Bağırsak Hastalığı
Bağırsak hastalıkları, yemek borusundan rektuma kadar gastrointestinal sistemi etkileyen geniş bir yelpazede durumu kapsar. Bu durumlar, normal sindirim fonksiyonunu, besin emilimini ve genel sağlığı bozabilir; karın ağrısı, ishal, kabızlık ve kilo kaybı gibi çeşitli semptomlarla kendini gösterebilir. Etkileri geçici rahatsızlıktan kronik, zayıflatıcı hastalıklara kadar değişebilir, bir bireyin günlük yaşamını önemli ölçüde etkiler.
Birçok bağırsak hastalığının biyolojik temeli karmaşıktır ve genellikle genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler, bağışıklık sistemi disregülasyonu ve bağırsak mikrobiyotasındaki değişikliklerin bir kombinasyonunu içerir. Genetik araştırmalar, özellikle Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, bu durumlara karşı artan duyarlılıkla ilişkili spesifik genetik varyantları ortaya çıkarmada etkili olmuştur. Örneğin, GWAS, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit dahil olmak üzere inflamatuar bağırsak hastalıkları (IBD) için çok sayıda duyarlılık lokusu tanımlamıştır[1]. Benzer şekilde, çölyak hastalığı için bağışıklık yanıtıyla ilişkili genetik risk varyantları belirlenmiştir[2]. Bu çalışmalar, bağırsak bozukluklarının gelişimi ve ilerlemesinde kalıtsal faktörlerin önemli rolünü vurgulamaktadır.
Klinik olarak, bağırsak hastalıklarının genetik temellerinin daha derinlemesine anlaşılması önemli bir öneme sahiptir. Genetik belirteçlerin tanımlanması, daha erken ve daha doğru tanıya yardımcı olabilir, hastalığın şiddetini veya ilerlemesini tahmin edebilir ve potansiyel olarak kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine rehberlik edebilir. Örneğin, bir bireyin Crohn hastalığı gibi durumlara yönelik genetik riskini bilmek, tarama veya önleyici tedbirler hakkında bilgi sağlayabilir.
Toplumsal açıdan bakıldığında, bağırsak hastalıkları önemli bir halk sağlığı sorununu teşkil etmektedir. İBH ve çölyak hastalığı gibi kronik durumlar, bir bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde bozabilir; çalışma, sosyalleşme ve normal günlük aktivitelerini sürdürme yeteneklerini etkileyebilir. Tanı, uzun süreli yönetim ve potansiyel komplikasyonlar nedeniyle sağlık sistemleri üzerindeki ekonomik yük önemli düzeydedir. Bu hastalıklara katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörlere yönelik devam eden araştırmalar, daha etkili tedaviler geliştirmek ve hasta sonuçlarını iyileştirmek için kritik öneme sahiptir ve nihayetinde daha iyi bir halk sağlığına yol açacaktır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”İlk genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının gücü sınırlı olabilir; buna, 2.0’lık bir odds oranını tespit etmek için yaklaşık %50 güce sahip olan bir Kawasaki hastalığı GWAS’ı örnek verilebilir [3]. Bu durum, nispeten nadir olan veya klinik olarak tanımlanmış fenotiplere sahip hastalıklar için yeterli örneklem büyüklüklerini toplama konusundaki zorlukları yansıtmaktadır [3]. Bu tür mütevazı örneklem büyüklükleri, çoklu karşılaştırmalar için aşırı muhafazakar istatistiksel düzeltmeler yapmaksızın orta etki büyüklüğündeki ilişkileri tanımlamak amacıyla genellikle aşamalı çalışma tasarımlarını gerektirir [3]. Sonuç olarak, replikasyon çalışmaları, ilk bulguları doğrulamak ve genom çapında kapsamlı istatistiksel testler içeren çalışmalarda yaygın olan sahte ilişkiler riskini azaltmak için kritik öneme sahiptir [4].
Eksik Genetik Kapsam ve Açıklanamayan Yatkınlık
Section titled “Eksik Genetik Kapsam ve Açıklanamayan Yatkınlık”Güncel genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genetik varyasyonun kapsamlı kapsamı açısından, özellikle nadir varyantlar ve yapısal varyantlar konusunda sınırlıdır; bu durum, güçlü penetransa sahip allelleri tespit etme gücünü azaltmaktadır [4]. Bu nedenle, belirli bir gen için belirgin bir ilişkilendirme sinyali tespit edilememesi, onun hastalık patogenezindeki rolünü kesin olarak dışlamaz[4]. Karmaşık hastalıklar için genetik yatkınlığın büyük bir kısmı henüz tam olarak karakterize edilmemiştir ve şimdiye kadar tanımlanan genetik varyantlar, ister tek tek ister kombinasyon halinde olsun, klinik olarak faydalı hastalık öngörüsü sağlamak için henüz yeterli değildir[4].
Genellenebilirlik ve Fenotipik Tanım
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Tanım”Genetik ilişkilendirme bulgularının genellenebilirliği, genellikle çalışma popülasyonlarının kökeni tarafından kısıtlanmaktadır; bağırsak hastalıklarına yönelik birçok kohort ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır [2]. Sağlam kalite kontrol önlemleri popülasyon yapısından kaynaklanan karıştırıcı etkileri azaltmayı hedeflese de, bu tür etkiler belirli genomik bölgelerdeki çıkarımları hala ince bir şekilde etkileyebilir [4]. Ayrıca, bağırsak hastalıkları gibi karmaşık durumlarda görüldüğü üzere, klinik olarak tanımlanmış fenotiplere güvenilmesi, hastalık sınıflandırmasında değişkenlik veya kesinlikten uzaklık yaratabilir, bu da genetik ilişkilendirmelerin tutarlılığını ve yorumlanmasını potansiyel olarak etkileyebilir[3].
