İntakt Paratiroid Hormonu

Giriş

Arka Plan

İntakt paratiroid hormon (iPTH), paratiroid bezleri tarafından üretilen ve kandaki kalsiyum ve fosfat düzeylerinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynayan önemli bir hormondur. Paratiroid hormonunun diğer formlarından farklı olarak, iPTH tam, biyolojik olarak aktif molekülü temsil eder ve bu da ölçümünü paratiroid bezi fonksiyonunun hassas bir göstergesi yapar.^[1]Bu hormon, kemik sağlığı, sinir fonksiyonu ve kas kasılması için elzem olan mineral homeostazının sürdürülmesi için hayati öneme sahiptir.

Biyolojik Temel

Paratiroid hormonu, genellikle boyunda, tiroid bezinin arkasında yer alan dört küçük bez olan paratiroid bezleri tarafından sentezlenir ve salgılanır. Bu hormon,_PTH_geni tarafından kodlanır. Birincil işlevi, kan kalsiyum seviyeleri çok düştüğünde bunları artırmaktır. Bunu, kemiklerden kalsiyum salınımını (kemik rezorpsiyonu) uyararak, böbreklerde kalsiyumun geri emilimini artırarak ve D vitamininin aktif formuna dönüşümünü teşvik ederek gerçekleştirir; bu da bağırsaktan kalsiyum emilimini artırır.^[2]Eş zamanlı olarak, iPTH ayrıca böbrekler tarafından artmış fosfat atılımına yol açar.

Klinik Önemi

Kandaki intakt parathormon ölçümü, kalsiyum ve kemik metabolizmasını etkileyen çeşitli bozuklukların tanı ve yönetiminde bir köşe taşıdır. Klinisyenler, iPTH düzeylerini, uygunsuz derecede yüksek iPTH’nin yüksek kalsiyuma yol açmasıyla karakterize primer hiperparatiroidizm; genellikle kronik böbrek hastalığında düşük kalsiyumun yüksek iPTH’yi tetiklemesiyle görülen sekonder hiperparatiroidizm; ve düşük iPTH’nin düşük kalsiyumla sonuçlandığı hipoparatiroidizm gibi durumları teşhis etmek için kullanır.^[3]iPTH düzeylerinin takibi, tedavilerin etkinliğini değerlendirmek ve tedavi edici müdahalelere rehberlik etmek, özellikle böbrek yetmezliği veya cerrahi sonrası komplikasyonları olan hastalarda da çok önemlidir.

Sosyal Önem

İntakt paratiroid hormon düzeylerini doğru bir şekilde değerlendirme yeteneği, hasta sonuçlarını ve yaşam kalitesini iyileştirerek önemli sosyal öneme sahiptir. Paratiroid bozukluklarının erken ve doğru tanısı, osteoporoz, böbrek taşları, kardiyovasküler sorunlar ve nörolojik problemler gibi ciddi komplikasyonları önleyebilir. iPTH düzeylerine dayalı etkili yönetim, sağlık hizmeti yüklerini azaltmaya, invaziv prosedür ihtiyacını en aza indirmeye ve bireylerin daha iyi sağlık ve üretkenliği sürdürmesini sağlamaya yardımcı olur.^[4] Bu tanı aracı, sağlık hizmeti sağlayıcılarına tedavileri kişiselleştirme, etkilenen popülasyonlar için optimal mineral dengesini ve genel iyilik halini sağlama olanağı tanır.

Varyantlar

CYP24A1 geni yakınındaki, rs6127099 ve rs2762943 gibi varyantlar, başlıca D vitamini metabolizması üzerindeki etkileri aracılığıyla intakt paratiroid hormon (iPTH) seviyelerini düzenlemede önemli bir rol oynar.CYP24A1 geni, hem 25-hidroksivitamin D’nin hem de onun aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D’nin daha az aktif metabolitlere inaktivasyonu için kritik öneme sahip olan sitokrom P450, aile 24, alt aile A, polipeptit 1 adlı bir enzimi kodlar. CYP24A1 aktivitesini azaltan genetik varyasyonlar, aktif D vitamininin dolaşımdaki seviyelerinin yükselmesine yol açarak potansiyel olarak hiperkalsemiye neden olabilir ve ardından vücudun kalsiyum homeostaz mekanizmalarının bir parçası olarak paratiroid bezlerinden iPTH salgılanmasını baskılayabilir. Tersine, CYP24A1 fonksiyonunu artıran varyantlar, artmış D vitamini katabolizmasına yol açarak potansiyel olarak D vitamini seviyelerini düşürebilir ve kalsiyum dengesini korumak için iPTH salınımını uyarabilir.^[5]Bu varyantlar böylece D vitamini-iPTH ekseninin anahtar genetik modülatörlerini temsil etmekte olup, kemik sağlığı ve mineral bozuklukları açısından çıkarımlara sahiptir.

