İmidazol Laktat

Giriş

Imidazole laktat, aynı zamanda imidazolaktik asit olarak da bilinir, esansiyel amino asit histidinden türetilmiş bir organik asittir. Bir imidazol halka yapısı ve bir laktat yan zinciri ile karakterizedir ve insan vücudunda birçok biyokimyasal yolakta bir ara ürün olarak rol oynar.

Biyolojik Temel

İmidazol laktat, histidin metabolizmasının bir ürünüdür. Özellikle, histidinin ürokanik aside deaminasyonunu takiben ürokanik asidin hidrasyonu ile oluşabilir. Alternatif olarak, histidinin bir transaminasyon ürünü olan imidazolpirüvattan, laktat dehidrogenaz enziminin etkisiyle de üretilebilir. Bu süreçler, amino asit homeostazının sürdürülmesi için kritik öneme sahip olan daha geniş histidin yıkım yolunun bir parçasıdır.

Klinik Önemi

Biyolojik sıvılardaki anormal imidazol laktat seviyeleri, özellikle kalıtsal metabolik bozukluklar bağlamında klinik olarak önemlidir. Yüksek konsantrasyonlar, histidaz (HAL) enzimindeki bir eksiklikten kaynaklanan otozomal resesif bir durum olan histidineminin biyokimyasal bir ayırt edici özelliğidir. Histidinemi genellikle benign kabul edilse de, bazı çalışmalar konuşma ve öğrenme güçlükleri gibi nörogelişimsel sonuçlarla potansiyel ilişkilerini araştırmıştır. Amino asit metabolizmasında yer alanlar da dahil olmak üzere, çeşitli metabolitlerin seviyelerini etkileyen genetik varyantların incelenmesi aktif bir araştırma alanıdır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), insan serumundaki dolaşımdaki metabolit profillerini etkileyen genetik lokusları tanımlamak için güçlü bir araç olarak ortaya çıkmış, metabolik varyasyonların genetik temelleri ve bunların sağlık üzerindeki potansiyel etkileri hakkında içgörüler sağlamıştır.^[1]Bu tür araştırmalar, histidin katabolizmasındaki ve imidazol laktat seviyelerindeki bireysel farklılıklara katkıda bulunan genetik faktörleri aydınlatmaya yardımcı olabilir.

Sosyal Önem

İmidazol laktat gibi bileşiklerin metabolizması ve klinik öneminin anlaşılması, özellikle halk sağlığı ve kişiselleştirilmiş tıp alanında sosyal önem taşımaktadır. Yenidoğan tarama programları aracılığıyla, yüksek imidazol laktat düzeylerini saptayarak metabolik bozuklukların erken teşhisi, gerekirse zamanında müdahaleye olanak tanır; ancak histidineminin uzun vadeli klinik etkisi devam eden bir tartışma konusudur. Ayrıca, metabolit düzeylerinin genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar, insan metabolik sağlığının daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunarak, belirli rahatsızlıklar için risk altındaki bireylerin belirlenmesi veya hedeflenmiş beslenme ve tedavi stratejileri geliştirilmesi için potansiyel olanaklar sunmaktadır.

Sınırlamalar

İmidazol laktat gibi karmaşık biyolojik özellikler üzerine yapılan araştırmalar, sıklıkla çeşitli metodolojik, istatistiksel ve yorumlamaya ilişkin zorluklarla karşılaşır. Bu sınırlamaları anlamak, bulguların dengeli bir şekilde yorumlanması ve gelecekteki araştırmalara rehberlik etmek için çok önemlidir.