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, gen fonksiyonunu ve düzenleyici yolları etkileyerek, bağırsak hastalıkları da dahil olmak üzere kompleks durumlara bireyin yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. rs9459552 , rs74933460 ve rs10869023 varyantları, RNA düzenlemesinden iyon kanalı aktivitesine kadar çeşitli hücresel süreçlerde görev alan genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır ve bunların tümü bağırsak sağlığını etkileyebilir. Çalışmalar, Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi inflamatuar bağırsak hastalıkları (IBD) ile ve ayrıca çölyak hastalığı ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamış, bu durumların altında yatan kompleks genetik mimariyi vurgulamıştır[5].
rs9459552 varyantı LINC00602 ve GAPDHP72 ile ilişkilidir. LINC00602, transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel mekanizmalar dahil olmak üzere gen ekspresyonunu çeşitli şekillerde düzenlediği bilinen bir RNA molekülü sınıfı olan uzun intergenik protein kodlamayan bir RNA (lncRNA)‘dır. Bu tür düzenleyici RNA’lar hücresel homeostazın korunması için kritiktir ve disregülasyonları hücresel fonksiyon üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir. GAPDHP72, Gliseraldehit-3-fosfat dehidrojenaz (GAPDH) geni ile ilişkili bir psödogendir. Psödogenler tipik olarak protein kodlayan genlerin işlevsel olmayan kopyalarıdır, ancak bazıları işlevsel karşılıklarının veya diğer genlerin ekspresyonunu etkileyerek düzenleyici roller üstlenmiştir. Eğerrs9459552 , LINC00602 veya GAPDHP72’nin ekspresyonunu veya fonksiyonunu değiştirirse, anormal gen düzenlemesine yol açabilir, potansiyel olarak erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı gibi bağırsak hastalıklarının karakteristik özelliği olan immün disregülasyona ve kronik inflamasyona katkıda bulunabilir[5].
Başka bir varyant olan rs74933460 , Y_RNA ve LINC02549 ile bağlantılıdır. Y_RNA’lar, RNA işleme mekanizmasının temel bileşenleri olan ve DNA replikasyonu ile stres yanıt yollarında rol oynayan küçük kodlamayan RNA’lardır. LINC00602’ye benzer şekilde LINC02549, gen düzenlemesinde potansiyel bir rol öneren uzun kodlamayan bir RNA’dır. rs74933460 gibi kodlamayan RNA genlerindeki veya bunların düzenleyici bölgelerindeki varyantlar, bu RNA moleküllerinin üretimini, stabilitesini veya aktivitesini etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, bağırsak bariyerinin bütünlüğünü veya immün hücrelerin düzgün çalışmasını etkileyerek temel hücresel süreçleri bozabilir. Bu durum, immün yanıt ve bağırsak sağlığını korumak için kritik olan diğer mekanizmalarla ilişkili çölyak hastalığı için genetik risk varyantlarını tanımlayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları bulgularıyla uyumludur[6].
rs10869023 varyantı, bir Geçici Reseptör Potansiyel Melastatin 3 (TRPM3) kanalını kodlayan TRPM3 geni içinde yer almaktadır. TRPM3, başlıca sıcaklık, mekanik stres ve belirli kimyasal bileşikler dahil olmak üzere çeşitli uyaranları algılamada ve ardından hücrelere kalsiyum girişini düzenlemede görevli bir iyon kanalıdır. Kalsiyum sinyalizasyonu, nörotransmisyon, kas kasılması ve immün hücre aktivasyonu dahil olmak üzere çok çeşitli hücresel fonksiyonları kontrol eden temel bir süreçtir. Bağırsak sağlığı bağlamında, TRPM kanalları bağırsak motilitesini, ağrı algısını ve inflamatuar yanıtları etkileyebilir.rs10869023 gibi bir varyant, TRPM3 kanal fonksiyonunu, ekspresyonunu veya duyarlılığını değiştirebilir, bu da düzensiz kalsiyum sinyalizasyonuna yol açabilir. Bu durum, epitelyal bariyer fonksiyonunu bozabilir, immün hücre aktivitesini modüle edebilir veya enterik sinir sistemini etkileyebilir; bunların hepsi Crohn hastalığı ve pediatrik başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı gibi bağırsakların inflamatuar durumlarında rol oynamaktadır[4].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs9459552 | LINC00602 - GAPDHP72 | Bağırsak Hastalığı |
| rs74933460 | Y_RNA - LINC02549 | Bağırsak Hastalığı |
| rs10869023 | TRPM3 | Bağırsak Hastalığı |
Bağırsak Hastalıklarının Tanımlanması ve Temel Terminoloji
Section titled “Bağırsak Hastalıklarının Tanımlanması ve Temel Terminoloji”Bağırsak hastalıkları, gastrointestinal sistemi etkileyen, genellikle inflamasyon veya disfonksiyon ile karakterize edilen geniş bir durum kategorisini temsil eder. En bilinenleri arasında, bağırsak patolojisinin yaygın nedenleri olarak tanımlanan Crohn hastalığı ve ülseratif koliti kapsayan İnflamatuar Bağırsak Hastalıkları (IBD) yer almaktadır[5]. Diğer önemli bir durum ise, glutene karşı immün bir yanıt ile karakterize olan çölyak hastalığıdır [2]. Bu hastalıklar, gelişimlerine katkıda bulunan spesifik “yatkınlık lokusları” ve “genetik risk varyantları”nı tanımlayan araştırmalarla, genetik yatkınlık merceği aracılığıyla giderek daha iyi anlaşılmaktadır [5], [2], [7].
