İrritabl Bağırsak Sendromu Belirtisi
Arka Plan
Section titled “Arka Plan”İrritabl Bağırsak Sendromu (IBS), yaygın, kronik bir fonksiyonel gastrointestinal bozukluktur. Tekrarlayan karın ağrısı ile karakterizedir ve genellikle bağırsak alışkanlıklarındaki değişikliklerle ilişkilidir; bunlar ishal, kabızlık veya her ikisinin dönüşümlü bir paternini içerebilir. İnflamatuvar bağırsak hastalığının (IBD) aksine, İBS, sindirim sisteminde gözle görülür inflamasyon, ülser veya yapısal hasarla ilişkili değildir. Tanı, tipik olarak diğer gastrointestinal durumlar dışlandıktan sonra bir dizi klinik semptoma dayanır.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”IBS’nın altında yatan kesin biyolojik mekanizmalar karmaşık ve çok faktörlüdür; bağırsak-beyin eksenindeki disregülasyonu da içerir. Bu disregülasyon, bağırsak motilitesinde değişikliklere, visseral hipersensitiviteye (bağırsaktan artan ağrı algısı) ve bağırsak mikrobiyotasında dengesizliklere yol açabilir. Genetik faktörlerin bir bireyin IBS’ye yatkınlığına katkıda bulunduğuna inanılsa da, belirli genetik belirteçler hala aktif bir araştırma alanıdır. Bu genetik yatkınlıklar, bağırsak fonksiyonunun çeşitli yönlerini, ağrı işlenmesini ve gastrointestinal sistemdeki immün yanıtları etkileyebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”İBS’nin klinik yönetimi, öncelikli olarak semptomları hafifletmeye ve hastanın yaşam kalitesini iyileştirmeye odaklanır. Tedavi stratejileri genellikle diyet değişiklikleri, stres yönetimi teknikleri ve ağrı için antispazmodikler, kabızlık için laksatifler veya antidiyareikler gibi baskın semptomlara göre uyarlanmış farmakolojik müdahalelerin bir kombinasyonunu içerir. Altta yatan biyolojik ve genetik faktörlerin daha derinlemesine anlaşılması, semptom bazlı yönetimin ötesine geçerek daha kişiselleştirilmiş tanı araçlarına ve hedefe yönelik tedavi yaklaşımlarına zemin hazırlayabilir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”İrritabl Bağırsak Sendromu (İBS), küresel olarak oldukça yaygın bir durum olup halk sağlığını ve bireysel refahı önemli ölçüde etkilemektedir. Kronik ve sıklıkla öngörülemez doğası, günlük aktiviteleri, iş verimliliğini ve sosyal katılımı etkileyerek önemli rahatsızlıklara yol açabilir. Bu durum, sık doktor ziyaretleri, tanı testleri ve ilaç maliyetleri dahil olmak üzere sağlık hizmeti kullanımı nedeniyle önemli bir ekonomik yük getirmektedir. Ayrıca, İBS sıklıkla anksiyete ve depresyon gibi psikolojik durumlarla birlikte görülür; bu da hem fiziksel hem de zihinsel sağlık üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”İrritabl bağırsak sendromu semptomu gibi karmaşık özelliklerin temelini ortaya çıkarmayı amaçlayan genetik çalışmalar, doğasında var olan metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle yaklaşık 1.000 vaka ve birkaç bin kontrol içeren keşif kohortlarına ve ardından daha küçük replikasyon kohortlarına dayanır.[1] Önemli olmakla birlikte, bu tür örneklem büyüklükleri, küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları veya popülasyonda daha az yaygın olanları güçlü bir şekilde tespit etmek için hala yetersiz kalabilir ve bu da genetik manzaranın tam olarak hafife alınmasına yol açabilir.