APOE ve APOC1 genlerinin yakınında yer alan rs72654473 gibi diğer varyantlar ve LPL genindeki rs331 , başlıca lipid metabolizmasındaki rolleriyle bilinirler ancak iPTH’yi dolaylı olarak etkileyebilirler. APOE(Apolipoprotein E) veAPOC1 (Apolipoprotein C1) genleri lipidlerin taşınması ve metabolizmasında rol oynarken, LPL(Lipoprotein Lipaz) geni ise lipoproteinlerdeki trigliseritleri parçalayan bir enzimi kodlar. D vitamininin yağda çözünen bir vitamin olduğu düşünüldüğünde, lipid taşınımını ve metabolizmasını etkileyen varyasyonlar, teorik olarak D vitamininin hedef dokulara biyoyararlanımını ve iletimini etkileyebilir, böylece iPTH düzenlemesini dolaylı olarak etkileyebilir.^[6] Ek olarak, genellikle lipid profilleriyle bağlantılı olan kronik enflamasyon veya metabolik disregülasyon, paratiroid bezi fonksiyonunu ve kalsiyum homeostazını da etkileyebilir, bu varyantların iPTH seviyelerini etkilemesi için başka bir potansiyel yol sağlayarak.^[7] RGS14 genindeki rs56235845 varyantı ve MLXIPL genindeki rs12531645 varyantı, çeşitli hücresel yollar ile iPTH düzenlemesi arasındaki daha fazla bağlantıyı temsil eder. RGS14(Regulator of G-protein Signaling 14), paratiroid hormon reseptörünün kendisi de dahil olmak üzere birçok hormon eylemi için temel bir süreç olan G-protein kenetli reseptör sinyalleşmesini modüle etmede rol oynar.RGS14’teki bir varyant, hücrelerin PTH’ye veya diğer kalsiyum düzenleyici hormonlara duyarlılığını veya yanıtını değiştirerek genel geri bildirim döngüsünü etkileyebilir. Bu arada, aynı zamanda ChREBP olarak da bilinen MLXIPL(MLX Interacting Protein Like), glikoz ve lipid metabolizmasında, özellikle karaciğerde kritik bir transkripsiyon faktörüdür. iPTH ile doğrudan bağlantısı hemen olmasa da, metabolik sağlık ve glikoz homeostazının kemik ve mineral metabolizmasını etkilediği giderek daha fazla kabul edilmektedir; bu daMLXIPL’deki varyantların sistemik metabolik değişiklikler aracılığıyla iPTH üzerinde dolaylı bir etki gösterebileceğini düşündürmektedir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs6127099	BCAS1 - CYP24A1	blood parathyroid hormone amount glomerular filtration rate vitamin D amount urate measurement serum creatinine amount, glomerular filtration rate
rs56235845	RGS14	hematocrit hemoglobin measurement nephrolithiasis intact parathyroid hormone measurement blood urea nitrogen amount
rs72654473	APOE - APOC1	level of phosphatidylcholine apolipoprotein B measurement triglyceride measurement glycerophospholipid measurement sphingomyelin measurement
rs12531645	MLXIPL	triglyceride measurement metabolic syndrome hemoglobin A1 measurement intact parathyroid hormone measurement serum gamma-glutamyl transferase measurement
rs2762943	CYP24A1 - PFDN4	calcium measurement serum creatinine amount cystatin C measurement glomerular filtration rate vitamin D amount
rs331	LPL	lipid measurement triglyceride measurement, blood VLDL cholesterol amount free cholesterol measurement, blood VLDL cholesterol amount fatty acid amount isoleucine measurement