Bu durumların terminolojisi kesindir; İnflamatuar Bağırsak Hastalıklarının ana grubu ile birincil alt tipleri olan Crohn hastalığı ve ülseratif kolit arasında ayrım yapılmaktadır[5]. Örneğin, Crohn hastalığı, PTGER4 ekspresyonunu modüle eden 5p13.1 üzerindeki yeni bir lokus da dahil olmak üzere çok sayıda yatkınlık lokusuyla ilişkilendirilmiştir[7], [8]. Benzer şekilde, IL23R gibi spesifik genler inflamatuar bağırsak hastalığı genleri olarak tanımlanmış, bu durumların moleküler temelini vurgulamıştır[9]. “Erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı” terimi, sınıflandırmayı ilk başvuru yaşına göre daha da hassaslaştırmaktadır[5].
Bağırsak Hastalıklarının Sınıflandırması ve Alt Tipleri
Section titled “Bağırsak Hastalıklarının Sınıflandırması ve Alt Tipleri”Bağırsak hastalıkları, sistematik olarak farklı nozolojik entitelere ayrılır; İnflamatuar Bağırsak Hastalıkları (IBD), Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi durumları kapsayan önemli bir kategorik sınıflandırma olarak hizmet eder[5]. Bu iki IBD alt tip, kendilerine özgü inflamasyon paternleri ve gastrointestinal sistemdeki etkilenen bölgelerle farklılaşır. İBH’nin ötesinde, çölyak hastalığı gibi diğer durumlar ayrı sınıflandırmaları temsil eder ve her biri kendine özgü altta yatan etiyolojilere ve klinik prezentasyonlara sahiptir[2].
Bu kategorilerdeki daha ileri sınıflandırma, şiddet derecelendirmelerini veya belirli fenotipik prezentasyonları içerebilir; örneğin, semptomların ilk ortaya çıktığı yaşa göre vakaları ayıran “erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı” gibi[5]. Crohn hastalığı için 30’u aşan çok sayıda farklı yatkınlık lokusunun tanımlanması, bu tek hastalık alt tipinde gözlemlenen fenotipik heterojeniteye katkıda bulunan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır[7]. Bu detaylı alt sınıflandırma, hastalık mekanizmalarını anlamaya ve tanısal ve terapötik stratejileri geliştirmeye yardımcı olur.
Genetik Tanı ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Genetik Tanı ve Ölçüm Kriterleri”Bağırsak hastalıklarının tanısı ve bilimsel anlayışı, hastalıkla ilişkili genetik varyantları tanımlamak için tüm genomu sistematik olarak tarayan, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) olmak üzere, giderek artan bir şekilde hassas ölçüm yaklaşımlarına dayanmaktadır [4], [3]. Bu çalışmalar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak bilinen spesifik genetik belirteçlerin, bir bağırsak hastalığının varlığı veya yokluğu ile “ilişkilendirme” açısından analiz edildiği operasyonel tanımları kullanır[10], [11]. Bu ilişkilendirmeleri tanımlamaya yönelik klinik ve araştırma kriterleri, istatistiksel anlamlılığı belirlemek için p-değerlerinin hesaplanmasıyla birlikte, genellikle dikotomik özellikler için lojistik regresyon veya kantitatif özellikler için lineer regresyon gibi yöntemleri kullanan titiz istatistiksel analizler içerir [11], [10].
Genetik çalışmalardaki temel tanı ve ölçüm kriterleri, duyarlılık sağlayan spesifik biyobelirteçlerin ve genetik lokusların tanımlanmasını içerir. Örneğin, IL23R geni, inflamatuar bağırsak hastalığı geni olarak tanımlanmışken[9], çölyak hastalığı için ise immün yanıtla ilişkili yeni genetik risk varyantları bulunmuştur[2]. Crohn hastalığında, 5p13.1 üzerindeki spesifik bir lokus da dahil olmak üzere 30’dan fazla farklı duyarlılık lokusu tanımlanmış olup, bu durumların altında yatan karmaşık genetik yapıyı ortaya koymaktadır [7], [8]. Bu genetik içgörüler, hastalık patogenezini anlamak ve potansiyel olarak daha hedefe yönelik tanısal ve prognostik araçlar geliştirmek için değerli bilgiler sağlar.
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Bağırsak Hastalığı Prezentasyonlarının Spektrumu
Section titled “Bağırsak Hastalığı Prezentasyonlarının Spektrumu”Bağırsak hastalıkları, başta Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi inflamatuvar bağırsak hastalıkları (IBD) ile çölyak hastalığı olmak üzere, değişen klinik tablolarla seyreden çok çeşitli durumları kapsar.
Bağırsak Hastalıklarının Nedenleri
Section titled “Bağırsak Hastalıklarının Nedenleri”Bağırsak hastalıkları, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve gelişimsel etkilerin birleşimiyle etkilenen karmaşık durumlardır. Araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla, bu durumlara katkıda bulunan altında yatan birçok biyolojik yolu aydınlatmıştır.
Genetik Yatkınlık ve İmmün Disregülasyon
Section titled “Genetik Yatkınlık ve İmmün Disregülasyon”Crohn hastalığı, ülseratif kolit ve çölyak hastalığı gibi bağırsak hastalıkları, bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenmekte olup, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlanmıştır. Örneğin, Crohn hastalığı için 30’dan fazla farklı yatkınlık lokusu tanımlanmış olup, bu durum karmaşık bir poligenik kalıtım paterni[7]olduğunu vurgulamaktadır. Benzer şekilde, beş yeni lokustaki yaygın varyantlar erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ile ilişkilendirilmiş olup, 20q13 ve 21q22 kromozomlarındaki spesifik lokuslar pediatrik başlangıçlı IBD[5] ile bağlantılıdır. Bu genetik varyantlar, IL23R’nin bir IBD geni olarak tanımlanması ve immün yanıtla ilişkili, IL2 ve IL21’i barındıran bölgedekiler de dahil olmak üzere, çölyak hastalığına yönelik risk varyantları ile görüldüğü gibi, genellikle bağışıklık sistemi regülasyonunda rol oynar [9]. Bu tür genetik yatkınlıklar, bu durumların karakteristik özelliği olan kronik inflamasyon ve doku hasarına katkıda bulunan düzensiz immün yanıtlara yol açabilir; bazı çalışmalar hastalık patogenezinde otofaji gibi süreçleri de dahil etmektedir[1].
