Hipertansif Nefropati
Hipertansif nefropati, hipertansif böbrek hastalığı (HKD) olarak da bilinir, uzun süreli, kötü kontrol edilmiş yüksek tansiyondan (hipertansiyon) kaynaklanan kronik ve ilerleyici bir böbrek hasarı şeklidir. Kronik böbrek hastalığının (CKD) küresel yüküne önemli bir katkıda bulunur ve tedavi edilmezse, diyaliz veya böbrek nakli gibi ileri tedavileri gerektiren son dönem böbrek hastalığına (ESRD) ilerleyebilir.
Hipertansif nefropatinin biyolojik temeli, sürekli yüksek basıncın böbrek içindeki hassas kan damarları üzerindeki zararlı etkilerini içerir. Kronik hipertansiyon, renal arterlerde ve arteriyollerde sertleşme ve daralma (arteriyoloskleroz ve nefroskleroz) dahil olmak üzere yapısal değişikliklere yol açar. Bu değişiklikler, böbrek dokusuna giden kan akışını azaltarak, atık ürünleri etkili bir şekilde filtreleme ve sıvı ve elektrolit dengesini koruma yeteneğini bozar. Genetik faktörlerin, bir bireyin bu durumu geliştirme yatkınlığını etkilediği kabul edilmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hipertansif böbrek hastalığı ve ilişkili böbrek fonksiyonu özellikleriyle ilişkili olan PRPF39, FKBP3 ve FANCM gibi belirli genetik lokusları ve genleri tanımlamıştır[1].
Klinik olarak, hipertansif nefropati genellikle erken evrelerinde asemptomatik olarak ilerler ve semptomlar tipik olarak böbrek fonksiyonu önemli ölçüde bozulduğunda ortaya çıkar. Hipertansiyonun erken teşhisi ve titiz yönetimi, hastalık ilerlemesini yavaşlatmak, böbrek fonksiyonunu korumak ve ciddi komplikasyonları önlemek için hayati öneme sahiptir. Dünya genelinde kronik böbrek hastalığı ve son dönem böbrek hastalığının başlıca nedenlerinden biridir.
Toplumsal bir bakış açısıyla, hipertansif nefropati, hipertansiyonun küresel çapta yüksek prevalansı nedeniyle önemli bir halk sağlığı sorunudur. Etkisi, sağlık sistemlerine ve bireysel yaşam kalitesine kadar uzanır. Araştırmalar, hipertansiyonun kronik böbrek hastalığı ve son dönem böbrek hastalığı üzerindeki etkisinin kadınlara kıyasla erkeklerde daha fazla olabileceğini göstermektedir[2]. Hipertansif nefropatinin genetik yatkınlıklarının ve temel mekanizmalarının daha derinlemesine anlaşılması, hedefe yönelik önleme stratejileri geliştirmek, erken tanı yöntemlerini iyileştirmek ve önemli toplumsal yükünü hafifletecek yeni terapötik müdahaleler belirlemek için kritik öneme sahiptir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Hipertansif nefropatinin genetik temellerini anlamak karmaşık bir çabadır ve mevcut araştırmalar, değerli olmakla birlikte, bulguların kapsamlılığını ve genellenebilirliğini etkileyen çeşitli sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu kısıtlamalar, farklı klinik tablolar ve katkıda bulunan faktörlere sahip multifaktöriyel bir hastalığı incelemenin doğasında var olan zorluklardan kaynaklanmaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar”Hipertansif nefropati de dahil olmak üzere böbrek hastalıkları için genetik ilişkilendirme çalışmaları, genellikle metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Birçok çalışma, özellikle başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nispeten küçük örneklem büyüklükleriyle kısıtlanabilir; bu da ılımlı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları güvenilir bir şekilde tespit etmek için gereken istatistiksel gücü azaltabilir[3]. Bu sınırlama, istatistiksel anlamlılığa ulaşan ilişkilendirmeler için bildirilen etki büyüklüklerinin potansiyel olarak şişmesine yol açabilir ve bir kohorttan elde edilen bulguların bağımsız replikasyon kohortlarında tutarlı bir şekilde geçerli olmadığı replikasyon boşluklarına katkıda bulunabilir [3]. Bu tür sorunlar, tanımlanmış genetik ilişkilendirmelerin güvenilirliğini doğrulamak için daha büyük, iyi güçlü çalışmalara ve farklı popülasyonlarda titiz doğrulamaya olan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Ayrıca, GWAS’ta çoklu testi hesaba katmak için uygulanan sıkı istatistiksel eşikler, daha küçük etki büyüklüklerine sahip gerçek ilişkilendirmelerin gözden kaçırılabileceği anlamına gelebilir ve “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunabilir. Bazı çalışmalar yeni lokusları tanımlamak için gelişmiş istatistiksel yöntemler veya tüm ekzom dizilemesi araştırmış olsa da, genel tablo hala daha geniş ve derin genomik sorgulama gerektirmektedir [4]. Birçok GWAS’ta yaygın varyantlara güvenilmesi, hastalık riski üzerinde daha büyük etkilere sahip olabilen ancak tespit edilmesi daha zor olan nadir varyantların, hipertansif nefropatiye katkıları açısından genellikle tam olarak yakalanamadığı veya yeterince değerlendirilmediği anlamına da gelmektedir.
