İskemik İnme

İskemik inme, tıkanmış bir kan damarı nedeniyle beynin bir bölgesine kan akışının kesintiye uğramasıyla karakterize edilen kritik bir tıbbi durumdur.

Sınırlamalar

İskemik inmenin genetik temellerini anlamak karmaşık bir çabadır ve mevcut araştırmalar, çığır açıcı olsa da, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen belirli sınırlamalar dahilinde yürütülmektedir. Bu sınırlamalar, metodolojik zorlukları, fenotipik değişkenliği ve genetik ile çevresel etkileşimlerin karmaşık doğasını kapsamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

İskemik inme üzerine yapılan genetik çalışmalar, binlerce hastadan elde edilen verileri birleştirenler bile, sıklıkla sınırlı sayıda anlamlı genetik lokus tanımlamıştır; bu da tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) inme sonuçları gibi özellikler üzerindeki bireysel etkilerinin genellikle belirsiz olduğunu düşündürmektedir^[1]. Bu durum, mevcut örneklem büyüklüklerinin, önemli olmalarına rağmen, böyle karmaşık bir duruma katkıda bulunan genetik varyasyonun tüm spektrumunu tam olarak yakalamak için hala yetersiz olabileceğini ve potansiyel olarak genetik mimarisinin hafife alınmasına yol açabileceğini ima etmektedir. Sonuç olarak, birçok belirsiz genetik etki keşfedilmemiş kalabilir ve tanımlanan bulgular, iskemik inmenin varsayılan genetik kalıtımını henüz tam olarak açıklamayabilir ^[1]. Ayrıca, meta-analizler verileri birleştirerek istatistiksel gücü artırsa da, sıkı genom çapında anlamlılık eşikleri (örn. p < 5 × 10−8) ^[2] daha küçük ancak biyolojik olarak önemli etkilere sahip varyantları gözden kaçırabilir. Yeni ilişkilendirmeleri doğrulamak için bağımsız replikasyon ihtiyacı da çok önemlidir ve bazı bulgular için acil replikasyonun olmaması güven boşlukları yaratabilir ve başlangıçta bildirilen lokuslar için etki büyüklüğü tahminlerini potansiyel olarak şişirebilir ^[3].

Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik Zorlukları

Büyük ölçekli işbirlikçi genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), doğası gereği çeşitli kohortlardan verileri bir araya getirir ve bu durum, iskemik inmenin ve alt tiplerinin çalışmalar arasında nasıl tanımlandığı veya ölçüldüğü konusunda belirli bir değişkenlik derecesi ortaya çıkarabilir ^[3]. Araştırmacılar, tutarlı imputasyon yöntemleri ve analitik yazılımlar kullanmak gibi veri işlemlemede standardizasyon için çabalasa da, tanı kriterlerindeki, inme alt tiplendirme yöntemlerindeki (örn. büyük damar versus kardiyoembolik) ^[4] veya fonksiyonel sonuçların değerlendirilmesindeki (örn. 3 ayda modifiye Rankin Skalası) ^[1] ince farklılıklar, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri etkileyebilir. Bu içsel heterojenite, gerçek genetik sinyalleri seyreltebilir veya gürültüye neden olabilir, bu da sağlam genetik bağlantıları tanımlamayı daha zor hale getirir. Ek olarak, iskemik inmenin genetik mimarisi popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir. Başta belirli soylara odaklanan çalışmalardan (örn. Avrupa kökenli kohortlar gibi) elde edilen bulgular ^[5], Afrika kökenli Amerikalılar veya çok soylu popülasyonlar dahil olmak üzere diğer çeşitli gruplara tam olarak uygulanabilir veya genellenebilir olmayabilir ^[6]. Bu durum, bulguların evrensel uygulanabilirliğini sağlamak için daha geniş bir küresel popülasyon yelpazesinde daha kapsayıcı genetik araştırmalara duyulan devam eden gerekliliği vurgulamaktadır.

Hesaba Katılmayan Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtım

Mevcut genetik araştırmalar öncelikli olarak DNA dizilerindeki varyasyonları incelese de, çevresel maruziyetler, yaşam tarzı faktörleri ve potansiyel epigenetik modifikasyonların inme riski ve sonuçlarına katkıda bulunduğu iyi bilinmektedir^[3]. Bu genetik olmayan unsurlar, önemli karıştırıcı faktörler olarak işlev görebilir veya genetik yatkınlıklarla sinerjistik olarak etkileşime girebilir, böylece genetik varyantların ekspresyonunu değiştirerek hastalığın ortaya çıkışını ve iyileşmesini etkileyebilir. Mevcut çalışmaların bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini tam olarak hesaba katamaması, iskemik inme etiyolojisi ve ilerlemesinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasını sınırlamaktadır. Sonuç olarak, çok sayıda genetik lokusun keşfedilmesine rağmen, iskemik inme ve işlevsel sonuçları için kalıtımın önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır ^[1]. Bu “kayıp kalıtım”, nadir varyantlar, yapısal genomik değişiklikler veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere birçok katkıda bulunan genetik faktörün henüz tanımlanmadığını veya ayrıntılı olarak karakterize edilmediğini düşündürmektedir. Ayrıca, birçok tanımlanmış genetik varyantın inme patolojisini veya iyileşmesini etkilediği kesin biyolojik mekanizmalar genellikle hala aydınlatılmakta olup, bu durum genetik bilgilerin pratik klinik uygulamalara dönüştürülmesinde kritik bir bilgi boşluğunu temsil etmektedir ^[4].

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, bir bireyin iskemik inmeye yatkınlığında önemli bir rol oynamakta; kan pıhtılaşmasından vasküler bütünlüğe ve inflamatuar yanıtlara kadar çeşitli biyolojik yolakları etkilemektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, bu karmaşık özelliğe katkıda bulunan çok sayıda lokus tanımlamıştır ^[7]. Bu varyantları anlamak, inmenin altında yatan mekanizmalarına dair çok önemli bilgiler sağlamaktadır.