Çevresel Tetikleyiciler ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Çevresel Tetikleyiciler ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Genetik faktörler önemli bir yatkınlık sağlarken, bağırsak hastalıklarının gelişimi sıklıkla karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin bir sonucudur. Genetik yatkınlığı olan bireyler, hastalık süreçlerini başlatabilen veya şiddetlendirebilen belirli çevresel tetikleyicilere karşı daha savunmasız olabilirler. Örneğin, Crohn hastalığı ve çölyak hastalığı gibi durumlar için tanımlanan çok sayıda genetik risk varyantı, çevresel maruziyetlerin bu altta yatan genetik kırılganlıklarla etkileşime girerek immün yanıtları modüle edebileceğini ve hastalığın ortaya çıkışına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir[7]. Belirli çevresel unsurlar detaylandırılmamış olsa da, bu hastalıkların karmaşık yapısı; diyet, yaşam tarzı ve belirli ajanlara maruz kalma gibi faktörlerin genetik olarak yatkın bireylerde hastalığı tetikleyici bir rol oynadığını düşündürmektedir. Bu etkileşim, hastalığın tam olarak gelişebilmesi için genetik riskin sıklıkla çevresel bir katalizör gerektirdiğini vurgulamaktadır.
Gelişimsel Etkiler ve Hastalığın Başlangıcı
Section titled “Gelişimsel Etkiler ve Hastalığın Başlangıcı”Hastalığın başlangıç zamanlaması, bağırsak hastalıklarının nedensel faktörlerine dair daha fazla içgörü sağlamakta, özellikle gelişimsel etkilere odaklanmaktadır. Erken başlangıçlı inflamatuvar bağırsak hastalığıyla ilişkili yaygın varyantların ve pediatrik başlangıçlı IBD ile bağlantılı belirli lokusların tanımlanması, kritik gelişimsel aşamalarda aktif olan faktörlerin önemini vurgulamaktadır [5]. Bu bulgular, genetik veya çevresel olsun, erken yaşam olaylarının bağırsak sağlığının seyrini önemli ölçüde etkileyebileceğini göstermektedir. Erken yaşam faktörlerinin katkıda bulunduğu kesin mekanizmalar karmaşık olsa da, genetik olarak yatkın bireyler için gelişimsel bir hassasiyet penceresi işaret ederek, daha sonraki hastalık gelişimi veya belirti vermesi için zemin hazırladığı anlaşılmaktadır.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Bağırsak hastalıkları, genetik yatkınlıklar, bağışıklık sistemi işlev bozukluğu ve çevresel faktörlerin birleşimiyle şekillenen, gastrointestinal sistemi etkileyen karmaşık bir durum grubunu oluşturur. Crohn hastalığı, çölyak hastalığı ve inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) gibi durumlar, normal bağırsak işlevini bozan ve kronik iltihaplanmaya ve doku hasarına yol açan karmaşık biyolojik süreçleri içerir. Altta yatan moleküler, hücresel ve doku düzeyindeki mekanizmaları anlamak, patogenezlerini kavramak için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Crohn hastalığı ve çölyak hastalığı gibi durumları kapsayan bağırsak hastalıkları, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu karmaşık durumlar için çok sayıda genetik yatkınlık lokusunun tanımlanmasında önemli rol oynamıştır. Örneğin, araştırmalar Crohn hastalığı ile ilişkili 30’dan fazla farklı genetik bölgeyi belirlemiş ve erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığı ile bağlantılı birçok yeni lokus da keşfedilmiştir[7], [5], [12]. Bu tanımlanan genetik varyantlar, gen ekspresyonu paternlerini ve karmaşık düzenleyici ağları etkileyerek önemli bir rol oynamakta; bu sayede bağırsaktaki temel biyolojik süreçlerdeki değişiklikler aracılığıyla bireyleri bağırsak hastalığına yatkın hale getirmektedir.
İmmün Sistem Disregülasyonu ve Moleküler Yollar
Section titled “İmmün Sistem Disregülasyonu ve Moleküler Yollar”Bağırsak hastalığı patolojisinin temel bir özelliği, vücudun immün sisteminin disregülasyonudur. Örneğin, çölyak hastalığı ile ilişkili genetik risk varyantları, immün yanıt mekanizmalarıyla güçlü bir şekilde bağlantılıdır; spesifik yatkınlık lokusları IL2 ve IL21 gibi genleri içeren kromozomal bölgelerde bulunmuştur[2], [6]. Bu genler, immün hücre aktivasyonunu ve farklılaşmasını orkestra eden sinyal biyomolekülleri olan kritik sitokinleri kodlar. Çeşitli reseptörler, hormonlar ve transkripsiyon faktörlerini içeren bu hassas ayarlı moleküler yollardaki bozukluklar, kronik inflamasyona ve inflamatuar bağırsak hastalığına özgü doku hasarına yol açabilir [2], [6].
Hücresel Fonksiyonlar ve Bağırsak Homeostazı
Section titled “Hücresel Fonksiyonlar ve Bağırsak Homeostazı”Bağırsak homeostazının hassas dengesini sürdürmek, çeşitli bağırsak hastalıklarında sıklıkla bozulan bir dizi hücresel fonksiyona dayanır. Önemli bir örnek, hücresel bileşenlerin yıkımından ve geri dönüşümünden sorumlu temel bir hücresel süreç olan ve Crohn hastalığının gelişiminde doğrudan rol oynadığı gösterilen otofajidir [1]. Bu tür hayati hücresel fonksiyonlardaki bozukluklar, bağırsağın hücresel stresi yönetme, patojenleri ortadan kaldırma veya epitelyal bariyerin yapısal bütünlüğünü sürdürme kapasitesini engelleyebilir. Bu hücresel işlev bozuklukları, sıklıkla değişmiş metabolik süreçlerden ve anormal sinyal yollarından kaynaklanır ve bu durumlar için gözlemlenen karmaşık patofizyolojik tabloya toplu olarak katkıda bulunur [1].