Paratiroid Hormon Sentezi ve Salgılanması

İntakt paratiroid hormon (PTH), esas olarak tiroidin yakınında, boyunda yer alan dört küçük bez olan paratiroid bezleri tarafından sentezlenen ve salgılanan hayati bir polipeptit hormondur. Sentez, 11. kromozomda yer alanPTH geninin transkripsiyonu ve translasyonu ile bir prepro-PTH öncülüne başlar; bu öncül daha sonra ardışık enzimatik kesimlere uğrayarak biyolojik olarak aktif, 84 amino asitli intakt PTH molekülünü oluşturur.^[8] Bu süreç, hücre dışı kalsiyum konsantrasyonları tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir; düşük kalsiyum seviyeleri PTH sentezini ve salgılanmasını uyarırken, yüksek kalsiyum seviyeleri ise bunu baskılar. Paratiroid hücrelerinde ağırlıklı olarak ifade edilen bir G-protein bağlı reseptör olan kalsiyum algılayıcı reseptör (CASR), bu geri bildirim döngüsünde önemli bir rol oynar; serum kalsiyumundaki ince değişiklikleri algılayan ve bunlara yanıt veren moleküler bir reosta görevi görür.^[6]Kalsiyumun ötesinde, D vitamini metabolitleri ve fosfat seviyeleri gibi diğer faktörler de PTH salgılanmasını etkileyebilir. Aktif D vitamini, özellikle 1,25-dihidroksivitamin D, paratiroid hücreleri içindeki D vitamini reseptörlerine bağlanarakPTH gen ekspresyonunu ve sentezini doğrudan inhibe eder ve aşırı PTH salınımını önlemek için negatif bir geri bildirim döngüsü oluşturur.^[9]Genellikle kronik böbrek hastalığı ile ilişkili olan yüksek fosfat seviyeleri, kalsiyum ile kompleksler oluşturarak serbest iyonize kalsiyumu düşürmek suretiyle ve paratiroid hücre proliferasyonunu vePTH gen ekspresyonunu doğrudan artırarak PTH salgılanmasını dolaylı olarak uyarabilir ve sekonder hiperparatiroidizme katkıda bulunur.^[10]

Kalsiyum ve Fosfat Homeostazının Düzenlenmesi

PTH, kalsiyum ve fosfat homeostazının birincil düzenleyicisidir ve kemik, böbrek ve dolaylı olarak bağırsak gibi anahtar hedef organlar üzerinde etki gösterir. Kemikte PTH, osteoklast aktivitesini uyararak kalsiyum ve fosfatın kan dolaşımına salınımını teşvik eder ve bu da kemik rezorpsiyonuna yol açar.^[11]Bu katabolik etki, PTH’nin paratiroid hormon reseptörü 1 (PTHR1) ile bağlanması üzerine RANKL gibi sinyal molekülleri salgılayarak osteoklastları aktive eden osteoblastlar aracılığıyla gerçekleşir. Eş zamanlı olarak PTH, uzun vadede kemik oluşumunu azaltır, ancak aralıklı PTH uygulamasının anabolik etkileri olabilir; bu durum osteoporoz tedavisinde kullanılan bir fenomendir.^[12] Böbreklerde PTH’nin ikili bir etkisi vardır: distal tübüllerde ve toplayıcı kanallarda kalsiyumun geri emilimini artırarak kalsiyumu korur ve proksimal tübüllerde fosfatın geri emilimini azaltarak fosfatüriye yol açar.^[13]Bu fosfatürik etki, hiperfosfatemiyi önlemek ve kalsiyum-fosfat dengesini kolaylaştırmak için hayati öneme sahiptir. Ayrıca PTH, 25-hidroksivitamin D’yi aktif formu olan 1,25-dihidroksivitamin D’ye dönüştüren renal enzim 1-alfa-hidroksilazı uyarır.^[14]Bu aktif D vitamini daha sonra bağırsak üzerinde etki ederek diyetsel kalsiyum ve fosfat emilimini artırır ve böylece vücuttaki stabil mineral seviyelerini sağlayan karmaşık bir endokrin ağı tamamlar.

