Enflamatuar Bağırsak Hastalığı

Enflamatuar Bağırsak Hastalığı (IBD), başlıca gastrointestinal sistemi etkileyen, kronik, tekrarlayıcı enflamatuar bozukluklar grubunu ifade eder. İki ana formu Crohn hastalığı ve ülseratif kolittir. EBH tipik olarak yaşamın ikinci ila dördüncü dekatlarında pik başlangıç yaşıyla ortaya çıkar^[1]. Avrupa kökenli popülasyonlarda, prevelanslar 100.000 kişi başına ortalama 100 ila 150 civarındadır ^[1].

EBH’nin kesin nedeni tam olarak anlaşılamamıştır, ancak yaygın olarak kabul gören bir hipotez, genetik olarak yatkın bireylerde, yaygın komensal bağırsak bakterilerinin mukoza zarında uygunsuz, aşırı aktif ve kalıcı bir immün yanıtı tetikleyerek bağırsak dokusu hasarına yol açtığını öne sürmektedir ^[1]. Genetik faktörlerin EBH gelişiminde önemli bir rol oynadığı bilinmektedir; bu durum, Aşkenaz Yahudileri gibi belirli popülasyonlarda artan oranlar, ailesel kümelenme ve dizigotik ikizlere kıyasla monozigotik ikizlerde daha yüksek konkordans oranları ile kanıtlanmıştır ^[1]. Erken genetik analizler, NOD2 genindeki varyantların Crohn hastalığına yatkınlıkla ilişkisi gibi bağlantıları tanımlamıştır ^[2]. Daha yakın zamanlarda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlamıştır. Örneğin, IL23R geni bir EBH yatkınlık geni olarak tanımlanmış ^[1]ve sadece Crohn hastalığı için 30’dan fazla farklı yatkınlık lokusu belirlenmiştir^[3]. Araştırmalar ayrıca, otofaji gibi süreçlerin hastalık patogenezinde rol oynadığını^[4] ve NELL1 gibi yeni genleri tanımladığını göstermektedir ^[5].

EBH; karın ağrısı, ishal, rektal kanama, kilo kaybı ve yorgunluk gibi çeşitli semptomlarla ortaya çıkarak hastaların yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler. Bu durumların kronik ve tekrarlayıcı doğası, ilaçlar, diyet değişiklikleri ve bazen de cerrahiyi içerebilen sürekli tıbbi yönetimi gerektirmektedir. EBH’nin önemli prevelansı, sağlık hizmetleri üzerinde büyük bir yük oluşturmakta ve genetik ve çevresel temellerine yönelik sürekli araştırmaların sosyal önemini vurgulayarak, tanı araçlarının, tedavi stratejilerinin ve nihayetinde önlemenin geliştirilmesini hedeflemektedir.

Sınırlamalar

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

İnflamatuar bağırsak hastalığı gibi karmaşık durumlar için yapılan ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla çalışma tasarımlarında ve istatistiksel güçlerinde doğuştan gelen sınırlamalarla karşılaştı. Bazı keşif aşamalarındaki nispeten mütevazı örneklem büyüklükleri, 2,0’lık bir odds oranı gibi orta etki büyüklüğündeki ilişkilendirmeleri tespit etme gücünün yaklaşık %50 olduğu anlamına geliyordu^[6]. Bu kısıtlama, tüm genetik mimarinin eksik tahmin edilmesine yol açabilir, hastalık duyarlılığına daha küçük, ancak kümülatif olarak anlamlı katkılar sağlayan çok sayıda varyantı potansiyel olarak gözden kaçırabilir. Sonuç olarak, bu tür çalışmalardan elde edilen bulguların yorumlanması, tespit edilemeyen ilişkilendirmelerin olasılığını ve daha büyük kohortlarda doğrulama ihtiyacını kabul etmelidir.

Ayrıca, önceki GWAS’larda kullanılan belirli Affymetrix çipleri gibi genotipleme platformları, tüm genom boyunca yaygın genetik varyasyonun tam kapsamını sağlayamadı ^[7]. Bu platformlar aynı zamanda, hastalık riskine önemli, yüksek penetranslı katkılar barındırabilen nadir varyantları veya yapısal varyantları tespit etme yetenekleri açısından da içsel olarak sınırlıydı^[7]. Bu sorunları ele almak ve yanıltıcı ilişkilendirmeleri azaltmak için, ilk bulguları doğrulamayı ve istatistiksel titizliği, aksi takdirde aşırı muhafazakar çoklu test düzeltmeleriyle maskelenebilecek ilişkilendirmelerin tespitiyle dengelemeyi amaçlayan replikasyon çalışmaları ve aşamalı çalışma tasarımları çok önemliydi ^[6].

Fenotipik Tanım ve Popülasyon Özgüllüğü

İnflamatuvar bağırsak hastalığı, klinik olarak tanımlanmış bir durum olarak, çalışma kohortları arasında kesin ve tek tip fenotipik karakterizasyon elde etmede zorluklar sunmaktadır. Bireyler arasında hastalık sunumu, şiddeti ve ilerlemesindeki doğasında var olan heterojenite, tutarlı genetik ilişkilendirmelerin tanımlanmasını zorlaştırabilir, potansiyel olarak sinyalleri seyrelterek veya belirli hastalık alt-fenotiplerine özgü lokusların keşfedilmesine yol açarak^[6]. Bu karmaşıklık, daha rafine fenotipleme yaklaşımlarının, daha güçlü, daha hedefe yönelik etkilere sahip genetik varyantları tespit etme gücünü artırabileceğini ve böylece farklı hastalık belirtilerinde rol oynayan spesifik biyolojik yolların daha iyi anlaşılmasını sağlayabileceğini düşündürmektedir.