Doku Düzeyindeki Etkiler ve Sistemik Sonuçlar
Section titled “Doku Düzeyindeki Etkiler ve Sistemik Sonuçlar”Bağırsak hastalıkları, başta gastrointestinal sistem olmak üzere, doku ve organ düzeyinde derin etkilerle kendini gösterir. İnflamatuar bağırsak hastalığı gibi durumlar, bağırsak astarında inatçı inflamasyon, ülserasyon ve önemli yapısal değişiklikler ile karakterizedir[5]. Bu lokalize bozukluklar, besin emilimi ve normal bağırsak motilitesi dahil olmak üzere temel fizyolojik işlevleri ciddi şekilde bozar, aynı zamanda bağırsak mikrobiyomunda bir dengesizliğe katkıda bulunur. Nihayetinde, uzun süreli bağırsak inflamasyonu, bağırsak ötesine yayılabilir, diğer organları etkileyen sistemik sonuçlara yol açarak vücut genelinde daha geniş bir semptom ve komplikasyon yelpazesine katkıda bulunur.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Crohn hastalığı ve çölyak hastalığı gibi bağırsak hastalıkları, birbiriyle ilişkili çok sayıda moleküler yolağın etkilediği karmaşık durumlardır. Özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla yapılan araştırmalar, immün yanıtları, hücresel homeostazı ve hastalık patogenezine katkıda bulunan karmaşık düzenleyici ağları içeren birkaç temel mekanizmayı aydınlatmıştır.
İmmün Sinyalleşme ve İnflamatuar Yollar
Section titled “İmmün Sinyalleşme ve İnflamatuar Yollar”İmmün sistem, bağırsak hastalıklarının gelişiminde ve ilerlemesinde merkezi bir rol oynar; çeşitli sinyal yolları inflamatuar yanıtların düzenlenmesinde kritik öneme sahiptir. Interlökin-23 reseptörünü kodlayan IL23Rgenindeki genetik varyantlar, inflamatuar bağırsak hastalığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir (IBD)[9]. IL23R’nin aktivasyonu, T-hücresi farklılaşmasını, özellikle Th17 hücrelerinin farklılaşmasını ve pro-inflamatuar sitokinlerin üretimini teşvik eden hücre içi sinyal kaskadlarını başlatarak bağırsakta kronik inflamasyonu tetikler. Bu reseptör aktivasyonu ve sonraki kaskad, gözlenen anormal immün yanıtlar için temeldir.
Ayrıca, çölyak hastalığı için genetik risk varyantları,IL2 ve IL21 genlerini barındıran bölgede tanımlanmıştır [6]. Interlökin-2 ve interlökin-21, özellikle adaptif immün sistem içinde, immün hücre proliferasyonu, farklılaşması ve efektör fonksiyonları için kritik öneme sahip sitokinlerdir [2]. Bu sitokin aracılı sinyal yollarının düzensizliği, immün toleransta bir dengesizliğe ve bağırsak antijenlerine karşı agresif yanıtlara yol açarak, çölyak hastalığında görülen karakteristik inflamasyona ve doku hasarına katkıda bulunabilir.
Hücresel Homeostazi ve Otofaji Regülasyonu
Section titled “Hücresel Homeostazi ve Otofaji Regülasyonu”Hücresel homeostazinin, özellikle otofaji gibi süreçler aracılığıyla sürdürülmesi, bağırsak sağlığı için hayati öneme sahiptir ve bozulması, hastalıkla ilişkili önemli bir mekanizmadır. Hücresel bileşenlerin yıkımı ve geri dönüşümünü içeren temel bir hücresel süreç olan otofaji, Crohn hastalığının patogenezinde rol oynamaktadır [1]. Bu mekanizma, hücre içi patojenleri temizlemek, antijenleri işlemek ve bağırsak epitel bariyerinin bütünlüğünü korumak için elzemdir.
Otofaji yolunun bileşenlerini etkileyen genetik varyantlar, bu hayati fonksiyonları bozarak, konak savunmasının zayıflamasına ve bağırsak hastalığının karakteristik özelliği olan kronik inflamasyona yol açabilir [1]. Çeşitli protein modifikasyonlarını ve translasyon sonrası kontrolleri içerebilen otofajinin karmaşık regülasyonu, hücresel fonksiyonun düzgün çalışmasını sağlar. Düzensizliği, hücresel stresin birikimine veya immün zorlukları etkin bir şekilde yönetememeye yol açabilir, böylece bağırsakta inflamatuar kaskadı teşvik eder.
Genetik Düzenleme ve Yol Disregülasyonu
Section titled “Genetik Düzenleme ve Yol Disregülasyonu”Bağırsak hastalıklarının genetik manzarası, gen ekspresyonunu ve protein fonksiyonunu yöneten kapsamlı düzenleyici mekanizmaları vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, Crohn hastalığı için 30’dan fazla farklı duyarlılık lokusunun yanı sıra, erken başlangıçlı IBD ve pediatrik başlangıçlı IBD için de çeşitli lokuslar tanımlamıştır[7]. Bu genetik varyantlar genellikle kodlamayan bölgelerde yer almakta olup, doğrudan protein değişikliğinden ziyade gen regülasyonundaki rollerini düşündürmektedir.