[2] Bonferroni düzeltmesi veya genom çapında anlamlılık için 1 × 10−7’lik P-değerleri gibi katı istatistiksel eşiklerin gerekliliği, yanlış pozitifleri en aza indirmek için kritik öneme sahiptir; ancak bu muhafazakar eşikler, en yüksek istatistiksel çıtayı karşılamayan gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir.[1] Bağımsız kohortlarda replikasyon, genetik ilişkilendirmeleri doğrulamak için kritik bir adımdır, ancak tekrarlanamama, çalışma tasarımı, güç veya farklı popülasyonlarda aynı gen içinde birden fazla farklı nedensel varyantın varlığı dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlı olarak ortaya çıkabilir.[3]Ayrıca, vaka ve kontroller arasındaki genetik farklılıkların hastalık ilişkilendirmesinden ziyade atalara ait geçmişlerin çeşitliliğinden kaynaklandığı popülasyon tabakalaşması gibi sorunlar, anlamlılığı şişirebilir. Temel bileşenler analizi (örn., EIGENSTRAT) gibi yöntemler bu tür tabakalaşmayı düzeltmek için kullanılsa da, bazı analizlerde 1.3’lük bir genomik enflasyon faktörü ile görüldüğü gibi, bunların uygulanması genetik veri yorumlamasındaki temel karmaşıklıkları vurgulamaktadır.[1]
Kısıtlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük
Section titled “Kısıtlı Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük”Karmaşık özelliklere yönelik genetik bulguların genellenebilirliği, sıklıkla çalışma popülasyonlarının demografik ve fenotipik özellikleri tarafından sınırlıdır. İnflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) için yapılanlar da dahil olmak üzere birçok erken dönem GWAS çalışması, öncelikli olarak Avrupa kökenli bireylere odaklanmıştır.[1] Bu dar kökensel odaklanma, genetik mimarinin, allel frekanslarının ve bağlantı dengesizliği paternlerinin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer popülasyonlara tanımlanmış genetik ilişkilendirmelerin uygulanabilirliğini kısıtlar. Sonuç olarak, çeşitli küresel popülasyonlardaki genetik risk faktörlerinin tüm yelpazesi yeterince araştırılmamış kalmıştır.
Dahası, çalışmalarda kullanılan spesifik fenotipik tanımlamalar, tespit edilen ilişkilendirmeleri etkileyebilir. Örneğin, bazı araştırmalar pediatrik başlangıçlı IBD üzerine odaklanabilir; fenotip, şiddet ve aile öyküsündeki benzersiz özelliklerini belirterek.[1]Benzer şekilde, çalışmalar patojenik heterojenliği minimize etmek için ileal Crohn hastalığı gibi spesifik alt tiplere odaklanabilir.[4]Bu odaklanmış yaklaşımlar spesifik ilişkilendirmeleri tespit etme gücünü artırabilirken, bulguların “huzursuz bağırsak sendromu semptomları” veya diğer hastalık alt tiplerinin daha geniş yelpazesine doğrudan uygulanabilirliğini doğal olarak sınırlar. Ek olarak, analizler sıklıkla cinsiyetleri birleştirerek, hastalık yatkınlığı üzerinde cinsiyete özgü etkiler gösteren genetik varyantları potansiyel olarak göz ardı eder.[5]
Eksik Genetik Mimari ve Çevresel Faktörler