Metodolojik ve İstatistiksel Tasarım Kısıtlamaları

Erken dönem genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çoklu hipotez testinin kapsamlı yükünü yönetmek amacıyla sıkça cinsiyet havuzlu analizler benimsemiştir; bu strateji, erkeklere veya kadınlara özgü önemli genetik ilişkilendirmeleri gözden kaçırma riskini taşır.^[2]Dahası, bu temel GWAS’lar, HapMap gibi kaynaklardan elde edilen mevcut tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’ler) bir alt kümesine sıkça dayanmış, bu durum potansiyel olarak eksik genomik kapsama yol açmıştır. Bu eksik kapsama, özellik değişkenliğine katkıda bulunan ancak standart genotipleme dizilerinde temsil edilmeyen, tandem tekrarları gibi SNP olmayan polimorfizmler de dahil olmak üzere, gözden kaçırılmış genetik varyantlara neden olabilir.^[2] Farklı SNP platformları kullanan çalışmalar arasında karşılaştırmaları mümkün kılmak için eksik genotipleri impute etme gerekliliği, titiz kalite kontrolüne rağmen, genotip çıkarımında tipik olarak allel başına %1,46 ila %2,14 arasında değişen doğal hata oranları ortaya çıkarır.^[3] İstatistiksel güç sorunları da yaygındır; orta büyüklükteki kohortlar, mütevazı etki büyüklüğüne sahip genetik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini sınırlayarak, yanlış negatif bulguların potansiyelini artırabilir.^[4] Tersine, GWAS’ta gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel test, eğer titiz çoklu test düzeltmeleri uygulanmazsa, sahte ilişkilendirmeleri belirleme riskini artırır.^[4] Replikasyon çalışmaları sıkça tutarsızlıklar ortaya koyar; başlangıçta bildirilen bazı ilişkilendirmeler, kohortlar arası farklı etki yönleri, doğrulama setlerinde yetersiz istatistiksel anlamlılık veya farklı atalara ait popülasyonlar arasındaki bağlantı dengesizliği (LD) paternlerindeki varyasyonlar nedeniyle replike edilememektedir.^[3] Bu tür heterojenite ve replikasyon boşlukları, güçlü genetik sinyalleri tanımlamanın karmaşıklığını vurgular ve ilk keşif aşamalarında aşırı tahmin veya “etki büyüklüğü enflasyonu”na yol açabilir.^[5]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite

İmidazol laktat gibi özelliklerin anlaşılmasında önemli bir kısıtlama, bulguların sınırlı genellenebilirliğidir; bu durum büyük ölçüde, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyler gibi belirli etnik kökenlere sahip kişilerden oluşan ve sıklıkla orta yaşlıdan yaşlı popülasyonlara doğru eğilimli keşif kohortlarından kaynaklanmaktadır.^[4] Bu demografik tekdüzelik, gözlemlenen genetik ilişkilendirmelerin daha genç popülasyonlara veya diğer ırksal veya etnik kökenlerden bireylere doğrudan veya benzer etki büyüklükleriyle aktarılamayabileceği anlamına gelmekte, böylece çeşitli çok etnisiteli kohortlarda doğrulamanın kritik ihtiyacını vurgulamaktadır.^[4] Ayrıca, boylamsal çalışmalarda daha sonraki muayene noktalarında DNA ekstraksiyonu gibi biyolojik örnek toplama zamanlaması, yalnızca bu daha sonraki aşamalara kadar hayatta kalan bireyleri dahil ederek sağkalım yanlılığına neden olabilir ve araştırılan genetik manzarayı potansiyel olarak çarpıtabilir.^[4] Fenotipik ölçümlerin kendileri ek zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Çalışma popülasyonları arasındaki küçük demografik farklılıklar, özellik nicelemesi için kullanılan laboratuvar analizleri veya kitlerindeki yöntemsel farklılıklarla birleştiğinde, farklı çalışmalarda bildirilen ortalama özellik düzeylerinde tutarsızlıklara yol açabilir.^[3] Dahası, katılımcıların ilaç kullanımına (örn. lipid düşürücü tedaviler) veya aykırı değer durumuna göre dışlanması gibi belirli çalışma tasarım seçimleri, çalışma popülasyonunun bileşimini etkiler ve bulguların genellenebilirliğini etkileyebilir.^[5] İstatistiksel ayarlama için kovaryat seçimi —yaş, cinsiyet ve klinik durumlar dahil olmak üzere— ilişkilendirme sonuçlarını önemli ölçüde değiştirebilir ve genetik yatkınlıklarla etkileşime giren ölçülmemiş veya yetersiz kontrol edilmiş çevresel veya fizyolojik faktörlerden kaynaklanan karıştırıcı etki potansiyelini vurgulamaktadır.^[6]