Bu tür varyantlar, transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını etkileyebilir, kromatin yapısını değiştirebilir veya mikroRNA işlenmesini etkileyebilir; böylece immün yanıtlar, epitelyal bariyer fonksiyonu ve mikrobiyal etkileşimlerde rol oynayan kritik genlerin ekspresyon seviyelerini modüle edebilir [2]. Bu değişmiş gen regülasyonu, hücresel süreçlerin hassas ayarlı dengesinin bozulduğu yol disregülasyonuna yol açar. Ortaya çıkan protein bolluğundaki veya aktivitesindeki değişiklikler, hassas olsa bile, bağırsak hastalıklarının karmaşık patolojisine topluca katkıda bulunabilir.
Yol Etkileşimi ve Entegre Hastalık Ağları
Section titled “Yol Etkileşimi ve Entegre Hastalık Ağları”Bağırsak hastalıklarının multifaktöriyel yapısı, çok sayıda yolun karmaşık bir ağda etkileşime girdiği sistem düzeyinde entegrasyonun önemini vurgulamaktadır. Crohn hastalığı gibi rahatsızlıklar için çok sayıda farklı genetik lokusun tanımlanması, hastalık patolojisinin tek bir yolaktaki kusurdan değil, etkileşimli moleküler ağların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklandığını göstermektedir[7]. Bu durum, farklı sinyal ve düzenleyici mekanizmaların birbirini etkilediği kapsamlı bir yol etkileşimini düşündürmektedir.
Örneğin, immün sinyal yolları (örn. IL23R içerenler), hücresel homeostaz mekanizmaları (örn. otofaji) ile etkileşime girebilir [9]. Bir yoldaki disregülasyon, diğerinde bozulmaları şiddetlendirebilir veya başlatabilir; bu da kronik inflamasyonu ve doku hasarını topluca tetikleyen bir olaylar zincirine yol açar. Bu entegre ağ, belirli anahtar düğümlerin veya yolların daha geniş bir kontrol uyguladığı hiyerarşik bir düzenleme sergiler ve bunların birleşik disregülasyonu, ortaya çıkan patolojik özelliklere yol açarak terapötik müdahale için birden fazla potansiyel nokta sunar.
Popülasyon Çalışmaları
Section titled “Popülasyon Çalışmaları”Bağırsak hastalığı üzerine yapılan popülasyon çalışmaları, çeşitli popülasyonlardaki yaygınlık modellerini, insidans oranlarını, demografik faktörleri ve genetik yatkınlıkları ortaya çıkarmak için büyük ölçekli epidemiyolojik ve genetik araştırmalardan yararlanır. Bu çalışmalar, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ve çölyak hastalığı gibi durumlara katkıda bulunan genetik varyantları ve çevresel faktörleri tanımlamak için sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve kapsamlı kohort tasarımlarını kullanır.
Epidemiyolojik Bulgular ve Genetik Yatkınlık
Section titled “Epidemiyolojik Bulgular ve Genetik Yatkınlık”İnflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) ve çölyak hastalığı gibi bağırsak hastalıkları, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık epidemiyolojik örüntüler sergilemektedir. Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), geleneksel epidemiyolojik gözlemlerin ötesine geçerek hastalık riskiyle ilişkili spesifik genetik lokusları belirleyerek genetik yatkınlık anlayışında devrim yaratmıştır. Örneğin, Crohn hastalığı ve ülseratif koliti kapsayan IBD, popülasyon üzerinde önemli etkisi olan yaygın bir kronik durum olarak kabul edilmektedir[5]. Bu çalışmalar, hastalık patogenezine katkıda bulunan yaygın varyantları tanımlamak için önemli kohortları kullanır.
Bu kapsamlı araştırmalar sayesinde, bağırsak hastalıkları için çok sayıda genetik ilişkilendirme kurulmuştur. Crohn hastalığı için, 30’dan fazla farklı yatkınlık lokusu tanımlanmış olup, bu durumun bilinen genetik mimarisini genişletmektedir[7]. Benzer şekilde, GWAS, IL23R gibi genleri IBD yatkınlığına önemli katkıda bulunanlar olarak belirlemiştir [9]. Pediatrik popülasyonlarda, 20q13 ve 21q22 kromozomlarındaki spesifik lokuslar, erken başlangıçlı IBD ile ilişkilendirilmiş olup, demografiye özgü genetik etkileri vurgulamaktadır [12]. Çölyak hastalığı araştırmaları ayrıca, bağışıklık tepki yolları için ayrılmaz olan yeni genetik risk varyantlarını ortaya çıkarmış, genetiğin hastalık gelişimindeki rolünü daha da örneklendirmiştir[2].
Popülasyonlar Arası Genetik Mimariler ve Replikasyon Çalışmaları
Section titled “Popülasyonlar Arası Genetik Mimariler ve Replikasyon Çalışmaları”Bağırsak hastalıklarının genetik manzarasını anlamak, tanımlanan risk varyantlarının genellenebilirliğini ve popülasyona özgü etkilerini değerlendirmek için sıklıkla popülasyonlar arası karşılaştırmaları içerir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, gücü artırmak ve farklı soylar arasındaki bulguları doğrulamak amacıyla çeşitli coğrafi ve etnik gruplardan verileri birleştirerek uluslararası işbirlikleri aracılığıyla yürütülmektedir. Örneğin, inflamatuar bağırsak hastalığı (IBD) üzerine yapılan çalışmalar, diğerlerinin yanı sıra Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Birleşik Krallık, İtalya, Belçika ve Fransa’daki kurumlar dahil olmak üzere Kuzey Amerika ve Avrupa’daki araştırma merkezlerini içermiştir[9]. Bu işbirlikçi yaklaşım, tanımlanan genetik lokusların sağlam olmasını ve yalnızca popülasyona özgü artefaktlar olmamasını sağlamaya yardımcı olur.