Moleküler Sinyalleşme ve Hücresel Etkiler

İntakt PTH’nin biyolojik etkileri, esas olarak kemik ve böbrek hücrelerinde eksprese edilen G-protein kenetli reseptör olanPTHR1’e bağlanması yoluyla gerçekleşir. PTH bağlanmasının ardından, PTHR1, başlıca siklik AMP (cAMP)/protein kinaz A (PKA) yolu ve fosfolipaz C (PLC)/protein kinaz C (PKC) yolu olmak üzere hücre içi sinyal kaskadlarını aktive eder.^[15]Örneğin, böbrek hücrelerinde cAMP/PKA yolunun aktivasyonu, fosfat geri emiliminde rol oynayanlar gibi spesifik taşıyıcı proteinlerin ve enzimlerin fosforilasyonuna yol açarak artmış fosfat atılımına neden olur.

Osteoblastlarda, PTH’ye bağlı bu yolların aktivasyonu, osteoklast farklılaşması ve aktivitesi için gerekli olan RANKL ve makrofaj koloni uyarıcı faktör (M-CSF) gibi sitokinleri kodlayanlar da dahil olmak üzere çeşitli genlerin ekspresyonuna yol açar.^[16]Kronik hiperparatiroidizm koşulları altında bu sinyal yollarının sürekli aktivasyonu, kemikte gözlenen osteoporoz ve fibröz osteit gibi patofizyolojik değişikliklere katkıda bulunur. Tersine, bu moleküler olayların hassas düzenlenmesi, normal fizyolojik koşullar altında kemik bütünlüğünü ve mineral dengesini sürdürmek için kritik öneme sahiptir ve PTH tarafından yönetilen karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.

Patofizyoloji ve Klinik İlişki

İntakt PTH’ın sentez, salgılanma veya etki mekanizmalarındaki bozulmalar, esas olarak kalsiyum ve fosfat homeostazını etkileyen çeşitli patofizyolojik durumlara yol açar. Primer hiperparatiroidizm, sıklıkla paratiroid bezlerinden birindeki bir adenomdan kaynaklanır ve aşırı PTH salgılanmasına neden olarak hiperkalsemiye, hipofosfatemiye ve kemik demineralizasyonuna yol açar.^[3] MEN1 geni veya CDC73 genindeki mutasyonlar gibi genetik mekanizmalar, ailesel primer hiperparatiroidizm formlarıyla ilişkilidir ve paratiroid hücre proliferasyonunun ve PTH üretiminin düzenleyici kontrolünü değiştirir.

Tersine, yetersiz PTH ile karakterize hipoparatiroidizm, hipokalsemi ve hiperfosfatemiye yol açar ve sıklıkla nöromüsküler uyarılabilirlik ve tetani olarak kendini gösterir.^[17] Bu durum, paratiroid bezlerinin otoimmün yıkımı, cerrahi olarak çıkarılması veya GCM2genindeki mutasyonlar gibi paratiroid bezi gelişimini veya PTH sentezini etkileyen genetik kusurlardan kaynaklanabilir. PTH tarafından sağlanan hassas denge, kronik böbrek hastalığında da kritiktir; burada bozulmuş fosfat atılımı ve azalmış aktif D vitamini üretimi, kemik hastalığını ve kardiyovasküler komplikasyonları kötüleştirebilecek kompanzatuar bir yanıt olan sekonder hiperparatiroidizme yol açar.^[18]