Section titled “Eksik Genetik Mimari ve Çevresel Faktörler”Önemli ilerlemelere rağmen, mevcut genetik çalışmalar kompleks özelliklerin altında yatan genetik mimarinin eksik bir resmini sunmaktadır. “Eksik kalıtım” fenomeni belirgindir, çünkü tanımlanan genetik varyantlar inflamatuvar bağırsak hastalığı gibi durumlar için toplam genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır.[4]Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar ve genler arasındaki kompleks epistatik etkileşimler dahil olmak üzere çok sayıda başka genetik faktörün büyük ölçüde keşfedilmemiş kaldığını düşündürmektedir. Birçok GWAS’ta kullanılan genotipleme dizileri, kapsamlı olmakla birlikte, tüm genetik varyasyonların yalnızca bir alt kümesini kapsar ve genotiplenen tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile güçlü bağlantı dengesizliği içinde olmayan nedensel genleri veya varyantları gözden kaçırabilir.[5] Ayrıca, kompleks özelliklerin tam olarak anlaşılması, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşim tarafından engellenmektedir. Çevresel maruziyetlerin etkisi kabul edilmekle birlikte, özellikle yetişkin popülasyonlarda pediatrik kohortlara kıyasla genetik sinyalleri nasıl “gölgeleyebilecekleri” açısından, genetik varyantlarla etkileşimlerinin (gen-çevre etkileşimleri) özgül rolleri ve mekanizmaları başlangıçtaki GWAS’larda genellikle kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır.[1] Bu boşluk, genetik duyarlılığın çevresel etkiler tarafından modüle edildiği tam etiyolojik yolun hala büyük ölçüde haritalandırılmamış olduğunu ve gelecekteki araştırmalar için önemli bir alan teşkil ettiğini göstermektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, irritabl bağırsak sendromu (IBS) gibi karmaşık durumlara karşı bireysel yatkınlıkta önemli bir rol oynar ve genellikle iltihaplanma, bağırsak bariyeri fonksiyonu ve nöronal sinyalizasyonda rol oynayan genleri etkiler. Çeşitli uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) ve protein kodlayan genler, karın ağrısı ve değişmiş bağırsak alışkanlıkları dahil olmak üzere IBS’in çeşitli semptomlarına katkıda bulunabilecek varyantlar içerir. Örneğin,LINC01387 içindeki rs1105794 , LINC02822’deki rs61926415 , LINC02374 ve LINC02514’ü etkileyen rs6815638 , LINC02307’deki rs55806538 ve LINC02006’daki rs57519743 ve rs1880033 gibi varyantlar ilgi çekicidir. LncRNA’ların gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir ve bu varyantlardan kaynaklanan değişiklikler, bağırsak homeostazını sürdürmek veya bağışıklık yanıtlarını modüle etmek için kritik olan yolları etkileyebilir; bunlar inflamatuar bağırsak rahatsızlıklarında sıklıkla düzensizleşen durumlardır.[4] Benzer şekilde, rs10226349 varyantı, LINC02889 ve SNX13 (Sorting Nexin 13) yakınında yer almaktadır; bu gen, sindirim sisteminde uygun bağışıklık hücre fonksiyonu ve epitel bütünlüğü için hayati süreçler olan membran trafiği ve protein sıralamasında rol oynar. ACTR3B (Aktin İlişkili Protein 3B) ve LINC01287 yakınında bulunan rs2109748 varyantı, ACTR3B’nin aktin sitoskeleton dinamiklerindeki rolünü etkileyebilir; bu, hücre hareketliliği ve bağırsak bariyerinin korunması için temeldir ve potansiyel olarak İBS semptomlarının şiddetini etkileyebilir.[1]
Diğer önemli varyantlar arasında ARID1B’deki rs7775674 ve TRPM2’deki rs7283186 yer almaktadır. ARID1B geni, bağırsak gelişimi ve bağışıklık hücre farklılaşmasında rol oynayanlar dahil olmak üzere çeşitli hücre tiplerinde gen ekspresyonunun düzenlenmesi için esansiyel olan SWI/SNF kromatin yeniden şekillendirme kompleksinin bir alt birimini kodlar. ARID1B’deki bir varyant, değişmiş transkripsiyonel programlara yol açabilir, potansiyel olarak bağırsak-beyin ekseni iletişimini veya bağışıklık hücre fonksiyonunu etkileyebilir ve böylece İBS patolojisine katkıda bulunabilir. TRPM2geni ise, oksidatif stresle aktive olan ve iltihaplanma, hücre ölümü ve ağrı algısında rol oynayan kalsiyum geçirgen bir iyon kanalını kodlar.TRPM2’deki varyantlar, rs7283186 gibi, bağırsaktaki nöral uyarılabilirliği veya inflamatuar sinyalizasyonu modüle edebilir, böylece İBS’nin yaygın özellikleri olan visseral hipersensitiviteyi ve karın ağrısını etkileyebilir.