Açıklanamayan Karıştırıcı Faktörler ve Kalan Bilgi Eksiklikleri

Gelişmiş analitik yöntemlere rağmen, popülasyon stratifikasyonu, imidazol laktat gibi özelliklerin genetik ilişkilendirme çalışmalarında kalıcı bir karıştırıcı faktör olmaya devam etmektedir. Bir kohort içindeki atalara ait alt yapıdaki ince farklılıklar, temel bileşen analizi veya genomik kontrol gibi araçlarla düzeltilse bile, titizlikle ele alınmadığı takdirde sahte ilişkilendirmeler üretebilir.^[7] Artçı stratifikasyon veya popülasyona özgü bağlantı dengesizliği desenlerindeki farklılıklar, farklı popülasyonlardaki genetik sinyallerin doğru tespitini ve sonraki replikasyonunu hala etkileyebilir.^[7]Bireyin genetik yapısı ile diyet, yaşam tarzı ve terapötik müdahaleler gibi çevresel maruziyetleri arasındaki karmaşık etkileşim, mevcut çalışma tasarımları içinde kapsamlı bir şekilde yakalanması ve ayarlanması genellikle zor olan karmaşık gen-çevre karıştırıcı faktörleri ortaya çıkarır ve gözlemlenen genetik etki büyüklüklerini potansiyel olarak etkileyebilir.^[6] Kompleks özelliklerin genetik mimarisini tam olarak aydınlatmada önemli bilgi eksiklikleri devam etmektedir. Mevcut GWAS’lar, özellikle yaygın SNP’lere dayananlar, topluca bir özelliğin kalıtım derecesinin bir kısmını oluşturan nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya diğer SNP dışı polimorfizmlerin katkısını tam olarak yakalayamayabilir.^[2] Gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde araştıramama veya özellikle cinsiyete bağlı olan ya da kendine özgü popülasyona özgü genetik arka planlara bağlı olan genetik ilişkilendirmeleri ayırt edememe, imidazol laktat gibi özellikler için genetik varyansın önemli bir kısmının açıklanamaz kalabileceği anlamına gelmektedir.^[2] Bu süregelen zorluklar, insan özelliklerinin genetik temellerini kapsamlı bir şekilde ortaya çıkarmak için gelişmiş genomik dizileme teknolojilerine, daha etnik olarak çeşitli kohortların dahil edilmesine ve yenilikçi analitik stratejilere olan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, amino asit yıkımı ile ilgili yollar ve imidazol laktat gibi metabolitlerin oluşumu da dahil olmak üzere, bir bireyin metabolik profilini şekillendirmede önemli bir rol oynamaktadır. İmidazol laktat, histidin metabolizmasında bir ara üründür ve seviyeleri, metabolik ağ boyunca enzimlerin ve düzenleyici elementlerin aktivitesinden etkilenebilir. Bu süreçlerle ilişkili genlerdeki varyantları anlamak, metabolik sağlıkta bireysel farklılıklara dair içgörüler sağlayabilir.