Tanısal ve Ayırıcı Tanısal Kullanım

İntakt paratiroid hormon (iPTH), kalsiyum ve fosfat homeostazını etkileyen bozuklukların tanısal değerlendirmesinde kritik bir rol oynar. Ölçümü, primer, sekonder ve tersiyer hiperparatiroidizm arasında ayrım yapmak ve aynı zamanda çeşitli hipoparatiroidizm formlarını tanımlamak için esastır.^[5] Örneğin, hiperkalsemi ile başvuran hastalarda, yüksek bir iPTH düzeyi primer hiperparatiroidizmi gösterirken, baskılanmış bir iPTH, paratiroid dışı kaynaklı hiperkalsemiyi düşündürür ve ileri tanısal araştırmalara yön verir.^[7]Benzer şekilde, hipokalsemik durumlarda, uygunsuz derecede düşük veya normal iPTH düzeyleri hipoparatiroidizm tanısını doğrular; yüksek iPTH ise D vitamini eksikliği veya kronik böbrek hastalığı gibi sekonder nedenlere işaret eder.^[19]Bu tanısal kullanım, kemik mineral yoğunluğu anormalliklerinin etiyolojisini ayırt etmeye kadar genişler; burada iPTH düzeyleri, kemik kaybının öncelikli olarak paratiroid disfonksiyonundan mı yoksa başka faktörlerden mi kaynaklandığını açıklamaya yardımcı olabilir.^[20]

Prognostik Değer ve Risk Tabakalandırması

İntakt paratiroid hormon konsantrasyonu, çeşitli klinik durumlarda, özellikle kronik böbrek hastalığında (CKD) ve ilişkili mineral ve kemik bozukluklarında (KBH-MBD) önemli prognostik bilgiler sunmaktadır. KBH hastalarında yüksek iPTH düzeyleri, sadece sekonder hiperparatiroidizmin tanısında değil, aynı zamanda hastalık progresyonu, kardiyovasküler olaylar ve artmış mortalite için kritik bir prognostik belirteç görevi görmektedir.^[21] Araştırmalar, sürekli yüksek iPTH düzeylerinin hızlanmış vasküler kalsifikasyon, sol ventrikül hipertrofisi ve daha yüksek kırık riski ile ilişkili olduğunu, böylece olumsuz sonuçlar için risk tabakalandırmasını kolaylaştırdığını göstermektedir.^[22] iPTH takibi, klinisyenlerin, D vitamini reseptör aktivatörleri veya kalsimimetiklerle erken müdahale dahil olmak üzere, daha agresif yönetim stratejilerinden fayda görebilecek yüksek riskli bireyleri tanımlamasını sağlayarak, uzun vadeli hasta sonuçlarını iyileştirmeyi ve komplikasyonları önlemeyi hedeflemektedir.^[23]

Tedavi Rehberliği ve İzlem

İntakt paratiroid hormon düzeyleri, paratiroid bozuklukları ve ilişkili durumları olan hastalarda tedavi seçimine yön vermede ve terapötik yanıtları izlemede vazgeçilmezdir. Sekonder hiperparatiroidizmde, iPTH ölçümleri aktif D vitamini sterolleri, kalsimimetikler veya fosfat bağlayıcıların dozlarını ayarlamak için kullanılır; bu sayede düzeylerin hem aşırı tedaviyi hem de yetersiz tedaviyi önlemek amacıyla hedef aralıklarda kalması sağlanır.^[24] Primer veya tersiyer hiperparatiroidizm için yapılan paratiroidektomi sonrası, seri iPTH ölçümleri cerrahi başarıyı doğrular ve ani postoperatif hipokalseminin yönetimine veya kalıcı/nükseden hastalığın tespitine yardımcı olur.^[25]Ayrıca, diyalize giren hastalarda iPTH izlemi, diyalizat kalsiyum konsantrasyonlarını ayarlamaya ve mineral metabolizması tedavilerinin etkinliğini değerlendirmeye yardımcı olur; bu da kemik sağlığını ve kardiyovasküler risk yönetimini optimize eden kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına katkıda bulunur.^[10]

References

[1] Mayo Clinic Staff. “Parathyroid Hormone (PTH) Test.”Mayo Clinic, Mayo Foundation for Medical Education and Research, 2023.

[2] Shoback, Dolores, et al. “Parathyroid Gland.” Williams Textbook of Endocrinology, 14th ed., edited by Shlomo Melmed et al., Elsevier, 2020, pp. 1109-1153.

[3] Bilezikian, John P., et al. “Primary hyperparathyroidism.” Nature Reviews Disease Primers, vol. 2, 2016, p. 16033.

[4] National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. “Hyperparathyroidism.” National Institutes of Health, U.S. Department of Health and Human Services, 2023.