[2] Bu tür genetik yatkınlıklar, bağırsağın çeşitli uyaranlara fizyolojik yanıtlarını değiştirebilir, bu da etkilenen bireylerde gözlenen kronik ve sıklıkla zayıflatıcı semptomlara yol açar.[6]
rs1073082 varyantı, FAM89A ve TRIM67’yi kapsayan bölgede bulunur. FAM89A daha az karakterize edilmiş olsa da, TRIM67 (Tripartite Motif Containing 67), protein yıkımını ve sinyal yollarını düzenlemek için kritik olan E3 ubikuitin ligaz aktivitesinde rol oynayan bir protein ailesine aittir. TRIM proteinlerinin doğal bağışıklık, iltihaplanma ve nörogelişimde rol oynadığı bilinmektedir. rs1073082 gibi bir varyant, TRIM67’nin ekspresyonunu veya fonksiyonunu etkileyebilir, potansiyel olarak bağırsaktaki bağışıklık düzenlemesini etkileyebilir veya bağırsak hareketliliği ve duyusuna katkıda bulunan nöronal yolları etkileyebilir, böylece irritabl bağırsak sendromunun karmaşık etiyolojisine bağlanabilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Genetik Faktörler ve İmmün Sistem Disregülasyonu
Section titled “Genetik Faktörler ve İmmün Sistem Disregülasyonu”İrritabl bağırsak sendromu semptomlarının altta yatan biyolojisi, gastrointestinal sistem içindeki immün sistemin yanıtını etkileyen karmaşık genetik yatkınlıklara derinlemesine bağlıdır. Araştırmalar, genetik olarak yatkın bireylerin, yaygın, komensal bağırsak bakterileri uygunsuz ve aşırı aktif bir mukozal immün yanıtı tetiklediğinde, gastrointestinal sistemin kronik inflamatuar bozukluklarını geliştirebildiğini göstermektedir ([4] ). Bu genetik bileşeni destekleyen kanıtlar arasında, belirli popülasyonlarda bu durumların artan oranları, ailevi kümelenme ve monozigotik ikizlerde daha yüksek konkordans yer almaktadır ([4]). Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu yatkınlıkta rol oynayan, örneğin kromozom 1p31 üzerindeki, proinflamatuar sitokininterleukin-23 (IL-23) reseptörünün bir alt birimini kodlayan IL23R gibi birkaç anahtar gen tanımlamıştır ([4] ).
İleri genetik analizler, bu durumlarla başka genleri ilişkilendirmiştir; bunlar arasında yaygın olarak tekrarlanmış bir yatkınlık geni olan CARD15 (aynı zamanda NOD2 olarak da bilinir) ve hücresel otofaji ile bakteriyel patern tanımada rol oynayan ATG16L1 bulunmaktadır ([4] ). Tanımlanan bir diğer önemli lokus 20q13’tür; burada tümör nekroz faktör reseptör süperailesinin bir üyesini kodlayan (aynı zamanda DCR3 olarak da bilinir) TNFRSF6B geni ikna edici bir adaydır ([1] ). TNFRSF6B, TNF yolunda rol oynar ve mRNA ekspresyonu, etkilenen bireylerin kolonik biyopsilerinde kontrollere kıyasla belirgin şekilde farklılık gösterir, mukozal inflamasyon derecesiyle korelasyon göstererek ([1] ). Bu genetik varyasyonlar, gastrointestinal homeostazın sürdürülmesi için kritik olan bakteriyel temizliği ve mukozal bariyer fonksiyonunu etkileyerek, immün yanıtın kalıcı bir disregülasyonuna toplu olarak katkıda bulunur ([1] ).