İnflamatuvar bağırsak hastalığına yönelik birçok erken genetik ilişkilendirme çalışmasına dahil edilen popülasyonlar, katkıda bulunan araştırma kurumlarının coğrafi konumlarını yansıtacak şekilde, öncelikli olarak Avrupa ve Kuzey Amerika kökenli bireyleri temsil etmekteydi ^[3]. Bu çalışmalar çok sayıda duyarlılık lokusunu tanımlamada etkili olmuş olsa da, bu bulguların farklı kökenlere sahip popülasyonlara genellenebilirliği önemli bir husus olmaya devam etmektedir. Çeşitli etnik gruplar arasındaki genetik arka planlardaki, çevresel maruziyetlerdeki ve gen-çevre etkileşimlerindeki farklılıklar, tanımlanan risk varyantlarının prevalansını, penetransını ve genel etkisini etkileyebilir; bu da küresel uygulanabilirliği sağlamak için gelecekteki genetik araştırmalarda daha geniş ve kapsayıcı popülasyon temsilinin gerekliliğini vurgulamaktadır.

Tamamlanmamış Kalıtım ve Etiyolojik Boşluklar

İnflamatuvar bağırsak hastalığı için çok sayıda yatkınlık lokusunun tanımlanmasında önemli ilerlemelere rağmen, hastalığın tahmini kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı, mevcut genom çapında ilişkilendirme yaklaşımları aracılığıyla keşfedilen yaygın genetik varyantlar tarafından açıklanamamaktadır^[7]. Genellikle “kayıp kalıtım” olarak adlandırılan bu fenomen, bireysel olarak çok küçük etki boyutlarına sahip birçok yaygın varyantın kümülatif etkisi, mevcut genotipleme dizileri tarafından yeterince yakalanamayan nadir varyantların katkısı veya mevcut metodolojilerle saptanması zor olan karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimleri dahil olmak üzere çeşitli faktörlere bağlanabilir. Sonuç olarak, mevcut genetik manzara, hastalığın genel genetik yatkınlık ve risk mimarisine dair eksik bir tablo sunmaktadır.

Ayrıca, inflamatuvar bağırsak hastalığının etiyolojisi karmaşıktır ve genetik yatkınlık, çevresel faktörler ve bağırsak mikrobiyomu arasında dinamik bir etkileşimi içerir. Genetik ilişkilendirme çalışmaları genetik lokusları belirlemede başarılı olsa da, hastalığın başlangıcına ve ilerlemesine katkıda bulunan belirli çevresel maruziyetler veya bunların genetik varyantlarla olan karmaşık etkileşimleri hakkında genellikle sınırlı bilgi sunarlar. Bu kritik genetik olmayan faktörlerin kapsamlı değerlendirilmesi ve entegrasyonu, çoğunlukla ilk genetik çalışmaların kapsamının dışındadır; bu da, tam patojenik mekanizmaları ve genetik risk faktörlerinin işlediği daha geniş biyolojik bağlamı tam olarak aydınlatma konusunda önemli bir bilgi boşluğunu işaret etmektedir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, sindirim sisteminin kronik inflamasyonu ile karakterize karmaşık bir durum olan inflamatuar bağırsak hastalığına (IBD) bireylerin yatkınlığının belirlenmesinde kritik bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, IBD ile ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) ve gen tanımlamıştır; bunların çoğu bağışıklık tepkilerini ve bağırsak bariyer fonksiyonunu etkilemektedir. Bu varyantlar genellikle temel inflamatuar yollarda yer alan genlerde bulunur ve IBD’ün altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgular.

Proinflamatuar sitokin interlökin-23 reseptörünün bir alt birimini kodlayanIL23R geni içindeki varyantlar, İBH yatkınlığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir. IL-23 yolu, özellikle bağırsakta, bağışıklık düzenlemesi ve inflamasyon için merkezi bir öneme sahiptir. Dikkate değer bir varyant olan rs11209026 (Arg381Gln), IL23R proteininin sitoplazmik alanında bir amino asit değişikliği ile sonuçlanan nonsinonim bir SNP’dir^[1]. Bu varyant türler arasında yüksek oranda korunmuştur ve İBH ile önemli bir ilişkiye sahiptir; glutamin alleli, arjinin allelinden daha az yaygındır^[1]. rs11209026 ötesinde, IL23R gen bölgesindeki rs7547569 , rs6669582 , rs11581607 ve rs113935720 gibi diğer varyantlar da hastalık riskine katkıda bulunur.IL23R içinde birden fazla bağımsız ilişkilendirme sinyalinin varlığı, çeşitli varyantların veya bunların kombinasyonlarının, genin fonksiyonunu, potansiyel olarak çeşitli alternatif olarak eklenmiş mRNA izoformları aracılığıyla etkilediğini düşündürmektedir ^[1]. Çalışmalar, Crohn hastalığı hastalarının kolonik lamina propriasındaki mononükleer hücrelerdeIL23R ekspresyonunun önemli ölçüde yukarı regüle edildiğini göstermektedir, bu da bağırsak inflamasyonundaki rolünü daha da vurgulamaktadır ^[8]. IL23R’ye yakın konumda bulunan bir psödogen olan RNU4ATAC4P geni, bu bölgedeki genel genetik riske de katkıda bulunabilir; muhtemelen IL23R dahil olmak üzere yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu veya regülasyonunu etkileyerek.

İBH için bir başka kritik lokus, TNF süper ailesi üyesi 15’i kodlayan ve aynı zamanda TL1A olarak da bilinen TNFSF15 genini içerir. Bu protein, bağışıklık hücre aktivasyonu ve inflamatuar süreçlerde rol oynayan bir sitokindir. TNFSF15 genindeki varyantlar, rs10817678 , rs56211063 ve rs7848647 dahil olmak üzere, Crohn hastalığına yatkınlık sağladığı gösterilmiştir ^[9]. Bu genetik değişiklikler, TL1A’nın ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel aktivitesini değiştirebilir, böylece bağırsaktaki pro-inflamatuar ve anti-inflamatuar sinyallerin dengesini etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, abartılı veya kontrolsüz bir bağışıklık yanıtına yol açarak, İBH’nin karakteristik kronik inflamasyonuna katkıda bulunabilir. TNFSF15 yakınında yer alan DELEC1 geni de bu varyantlarla ilişkilidir ve bu genomik bölgede potansiyel bir sinerjistik etki veya düzenleyici etkileşim düşündürmektedir.