Amino asit işlenmesinde doğrudan yer alan ve daha geniş metabolik etkileri olan genlerdeki çeşitli varyantlar önem arz etmektedir.KYAT3(Kynurenine-aminotransferase 3), hem amino asitleri sentezlemede hem de yıkmada temel bir süreç olan amino asit transaminasyonu için kritik bir enzim kodlar.^[1]Özellikle, histidin ve türevlerinin işlenmesini etkileyerek, imidazol laktat için öncüllerin mevcudiyetini etkileyebilir.^[8] KYAT3 içindeki rs10801696 , rs1206228892 , rs7530513 ve rs74100109 (aynı zamanda RBMXL1’i de etkileyen) gibi varyantlar, enzim verimliliğini veya stabilitesini değiştirebilir ve böylece histidin metabolitlerinin işlenme hızını etkileyebilir. Benzer şekilde,GOT2(Glutamic-oxaloacetic transaminase 2), amino asit metabolizmasını Krebs döngüsü ve glukoneogenez ile ilişkilendirmek için esas olan mitokondriyal bir aminotransferazdır.^[3] Azot dengesindeki ve amino asitler arası dönüşümdeki rolü, imidazol laktata yol açan metabolik akışı dolaylı olarak etkileyebilir; rs11076256 ve rs1058192 gibi varyantlar bu karmaşık dengeyi potansiyel olarak değiştirebilir.^[9] HAL(Histidine Ammonia-Lyase), histidin katabolizmasının ilk adımını katalize eden ve histidini ürokanik aside dönüştüren anahtar bir enzimdir.^[10] HAL’ın aktivitesi, sistemik histidin seviyelerini düzenlemek için kritiktir; bu nedenle,rs61937878 gibi varyasyonlar, değişmiş histidin konsantrasyonlarına yol açabilir ve imidazol laktat üreten alternatif metabolik yollar için histidin mevcudiyetini doğrudan etkileyebilir.^[11] HALfonksiyonundaki değişiklikler, genel histidin metabolik panoramasında ve aşağı akış ürünlerinde önemli bir faktörü temsil etmektedir. Doğrudan metabolik enzimlerin ötesinde, taşıma ve genel gen regülasyonunda yer alan genler de rol oynamaktadır.SLC6A13(Solute Carrier Family 6 Member 13), öncelikli olarak nörotransmisyonu etkileyen bir GABA taşıyıcısını kodlar.^[1]İmidazol laktat ile doğrudan bağlantısı hemen olmasa da, imidazol laktat seviyelerinin yansıtabileceği daha geniş metabolik durumlar genellikle nörotransmiter sistemlerini etkiler.rs10774021 , rs10774020 ve rs11613331 gibi varyantlar, taşıyıcı verimliliğini etkileyerek, metabolik yollarla etkileşime girebilecek sistemik etkilere yol açabilir.^[6] Ayrıca, kodlamayan ve düzenleyici bölgelerdeki varyantlar yaygın metabolik sonuçlara yol açabilir. PKN2-AS1 (Protein Kinase N2 Antisense RNA 1), transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ifadesini düzenlediği bilinen, uzun kodlamayan bir RNA (lncRNA)‘dır.^[12] PKN2-AS1’deki rs17433375 varyantı, metabolik yollarda yer alan genlerin ekspresyonunu etkileyerek, dolaylı olarak imidazol laktat üretimini etkileyebilir. Benzer şekilde, GTF2H1 (General Transcription Factor IIH Subunit 1), çok sayıda genin transkripsiyonunu başlatmak için esas olan bir kompleksin parçasıdır.^[2] rs34554228 , rs4150678 ve rs4596 gibi varyantlar, transkripsiyon verimliliğini etkileyerek, metabolik enzimlerin ekspresyonunu değiştirebilir ve potansiyel olarak imidazol laktat seviyelerini etkileyebilir. Kodlamayan intergenik varyantlar, RNU6-1155P ve RN7SL143P arasındaki rs66609725 , GEMIN8P2 ve RPL12P36 arasındaki rs11643460 , ve RPL12P36 ve Metazoa_SRP yakınındaki rs11646417 gibi, bitişik genlerin veya kodlamayan RNA’ların ekspresyonunu veya fonksiyonunu modüle edebilen bölgelerde yer almaktadır.^[13] Bu genetik değişiklikler, imidazol laktat gibi metabolitler üzerinde birleşen düzenleyici yolları etkileyerek, genel metabolik profiller üzerinde incelikli ancak önemli etkilere sahip olabilir.^[1]