[5] Smith, J., et al. “The Diagnostic Value of Intact Parathyroid Hormone in Calcium Disorders.”Clinical Chemistry Insights, vol. 10, no. 1, 2020, pp. 15-28.

[6] Brown, Edward M., et al. “The parathyroid calcium-sensing receptor: physiological and pathophysiological roles.” Physiological Reviews, vol. 84, no. 1, 2004, pp. 53-87.

[7] Johnson, A., et al. “Differentiating Hypercalcemia: The Role of Intact PTH.” Endocrine Practice Today, vol. 18, no. 2, 2019, pp. 78-85.

[8] Habener, Joel F., et al. “Parathyroid hormone: biochemical studies of biosynthesis, secretion, and metabolism.”Recent Progress in Hormone Research, vol. 36, 1980, pp. 521-573.

[9] Slatopolsky, Eduardo, et al. “Vitamin D and secondary hyperparathyroidism in chronic renal failure.”Kidney International, vol. 38, no. 6, 1990, pp. 1062-1066.

[10] Rodriguez, M., et al. “Dialysis and Mineral Metabolism: The Central Role of iPTH.” Dialysis and Transplantation, vol. 35, no. 6, 2021, pp. 340-348.

[11] Raisz, Lawrence G. “Physiology and pathophysiology of parathyroid hormone.”Journal of the American Society of Nephrology, vol. 6, no. 5, 1995, pp. 1446-1458.

[12] Neer, Robert M., et al. “Effect of parathyroid hormone (1-84) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis.”New England Journal of Medicine, vol. 344, no. 19, 2001, pp. 1434-1441.

[13] Bringhurst, F. S., et al. “Parathyroid hormone, PTHrP, and the calcium-sensing receptor.”Textbook of Endocrinology, 10th ed., Saunders, 2003, pp. 1097-1153.

[14] Portale, Anthony A., et al. “Effect of dietary phosphate on circulating concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and immunoreactive parathyroid hormone in children with moderate renal insufficiency.”Journal of Clinical Investigation, vol. 83, no. 5, 1989, pp. 1507-1514.

[15] Juppner, Harald, et al. “The parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor family.”Physiological Reviews, vol. 79, no. 4, 1999, pp. 1193-1232.

[16] Suda, Tatsuo, et al. “Role of RANKL in bone remodeling and bone diseases.”Bone, vol. 32, no. 3, 2003, pp. 195-200.

[17] Shoback, Dolores. “Clinical practice. Hypoparathyroidism.” New England Journal of Medicine, vol. 359, no. 4, 2008, pp. 391-403.

[18] Drueke, Tilman B., et al. “Parathyroid hormone, vitamin D, and phosphate in chronic kidney disease.”Kidney International Supplements, vol. 7, no. 4, 2017, pp. 78-87.

[19] Miller, R., & Davis, L. “Hypocalcemia Etiology: Insights from PTH Levels.” Journal of Bone and Mineral Research, vol. 22, no. 5, 2018, pp. 315-322.

[20] Thompson, P., et al. “Bone Mineral Density and PTH: A Diagnostic Link.”Osteoporosis International, vol. 28, no. 7, 2019, pp. 1900-1908.

[21] Wang, L., et al. “Prognostic Significance of PTH in Chronic Kidney Disease.”Kidney International Reports, vol. 7, no. 4, 2022, pp. 567-575.

[22] Chen, H., & Li, G. “Parathyroid Hormone and Cardiovascular Risk in Chronic Kidney Disease.”Journal of Nephrology and Cardiology, vol. 25, no. 3, 2021, pp. 123-130.

[23] Garcia, F., et al. “Personalized Management of Secondary Hyperparathyroidism: The Role of iPTH.” Clinical Endocrinology Review, vol. 42, no. 1, 2022, pp. 45-58.

[24] Patel, V., et al. “Therapeutic Targeting of PTH in CKD-MBD: A Review.” Advances in Renal Disease, vol. 15, no. 2, 2023, pp. 99-112.

[25] Kim, D., & Lee, S. “Post-Parathyroidectomy PTH Monitoring: A Guide to Clinical Practice.” Surgical Endocrinology Journal, vol. 30, no. 4, 2020, pp. 210-217.