6. kromozomdaki Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, İBH dahil olmak üzere immün sistemle ilişkili hastalık yatkınlığı için iyi bilinen bir merkezdir. Bu kompleks içindeHLA-DQB1, HLA-DRB9 ve HLA-DRA gibi genler, antijenleri T hücrelerine sunarak adaptif bağışıklık yanıtlarını başlatmak için hayati öneme sahiptir. HLA-DQB1 ve MTCO3P1 ile ilişkili rs9275224 , HLA-DRB9 ve HLA-DRB5 ile ilişkili rs4410767 ile TSBP1-AS1 ve HLA-DRA ile ilişkili rs9268557 , rs9501626 , rs3129962 gibi varyantlar, sunulan spesifik antijenleri veya bu sunumun etkinliğini etkileyebilir. Bu HLA genlerindeki genetik değişiklikler, bağışıklık sisteminin yanlışlıkla bağırsak bileşenlerine saldırdığı veya komensal bakterilere aşırı tepki verdiği anormal bağışıklık tanımına yol açarak İBH patolojisini tetikleyebilir. Psödogenler MTCO3P1 ve HLA-DRB5, antisens RNA TSBP1-AS1 ve ilişkili protein kodlayan geni TSBP1 ( rs115378818 varyantı ile) ile birlikte, genellikle bu klasik HLA genlerine yakın konumda bulunur. Bu komşu genlerdeki varyantlar, birincil HLA genlerinin ekspresyonunu veya fonksiyonunu modüle edebilir veya RNA interferansı veya protein etkileşimleri gibi mekanizmalar aracılığıyla bağışıklık düzenlemesinde bağımsız rollere sahip olabilirler. Çeşitli inflamatuar durumlardaki çakışan yolların varlığı, MHC bölgesinin bağışıklık sağlığı üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır ^[7].

Diğer genetik lokuslar da İBH’nin karmaşık etiyolojisine katkıda bulunur. TNRC18 (Trinükleotid Tekrar İçeren 18) genindeki rs748670681 gibi varyantlar, gen regülasyonunda veya bağırsak sağlığıyla ilgili hücresel stres yanıtlarında rol oynayabilir. Benzer şekilde, RNU1-150P (bir U1 küçük nükleer RNA psödogeni) ve TTC33 (Tetratrikopeptit Tekrar Alanı 33) içinde veya yakınında bulunan rs11742570 , rs6880778 ve rs7725052 varyantları, sırasıyla spliceozom fonksiyonunu veya protein taşıma yollarını etkileyebilir. Bir psödogen olarak RNU1-150P, RNA’nın işlenmesini veya fonksiyonel karşılığının regülasyonunu etkileyebilir. TTC33 hücresel organizasyon ve protein etkileşimlerinde rol alır ve bozulması, bağırsak bariyer bütünlüğünü veya bağışıklık hücre fonksiyonunu sürdürmek için kritik süreçleri etkileyebilir. Ayrıca, uzun intergenik kodlayıcı olmayan bir RNA olan LINC01475 içindeki rs4409764 , rs10748781 ve rs10786557 varyantları, kodlayıcı olmayan RNA yollarının İBH yatkınlığında bir rolü olduğunu düşündürmektedir. LncRNA’ların gen ekspresyonunu çeşitli seviyelerde düzenlediği bilinmektedir ve LINC01475’teki değişiklikler, immün hücrelerin veya bağırsak epitel hücrelerinin transkripsiyonel manzarasını değiştirerek hastalık gelişimine katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs7547569 rs6669582	IL23R - RNU4ATAC4P	Enflamatuar Bağırsak Hastalığı interleukin 23 receptor measurement psoriasis
rs11209026 rs11581607 rs113935720	IL23R	Enflamatuar Bağırsak Hastalığı ankylosing spondylitis ulcerative colitis Crohn Hastalığı psoriasis
rs10817678 rs56211063 rs7848647	TNFSF15 - DELEC1	Crohn Hastalığı leprosy Crohn Hastalığı leprosy Ağız Ülseri Nefrotik Sendrom
rs748670681	TNRC18	ulcerative colitis uveitis iritis psoriasis Enflamatuar Bağırsak Hastalığı
rs9275224	HLA-DQB1 - MTCO3P1	IGA glomerulonephritis PCDH17/THBD protein level ratio in blood BMI-adjusted waist circumference BMI-adjusted waist-hip ratio Enflamatuar Bağırsak Hastalığı
rs11742570 rs6880778 rs7725052	RNU1-150P - TTC33	Crohn Hastalığı Enflamatuar Bağırsak Hastalığı ulcerative colitis
rs4410767	HLA-DRB9 - HLA-DRB5	basophil count ALCAM/SPINT1 protein level ratio in blood CDH17/GALNT3 protein level ratio in blood Enflamatuar Bağırsak Hastalığı
rs4409764 rs10748781 rs10786557	LINC01475	ulcerative colitis Crohn Hastalığı Enflamatuar Bağırsak Hastalığı
rs9268557 rs9501626 rs3129962	TSBP1-AS1 - HLA-DRA	circulating fibrinogen levels platelet-to-lymphocyte ratio platelet count eosinophil count susceptibility to shingles measurement
rs115378818	TSBP1-AS1, TSBP1	lymphocyte count mosaic loss of chromosome X measurement ulcerative colitis Crohn Hastalığı neutrophil count

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığını ve Temel Alt Tiplerini Tanımlama

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (IBD), gastrointestinal sistemi etkileyen kronik inflamatuvar durumlar için kullanılan ortak bir terimdir. Sağlanan çalışmalar öncelikli olarak genetik temellere odaklansa da, IBD’ı, sıklıkla uzmanlaşmış “IBD Merkezleri” tarafından araştırılan önemli bir tıbbi durum olarak tutarlı bir şekilde belirtmektedir^[3], ^[1]. Sıklıkla çalışılan iyi tanımlanmış bir alt tip, sindirim sisteminin herhangi bir yerinde meydana gelebilen, genellikle ileal ve kolonik inflamasyon olarak kendini gösteren kronik inflamasyon ile karakterize Crohn hastalığı’dır (CD)^[5]. IBD, özellikle de CD için kavramsal çerçeve, geniş ölçekli genomik çalışmalar aracılığıyla tanımlanan çok sayıda yatkınlık lokusu ile güçlü bir genetik bileşeni kabul etmektedir ^[3].