Enflamasyondaki Temel Moleküler Yollar
Section titled “Enflamasyondaki Temel Moleküler Yollar”Enflamasyonun tetiklediği irritabl bağırsak sendromu semptomlarının gelişiminde merkezi rol oynayan, immün yanıtları düzenleyen spesifik moleküler sinyal yollarıdır. IL-23 sinyal yolu, efektör T hücrelerinin güçlü aktivasyonunu teşvik ederek önemli bir rol oynar ve bu da organa özgü enflamatuvar yanıtları sürdürür (.[4] ). Bu yol, IL-17 üreten T hücrelerinin oluşumuyla yakından ilişkilidir ve hastalarda kolonik mukozada yüksek IL-17 seviyeleri gözlemlenmiştir (.[4] ). IL-23 sitokininin kendisi p19 ve p40 alt birimlerinden oluşan bir heterodimerdir ve IL23R alt birimini içeren reseptörü, genetik varyasyonun birincil hedefidir (.[4] ).
Diğer önemli bir yol ise TNF yoludur; burada DCR3 (TNFRSF6B tarafından kodlanır) gibi biyomoleküller, hem doğuştan hem de adaptif immün sistemler içinde karmaşık roller üstlenir. DCR3, kesin bağlama bağlı olarak pro- veya anti-enflamatuvar etkileri etkileyebilir ve serum konsantrasyonunun, 20q13 lokusunda değişen genotiplere sahip etkilenen bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterdiği gösterilmiştir (.[1] ). IL23R genindeki koruyucu bir kodlayıcı varyant olan rs11209026 (p.Arg381Gln) tanımlanması, bu spesifik moleküler etkileşimleri modüle etmenin terapötik potansiyelini vurgulamaktadır (.[4] ). Kritik proteinler, enzimler ve reseptörleri içeren bu karmaşık sinyal ağları, bağırsaktaki enflamatuvar süreçlerin yoğunluğunu ve süresini belirler.
Hücresel ve Doku Düzeyinde Patofizyoloji
Section titled “Hücresel ve Doku Düzeyinde Patofizyoloji”İmmün yanıtların düzensizliği ve inflamatuar yolların aktivasyonu, gastrointestinal sistemde önemli hücresel ve doku düzeyinde hasar olarak ortaya çıkarak irritabl bağırsak sendromu semptomlarına katkıda bulunur. IL-23 aktivitesi terminal ileum ve kolonda belirgin bir şekilde mevcuttur ve IL23R’deki genetik varyantlar, hem ince bağırsaktaki (ileal Crohn hastalığı) hem de kalın bağırsaktaki (ülseratif kolit) inflamasyon ile ilişkilidir (.[4] ). Güçlü etkisini vurgulamak gerekirse, IL-23 p19 alt biriminin transgenik ekspresyonu, ince ve kalın bağırsakları doğrudan etkileyerek şiddetli sistemik inflamasyonu indükleyebilir (.[4] ). Bu durum, yaygın bağırsak dokusu hasarı ile karakterize kronik, nükseden inflamatuar bozukluklara yol açar (.[4] ).
Hücresel düzeyde, efektör T hücrelerinin uygunsuz aktivasyonu ve IL-17 gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımı, mukozal astara doğrudan zarar verir (.[4] ). Kolonik biyopsilerdeki TNFRSF6B gibi genlerin ekspresyon paternleri, mukozal inflamasyonun histolojik şiddeti ile korelasyon göstererek moleküler değişiklikler ile doku patolojisi arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu gösterir (.[1]). Bu patofizyolojik süreçler, gastrointestinal sistemin normal fonksiyonlarını bozarak karın ağrısı, sürekli ishal ve gastrointestinal kanama gibi yaygın ve zayıflatıcı semptomlara yol açar (.[4] ).
Gastrointestinal Homeostazinin Bozulması ve Terapötik Sonuçları
Section titled “Gastrointestinal Homeostazinin Bozulması ve Terapötik Sonuçları”Genetik yatkınlık, sapkın immün yanıtlar ve kronik inflamasyonun birleşimi, irritabl bağırsak sendromu semptomları olarak kendini gösteren gastrointestinal homeostazinin derinlemesine bozulmasına yol açar. Yaygın hipotez, genetik olarak yatkın bir bireyin immün sisteminin yaygın bağırsak bakterilerine aşırı tepki verdiğini ve bunun sürekli mukozal inflamasyona ve doku hasarına yol açtığını öne sürmektedir (.[4] ). Bu sürekli disregülasyon, bakteriyel temizlenmede kusurları ve bozulmuş mukozal bariyer fonksiyonunu içerir; bu durum inflamatuar döngüyü daha da sürdürür (.[1] ).