Bu çok uluslu çabalar, genetik belirteçlerin farklı popülasyonlar arasındaki ilgisini doğrulamada çok önemli olmuştur. Örneğin, erken başlangıçlı IBD için spesifik lokusların tanımlanması, Amerika Birleşik Devletleri ve İtalya genelindeki birden fazla kurumdan alınan pediatrik kohortları içermiş ve genetik ilişkilerin belirli bir demografik alt kümedeki tutarlılığını göstermiştir [5]. Benzer şekilde, çölyak hastalığına yönelik genetik risk varyantlarının tanımlanması, Hollanda, İrlanda ve Birleşik Krallık dahil olmak üzere çeşitli Avrupa ülkelerinden kohortları içermiş ve bu genetik içgörülerin geniş uygulanabilirliğini pekiştirmiştir [2]. İngiliz 1958 Doğum Kohortu gibi kohortların bazı çalışmalara dahil edilmesi, genetik keşif ve replikasyon için iyi karakterize edilmiş popülasyon kaynaklarının kullanımına daha fazla örnek teşkil etmektedir [13].
Metodolojik Yaklaşımlar ve Çalışma Tasarımı Hususları
Section titled “Metodolojik Yaklaşımlar ve Çalışma Tasarımı Hususları”Bağırsak hastalıkları için genetik risk faktörlerinin sağlam bir şekilde tanımlanması, büyük ölçüde sofistike metodolojik yaklaşımlara, öncelikle büyük ölçekli Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmalarına (GWAS) dayanmaktadır. Bu çalışmalar, belirli bir hastalığı olan bireylerde sağlıklı kontrollere kıyasla daha sık görülen genetik varyantları, tipik olarak tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlamak için tüm genomu sistematik olarak tarar[9]. Bu metodolojilerin kritik bir yönü, istatistiksel gücü sağlamak ve sahte ilişkilerin olasılığını azaltmak için yeterince büyük örneklem boyutları ve çok merkezli işbirlikleri kullanmayı içerir. Örneğin, Crohn hastalığı için 30’dan fazla yatkınlık lokusu ve erken başlangıçlı IBD için yeni varyantlar tanımlayan çalışmalar, çok sayıda araştırma kurumunu kapsayan kapsamlı kohortları ve işbirliği ağlarını içermiştir[7].
Ayrıca, bağırsak hastalıklarına yönelik popülasyon çalışmalarındaki metodolojik titizlik, genellikle başlangıç bulgularını bağımsız kohortlarda doğrulamak için replikasyon fazlarını içerir, böylece sonuçların güvenilirliğini ve genellenebilirliğini artırır. Örneğin, Crohn hastalığı ve İBH için çok sayıda yatkınlık lokusunun tanımlanması, birden fazla kurumdan büyük, iyi karakterize edilmiş hasta ve kontrol kohortlarını içeren kapsamlı araştırmaların bir sonucudur ve genetik sinyalleri doğrulamak için dolaylı olarak doğrulama adımlarını içermektedir[7]. Tüm çalışma popülasyonlarının temsil edilebilirliğine ilişkin spesifik detaylar tam olarak sağlanmamış olsa da, bu çok uluslu çabalardaki katılımcı araştırma merkezlerinin geniş coğrafi dağılımı, çeşitli genetik arka planları yakalamaya ve bulguların genellenebilirliğini maksimize etmeye yönelik bir taahhüdü düşündürmektedir [5]. Bu sistematik yaklaşım, bağırsak hastalıkları riskine önemli ölçüde katkıda bulunan genetik varyantların güvenle tanımlanmasına olanak tanır.
Bağırsak Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Bağırsak Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak bağırsak hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynimde Crohn hastalığı var; bende de olur mu?
Section titled “1. Ebeveynimde Crohn hastalığı var; bende de olur mu?”Ebeveyninizde Crohn hastalığı olması, genetiğin önemli bir rol oynaması nedeniyle riskinizi artırır. Ancak, hastalığa yakalanacağınızın bir garantisi değildir. Birçok farklı gen bu riske katkıda bulunur ve çevresel faktörler de hastalığın bir bireyde ortaya çıkıp çıkmamasını büyük ölçüde etkiler.
2. Bir DNA testi, bağırsak hastalığına yakalanıp yakalanmayacağımı söyleyebilir mi?
Section titled “2. Bir DNA testi, bağırsak hastalığına yakalanıp yakalanmayacağımı söyleyebilir mi?”Bir DNA testi, Crohn veya çölyak hastalığı gibi bazı bağırsak hastalıklarına karşı artmış yatkınlıkla ilişkili bazı genetik belirteçleri tanımlayabilir. Bu bilgi, kişisel riskinizi değerlendirmeye yardımcı olabilir. Ancak, mevcut genetik testler henüz kimin hastalanacağını veya durumlarının ne kadar şiddetli olacağını kesin olarak tahmin edememektedir.
3. Ailemde bağırsak sorunları varsa bunları önleyebilir miyim?
Section titled “3. Ailemde bağırsak sorunları varsa bunları önleyebilir miyim?”Genlerinizi değiştiremeseniz de, genetik yatkınlığınızı anlamak proaktif adımlar atmanıza yardımcı olabilir. Daha yüksek risk altında olduğunuzu bilmek, hastalık gelişiminde de kritik öneme sahip olan beslenme veya yaşam tarzı gibi çevresel faktörleri değiştirmeye sizi teşvik edebilir. Genetik riske dayalı spesifik önleyici tedbirleri tanımlamak için araştırmalar devam etmektedir.
4. Ailemin geçmişi bağırsak hastalığı riskimi etkiler mi?
Section titled “4. Ailemin geçmişi bağırsak hastalığı riskimi etkiler mi?”Evet, etnik veya soy geçmişiniz, belirli bağırsak hastalıkları için genetik riskinizi etkileyebilir. Birçok genetik ilişkilendirme çalışması ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır, bu da bazı risk faktörlerinin bu gruplarda daha iyi anlaşıldığı anlamına gelir. Bu farklılıkları tam olarak anlamak için araştırmaların çeşitli popülasyonları dahil etmesi önemlidir.