Crohn hastalığı, daha geniş IBD sınıflandırması içinde ayrı bir nozolojik varlık olarak, kapsamlı genetik araştırmaların odak noktasıdır. Çalışmalar, 5p13.1 kromozomundaki lokuslar^[10], IL23R ^[1] ve NELL1 ^[5]gibi genler gibi gelişimine katkıda bulunan belirli genetik varyantları tanımlamayı amaçlamaktadır. CD gibi belirli hastalık birimlerine yapılan bu kesin sınıflandırma, bu inflamatuvar durumların heterojen doğasını anlamak ve CD patogenezinde otofajinin rolü gibi altyatan biyolojik mekanizmaların hedeflenmiş araştırılması için elzemdir^[4].

Genetik Duyarlılık ve Araştırma Terminolojisi

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (IBD) ve alt tiplerinin anlaşılması, genetik araştırmalar, özellikle de genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS)^[3], ^[10]aracılığıyla önemli ölçüde ilerletilmiştir. Bu çalışmalar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonların, bir bireyin İBH veya Crohn hastalığı geliştirme riskini artıran “duyarlılık lokusları”nı tanımlamak amacıyla araştırıldığı kavramsal bir çerçeve içinde yürütülür^[3]. Bu bağlamdaki temel terminoloji, araştırmalarda analiz edilen genetik belirteçlerin kalitesini ve geçerliliğini sağlamak için kullanılan operasyonel tanımlar olan “minör allel frekansı” ve “genotip başarı oranı”nı içerir ^[10].

İBH üzerine yapılan araştırmalar, IL23R ^[1] ve NELL1 ^[5]gibi spesifik genler de dahil olmak üzere, hastalık riskiyle ilişkili çok sayıda geni ve genomik bölgeyi tanımlamıştır. Ek olarak, analizler, 5p13.1 gibi kromozomlardaki, hastalığa ilişkin gen ekspresyonunu modüle edebilen “gen çölleri”ni belirlemiştir^[10]. Bu genetik bulguların isimlendirmesi, spesifik kromozomal konumları ve kapsadıkları genleri referans alarak kesindir ve böylece İBH’nin genetik temellerini tartışmak için standartlaştırılmış bir kelime dağarcığı sağlar ^[3]. Bu yaklaşım, birden fazla genetik faktörün bir bireyin İBH geliştirme olasılığına topluca katkıda bulunduğu, hastalık riskinin daha boyutlu bir anlayışına doğru ilerlemektedir.

Araştırmada Tanısal ve Ölçüm Yaklaşımları

Araştırma bağlamında, Crohn hastalığı gibi durumlar için tanı kriterleri, genetik analizden önce, sıklıkla klinik değerlendirme ve histolojik doğrulamayı içerecek şekilde tipik olarak belirlenir. Örneğin, çalışmalar CD hastalarında “ileal ve kolonik inflamasyonu” biyopsi analizi gibi yöntemlerle doğrulamakta, onları “belirgin bağırsak patolojisi” olmayan sağlıklı kontrollerden ayırmaktadır^[5]. Sunulan çalışmalarda kesin tanı için özel klinik kriterler veya eşikler detaylandırılmamış olsa da, genetik araştırmalardaki bir “vaka”nın operasyonel tanımı, bu tür yerleşik klinik tanılara zımnen dayanmaktadır.

Genetik çalışmalardaki ölçüm yaklaşımları, genetik belirteçler ile hastalık arasındaki anlamlı ilişkileri tanımlamak için istatistiksel kriterler içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmalarında kullanılan istatistiksel anlamlılık için yaygın bir araştırma kriteri, bir hastalıkla ilişkili SNP’ler için “p değeri < 0.05” gibi bir p-değeri eşiğidir^[11]. Belirli yatkınlık lokusları gibi özgül genetik biyobelirteçlerin tanımlanması, genetik riski değerlendirmek için bir ölçüm yaklaşımı olarak hizmet eder; ancak bunlar aktif hastalık veya şiddet derecelendirmesi için kullanılan klinik tanısal biyobelirteçlerden farklıdır^[3]. Bu genetik araştırmalardaki birincil odak, anlık klinik tanı veya şiddet değerlendirmesinden ziyade yatkınlıkları belirlemektir.

Belirtiler ve Semptomlar

Temel Gastrointestinal Belirtiler ve Hastalık Fenotipleri

İnflamatuvar bağırsak hastalığı (IBD), gastrointestinal sistemde kronik, tekrarlayan inflamasyon ile karakterizedir^[1]. Bu inflamasyon, nihayetinde bağırsak dokusu hasarına aracılık eden uygunsuz, aşırı aktif ve devam eden bir mukozal immün yanıttan kaynaklanır ^[1]. Hastalık, Crohn hastalığının IBD’nin ayrı bir formu olduğu çeşitli klinik fenotiplerde kendini gösterir^[3]. Tekrarlayıcı özelliği, aktif hastalık dönemlerinin remisyon fazlarıyla serpiştirildiğini ve devam eden inflamatuvar patolojiyi vurguladığını gösterir.

Hastalığın Başlangıcı ve Etiyolojik Değerlendirmeler

İBH’nin klinik tablosu genellikle yaşamın ikinci ila dördüncü dekatlarında pik başlangıç yaşı göstermektedir ^[1]. Etiyolojinin, genetik olarak yatkın bireylerde yaygın, komensal bağırsak bakterilerinin yukarıda bahsedilen uygunsuz mukozal immün yanıtı tetiklemesini içerdiği hipotezi öne sürülmektedir ^[1]. Tanı için spesifik ölçüm yaklaşımları detaylandırılmamış olsa da, inflamasyonun kronik doğası ve gastrointestinal sistem üzerindeki etkisi, hastalığın tanımlanmasında merkezi bir rol oynamaktadır.