İnsan kan gruplarını belirleyen ABO gen lokusu, iskemik inme riski ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. rs10793962 , rs116552240 ve rs529565 gibi spesifik varyantlar, bu genin içinde veya yakınında yer alır ve bu riskte rol oynamaktadır. O olmayan kan grupları (A, B ve AB), von Willebrand faktörü (VWF) ve pıhtılaşma Faktörü VIII’nin daha yüksek plazma seviyeleriyle ilişkili olduğu bilinmektedir; bunların her ikisi de kan pıhtılaşma kaskadında kilit bileşenlerdir ^[8]. Bu prokoagülan faktörlerin artan seviyeleri, hiperkoagülan bir duruma yol açabilir, böylece tromboz ve ardından iskemik inme olasılığını artırabilir. Kan grubu fenotipleri üzerindeki bu genetik etkileri anlamak, inmeye karşı kalıtsal yatkınlıklara dair bilgi sağlar.

Kilit pıhtılaşma faktörlerini kodlayan genlerdeki varyantlar, kan pıhtısı oluşumunu modüle ederek iskemik inme riskini önemli ölçüde etkiler; bu mekanizma genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında kapsamlı bir şekilde incelenmiştir ^[7]. Örneğin, F5 genindeki rs6025 (Faktör V Leiden) ve rs1800594 gibi varyantlar özellikle dikkat çekicidir; rs6025 , aktive protein C’ye direnç göstererek tromboz eğilimini artırır. Benzer şekilde, Pıhtılaşma Faktörü XI’i kodlayan F11 geni, pıhtılaşmanın intrinsik yolunda rol oynar ve varyantırs4253417 pıhtılaşma verimliliğini etkileyebilir. Fibrinojen molekülünün önemli bir bileşeni olan FGB geni, varyantı rs2227402 aracılığıyla inme riskiyle de bağlantılıdır, çünkü fibrinojen pıhtı yapısı ve kan viskozitesi için merkezidir ^[9]. Ayrıca, von Willebrand Faktörü’nü kodlayan VWF genindeki rs1063857 ve rs1063856 gibi varyasyonlar, trombosit yapışmasını ve Faktör VIII taşınmasını değiştirebilir, böylece genel trombotik potansiyeli etkiler. Bu varyantlar topluca, hemostaz üzerindeki karmaşık genetik kontrolü ve bunun inme patolojisiyle doğrudan ilişkisini vurgulamaktadır.

Pıhtılaşma ve antikoagülasyon yolaklarının hassas dengesini ve trombosit fonksiyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, bir bireyin iskemik inmeye yatkınlığına katkıda bulunur ^[2]. Endotelyal protein C reseptörünü kodlayan PROCR genindeki rs7265317 ve rs34234989 varyantları, hayati bir antikoagülan olan protein C’nin aktivasyonunu etkileyebilir. Değişmiş PROCR fonksiyonu, daha az etkili bir doğal antikoagülan yanıta yol açabilir, böylece trombotik olay riskini artırır. Bu arada, kininojeni kodlayan KNG1 geni, kan basıncını, inflamasyonu ve pıhtılaşmayı düzenleyen kallikrein-kinin sisteminde yer alır. Varyantı rs710446 , ilişkili uzun kodlamayan RNA’sı HRG-AS1 ile birlikte, bu süreçleri modüle edebilir, vasküler tonusu ve trombotik eğilimleri etkileyebilir. Ek olarak, rs9390460 ve rs9399599 gibi varyantlara sahip STXBP5 geni, trombosit fonksiyonu ve hemostazda rol oynamaktadır, pıhtı oluşumu ve iskemik inme riskini daha da etkilemektedir ^[10].

Doğrudan pıhtılaşma faktörlerinin ötesinde, diğer genetik lokuslar, çeşitli hücresel ve inflamatuar süreçleri etkileyerek iskemik inme riskine katkıda bulunur ^[8]. Örneğin, varyantı rs1046205 olan MCF2L geni, hücre sinyalizasyonu ve büyümesinde yer alır ve varyasyonlar vasküler bütünlüğü ve fonksiyonu etkileyebilir. Benzer şekilde, İnterferon Düzenleyici Faktör 1’i kodlayan IRF1 geni, immün ve inflamatuar yanıtlarda çok önemli bir rol oynar. Varyantı rs2057655 , ilişkili uzun kodlamayan RNA’sı CARINH ile birlikte, ateroskleroz ve inme gelişimine bilinen bir katkıda bulunan kronik inflamasyonu modüle edebilir. Bu genler, iskemik inmenin altında yatan çok yönlü genetik mimariyi vurgulamaktadır; geleneksel pıhtılaşma yolaklarının ötesine geçerek daha geniş vasküler ve immün mekanizmaları kapsar^[7].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10793962 rs116552240 rs529565	ABO	intraocular pressure measurement Red cell distribution width immunoglobulin superfamily containing leucine-rich repeat protein 2 measurement interleukin-1 receptor type 1 measurement level of meprin A subunit alpha in blood
rs1046205	MCF2L	factor VII measurement venous thromboembolism factor VII measurement circulating fibrinogen levels factor VII measurement İskemik İnme Koroner Arter Hastalığı factor VII measurement
rs710446	HRG-AS1, KNG1	İskemik İnme blood coagulation trait factor XI measurement ESAM/SPINT2 protein level ratio in blood AGRP/NPY protein level ratio in blood
rs4253417	F11	venous thromboembolism blood protein amount factor XI measurement Pulmoner Emboli factor XI measurement circulating fibrinogen levels tissue plasminogen activator amount factor VII measurement
rs2227402	FGB	circulating fibrinogen levels factor VII measurement İskemik İnme venous thromboembolism circulating fibrinogen levels circulating fibrinogen levels Koroner Arter Hastalığı
rs6025 rs1800594	F5	venous thromboembolism İskemik İnme Enflamatuar Bağırsak Hastalığı Periferik Arter Hastalığı Periferik Damar Hastalığı
rs1063857 rs1063856	VWF	blood coagulation trait von Willebrand factor quality İskemik İnme protein measurement Tromboembolizm
rs2057655	CARINH, IRF1	circulating fibrinogen levels balding measurement sex hormone-binding globulin measurement level of fibrinogen alpha chain in blood low density lipoprotein cholesterol measurement
rs7265317 rs34234989	PROCR	venous thromboembolism factor VII measurement İskemik İnme circulating fibrinogen levels factor VII measurement
rs9390460 rs9399599	STXBP5	von Willebrand factor quality factor VIII measurement myeloid leukocyte count neutrophil count venous thromboembolism

Tanım ve Temel Kavramlar

İskemik inme, akut olarak ortaya çıkan ve en az 24 saat süren veya semptom başlangıcından itibaren 24 saat içinde kişinin ölmesi durumunda ölüme kadar devam eden bir nörolojik defisit olarak kesin şekilde tanımlanır ^[7]. Bu operasyonel tanım, tanı için açık bir zamansal kriter belirler. Kavramsal olarak, iskemik inme, beynin bir kısmına kan akışının kesilmesiyle oluşan, hücresel hasara ve nörolojik bozukluğa yol açan bir serebrovasküler olayı temsil eder. Bu durum, beyin içinde veya çevresinde kanamayı içeren hemorajik inmeler ve subaraknoid kanamalar gibi inmenin diğer formlarından kritik olarak ayrılır ^[7].

Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri

İskemik inmenin sınıflandırılması, olayları temel etiyolojilerine göre kategorize etmek üzere tasarlanmış standartlaştırılmış nozolojik sistemlere dayanır. Klinik uygulama ve araştırmalarda sıkça kullanılan iki önde gelen sistem, Akut İnme Tedavisinde Org 10172 Denemesi (TOAST) sınıflandırması^[11] ve İnmenin Nedensel Sınıflandırması (CCS) sistemi ^[12]’dir. Bu çerçeveler, hastalık mekanizmalarını anlamak ve tedavileri kişiselleştirmek için elzem olan iskemik inmelerin belirgin alt tiplere ayrılmasını sağlar. Yaygın alt tipler arasında geniş damar iskemik inmesi^[4], küçük damar inmesi (SVS) ^[3], aterotrombotik ve kardiyoembolik inmeler ^[7] yer alır. Örneğin, küçük damar inmesi, tüm iskemik inme vakalarının yaklaşık dörtte birini oluşturarak bu alt sınıflandırmaların klinik önemini vurgular ^[3]. Hem TOAST hem de CCS sistemlerinin kullanımı, araştırma çalışmalarında alt tipleme için yaygındır ^[13].

Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları

İskemik inmenin tanısı, öncelikli olarak klinik kriterler ve nörogörüntüleme bulgularının bir kombinasyonuna dayanır ^[7]. Klinik olarak, belirli bir süre devam eden nörolojik semptomların akut başlangıcı önemli bir göstergedir ^[7]. Araştırma ortamlarında, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında, tanısal tutarlılığı sağlamak ve güçlü genetik analizleri mümkün kılmak amacıyla vakalar genellikle TOAST ve CCS gibi yerleşik sınıflandırma sistemleri kullanılarak titizlikle fenotiplendirilir ve alt tiplendirilir ^[13]. Akut olay için doğrudan tanısal biyobelirteçler olmasa da, iskemik inme geçiren bireyleri karakterize etmek ve ilişkili risk faktörlerini belirlemek amacıyla çeşitli fizyolojik ve biyokimyasal ölçümler yaygın olarak kullanılır. Bunlar, kan basıncı (sistolik ve diyastolik), açlık plazma glukozu, kan hemoglobin A1c içeriği, serum trigliseritleri, HDL-kolesterol ve LDL-kolesterol değerlendirmelerini içerir; bu değerler iskemik inme hastaları ve kontrol grupları arasında genellikle önemli ölçüde farklı bulunur^[14]. Bu tür ölçümler, inme yatkınlığı ve progresyonu ile ilişkili metabolik ve kardiyovasküler profiller hakkında değerli bilgiler sağlar.

Belirtiler ve Semptomlar

İskemik inme, ani başlangıçlı bir nörolojik defisit olarak kendini gösterir; klinik tabloları, etkilenen beyin bölgesine ve altta yatan inme alt tipine bağlı olarak önemli ölçüde farklılık gösterir. Bu belirti ve semptomların tanımlanması ve karakterize edilmesi, zamanında tanı, müdahale ve prognostik değerlendirme için kritik öneme sahiptir.

Akut Nörolojik Bulgular ve Fenotipik Çeşitlilik

İskemik inme genellikle beynin belirli bir bölgesine kan akışının ani kesintisini yansıtan akut nörolojik defisitlerle kendini gösterir. Klinik tablo oldukça heterojendir; büyük damar iskemik inmesi, küçük damar inmesi ve kardiyoembolik inme gibi farklı fenotipik sunumları kapsar. Örneğin, 520.000’den fazla bireyi içeren çoklu-kökenli bir GWAS, inme ve çeşitli alt tipleriyle ilişkili 32 farklı genetik lokus tanımlayarak, bu durumun karmaşık genetik temellerinin altını çizmiştir ^[10]. Dahası, araştırmalar iskemik inme ile koroner arter hastalığı arasında ortak bir genetik yatkınlık olduğunu öne sürerek, her iki vasküler durum için riski artıran ortak biyolojik yolların varlığını düşündürmektedir^[15].

Bu genetik risk faktörlerinin tanımlanması genellikle, genom çapında düzeyde ilişkileri saptamak için birden fazla kohorttan verileri birleştiren geniş ölçekli meta-analizleri içerir. İnme için yaygın genetik risk faktörlerinin tanımlanması tarihsel olarak zorluklar sunmuş olsa da, devam eden araştırmalar yeni ilişkileri ortaya çıkarmaya devam etmektedir^[16]. Bu genetik bilgiler, iskemik inmenin gelişimine katkıda bulunan temel biyolojik süreçleri anlamak için çok önemlidir; risk sınıflandırması ve terapötik hedefler için potansiyel yollar sunmaktadır.

İskemik İnme Alt Tipleri ve Sonuçlarının Genetik Belirleyicileri

Genetik araştırmalar, risk değerlendirmesinin hassasiyetini artırarak, belirli iskemik inme alt tipleriyle ilişkili spesifik varyantları da aydınlatmıştır. Örneğin, HDAC9 genindeki bir varyant, arter sağlığını etkileyebilecek gen ekspresyonu üzerindeki cis-etkilerini düşündüren mekanizmalarla, büyük damar iskemik inmesi ile güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiştir ^[4]. Benzer şekilde, 6p21.1’de bulunan yaygın varyantların, büyük arter aterosklerotik inmesi ile ilişkili olduğu ve bu yaygın alt tipe spesifik genetik katkıları vurguladığı bilinmektedir ^[17]. Kardiyoembolik iskemik inme için, örneğin rs12646447 ve rs72794386 gibi çeşitli intergenik lokuslar risk faktörü olarak tanımlanmıştır ^[2].