5. Doktorlar bağırsak hastalığımın ne kadar kötüleşeceğini neden öngöremiyor?
Section titled “5. Doktorlar bağırsak hastalığımın ne kadar kötüleşeceğini neden öngöremiyor?”Bir bağırsak hastalığının kesin şiddetini veya ilerlemesini öngörmek zordur, çünkü bu, birçok genetik faktörün ve çevresel etkinin karmaşık bir etkileşimidir. Genetik belirteçleri tanımlamak bazı ipuçları sunabilse de, bunlar henüz klinik olarak faydalı bir öngörü için eksiksiz bir tablo sunmamaktadır. Hastalığın klinik görünümü, benzer genetik risklere sahip kişiler arasında bile büyük farklılıklar gösterebilir.
6. Bağırsak sorunları için genetik riskim varsa beslenmemin çok önemi var mı?
Section titled “6. Bağırsak sorunları için genetik riskim varsa beslenmemin çok önemi var mı?”Kesinlikle. Genetik yatkınlığa rağmen, beslenmeniz dahil çevresel faktörler çok önemlidir. Beslenme, bağırsak mikrobiyotanız ve bağışıklık sisteminizle etkileşime girerek enflamasyonu ve hastalık aktivitesini etkileyebilir. Sağlıklı beslenmeyi sürdürmek, semptomları yönetmek ve genetik riskinizin etkisini potansiyel olarak azaltmak için önemli bir stratejidir.
7. Kardeşim iyi ama benim bağırsak sorunlarım var – neden?
Section titled “7. Kardeşim iyi ama benim bağırsak sorunlarım var – neden?”Bu durum, bağırsak hastalıkları gibi kompleks durumlarda yaygındır. Kardeşinizle genetik yapınızın büyük bir kısmını paylaşsanız bile, birçok farklı yatkınlık geni işin içindedir ve siz farklı risk varyantı kombinasyonları miras almış olabilirsiniz. Dahası, çevresel faktörler, bağırsak mikrobiyotası ve immün yanıtlar kardeşler arasında büyük farklılıklar gösterebilir ve bu da farklı sağlık sonuçlarına yol açar.
8. Bağırsak semptomlarım günden güne neden bu kadar çok değişiyor?
Section titled “8. Bağırsak semptomlarım günden güne neden bu kadar çok değişiyor?”Bağırsak semptomlarınızdaki değişkenlik, genellikle genetik faktörler, bağışıklık sisteminiz, bağırsak bakterileri ve stres veya diyet gibi günlük çevresel tetikleyicilerin dinamik bir karışımından etkilenen bu hastalıkların karmaşık doğasından kaynaklanır. Küçük bir değişiklik gibi görünen şey, nasıl hissettiğinizi ve semptomlarınızın şiddetini önemli ölçüde etkileyebilir.
9. Bağırsak sorunları iş ve sosyal hayatımı gerçekten etkileyebilir mi?
Section titled “9. Bağırsak sorunları iş ve sosyal hayatımı gerçekten etkileyebilir mi?”Evet, kronik bağırsak hastalıkları günlük yaşamınızı önemli ölçüde etkileyebilir. Karın ağrısı, ishal veya yorgunluk gibi belirtiler, işe odaklanmayı, sosyal aktivitelere katılmayı veya normal rutininizi sürdürmeyi zorlaştırabilir. Bu durumlar yıpratıcı olabilir, yaşam kalitesinin düşmesine yol açabilir ve sağlığınızın birçok yönünü etkileyebilir.
10. Bağışıklık sistemimin bazı bağırsak sorunlarına neden olduğu doğru mu?
Section titled “10. Bağışıklık sistemimin bazı bağırsak sorunlarına neden olduğu doğru mu?”Evet, bu kesinlikle doğru. İnflamatuar bağırsak hastalıkları (Crohn hastalığı ve ülseratif kolit) ve çölyak hastalığı gibi birçok bağırsak hastalığı, bağırsakta aşırı aktif veya yanlış yönlendirilmiş bir bağışıklık yanıtı ile karakterizedir. Genetik faktörler, bağışıklık sisteminizi belirli tetikleyicilere anormal tepki vermeye yatkın hale getirmede sıkça rol oynar ve bu durum sindirim sistemi içinde inflamasyona (iltihaplanmaya) ve hasara yol açar.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut hale geldikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine geçmemelidir. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Rioux JD. et al. “Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis.”Nat Genet, 2007, PMID: 17435756.
[2] Hunt KA, et al. “Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response.”Nat Genet, 2008.
[3] Burgner, D. et al. “A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease.”PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, e1000319. PMID: 19132087.
[4] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, 2007.
[5] Imielinski M, et al. “Common variants at five new loci associated with early-onset inflammatory bowel disease.”Nat Genet, 2009.
[6] van Heel DA, et al. “A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21.”Nat Genet, 2007.
[7] Barrett JC, et al. “Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease.”Nat Genet, 2008.
[8] Libioulle, C. et al. “Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4.”PLoS Genet, vol. 3, no. 4, 2007, e58. PMID: 17447842.
[9] Duerr, R. H. et al. “A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene.”Science, vol. 314, no. 5804, 2006, pp. 1461-1463.
[10] Larson, MG. et al. “Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, S5. PMID: 17903304.
[11] Lunetta KL, et al. “Genetic correlates of longevity and selected age-related phenotypes: a genome-wide association study in the Framingham Study.” BMC Med Genet, 2007.
[12] Kugathasan S, et al. “Loci on 20q13 and 21q22 are associated with pediatric-onset inflammatory bowel disease.”Nat Genet, 2008.
[13] Franke, Andre, et al. “Systematic association mapping identifies NELL1 as a novel IBD disease gene.”PLoS One, vol. 2, no. 8, 2007, e691.