Fenotipik Çeşitlilik ve Genetik Etki

İnflamatuar bağırsak hastalığı, genetik faktörlerden güçlü bir şekilde etkilenen önemli fenotipik çeşitlilik ve heterojenite gösterir^[1]. Bunun kanıtları arasında Aşkenaz Yahudi popülasyonlarında gözlemlenen artmış İBH oranları ve hastalığın belirgin ailesel kümelenmesi yer almaktadır ^[1]. Bu genetik bileşeni daha da destekleyen, dizigot ikiz çiftlere kıyasla monozigot ikiz çiftler arasında İBH için artmış konkordansıdır ^[1]. Bu genetik yatkınlık, hastalık yatkınlığındaki bireyler arası farklılığa katkıda bulunur ve gözlemlenen çeşitli klinik paternleri ve şiddeti muhtemelen etkiler.

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığının Nedenleri

İnflamatuvar bağırsak hastalığı (IBD), genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin birleşimiyle tetiklenen, gastrointestinal sistemde uygunsuz ve devam eden bir bağışıklık yanıtına yol açan karmaşık bir durumdur. Kesin etiyolojisi hala araştırılmakta olmakla birlikte, araştırmalar birkaç temel katkıda bulunan unsuru vurgulamaktadır.

Genetik Yatkınlık

Genetik faktörler, belirli popülasyonlarda artan oranlar, ailesel kümelenme ve dizigotik ikiz çiftlerine kıyasla monozigotik ikizlerde daha yüksek konkordans ile kanıtlandığı üzere, IBD gelişiminde önemli bir rol oynamaktadır ^[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çok sayıda yatkınlık lokusunun tanımlanmasında etkili olmuştur; örneğin, tek başına Crohn hastalığı ile 30’dan fazla farklı genetik bölge ilişkilendirilmiştir^[3]. İlişkili belirli genler arasında, bir IBD geni olarak tanımlanan IL23Rve yeni bir IBD hastalık geni olarak tanınanNELL1 bulunmaktadır ^[1]. Ek olarak, 5p13.1 kromozomundaki bir gen çölünde, PTGER4’ün ekspresyonunu modüle ettiği görülen yeni bir Crohn hastalığı lokusu tanımlanmıştır^[10]. Bu bulgular, birden fazla kalıtsal varyantın topluca bir bireyin yatkınlığını artırdığı poligenik bir risk modelini düşündürmektedir.

Çevresel Tetikleyiciler ve Mikrobiyom

Çevresel faktörler, IBD’de görülen inflamatuvar kaskadın başlatılmasında ve sürdürülmesinde kritik öneme sahiptir. Yaygın olarak kabul gören bir hipotez, her yerde bulunan, komensal bağırsak bakterilerinin genetik olarak duyarlı bireylerde uygunsuz ve aşırı aktif bir mukozal immün yanıtı provoke eden tetikleyiciler olarak görev yaptığını öne sürmektedir ^[1]. Spesifik çevresel etkiler geniş kapsamlı olup yaşam tarzı ve diyetin yönlerini içerse de, IBD’nin klinik epidemiyolojisi üzerine yapılan çalışmalar, bu dış faktörlerin hastalık insidansı ve prevalansındaki önemine işaret etmektedir^[12]. Konak bağışıklık sistemi ile bağırsak mikrobiyomu arasındaki etkileşim, bu çevresel katkının kritik bir bileşenidir.

Gen-Çevre Etkileşimleri

İBH’nin gelişimi yalnızca genetik faktörlere veya çevreye atfedilemez, aksine ikisi arasındaki karmaşık bir etkileşime bağlıdır. Genetik yatkınlıklar, bireyleri bağırsakta bulunan komensal bakteriler gibi çevresel tetikleyicilere karşı yatkın hale getirir ^[1]. Bu genetik olarak savunmasız bireylerde, belirli çevresel faktörlere maruz kalmak, immün toleransın bozulmasına ve kronik inflamasyonun başlamasına yol açabilir. Bu karmaşık ilişki, İBH’nin, bir bireyin genetik yapısının bağışıklık sisteminin çeşitli dış uyaranlara nasıl tepki verdiğini belirlediği ve nihayetinde hastalığın başlangıcını ve ilerlemesini etkilediği çok faktörlü bir bozukluk olduğunu vurgulamaktadır.

Biyolojik Arka Plan

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığının Patofizyolojisi

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı (IBD), Crohn hastalığı ve ülseratif kolit gibi durumları kapsayan, esas olarak gastrointestinal sistemi etkileyen kronik, nükseden enflamatuvar bozukluklar grubunu temsil eder. Bu hastalıklar tipik olarak, erken ila orta yetişkinlik döneminde, özellikle yaşamın ikinci ve dördüncü dekatları arasında zirve başlangıç yaşı ile kendini gösterir ve Avrupa kökenli popülasyonlarda 100.000 kişide yaklaşık 100 ila 150 bireyde bir yaygınlık sergiler^[1]. Altta yatan hastalık mekanizmasının, bağırsak içinde uygunsuz, aşırı aktif ve devam eden bir mukozal immün yanıtı içerdiği hipotez edilmektedir. Bu yanıtın, genetik olarak yatkın bireylerde yaygın kommensal bağırsak bakterileri tarafından tetiklendiği, bunun da sürekli bağırsak dokusu hasarına ve normal bağırsak homeostazının bozulmasına yol açtığına inanılmaktadır^[1].

Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Mekanizmalar

IBD’ın patogenezinde genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır; Aşkenaz Yahudi popülasyonlarında IBD oranlarının artması, hastalığın ailesel kümelenmesi ve monozigotik ikizlerde dizigotik ikizlere kıyasla IBD için daha yüksek bir konkordans oranı gibi gözlemlerle kanıtlandığı üzere ^[1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), IBD’nin karmaşık genetik mimarisini ortaya çıkarmada ve çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlamada kilit rol oynamıştır. Crohn hastalığı için araştırmalar, hastalık riskiyle ilişkili 30’dan fazla farklı genetik lokus tanımlayarak poligenik bir kalıtım modelini işaret etmektedir^[3]. Bu genetik varyantlar, çeşitli genlerin işlevini etkileyebilir, düzenleyici elementleri etkileyebilir ve gen ekspresyon modellerini değiştirebilir, böylece bireyleri IBD’ye özgü immün disregülasyona yatkın hale getirebilir. Örneğin, NELL1, IBD yatkınlığı ile ilişkili yeni bir gen olarak tanımlanmıştır ve hastalığın genetik peyzajına ilişkin artan anlayışa katkıda bulunmaktadır ^[5].