Alt tip özgüllüklerinin ötesinde, genetik varyantlar serebrovasküler hastalığın diğer belirtileri ve hasta sonuçları riskini de etkilemektedir. rs11833579 ve rs12425791 gibi varyantlar, genel iskemik inmeye kıyasla aterotrombotik inme ile daha güçlü ilişkiler sergileyerek bir genotip-fenotip korelasyonunu göstermektedir ^[7]. Küçük damar hastalığı için de genetik risk faktörleri tanımlanmıştır ^[2] ve hatta erken başlangıçlı iskemik inme için, kromozom 10q25’teki HABP2 yakınındaki spesifik bir lokus ilişkilendirilmiştir ^[5]. Ek olarak, PATJ genindeki düşük frekanslı varyantlar, bir iskemik inme sonrası daha kötü fonksiyonel sonuçlarla ilişkilendirilmiş olup, genetiğin iyileşme yörüngelerini etkileyebileceğini göstermektedir ^[18]. Bu bulgular, genetik faktörlerin, farklı klinik prezentasyonlar ve popülasyonlar arasında, Afrika kökenli Amerikalılarda tanımlanan spesifik risk faktörleri de dahil olmak üzere, iskemik inmenin etiyolojisi ve prognozuna katkıda bulunduğu çeşitli yolların altını çizmektedir ^[6].

İskemik İnmenin Biyolojik Arka Planı

İskemik inme, beyne giden kan akışı kesildiğinde meydana gelen, hücresel hasara ve nörolojik eksikliklere yol açan önemli bir küresel sağlık sorunudur. Genetik yatkınlıklardan moleküler yollara ve sistemik etkileşimlere kadar karmaşık biyolojik temellerini anlamak, önleme ve tedavi için hayati öneme sahiptir.

İskemik İnmenin Patofizyolojisi ve Klinik Belirtileri

İskemik inme, dünya genelinde birincil ölüm nedeni olup, tüm inme vakalarının %87’sini oluşturmaktadır ^[13]. Bu ciddi durum, beyni besleyen bir kan damarındaki tıkanıklıktan kaynaklanır ve bu da beyin dokusunu temel oksijen ve besinlerden mahrum bırakır ^[13]. Beynin yüksek metabolik talebi, onu kısa süreli iskemilere bile özellikle duyarlı hale getirerek hızlı hücresel işlev bozukluğuna ve ölüme yol açar. İskemik inme farklı yaş gruplarındaki bireyleri etkileyebilse de, 65 yaş üstü kişilerde belirgin şekilde daha yaygındır ^[13].

İskemik inmeler, etkilenen kan damarlarının boyutuna, konumuna ve altta yatan etiyolojiye göre alt tiplere ayrılır. Büyük damar iskemik inmesi (LVS), beyne kan sağlayan ana arterlerdeki tıkanıklıkları içerir ve genellikle ateroskleroz nedeniyle meydana gelir^[4]. Buna karşılık, küçük damar inmesi (SVS), beynin derinliklerindeki daha küçük, penetran arterlerin tıkanmasından kaynaklanır ve tüm iskemik inmelerin yaklaşık dörtte birini oluşturarak küçük damar serebrovasküler hastalığının klinik olarak açık bir belirtisini temsil eder ^[3]. Bu farklı patofizyolojik mekanizmalar, iskemik inmenin çeşitli doğasını ve hedefe yönelik araştırmaların gerekliliğini vurgulamaktadır.

İskemik İnme İçin Genetik Mimari ve Risk Faktörleri

Genetik mekanizmalar, bir bireyin iskemik inmeye karşı yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Kapsamlı genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), inme riskinin artması ve çeşitli alt tipleriyle ilişkili çok sayıda genetik varyant ve lokusu başarıyla tanımlamıştır ^[16]. Bu çalışmalar, Afro-Amerikan kökenli olanlar da dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda belirli risk faktörlerini tanımlayarak karmaşık bir genetik tabloyu ortaya koymuştur ^[6]. Çoklu kökenli GWAS’lardan elde edilen toplu bulgular, inme ve alt tipleriyle ilişkili 32 farklı genetik lokusun keşfedilmesine yol açmış, durumun poligenik yapısını vurgulamıştır ^[10].

Belirli genetik bölgeler sıklıkla belli inme alt tipleriyle ilişkilidir. Örneğin, HDAC9 genindeki bir genetik varyant, büyük damar iskemik inmesiyle ilişkilendirilmiş olup, bu genin bu alt tipin altında yatan mekanizmalar üzerinde cis-etkiler gösterebileceğini düşündürmektedir ^[4]. Ayrıca, 6p21.1 bölgesindeki yaygın genetik varyantlar, geniş arter aterosklerotik inmesi için risk faktörleri olarak tanımlanmıştır ^[17]. Küçük damar inmesi için, 16q24.2 bölgesindeki genetik varyasyonun rolü olduğu gösterilmiştir ^[3] ve alternatif bir fenotipleme yaklaşımı, bu alt tip için ek bir genetik risk lokusu tanımlamıştır ^[13]. Alt tipe özgü ilişkilendirmelerin ötesinde, HABP2 geninin yakınındaki kromozom 10q25 üzerindeki bir lokus, genç yaşta başlayan inme ile ilişkilendirilmiş olup, daha genç yaşlarda inme riskine katkıda bulunan benzersiz genetik etkileri işaret etmektedir ^[5].

İskemik İnmede Moleküler Mekanizmalar ve Hücresel Etki

Moleküler ve hücresel düzeyde, iskemik inmenin gelişimi ve ilerlemesi, karmaşık sinyal yollarını, metabolik bozuklukları ve hücresel işlevlerdeki değişiklikleri içerir. Büyük damar iskemik inmesi ile ilişkili olarak tanımlanan HDAC9 geni, bir histon deasetilazı kodlar ^[4]. Histon deasetilazlar, epigenetik regülasyonda yer alan, kromatin yapısını değiştirerek gen ekspresyonu paternlerini etkileyen ve dolayısıyla vasküler sağlık ve hastalık gelişimi ile ilgili hücresel süreçleri modüle edebilen kritik enzimlerdir^[4].

