et al. Cardiopulmonary bypass duration is an independent predictor of morbidity and mortality after cardiac surgery.J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008;22(6):814-822.
[19] Heyman, S. N., et al. “Endotoxin-induced renal failure. I. A role for altered renal microcirculation.” Exp Nephrol, vol. 8, 2000, pp. 266–274.
[20] Cunningham, P. N., et al. “Acute renal failure in endotoxemia is caused by TNF acting directly on TNF receptor-1 in kidney.” J Immunol, vol. 168, 2002, pp. 5817–5823.
[21] Chousterman, B. G., et al. “Ly6Chigh monocytes protect against kidney damage during sepsis via a CX3CR1-dependent adhesion mechanism.” J Am Soc Nephrol, vol. 27, 2016, pp. 792–803.
[22] Fu, Y., et al. “Interaction between Tbx1 and HoxD10 and connection with TGFβ–BMP signal pathway during kidney development.” Gene, vol. 536, 2014, pp. 197–202.
[23] Jiang, H., et al. “Increased Tbx1 expression may play a role via TGFβ–Smad2/3signaling pathway in acute kidney injury induced by gentamicin.”Int J Clin Exp Pathol, vol. 7, 2014, pp. 1595–1605.
[24] Eremina, V., Baelde, H. J., & Quaggin, S. E. “Role of the VEGF-a signaling pathway in the glomerulus: evidence for crosstalk between components of the glomerular filtration barrier.” Nephron Physiol, vol. 106, 2007, pp. 32–37.
[25] Verghese, E., et al. “Renal primary cilia lengthen after acute tubular necrosis.” J Am Soc Nephrol, vol. 20, 2009, pp. 2147–2153.
[26] Weimbs, T. “Polycystic kidney disease and renal injury repair: common pathways, fluid flow, and the function ofpolycystin-1.” Am J Physiol Renal Physiol, vol. 293, 2007, pp. F1423–F1432.
[27] Gobe, G., & Crane, D. “Mitochondria, reactive oxygen species and cadmium toxicity in the kidney.” Toxicol Lett, vol. 198, no. 1, 2010, pp. 49–55.
[28] Allan, L. A., & Clarke, P. R. “Apoptosis and autophagy: Regulation of caspase-9 by phosphorylation.” FEBS J, vol. 276, no. 21, 2009, pp. 6063–6073.
[29] Murer, H., et al. “Proximal tubular phosphate reabsorption: molecular mechanisms.”Physiol Rev, vol. 80, 2000, pp. 1373–1409.
[30] Gong, Y., et al. “Claudin-14 regulates renal Ca(++) transport in response to CaSR signalling via a novel microRNA pathway.” EMBO J.
[31] Chew, S. T., et al. “Preliminary report on the association of apolipoprotein E polymorphisms, with postoperative peak serum creatinine concentrations in cardiac surgical patients.”Anesthesiology, vol. 93, 2000, pp. 325–331.
[32] Lobato, R. L., et al. “Thrombomodulingene variants are associated with increased mortality after coronary artery bypass surgery in replicated analyses.”Circulation, vol. 124, 2011, pp. S143–S148.
[33] Kottgen, A., et al. “MYH9is associated with nondiabetic end-stage renal disease in African Americans.”Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1185–1192.
[34] Regner, K. R., et al. “Increased susceptibility to kidney injury by transfer of genomic segment from SHR onto Dahl S genetic background.”Physiol Genomics, vol. 44, 2012, pp. 629–637.
[35] Yu, L., et al. “Integrin alpha1/Akita double-knockout mice on a Balb/c background develop advanced features of human diabetic nephropathy.” Kidney Int, vol. 81, 2012, pp. 1086–1097.
[36] Boyle, A. P., et al. “Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB.” Genome Res, vol. 22, 2012, pp. 1790–1797.
[37] Haase-Fielitz, A., et al. “Decreased catecholamine degradation associates with shock and kidney injury after cardiac surgery.”J Am Soc Nephrol, vol. 20, 2009, pp. 1393–1403.
[38] Pasha, D. N., et al. “Heritable influence of DBHon adrenergic and renal function: twin and disease studies.”PLoS One, vol. 8, 2013, pp. e82956.
[39] Shah, S. H., et al. “Neuropeptide Ygene polymorphisms confer risk of early-onset atherosclerosis.”PLoS Genet, vol. 5, 2009, pp. e1000318.
[40] Segerer, S., Nelson, P. J., & Schlondorff, D. “Chemokines, chemokine receptors, and renal disease: from basic science to pathophysiologic and therapeutic studies.”J Am Soc Nephrol, vol. 11, 2000, pp. 152–176.
[41] Iyengar, S. K., et al. “Genome-Wide Association and Trans-ethnic Meta-Analysis for Advanced Diabetic Kidney Disease: Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND).”PLoS Genet, vol. 11, no. 8, 2015, e1005321.
[42] Kopp, J. B., et al. “MYH9 is a major-effect risk gene for focal segmental glomerulosclerosis.” Nat Genet, vol. 40, 2008, pp. 1175–1184.
[43] Linder A, et al. Small acute increases in serum creatinine are associated with decreased long-term survival in the critically ill. Am J Respir Crit Care Med. 2014;189(9):1075-1081.
[44] Siew ED, et al. Urine neutrophil gelatinase–associated lipocalin moderately predicts acute kidney injury in critically ill adults.J Am Soc Nephrol. 2009;20(8):1823-1832.
[45] Aronson S, et al. Risk index for perioperative renal dysfunction/failure: critical dependence on pulse pressure hypertension.Circulation. 2007;115(6):733-742.
[46] MacKensen GB, et al. Preliminary report on the interaction of apolipoprotein E polymorphism with aortic atherosclerosis and acute nephropathy after CABG.Ann Thorac Surg. 2004;78(2):520-526.
[47] Leaf DE, et al. Increased plasma catalytic iron in patients may mediate acute kidney injury and death following cardiac surgery.Kidney Int. 2015;87(5):1046-1054.
[48] The Multicenter Study of Perioperative Ischemia Research Group. Renal dysfunction after myocardial revascularization: risk factors, adverse outcomes, and hospital resource utilization. Ann Intern Med. 1998;128(3):194-203.