İmmün Sinyalizasyon ve Hücresel Yollar

Anahtar moleküler ve hücresel yollar, özellikle immün yanıtları yönetenler olmak üzere, IBD’da derinlemesine rol oynamaktadır. IL-23 sitokini için bir reseptörü kodlayan IL23R geni, IBD için önemli bir duyarlılık lokusu olarak tanımlanmıştır ^[1]. IL-23 reseptörü, bağırsakta kronik inflamasyonu tetikleyen güçlü pro-inflamatuar sitokinler üreten T yardımcı 17 (Th17) hücrelerinin farklılaşması ve idamesi için kritiktir. Sitokin sinyalizasyonunun ötesinde,otofaji gibi hücresel işlevler de, özellikle Crohn hastalığında, IBD patogenezinde merkezidir ^[4]. Otofaji, hücresel bileşenlerin yıkımı ve geri dönüşümünden sorumlu temel bir hücresel süreç olup, hücre içi patojenlere karşı konak savunmasında ve hücresel homeostazın sürdürülmesinde hayati bir rol oynar. Otofaji regülasyon bozukluğu, immün sistemin bakteri veya hasarlı hücreleri etkili bir şekilde temizleme yeteneğini bozarak, IBD’de görülen kalıcı inflamasyona katkıda bulunabilir.

Doku Düzeyindeki Etkiler ve Mikrobiyal Etkileşimler

İBH’deki patofizyolojik süreçler, birincil etkilerini gastrointestinal sistem üzerinde göstererek, kronik inflamasyon, ülserasyon ve bağırsak duvarının yapısal bütünlüğündeki değişiklikler gibi spesifik organ ve doku düzeyinde etkilere yol açar. Bu etkiler, mukozal immün hücreler, bağırsak epitel hücreleri ve yerleşik bağırsak mikrobiyotası arasındaki karmaşık doku etkileşimlerinden kaynaklanır. Yaygın olarak kabul gören hipotez, genetik olarak yatkın bireylerde, genellikle zararsız komensal bağırsak bakterilerinin uygunsuz ve aşırı aktif bir mukozal immün yanıtı tetiklediğini öne sürer ^[1]. Konak ve mikrobiyal sakinleri arasındaki simbiyotik ilişkideki bu bozulma, düzensiz bir immün sistemle birleştiğinde, sürekli inflamasyona ve ilerleyici bağırsak dokusu hasarına yol açar; bu durum, bağırsak içindeki lokalize immün ve mikrobiyal dengesizliklerden kaynaklanabilecek sistemik sonuçları vurgular.

Yolaklar ve Mekanizmalar

İmmün Sinyal Yolağı Disregülasyonu

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı’nın (IBD) patogenezi, bağırsak içindeki disregüle immün sinyal yollarıyla yakından ilişkilidir. Genetik çalışmalar, interlökin-23 reseptörünün bir alt birimini kodlayanIL23R genini, IBD için önemli bir yatkınlık lokusu olarak tanımlamıştır. ^[1]. IL23R genindeki varyantlar, reseptör aktivasyonunu ve sonraki hücre içi sinyal kaskadlarını değiştirerek, IL-17 ve IL-22 gibi pro-inflamatuvar sitokinlerin önemli üreticileri olan T helper 17 (Th17) hücrelerinin farklılaşmasını ve işlevini etkileyebilir. Bu disregülasyon, immün dengeyi kronik inflamasyona, yani IBD’nin ayırt edici özelliğine doğru kaydırır. Ayrıca, kritik immün sitokinleri kodlayan IL2 ve IL21 genlerinin yakınında tanımlanan yatkınlık lokusları, bağırsak mukozasında aşırı aktif veya yanlış yönlendirilmiş bir inflamatuvar yanıta katkıda bulunan immün sinyallemede ek bozukluklara işaret etmektedir. ^[13]. Bu tür genetik yatkınlıklar, immün hücre aktivitesini düzenleyen normal geri bildirim döngülerini bozarak inflamasyonun çözülmesini engeller.

Hücresel Otofaji ve Homeostazi

Temel bir hücresel süreç olan otofaji, önemli bir IBD formu olan Crohn hastalığının altında yatan mekanizmalarda derinlemesine rol oynamaktadır. ^[4]. Otofaji, hücresel bileşenlerin katabolik yıkımını ve geri dönüşümünü içerir; hücresel enerji metabolizması, stres yanıtı ve hücre içi patojenlerin eliminasyonunda kritik bir rol oynar. Otofaji yolunda yer alan genleri etkileyen genetik varyantlar, bu kritik düzenleyici mekanizmayı bozarak bağırsak hücrelerinin bakteri veya hasarlı organelleri temizleme kapasitesinin azalmasına yol açabilir. Hücresel homeostazi ve metabolik düzenlemedeki bu bozukluk, bağırsakta kalıcı inflamasyona, epitelyal bariyer kusurlarına ve değişmiş bir immün yanıta katkıda bulunarak, temel hücresel süreçlerdeki kusurların karmaşık hastalık patogenezini nasıl körükleyebileceğini vurgulamaktadır.

Genetik Düzenleyici Mekanizmalar ve Duyarlılık

Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, İnflamatuar Bağırsak Hastalığı için karmaşık bir genetik mimariyi ortaya çıkarmış, sadece Crohn hastalığı için 30’dan fazla farklı duyarlılık lokusu tanımlamıştır.^[3], ^[4], ^[7]. Bu genetik varyantlar sıklıkla kodlamayan bölgelerde yer alır ve transkripsiyon faktörü bağlanmasını, güçlendirici aktivitesini veya mikroRNA işlenmesini değiştirerek gen regülasyonunu etkiler. NELL1’in yeni bir İBH hastalık geni olarak tanımlanması, belirli genetik değişikliklerin protein modifikasyonunu ve temel hücresel bileşenlerin translasyon sonrası düzenlenmesini nasıl bozabileceğini daha da örneklemektedir.^[5]. Bu tür bir düzensizlik, anormal protein fonksiyonuna veya ekspresyonuna yol açabilir; aşağı akış sinyalizasyon ve metabolik yolları etkileyerek nihayetinde hastalık duyarlılığına ve ilerlemesine katkıda bulunabilir. Bu temel düzenleyici mekanizmaları anlamak, İBH’nin moleküler kökenlerine dair kritik bilgiler sunar.