Diğer önemli biyomoleküller ve ilişkili yolları da iskemik inme patolojisi ve sonucu için ayrılmaz birer parçadır. Genç başlangıçlı inme ile ilişkili bir lokusa yakın konumda bulunan HABP2 geni, ekstraselüler matris etkileşimlerinde veya koagülasyon yollarındaki potansiyel rolü nedeniyle önemlidir ^[5]. Bu süreçler, vasküler bütünlüğü sürdürmek ve trombotik olayları önlemek için temeldir. Ek olarak, PATJ genindeki düşük frekanslı varyantlar, iskemik inme sonrası daha kötü fonksiyonel sonuçlarla ilişkilendirilmiştir ^[18]. PATJ, beyin de dahil olmak üzere dokularda hücresel adezyonu ve bariyer fonksiyonlarını sürdürmek için çok önemli olan sıkı bağlantıların (tight junctions) oluşumunda yer alan bir proteindir. Bu hücresel işlevlerdeki bozukluklar, inme sonrası beyin iyileşmesini ve rehabilitasyon potansiyelini önemli ölçüde etkileyebilir ^[18]. Vücudun pıhtılaşma mekanizmasının hayati bir yönü olan trombosit reaktivitesi, özellikle trombosit fonksiyonunu hedefleyerek trombotik riski azaltan klopidogrel gibi antiplatelet tedavileri bağlamında kritik bir moleküler yolu da temsil eder ^[19].

Birbirine Bağlı Vasküler Sağlık ve İnme Alt Tipleri

İskemik inme, sıklıkla daha geniş sistemik vasküler sağlıkla iç içedir ve önemli doku ve organ düzeyindeki etkileşimleri yansıtır. İskemik inme ile koroner arter hastalığı (CAD) arasında tanınmış ortak bir genetik yatkınlık vardır; bu durum, hem serebral hem de kardiyak vaskülatürü etkileyen ortak temel biyolojik yolları işaret etmektedir^[15]. Bu ortak genetik temel, belirli genetik varyantların genelleşmiş aterosklerotik süreçlere veya vücudun farklı arter yataklarında ortaya çıkabilen diğer vasküler disfonksiyonlara katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

İskemik inmenin çeşitli alt tipleri, sunumları ve spesifik genetik ilişkileri açısından farklılık gösterse de, nihayetinde serebrovasküler patolojinin bir spektrumunu yansıtır. Örneğin, büyük arter aterosklerotik inme, 6p21.1’deki yaygın varyantlarla ilişkilidir ^[17]; bu durum, aterosklerozun beyin besleyen ana arterlerdeki rolünü vurgulamaktadır. Buna karşılık, tüm iskemik inmelerin önemli bir oranını oluşturan küçük damar inmesi, 16q24.2’deki varyasyonlar gibi spesifik genetik ilişkilere sahiptir ^[3]. Ayrıca, nörogörüntüleme ile saptanabilen serebral beyaz cevher hiperintensitelerinin varlığı da inme hastalarında genetik faktörlerle ilişkilendirilmiştir; bu durum, genetik yatkınlık, hastalık mekanizmaları ve bunların beyin dokusu üzerindeki gözlemlenebilir etkileri arasındaki karmaşık ilişkiyi göstermektedir^[3]. Bu alt tipe özgü genetik ve patofizyolojik ayrımları anlamak, hedeflenmiş önleme ve etkili tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Vasküler Yeniden Şekillenme ve Trombozun Genetik Düzenlenmesi

İskemik inme patogenezi, vasküler bütünlüğü ve hemostazı etkileyen karmaşık genetik düzenlemeyi içerir. Histon deasetilaz 9’u kodlayan HDAC9’daki genetik varyantlar, büyük damar iskemik inmesi ile ilişkilidir ve bu varyantlar hastalık mekanizmaları üzerindecis-etkiler gösterebilir ^[4]. Kromatin modifikasyonu yoluyla gen ekspresyonunun anahtar bir düzenleyicisi olarak, HDAC9’un düzensizliği vasküler düz kas hücresi fonksiyonunu ve proliferasyonunu etkileyebilir, büyük arterleri daraltan aterosklerotik süreçlere katkıda bulunarak. Benzer şekilde,SERPINA1’deki yaygın bir kodlayıcı varyant, büyük arter inme riskini artırır ^[10]. SERPINA1, bir proteaz inhibitörü olan alfa-1 antitripsini üretir ve işlevinin değişmesi, ekstraselüler matris bütünlüğünü korumak için kritik olan proteaz-antiproteaz dengesini bozabilir, potansiyel olarak damar duvarı zayıflamasına ve plak rüptürüne yol açabilir.

Doğrudan vasküler etkilerin ötesinde, genetik faktörler trombotik süreçleri de modüle eder. 6p21.1 lokusundaki varyantlar, büyük arter aterosklerotik inmesi ile ilişkilidir ^[17], plak oluşumuna ve stabilitesine katkıda bulunan enflamasyon veya lipid metabolizması gibi mekanizmalarda rol oynadığını düşündürerek. Ayrıca, genetik varyantlar genel tromboz riski ^[20], değişmiş trombosit reaktivitesi ^[19] ve von Willebrand Faktörü seviyeleri ^[21] ile ilişkilidir. Bu genetik etkiler, hemostazda bir dengesizliğe yol açarak serebral damarlar içinde patolojik pıhtı oluşumunu teşvik edebilir, ki bu, iskemik inmenin doğrudan bir nedenidir.

Metabolik Yollar ve Hücresel Homeostaz

Metabolik yollar, hücresel fonksiyon ve dirençte hayati bir rol oynamakta olup, düzensizlikleri iskemik inme yatkınlığına katkıda bulunmaktadır. Homosistein ve metiyonin metabolizmasının analizi aracılığıyla,ALDH1L1’in iskemik inme ile yeni bir birlikteliği belirlenmiştir ^[21]. ALDH1L1, nükleotid biyosentezi, metilasyon reaksiyonları ve hücresel redoks dengesinin korunması için gerekli olan temel bir yolak olan tek karbon metabolizmasında görev almaktadır. ALDH1L1’in fonksiyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, metabolik dengesizliklere yol açarak, potansiyel olarak oksidatif stresi artırabilir, DNA onarım mekanizmalarını bozabilir veya endotel fonksiyonunu sekteye uğratabilir, böylece iskemik hasar riskini artırabilir. Metabolik akıdaki bu değişiklikler, hücresel homeostazı tehlikeye atarak, beyin dokusunu inmenin karakteristik özelliği olan enerji yoksunluğuna karşı daha savunmasız hale getirebilir.