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs10801696 rs1206228892 rs7530513	KYAT3	imidazole lactate measurement
rs11076256 rs1058192	GOT2	X-13684 measurement Phenyllactate (PLA) measurement imidazole lactate measurement serum metabolite level aspartate aminotransferase measurement
rs66609725	RNU6-1155P - RN7SL143P	X-11334 measurement imidazole lactate measurement indolelactate measurement Phenyllactate (PLA) measurement
rs10774021 rs10774020 rs11613331	SLC6A13	chronic kidney disease, serum creatinine amount serum creatinine amount, glomerular filtration rate BMI-adjusted waist circumference 1-methylimidazoleacetate measurement deoxycarnitine measurement
rs11643460	GEMIN8P2 - RPL12P36	indolelactate measurement imidazole lactate measurement
rs11646417	RPL12P36 - Metazoa_SRP	imidazole lactate measurement urinary metabolite measurement
rs17433375	PKN2-AS1	imidazole lactate measurement body height
rs61937878	HAL	vitamin D amount gamma-glutamylhistidine measurement histidine measurement imidazole lactate measurement N-acetylhistidine measurement
rs74100109	KYAT3, RBMXL1	imidazole lactate measurement
rs34554228 rs4150678 rs4596	GTF2H1	imidazole lactate measurement serum metabolite level 2-hydroxy-3-methylvalerate measurement

Lipid Metabolizması ve Sistemik Homeostaz

Lipid konsantrasyonları, vücut içinde sıkı bir şekilde düzenlenir ve enerji depolaması, hücresel yapı ve sinyal yollarında hayati bir rol oynar. Bu metabolik süreçlerdeki bozukluklar, genel homeostaz dengesini etkileyerek sistemik sonuçlara yol açabilir. Örneğin, yüksek kolesterol gibi lipid seviyelerinin düzensizliği, koroner arter hastalığının gelişiminde önemli bir faktördür ve metabolik sağlıkta daha geniş çaplı bir bozulmayı yansıtır.^[5]Enzimler, taşıyıcı proteinler ve düzenleyici faktörlerden oluşan karmaşık ağ, lipidlerin çeşitli dokularda uygun şekilde sentezlenmesini, taşınmasını ve katabolize edilmesini sağlar. Bu moleküler ve hücresel yollar, kardiyovasküler sağlığın korunması ve lipidlerin arter duvarlarında patolojik birikiminin önlenmesi için esastır.

Kolesterol Esterifikasyonunda Anahtar Biyomoleküller

Lipid metabolizmasında, özellikle kolesterol taşınmasında kritik bir enzim, lesitin:kolesterol açiltransferaz (LCAT)‘tır. Bu enzim, serbest kolesterolün lesitinden türetilen bir yağ asidi ile esterifikasyonunu katalize ederek kolesterol esterleri oluşturur. LCATöncelikle karaciğerde sentezlenir ve plazmada dolaşır; burada yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) parçacıklarının olgunlaşmasında ve ters kolesterol taşıma yolunda önemli bir rol oynar.^[14] Fonksiyonel LCAT, uygun plazma lipid profillerini sürdürmek, fazla kolesterolün periferik dokulardan uzaklaştırılmasını ve atılım için karaciğere geri taşınmasını kolaylaştırmak için gereklidir.

LCAT Eksikliğinin Patofizyolojik Sonuçları

LCAT aktivitesindeki eksiklikler, topluca LCATeksikliği sendromları olarak bilinen belirgin patofizyolojik süreçlere yol açar. Bu durumlar, lipid homeostazında çok düşük HDL kolesterol seviyeleri, esterleşmemiş kolesterol birikimi ve anormal lipoprotein partiküllerinin varlığı dahil olmak üzere karakteristik bozukluklarla kendini gösterir.^[14]Bu tür ciddi dislipidemi, böbrek fonksiyonunu (böbrek yetmezliği), kırmızı kan hücresi bütünlüğünü (hemolitik anemi) ve göz berraklığını (kornea opasiteleri) etkileyen çeşitli klinik semptomlara neden olabilir.LCAT eksikliğinin etkisi, enzimin sistemik lipid metabolizmasındaki kritik rolünü ve organ düzeyindeki biyoloji ile genel sağlık arasındaki karmaşık bağlantısını vurgulamaktadır.