IL-23 sinyal yolunun bu inflamasyonu tetiklemedeki kritik rolü göz önüne alındığında, umut vadeden bir terapötik hedef olarak tanımlanmıştır. Bu yolun bloke edilmesini içeren stratejiler, p40 alt birimine karşı yönlendirilmiş monoklonal antikorlar gibi (hem IL-23 hem de IL-12proinflamatuar aktivitelerini inhibe eden), Crohn hastalığı için yapılan klinik çalışmalarda cesaret verici sonuçlar göstermiştir (.[4] ). Özellikle IL23p19/IL23R yolunu hedeflemek, organa özgü inflamasyonu baskılamak için etkili bir yol sunabilirken, koruyucu immün yanıtlar üzerindeki olumsuz etkileri en aza indirebilir (.[4] ). Koruyucu Arg381Gln alleli gibi spesifik IL23R polimorfizmlerinin fonksiyonel sonuçlarını anlamak, gastrointestinal homeostaziyi yeniden sağlayan kişiselleştirilmiş ve etkili terapötik müdahaleler geliştirmek için kritik öneme sahiptir (.[4] ).
İmmün Sinyalizasyon ve İnflamatuvar Yanıtlar
Section titled “İmmün Sinyalizasyon ve İnflamatuvar Yanıtlar”IL-23sinyal yolu, efektör T hücrelerinin güçlü aktivasyonunu teşvik etmede ve inflamatuvar bağırsak hastalığı (IBD), Crohn hastalığı (CD) ve ülseratif kolit (ÜK) gibi durumlarda organa özgü inflamatuvar yanıtları sürdürmede merkezi bir rol oynar.[4] IL23R geni tarafından kodlanan bir alt birimi içeren bir kompleks olan IL-23 reseptörünün, ligandı IL-23 (sırasıyla IL23A ve IL12B genlerinden p19 ve p40 alt birimlerinden oluşur) tarafından aktivasyonu, Th17 hücreleri olarak bilinen inflamatuvar, IL-17 üreten T hücrelerinin farklılaşmasına ve çoğalmasına yol açan hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır.[1], [4] IL-17’nin yüksek seviyeleri, CD ve ÜK’li hastaların kolon mukozasında gözlemlenmiş olup, bağırsak inflamasyonuna önemli katkısını vurgulamaktadır.[4] Ayrıca, TNFyolu da IBD patogenezinde kritik bir şekilde rol oynamakta olup, ilişkili genlerindeki spesifik polimorfizmler hastalık gelişimini etkilemektedir.[1]
Genetik Düzenleme ve Reseptör Modülasyonu
Section titled “Genetik Düzenleme ve Reseptör Modülasyonu”Genetik varyasyonlar enflamatuar yolları önemli ölçüde modüle eder; buna örnek olarak kromozom 1p31 üzerindeki IL23R geni verilebilir, burada nadir bir kodlayıcı varyant (rs11209026 , c.1142G>A, p.Arg381Gln) Crohn hastalığına karşı güçlü bir koruma sağlar.[4]Bu spesifik protein modifikasyonu, tek bir amino asit değişikliği, reseptörün işlevini ve sonraki hücre içi sinyal kaskadlarını etkileyerek immün yanıtı şekillendirir. Kodlayıcı bölgelerin ötesinde, ekstra kodlayıcı olmayanIL23R varyantları IBD ile bağımsız olarak ilişkilidir; bu durum, muhtemelen diferansiyel eklemeyi de içeren ve reseptör ekspresyonunu veya aktivitesini etkileyen karmaşık gen düzenleme mekanizmalarını düşündürmektedir.[4] Diğer önemli bir düzenleyici mekanizma, DCR3 olarak da bilinen TNFRSF6B genini içerir; bu genin mRNA ekspresyonu, sağlıklı kontrollere kıyasla IBD’li bireylerin kolonik biyopsilerinde belirgin şekilde değişmiş olup mukozal inflamasyon derecesiyle korelasyon gösterir.[1] IBD hastalarında T lenfositleri tarafından da salgılanan TNFRSF6B’nin bu diferansiyel gen düzenlemesi, immün yanıtları modüle etmedeki karmaşık ve bağlama bağlı rolünün altını çizmekte olup, pro- veya anti-inflamatuar etkilere katkıda bulunur.[1]