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Paylaşılan Duyarlılık

İskemik inme, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır; çeşitli hastalık mekanizmaları boyunca belirgin sistem düzeyinde entegrasyon gözlenmektedir. İskemik inme ve koroner arter hastalığı arasında paylaşılan genetik duyarlılık bulunmaktadır; bu durum, kardiyovasküler patolojideki ortak altta yatan yolları vurgulamaktadır^[15]. Bu örtüşme, enflamasyon, lipid taşınımı ve vasküler yeniden şekillenme gibi süreçleri etkileyen bir gen ağının, her iki durumun riskine katkıda bulunduğunu ve yolak çapraz konuşmasını işaret ettiğini düşündürmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), inme ve onun çeşitli alt tipleri için çok sayıda risk lokusu tanımlamıştır ^[2], ^[22], ^[10]; bu da hastalığın poligenik doğasının altını çizmektedir. Bu bulgular, her biri küçük bir etkiye sahip olan birden fazla genetik varyantın, birbirine bağlı biyolojik sistemlerin hiyerarşik regülasyonu aracılığıyla hastalık riskini kümülatif olarak etkilediği ağ etkileşimlerine işaret etmekte ve inme duyarlılığı ile tezahüründe ortaya çıkan özelliklere yol açmaktadır.

Hücresel Bütünlük ve Fonksiyonel Sonuç Yolları

Hücresel yapıların bütünlüğü ve onarım kapasiteleri, iskemik inme sonrası fonksiyonel sonucu önemli ölçüde etkiler. PATJ’daki (PALS1 ile ilişkili sıkı bağlantı proteini) düşük frekanslı varyantlar, daha kötü iskemik inme fonksiyonel sonucu ile ilişkilidir ^[18]. PATJ, özellikle kan-beyin bariyerinin endotel hücrelerinde ve çeşitli nöral hücre tiplerinde hücre polaritesini ve sıkı bağlantıların yapısal bütünlüğünü sürdürmede kritik bir bileşendir. Spesifik genetik varyantlardan etkilenen PATJ’nin düzensizliği, bariyer fonksiyonunu bozarak artan vasküler geçirgenliğe yol açabilir ve iskemi sırasında beyin hasarını kötüleştirebilir. Dahası, hücre-hücre adezyonu ve sinyal yollarındaki rolü, nöronal ve glial hücre direncini ve inme sonrası onarıcı süreçleri etkileyebilir, bu da beynin iyileşme yeteneğini ve uzun vadeli fonksiyonel iyileşmeyi etkiler.

Klinik Önemi

İskemik inme, dünya genelinde önde gelen bir sakatlık ve ölüm nedeni olup, karmaşık genetik ve çevresel temellere sahiptir. İleri genomik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), iskemik inmenin patofizyolojisi, risk faktörleri ve prognostik göstergelerinin anlaşılmasını önemli ölçüde artırmıştır. Bu bilgiler, erken risk değerlendirmesinden kişiselleştirilmiş tedaviye ve uzun vadeli bakım stratejilerine kadar klinik yaklaşımları iyileştirmek için kritik öneme sahiptir.

Genetik Risk Stratifikasyonu ve Kişiselleştirilmiş Önleme

Genetik çalışmalar, iskemik inme için yüksek risk altındaki bireyleri belirleme yeteneğini büyük ölçüde etkilemiş ve daha kişiselleştirilmiş önleme stratejilerine doğru ilerlememizi sağlamıştır. Çeşitli popülasyonlarda, Afrika kökenli Amerikalılardaki inme için spesifik risk faktörleri dahil olmak üzere birden fazla genetik lokus tanımlanmıştır ^[6]. Örneğin, HDAC9’daki varyantlar geniş damar iskemik inmesiyle ilişkilendirilmiştir ^[4], 6p21.1’deki varyasyonlar ise büyük arter aterosklerotik inmesiyle ilişkilidir ^[17]. Ayrıca, 16q24.2’deki spesifik genetik varyasyonlar, tüm iskemik inmelerin yaklaşık dörtte birini oluşturan bir alt tip olan küçük damar inmesiyle ilişkilendirilmiştir ^[3]. Bu bulgular, risk stratifikasyonunu iyileştirmek, yüksek riskli bireylerin belirlenmesini sağlamak ve kişiye özel birincil önleme çabalarına rehberlik etmek için çok önemlidir ^[2]. Klinisyenler, belirli inme alt tipleri için genetik yatkınlıkları belirleyerek, geleneksel risk faktörü yönetiminin ötesinde hasta bakımını optimize eden daha hedefe yönelik müdahaleler geliştirebilirler.

520.000’den fazla denek içeren çoklu kökenli bir GWAS’tan elde edilen 32 lokus dahil olmak üzere, çeşitli inme alt tipleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanması ^[10], hasta bakımına daha ayrıntılı bir yaklaşım sağlar. Bu genetik bilgi, inme alt tiplerini sınıflandırmaya yardımcı olarak ve uygun önleyici tedbirlerin seçimine rehberlik ederek tanısal faydayı artırabilir ^[22]. Bireysel tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) inme riski üzerindeki etki büyüklükleri küçük olsa da, kümülatif etkileri, özellikle belirli popülasyonlarda, kapsamlı bir risk profiline katkıda bulunur. Bu anlayış, genetik bilgileri klinik uygulamaya entegre ederek potansiyel olarak daha etkili, bireyselleştirilmiş önleme stratejilerine yol açan hassas tıp yaklaşımlarını desteklemektedir^[1].

Prognostik Değerlendirme ve Terapötik Rehberlik

Genetik faktörler, iskemik inme sonrası prognoz ve fonksiyonel sonuç üzerinde önemli bir etkiye sahiptir ve terapötik rehberlik ile rehabilitasyon planlaması için değerli bilgiler sunar. PATJ genindeki spesifik düşük frekanslı varyantlar, örneğin, iskemik inme hastalarında daha kötü fonksiyonel sonuçlarla ilişkilendirilmiştir ^[18]. Genellikle inme sonrası 3. ayda modifiye Rankin Ölçeği (mRS) gibi ölçümler kullanılarak değerlendirilen bu prognostik bilgi ^[1], klinisyenlere hastalık progresyonunu ve rehabilitasyon stratejilerinin yoğunluğu ve süresi de dahil olmak üzere hasta bakımı için uzun vadeli çıkarımları tahmin etmede yardımcı olabilir^[18]. Binlerce hastayı içeren genom çapında meta-analizler, sonucu etkileyen önemli lokusları tanımlamış olsa da, iskemik inme sonuçları için genel genetik varyasyon karmaşıktır ve bireysel SNP’lerin etkilerinin genellikle mütevazı olduğunu göstermektedir ^[1].