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Hastalık Ortaya Çıkışı

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı’nın patolojisi, izole kusurlardan ziyade, birden fazla disregüle olmuş yol arasındaki sistem düzeyinde entegrasyon ve çapraz etkileşimden kaynaklanır. Bozulmuş immün sinyalizasyon, bozulmuş otofaji ve değişmiş gen regülasyonu arasındaki etkileşim, bir yoldaki bozuklukların diğerlerindeki etkileri güçlendirebileceği karmaşık bir ağ etkileşimi yaratır. Örneğin, kusurlu otofaji, belirli mikrobiyal sinyaller tarafından tetiklenen immün yanıtları şiddetlendirebilirken, IL-23 yolu gibi disregüle sitokin sinyalizasyonu, hücresel onarım mekanizmalarını daha da bozabilir. Genetik, hücresel ve immünolojik ağlar arasındaki bu hiyerarşik regülasyon; kronik inflamasyon, doku hasarı ve İBH’ye özgü klinik belirtiler gibi ortaya çıkan özelliklere yol açar. Bu birbiriyle ilişkili yolları tanımlamak ve karmaşık çapraz etkileşimlerini anlamak, hastalığı birden fazla mekanistik düzeyde hedef alan kapsamlı tedavi stratejileri geliştirmek için elzemdir.

Hastalık Yollaklarına ve Potansiyel İlaç Hedeflerine Yönelik Genetik İçgörüler

İnflamatuar bağırsak hastalığının (IBD) ve Crohn hastalığı gibi alt tiplerinin genetik manzarası, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarıyla önemli ölçüde aydınlatılmış ve çok sayıda yatkınlık lokusu tanımlanmıştır^[3], ^[4], ^[7]. Bu çalışmalar, hastalık gelişimi ve ilerlemesi için temel olan spesifik genleri ve biyolojik yollakları vurgulamıştır. Örneğin,IL23R bir İBH yatkınlık geni olarak tanımlanmıştır ^[1], interlökin-23 sinyal yolağını hastalık patogenezinde kilit bir bileşen olarak işaret etmektedir. Benzer şekilde, genetik ilişkilendirmeler aracılığıyla ortaya çıkarılan otofajinin Crohn hastalığı patogenezindeki rolü, terapötik müdahale için hedef olabilecek temel hücresel süreçleri düşündürmektedir^[4]. Hastalık etkeni yollaklara yönelik bu genetik içgörüler, potansiyel ilaç hedeflerini ve gelecekteki terapötik ajanların etkilerini nasıl gösterebileceği mekanizmaları anlamak için kritik bir temel sağlamaktadır.

Kişiselleştirilmiş Tedavi Yaklaşımları İçin Temel Genetik

30’dan fazla farklı Crohn hastalığı duyarlılık lokusunun^[3], NELL1 gibi yeni IBD genlerle ^[5] ve pediyatrik başlangıçlı İBH ile ilişkili spesifik lokusların ^[14]tanımlanması, bu durumların karmaşık ve heterojen yapısının altını çizmektedir. Bu genetik bulgular öncelikli olarak hastalık riskini tanımlasa da, İBH tedavisinde kişiselleştirilmiş tıbba doğru ilerlemek için temel teşkil etmektedirler. Bir bireyin hastalık biyolojisini etkileyen genetik varyasyonları anlamak, ilaç seçimi için gelecekteki stratejilere rehberlik edebilir ve potansiyel olarak tedavi sonuçlarını optimize edebilir. Bu genetik karakterizasyon, ilaç etkinliğini artırmak ve yan etkileri minimize etmek amacıyla bir bireyin benzersiz genetik profilini dikkate alan yaklaşımlar geliştirmek için bir ön koşuldur; bu da İBH’nin daha kişiye özel ve etkili yönetimine doğru ilerlemeyi sağlamaktadır.

İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak İnflamatuvar Bağırsak Hastalığı’nın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Eğer IBD hastalığım varsa, çocuklarım da kesinlikle yakalanır mı?

Genetik önemli bir rol oynasa da, IBD’ye sahip olmak, çocuklarınızın kesinlikle bu hastalığı geliştireceği anlamına gelmez. Onlar artmış genetik yatkınlığa sahip olacaklardır, ancak IBD, aynı zamanda çevresel faktörler ve bağırsak mikrobiyomundan da etkilenen karmaşık bir durumdur. Birçok genetik varyant katkıda bulunur ve bunların hepsi tam olarak anlaşılamamıştır.

2. Ailemin geçmişi IBD geliştirme riskimi etkiler mi?

Evet, kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Örneğin, Avrupa kökenli popülasyonlar daha yüksek yaygınlıklara sahip olma eğilimindedir ve Aşkenaz Yahudileri gibi belirli gruplarda artmış bir risk bulunmaktadır. Bu durum, bu popülasyonlardaki bireyleri hastalığa karşı daha yatkın hale getiren paylaşılan genetik faktörlerden kaynaklanmaktadır.

3. IBD semptomlarım neden yirmili yaşlarımda başladı?

IBD’nin ilk olarak genç yetişkinlik döneminde ortaya çıkması oldukça yaygındır. Hastalığın başlangıç yaşı zirvesi tipik olarak yaşamın ikinci ve dördüncü dekatları arasındadır. Bu durum, genetik yatkınlık doğumdan itibaren mevcut olsa da, çevresel tetikleyiciler ve diğer faktörlerin hastalığı başlatmak için genellikle yaşamın ilerleyen dönemlerinde devreye girdiğini düşündürmektedir.