Sistem Düzeyinde İmmün Entegrasyon
Section titled “Sistem Düzeyinde İmmün Entegrasyon”Enflamatuar bağırsak hastalığının patogenezi, hem doğuştan gelen (innate) hem de adaptif immün yolların karmaşık bir sistem düzeyinde entegrasyonunu içerir ve önemli çapraz konuşma ile ağ etkileşimleri sergiler. NOD2 tarafından aracılık edilen bakteriyel patern tanıma ve ATG16L1’i içeren hücresel otofaji gibi doğuştan gelen immün mekanizmalar, bağırsak homeostazisinin sürdürülmesi ve mikrobiyal zorluklara yanıt verilmesi için kritik öneme sahiptir.[1] Eş zamanlı olarak, özellikle Th17 lenfosit farklılaşmasında IL23R’ı içeren adaptif immün yollar, spesifik enflamatuar yanıtları yönlendirir.[1] İmmün sistemin bu kolları arasındaki etkileşim hayati öneme sahiptir, zira doğuştan gelen immün fonksiyonlardaki bozukluklar, adaptif immün disregülasyonu tetikleyebilir veya kötüleştirebilir ve kronik enflamasyona yol açabilir. Örneğin, IL-23 enflamasyonu teşvik ederken, işlevi bağırsak enfeksiyonlarına uygun yanıtlar için de önemli olabilir ve IL-12 aktivitesinin aşağı regülasyonunda rol oynayabilir; bu da immün ağ içindeki karmaşık geri bildirim döngülerini göstermektedir.[4]
Yol Düzenleme Bozukluğu ve Terapötik Hedefleme
Section titled “Yol Düzenleme Bozukluğu ve Terapötik Hedefleme”Anahtar enflamatuar yollardaki düzenleme bozukluğu, enflamatuar bağırsak hastalığının ayırt edici bir özelliğidir ve terapötik müdahale için kritik hedefler sunmaktadır. IL23R varyantlarının, belirli allellerin koruma veya duyarlılık sağladığı IBD ile güçlü ilişkisi, değişmiş IL-23 sinyalizasyonunun hastalığa ilişkin bir mekanizma olduğunu açıkça göstermektedir.[4] Bu düzenleme bozukluğu, sadece basit bir kazanım veya kayıp fonksiyonu değil, aynı zamanda karmaşık dokuya özgü olayları ve fonksiyonel IL23R polimorfizmlerinin bağlamını içermektedir.[4] Sonuç olarak, IL-23sinyal yolunun blokajı, rasyonel bir terapötik strateji olarak ortaya çıkmıştır; reseptörün p40 alt birimine karşı yönlendirilmiş monoklonal antikorlar gibi yaklaşımlar Crohn hastalığı için yapılan klinik çalışmalarda umut vaat etmektedir.[4] IL23p19/IL23R yolu gibi belirli bileşenleri hedeflemek, organa özgü enflamasyonu hassas bir şekilde bloke etmeyi ve koruyucu immün yanıtların zayıflamasını potansiyel olarak en aza indirmeyi amaçlamaktadır; böylece yol düzenleme bozukluğuna ilişkin bilgileri daha etkili tedavi için kullanmaktadır.[4]
References
Section titled “References”[1] Kugathasan S et al. “Loci on 20q13 and 21q22 are associated with pediatric-onset inflammatory bowel disease.” Nat Genet, 2008.
[2] Melzer D et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, 2008.
[3] Sabatti, C et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, 2008.
[4] Duerr RH et al. “A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene.” Science, 2006.
[5] Yang, Q et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, 2007.
[6] Benjamin EJ et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, 2007.