Fonksiyonel iyileşmeyi tahmin etmenin ötesinde, genetik bilgiler izleme stratejilerini bilgilendirebilir ve tedavi yanıtlarını kişiselleştirebilir. Genom çapında meta-analizler, inme hastalarında serebral beyaz madde hiperintensiteleri ile genetik ilişkileri araştırmıştır ^[3]. Bu hiperintensiteler genellikle altta yatan küçük damar hastalığının bir göstergesidir ve uzun vadeli bilişsel ve fonksiyonel yörüngeleri etkileyebilir. Bu genetik yatkınlıkları anlamak, belirli komplikasyonlar için daha agresif izlemeden fayda görebilecek veya belirli terapötik müdahalelere farklı yanıt verebilecek hastaları belirlemeye yardımcı olabilir. Bu hassasiyet, inme sonrası yönetimi optimize edebilir, kişiselleştirilmiş rehabilitasyon planlamasını kolaylaştırabilir ve nihayetinde hasta sonuçlarını iyileştirebilir.

Çakışan Fenotipler ve Komorbidite Yönetimi

İskemik inme, diğer kardiyovasküler ve serebrovasküler durumlarla sıkça genetik yatkınlıklar ve klinik ilişkiler paylaşarak, hasta yönetiminde entegre bir yaklaşımın gerekliliğini vurgulamaktadır. Araştırmalar, iskemik inme ve koroner arter hastalığı arasında yaygın varyantların genom çapında analizleri aracılığıyla ortak bir genetik yatkınlık olduğunu ortaya koymuştur^[15]. Bu çakışma, bir durum için risk altında olan bireylerin diğeri için de artmış risk altında olabileceğini düşündürmekte, bu da kapsamlı kardiyovasküler risk değerlendirmesi ve yönetim stratejilerini gerektirmektedir. Ayrıca, inme için tanımlanmış spesifik genetik lokuslar, küçük damar hastalığı^[2] ile de ilişkilidir; bu durum, klinik olarak belirgin küçük damar inmesi ve serebral beyaz madde hiperintensiteleri gibi diğer komplikasyonlarla kendini gösterir ^[3].

İskemik inme ve ilişkili durumlar arasındaki karmaşık ilişki, inflamatuar yollara kadar uzanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, iskemik inme hastalarında beyaz kan hücresi sayılarının genetik belirleyicilerini araştırmıştır ^[23]; bu da hem inme patogenezine hem de sistemik inflamatuar yanıtlara katkıda bulunan potansiyel ortak biyolojik mekanizmaları işaret etmektedir. Bu çakışan fenotipleri ve ortak genetik temelleri tanımak; ilişkili durumları belirlemek, komplikasyonları öngörmek ve entegre önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Bu bütünsel bakış açısı, hasta bakımının kardiyovasküler ve serebrovasküler sağlığın tüm yelpazesini ele almasını sağlayarak, daha etkili, geniş tabanlı önleme ve yönetime doğru ilerler.

İskemik İnme Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalarına dayanarak iskemik inmenin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ailemde inme öyküsü var; sağlıklı alışkanlıklarım beni gerçekten koruyabilir mi?

Evet, ailede inme öyküsü olsa bile sağlıklı alışkanlıkları sürdürmek riskinizi önemli ölçüde azaltır. Genetik faktörler inme riskine katkıda bulunsa da, hipertansiyon, diyabet gibi geleneksel faktörleri yönetmek ve sigara kullanımından kaçınmak, şansınızı düşürmenin iyi bilinen yollarıdır. Bu, kalıtsal yatkınlığınızı eyleme geçirilebilir yaşam tarzı seçimleriyle dengelemekle ilgilidir.

2. Bir DNA testi inme riskimi bulmak için gerçekten faydalı mı?

Genetik çalışmalar inme ile bağlantılı birçok varyant tanımlamış olsa da, büyük damar inmesi için HDAC9genindeki bir varyant gibi, bunlar şu anda toplam kalıtsal riskin yalnızca küçük bir bölümünü açıklamaktadır. Bireysel genetik varyantların inme riski üzerindeki etkileri genellikle hafiftir. Bu nedenle, tek bir DNA testi genel riskiniz hakkında size eksiksiz bir resim sunmayabilir.

3. Avrupalı değilim; soy geçmişim inme riskimi etkiler mi?

Evet, iskemik inmenin genetik mimarisi çeşitli popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir. Birçok genetik bulgu, Avrupalı kohortlar gibi belirli soy geçmişlerine ağırlıklı olarak odaklanan çalışmalardan elde edilmiştir. Bu durum, bulguların diğer çeşitli gruplara tam olarak uygulanabilir veya genellenebilir olmayabileceği anlamına gelmekte ve daha kapsayıcı araştırmalara olan ihtiyacı vurgulamaktadır.

4. Doktorlarım inme riskimi açıklayamıyor; bunun nedeni genlerim olabilir mi?

Evet, inme riskinin önemli bir kısmı geleneksel faktörlerle açıklanamamaktadır; bu durum, genetik yatkınlığın önemli bir rol oynadığını güçlü bir şekilde düşündürmektedir. Çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, iskemik inmenin kalıtımının önemli bir kısmı hala “eksiktir”; bu durum, birçok katkıda bulunan genetik faktörün henüz keşfedilmediğini ima etmektedir.

5. Bazı görünüşte sağlıklı insanlar neden hala inme geçiriyor?

Yüksek tansiyon veya diyabet gibi geleneksel risk faktörleri olmayan bireylerde bile genetik yatkınlık rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, inme ve alt tipleriyle ilişkili düzinelerce genetik varyant tanımlamıştır. Bu genetik faktörler, yaşam tarzı seçimleri sağlıklı görünse bile riske katkıda bulunabilir.

6. Genlerim, inme sonrası iyileşmemin ne kadar iyi olduğunu etkiler mi?

Evet, genetik faktörler iskemik inme sonrası fonksiyonel sonuçları etkileyebilir. Her ne kadar spesifik genetik varyantların iyileşme üzerindeki bireysel etkileri genellikle küçük olsa da, bunlar vücudunuzun hasara nasıl tepki verdiğine ve iyileşme ile rehabilitasyon kapasitesine katkıda bulunurlar.

7. İyi yaşam tarzım ailemin inme genlerini gerçekten yenebilir mi?