4. Benim IBD deneyimim neden arkadaşımınkinden bu kadar farklı?

IBD, oldukça heterojen bir durumdur, yani kişiden kişiye çok farklı şekillerde ortaya çıkabilir. Semptomlardaki, şiddetteki ve ilerlemedeki bu farklılık, sahip olduğunuz genetik faktörlerin spesifik kombinasyonundan, benzersiz çevresel maruziyetlerin yanı sıra bağırsak mikrobiyomunuzun bileşiminden etkilenir. Örneğin, NOD2gibi spesifik genler, Crohn hastalığı ile daha güçlü bir şekilde ilişkilidir ve farklı hastalık paternlerine katkıda bulunur.

5. DNA testi, ilerleyen yaşlarda IBD geliştirip geliştirmeyeceğimi söyleyebilir mi?

Bir DNA testi, IBD ile ilişkili bazı genetik risk faktörlerini, örneğin IL23R veya NOD2 gibi genlerdeki varyantları tanımlayabilir. Ancak, hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğinizi kesin olarak öngöremez. Birçok genetik faktör rol oynamaktadır ve IBD’nin kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamıştır; bu da mevcut testlerin eksik bir tablo sunduğu anlamına gelir.

6. Yediğim şeyler veya stres seviyelerim İBH’mi gerçekten kötüleştiriyor mu?

Evet, diyet ve stres dahil çevresel faktörlerin, genetik yatkınlığınız ve bağırsak mikrobiyomunuzla etkileşimde bulunarak İBH’yi etkilediği düşünülmektedir. Genetik çalışmalar kalıtsal riske odaklansa da, genetik olarak yatkın bireylerde uygunsuz bir bağışıklık tepkisini başlatan tam tetikleyiciler sıklıkla genetik olmayan faktörlerle ilişkilidir. Bu karmaşık etkileşim hala aktif bir araştırma alanıdır.

7. Ailemde IBD öyküsü olsa bile IBD’yi önleyebilir miyim?

Genetik yatkınlığınızı değiştiremeseniz de, IBD’nin hem genetik hem de çevresel faktörleri içerdiğini anlamak, risk azaltma potansiyeli olduğunu düşündürmektedir. Sağlıklı bir yaşam tarzı benimsemek, stresi yönetmek ve potansiyel olarak diyetinizi değiştirmek, bazı çevresel tetikleyicileri hafifletmeye yardımcı olabilir; ancak güçlü genetik bileşen göz önüne alındığında önlemeyi garanti edemez.

8. Kardeşimde IBD var, bende yok; bu fark neden?

Genetik yapılar ortak olsa bile, her aile üyesi için IBD geliştirmek kesin değildir. Tek yumurta ikizlerinde çift yumurta ikizlerine kıyasla daha yüksek bir uyum olmasına rağmen, bu %100 değildir. Bu durum, genetik yatkınlık çok önemli olsa da, farklı çevresel maruziyetler, bağırsak mikrobiyomundaki farklılıklar veya hatta sadece şans gibi diğer faktörlerin, kimin nihayetinde bu durumu geliştireceğinde önemli bir rol oynadığını vurgulamaktadır.

9. IBD sadece kötü şans mı, yoksa hastalığa yakalanmamın bir nedeni mi var?

Sadece kötü şans değil; IBD’ye katkıda bulunan faktörlerin karmaşık bir etkileşimi söz konusudur. Genetik olarak yatkın bireylerde, belirli bağırsak bakterilerinin aşırı aktif bir immün yanıtı tetiklediği yaygın bir hipotezdir. Bu nedenle, karşılaştığınız spesifik çevresel tetikleyicilerde şansın bir rolü olsa da, hastalığın gelişiminin temelinde önemli bir genetik yatkınlık yatmaktadır.

10. Bazı etnik gruplar neden diğerlerinden daha fazla IBD’ye yatkındır?

Etnik gruplar arasındaki IBD prevalansındaki farklılıklar genellikle genetik altyapılarındaki varyasyonlardan kaynaklanmaktadır. Erken genetik çalışmalar, esas olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanarak belirli yatkınlık lokuslarını tanımlamıştır. Ancak, genetik risk faktörleri farklı etnik kökenlerde farklılık gösterebilir ve bu durum, farklı etnik popülasyonlarda değişen oranlara ve hastalık tablolarına yol açar.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Duerr, R. H. et al. “A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel disease gene.”Science, vol. 314, no. 5804, 2006, pp. 1461-63.

[2] Hugot, Jean-Pierre, et al. “Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn disease.”Nature, 2001.

[3] Barrett, J. C. et al. “Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 8, 2008, pp. 955-62.

[4] Rioux, J. D. et al. “Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis.”Nat Genet, vol. 39, no. 5, 2007, pp. 596-604.

[5] Franke, A. et al. “Systematic association mapping identifies NELL1 as a novel IBD disease gene.”PLoS One, vol. 2, no. 8, 2007, e691.

[6] Burgner, D., et al. “A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease.”PLoS Genetics, vol. 5, no. 1, 2009, e1000319.

[7] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, 2007.

[8] Raelson, John V. et al. “Genome-wide association study for Crohn’s disease in the Quebec Founder Population identifies multiple validated disease loci.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 104, no. 37, 2007, pp. 14747-14752.

[9] Yamazaki, K. et al. “Single nucleotide polymorphisms in TNFSF15 confer susceptibility to Crohn disease.”Hum Mol Genet, vol. 14, no. 23, 2005, pp. 3499-3506.

[10] Libioulle, Celine et al. “Novel Crohn disease locus identified by genome-wide association maps to a gene desert on 5p13.1 and modulates expression of PTGER4.”PLoS Genet, vol. 3, no. 4, 2007, p. e58.

[11] Larson, Martin G., et al. “Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes.”BMC Medical Genetics, 2007.

[12] Loftus, Edward V. Jr. “Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences.”Gastroenterology, vol. 126, 2004, pp. 1504–17.

[13] van Heel, David A., et al. “A genome-wide association study for celiac disease identifies risk variants in the region harboring IL2 and IL21.”Nature Genetics, vol. 39, no. 7, July 2007, pp. 827–29.

[14] Kugathasan, S. et al. “Loci on 20q13 and 21q22 are associated with pediatric-onset inflammatory bowel disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 9, 2008, pp. 1010-15.