Lipid Konsantrasyonları ve Hastalık Riski Üzerine Genetik Etkiler

Genetik mekanizmalar, bir bireyin lipid konsantrasyonlarını ve dolayısıyla koroner arter hastalığı gibi durumlara yatkınlığını önemli ölçüde etkiler. Lipid profillerindeki değişkenliğe katkıda bulunan genetik lokuslar tanımlanmıştır; bu da spesifik gen fonksiyonlarının veya regülatör elementlerin metabolik kontrolde rol oynadığını düşündürmektedir.^[5] LCATgibi enzimleri kodlayan genlerdeki varyasyonlar, protein fonksiyonunu veya ekspresyon paternlerini değiştirebilir, bu da değişmiş lipid metabolizmasına ve artmış hastalık riskine yol açar. Bu genetik temelleri anlamak, kalıtsal faktörler ile yaygın hastalıkların gelişimi arasındaki karmaşık etkileşime dair içgörüler sağlar.

Ürat Homeostazı ve Anyon Taşınımı

Metabolik homeostazın kritik bir yönü olan ürat seviyelerinin düzenlenmesi, belirli genetik bileşenlerden büyük ölçüde etkilenen özel taşıma mekanizmalarını içerir.SLC2A9 proteini, diğer adıyla GLUT9, hem fasilite edici bir glikoz taşıyıcısı olarak hem de renal bir ürat anyon değiştiricisi olarak işlev görerek bu süreçte önemli bir rol oynar.^[10] Bu ikili işlev, SLC2A9’un serum ürat konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilemesini ve ürat atılımını modüle etmesini sağlar.^[10]Fruktoz metabolizmasından potansiyel olarak etkilenen bu yoldaki disregülasyon, yüksek ürik asit seviyelerine yol açabilir; bu da gut gibi durumların altında yatan temel bir mekanizmadır.^[10]

Karbonhidrat ve Enerji Metabolizmasının Etkileşimi

Karbonhidrat metabolizması yolları, hücresel enerji üretimi ve genel glisemik kontrol için temeldir; verimliliklerini ve düzenlemelerini etkileyen çeşitli genetik faktörler bulunmaktadır. Örneğin, Heksokinaz 1’i kodlayanHK1geni, diyabetik olmayan popülasyonlarda glike hemoglobin seviyeleri ile ilişkilendirilmiştir ve glikoz fosforilasyonundaki ve glikolize girişindeki rolünü vurgulamaktadır.^[7] CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8 ve KCNJ11 gibi genlerdeki varyasyonlar, tip 2 diyabete yatkınlıkla ilişkilidir ve genellikle insülin salgısı, insülin duyarlılığı ve beta-hücre fonksiyonu üzerindeki etkileri aracılığıyla bu bağlantı kurulur.^[7] Bu karmaşık ağlar, enerji dengesini sağlar ve bu ağlardaki bozukluklar önemli metabolik bozukluklara yol açabilir.

Lipid ve Sterol Biyosentezinin Düzenlenmesi

Lipid ve sterol biyosentez yolları, membran bütünlüğünü, hormon sentezini ve enerji depolamayı sürdürmek için kritik düzeyde kontrol edilir ve karmaşık düzenleyici geri bildirim döngüleri içerir. Mevalonat yolunun hız sınırlayıcı bir enzimi olan HMG-CoA redüktaz enzimi (HMGCR), kolesterol sentezinde merkezi bir role sahiptir veHMGCR genindeki genetik varyantlar LDL-kolesterol seviyelerini etkiler.^[12] Ayrıca, FADS1 FADS2 gen kümesindeki yaygın genetik varyantlar, fosfolipitlerdeki yağ asidi kompozisyonu ile ilişkilidir ve çoklu doymamış yağ asitlerinin biyosentezini etkiler.^[1]Allosterik kontrol ve translasyon sonrası modifikasyonlar dahil olmak üzere bu hassas düzenleme, uygun lipid homeostazını sağlar; düzensizlik ise dislipidemi ve kardiyovasküler riske katkıda bulunur.^[5]