Genlerinizi değiştiremezsiniz, ancak iyi bir yaşam tarzı güçlü bir araçtır. Hipertansiyon, atriyal fibrilasyon, diyabet gibi geleneksel risk faktörlerini yönetmek ve sigara içmekten kaçınmak, genetik yatkınlığınız olsa bile genel inme riskinizi önemli ölçüde azaltabilir. Bu, proaktif risk azaltma ile ilgilidir.

8. Yaşlı değilim; genlerim inme riski için şimdiden önemli mi?

Evet, iskemik inme için genetik yatkınlıklar, yalnızca ileri yaşlarda değil, yaşamınız boyunca mevcuttur. İskemik inme genellikle 65 yaş üstü bireyleri etkilese de, bu genetik faktörler zamanla çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleriyle etkileşime girerek, ileri yetişkinlik çağına ulaşmadan çok önce risk profilinizi etkileyebilir.

9. Akrabamda belirli bir inme tipi vardı; bu, genetik riskimi değiştirir mi?

Evet, genetik varyantlar belirli inme alt tipleriyle ilişkili olabilir. Örneğin, HDAC9 genindeki bir varyant büyük damar iskemik inmesiyle bağlantılıdır ve küçük damar hastalığı için başka genetik lokuslar tanımlanmıştır. Belirli alt tipi anlamak, ailenizdeki potansiyel genetik yatkınlıklara dair daha ayrıntılı bilgiler sağlayabilir.

10. İnme genlerim varsa stres veya günlük alışkanlıklarım gerçekten önemli mi?

Evet, kesinlikle. Çevresel maruziyetler, yaşam tarzı faktörleri (diyet ve egzersiz gibi) ve hatta epigenetik modifikasyonlar, inme riskine iyi bilinen katkıda bulunanlardır ve genetik yatkınlıklarınızla etkileşime girebilir. Bu genetik olmayan unsurlar, genetik varyantlarınızın nasıl ifade edildiğini önemli ölçüde etkileyerek, genel hastalık riskinizi ve ilerlemesini etkileyebilir.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut oldukça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Soderholm M et al. “Genome-wide association meta-analysis of functional outcome after ischemic stroke.”Neurology, 2019. PMID: 30796134.

[2] Chauhan G, et al. “Identification of additional risk loci for stroke and small vessel disease: a meta-analysis of genome-wide association studies.”The Lancet Neurology, 2016.

[3] Traylor M et al. “Genetic variation at 16q24.2 is associated with small vessel stroke.”Ann Neurol, 2017. PMID: 27997041.

[4] Bellenguez C et al. “Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large vessel ischemic stroke.”Nat Genet, 2012. PMID: 22306652.

[5] Cheng YC et al. “Genome-Wide Association Analysis of Young-Onset Stroke Identifies a Locus on Chromosome 10q25 Near HABP2.”Stroke, 2017. PMID: 26732560.

[6] Carty, C. L., et al. “Meta-Analysis of Genome-Wide Association Studies Identifies Genetic Risk Factors for Stroke in African Americans.”Stroke, 2015.

[7] Ikram MA, et al. “Genomewide Association Studies of Stroke.”The New England Journal of Medicine, vol. 360, no. 17, 2009, pp. 1718-1728.

[8] Pulit SL, et al. “Loci associated with ischaemic stroke and its subtypes (SiGN): a genome-wide association study.”The Lancet Neurology, vol. 15, no. 1, 2015, pp. 4-7.

[9] Williams, SR. et al. “Genetic Drivers of von Willebrand Factor Levels in an Ischemic Stroke Population and Association With Risk for Recurrent Stroke.”Stroke, vol. 49, no. 6, 2018, pp. 1324-1331.

[10] Malik R, et al. “Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes.”Nature Genetics, vol. 50, no. 4, 2018, pp. 524-537.

[11] Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment.Stroke. 1993;24:35-41.

[12] Ay H, Benner T, Arsava EM, et al. A computerized algorithm for etiologic classification of ischemic stroke: The causative classification of stroke system.Stroke. 2007;38:2979-84.

[13] von Berg J, Giese AK, Furey TS, et al. Alternate approach to stroke phenotyping identifies a genetic risk locus for small vessel stroke.Eur J Hum Genet. 2020 Jun;28(6):798-808.

[14] Yamada Y, Kato K, Oguri M, et al. Identification of nine genes as novel susceptibility loci for early-onset ischemic stroke, intracerebral hemorrhage, or subarachnoid hemorrhage.Biomed Rep. 2018 Jul;9(1):47-53.

[15] Dichgans, M. et al. “Shared genetic susceptibility to ischemic stroke and coronary artery disease: a genome-wide analysis of common variants.”Stroke, vol. 45, no. 1, Jan. 2014, pp. 24-30.

[16] Matarin, M. et al. “A genome-wide genotyping study in patients with ischaemic stroke: initial analysis and data release.”Lancet Neurology, vol. 6, no. 4, Apr. 2007, pp. 325-30.

[17] Holliday EG et al. “Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke.”Nat Genet, 2012. PMID: 22941190.

[18] Mola-Caminal M et al. “PATJ Low Frequency Variants Are Associated With Worse Ischemic Stroke Functional Outcome.”Circ Res, 2018. PMID: 30582445.

[19] Verma, SS. et al. “Genome-wide association study of platelet reactivity and cardiovascular response in patients treated with clopidogrel: a study by the International Clopidogrel Pharmacogenomics Consortium (ICPC).”Clin Pharmacol Ther, vol. 108, no. 4, 2020, pp. 836-848.

[20] Hinds, DA. et al. “Genome-wide association analysis of self-reported events in 6135 individuals and 252 827 controls identifies 8 loci associated with thrombosis.” Hum Mol Genet, vol. 25, no. 8, 2016, pp. 1673-1681.

[21] Williams SR, et al. “Shared genetic susceptibility of vascular-related biomarkers with ischemic and recurrent stroke.”Neurology, vol. 87, no. 3, 2016, pp. 272-280.

[22] Pulit SL et al. “Loci associated with ischaemic stroke and its subtypes (SiGN): a genome-wide association study.”Lancet Neurol, 2016. PMID: 26708676.

[23] Torres-Aguila, N. P., et al. “Genome-Wide Association Study of White Blood Cell Counts in Patients With Ischemic Stroke.”Stroke, vol. 50, no. 12, 2019, pp. 3362-3370.