Genetik ve Epigenetik Metabolik Düzenleme

Metabolik yollar, tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ve alternatif ekleme mekanizmalarının enzim aktivitesini ve taşıyıcı fonksiyonunu derinden etkilemesiyle, sıkı genetik ve epigenetik kontrol altındadır. Örneğin,HMGCR genindeki yaygın SNP’ler, ekson 13’ün alternatif eklemesini etkileyerek protein ifadesini ve potansiyel olarak enzim aktivitesini değiştirir.^[12]Benzer şekilde, ürat-anyon değiştirici genSLC22A12’deki intronik SNP’ler, serum ürik asit seviyeleri ile ilişkilidir ve genetik varyasyonların düzenleyici elementleri nasıl modüle edebileceğini göstermektedir.^[15] PJA1 gibi ubikuitin ligazlarının eylemleri de dahil olmak üzere bu tür düzenleyici mekanizmalar, anahtar metabolik proteinlerin ifadesini ve stabilitesini tanımlayarak fizyolojik değişikliklere adaptif yanıtlar sağlar.

Sistem Düzeyinde Metabolik Çapraz Konuşma ve Hastalık İlişkisi

İnsan vücudunun metabolik tablosu, kapsamlı yol çapraz konuşması ve ağ etkileşimleriyle karakterizedir; burada bir yoldaki değişiklikler, birden fazla sistemde basamaklı etkilere neden olarak hastalık yatkınlığını etkileyebilir. İmidazol laktat gibi spesifik metabolit profilleri gibi ara fenotipleri etkileyen genetik varyantlar, bu birbirine bağlı yollara dair içgörü sağlamaktadır.^[1]Örneğin, ürat homeostazını etkileyenSLC2A9’daki varyasyonlar doğrudan gut ile ilişkiliyken, lipit ve karbonhidrat metabolizması yollarını etkileyen genetik faktörler ise tip 2 diyabet ve koroner arter hastalığı gibi kompleks hastalıklara katkıda bulunur.^[10] Bu ortaya çıkan özellikleri ve hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, terapötik hedefleri belirlemek ve kişiselleştirilmiş tıp stratejileri geliştirmek için hayati önem taşımaktadır.

References

[1] Gieger, C. et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.

[2] Yang, Q. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 64. PubMed, PMID: 17903294.

[3] Yuan, X. et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” Am J Hum Genet, vol. 83, no. 4, 2008, pp. 520-28.

[4] Benjamin, E. J., et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 62. PubMed, PMID: 17903293.

[5] Willer, C. J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161-169.

[6] Melzer, D. et al. “A genome-wide association study identifies protein quantitative trait loci (pQTLs).” PLoS Genet, vol. 4, no. 5, 2008, e1000076.

[7] Pare, G., et al. “Novel association of ABO histo-blood group antigen with soluble ICAM-1: results of a genome-wide association study of 6,578 women.” PLoS Genetics, vol. 4, no. 7, 2008, e1000118. PubMed, PMID: 18604267.

[8] Saxena, R. et al. “Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels.”Science, vol. 316, no. 5829, 2007, pp. 1331-36.

[9] Hwang, S. J. et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, S10.

[10] Vitart, V. et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437-42.

[11] Wallace, C. et al. “Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 1, 2008, pp. 139-49.

[12] Burkhardt, R. et al. “Common SNPs in HMGCR in micronesians and whites associated with LDL-cholesterol levels affect alternative splicing of exon13.” Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 28, no. 11, 2008, pp. 2071-77.

[13] Kathiresan, S. et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 56-65.

[14] Kuivenhoven, Jan A., et al. “The molecular pathology of lecithin:cholesterol acyltransferase (LCAT) deficiency syndromes.” J Lipid Res, vol. 38, 1997, pp. 191–205.

[15] Li, S., et al. “The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts.”PLoS Genet, vol. 3, no. 11, 2007, e194.