Fenotipik Heterojenite ve Atasal Özgüllük
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Atasal Özgüllük”Hipertansif nefropati çalışmasında önemli bir zorluk, fenotipin doğru ve tutarlı bir şekilde tanımlanmasıdır. Hipertansif nefropati, klinik bir antite olarak, kronik böbrek hastalığının diğer formları (CKD) ile önemli ölçüde örtüşebilir veya diyabetik böbrek hastalığı gibi durumlarla komorbid olabilir, bu da hipertansiyona bağlı böbrek hasarına spesifik olarak katkıda bulunan genetik faktörleri izole etmeyi zorlaştırır[5]. Bu fenotipik heterojenite, genetik sinyalleri seyreltebilir ve spesifik duyarlılık lokuslarının belirlenmesini zorlaştırabilir, zira çalışmalar, farklı altta yatan etiyolojilere sahip bireyleri içerebilir ve bu da belirgin genetik yatkınlıkları gizleyebilir. Hipertansif nefropati için kesin tanısal biyobelirteçlerin eksikliği, bu fenotipleme zorluklarını daha da artırmaktadır.
Dahası, genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma kohortlarının atasal bileşimi ile sıklıkla sınırlıdır. Böbrek hastalığı üzerine yapılan genetik araştırmaların çoğu, tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Çalışmalar, Afrika kökenli Amerikalılar, Koreli erkekler ve Japon hastalar gibi farklı grupları dahil ederek bu durumu ele almaya başlasa da, bulgular genellikle popülasyona özgü genetik ilişkilendirmeler göstermektedir[6]. Bu atasal yanlılık, bulguların küresel popülasyonlar arasında doğrudan uygulanabilirliğini sınırlar ve hipertansif nefropati için hem popülasyona özgü hem de evrensel olarak ilgili genetik risk faktörlerini belirlemek amacıyla daha kapsayıcı, çok etnisiteli araştırmaları gerektirir.
Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtım
Section titled “Çevresel Karıştırıcı Faktörler ve Açıklanamayan Kalıtım”Hipertansif nefropatinin gelişimi ve ilerlemesi, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimlerinin karmaşık bir etkileşimiyle derinden etkilenir. Beslenme, fiziksel aktivite, sosyoekonomik durum ve komorbiditeler (örn., obezite, dislipidemi) gibi faktörler, hastalık riskini ve ilerlemesini önemli ölçüde modüle edebilir. Birçok genetik çalışma, yaş ve cinsiyet gibi yaygın karıştırıcı faktörler için düzeltme yapılmasına rağmen, bu karmaşık çevresel karıştırıcı faktörleri ve gen-çevre etkileşimlerini tam olarak yakalamakta ve açıklamakta zorlanmaktadır. Genetik olmayan faktörlerin bu eksik açıklanması, kalıntı karıştırıcılığa yol açarak gerçek genetik etkileri potansiyel olarak gizleyebilir veya değiştirebilir ve hastalık riskine genetik katkıları çevresel katkılardan ayrıştırmayı zorlaştırabilir.
Böbrek hastalığıyla ilişkili genetik lokusların tanımlanmasındaki ilerlemelere rağmen, hastalığın kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış olarak kalmaktadır ve genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılır. Tanımlanan yaygın genetik varyantlar, toplam genetik riskin genellikle sadece küçük bir kısmını oluşturmaktadır; bu da nadir varyantların, yapısal varyasyonların veya karmaşık epistatik etkileşimlerin daha büyük, henüz keşfedilmemiş bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir [4]. Ayrıca, keşfedilen birçok lokus için, hastalık patogenezini etkiledikleri kesin biyolojik mekanizmalar tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu bilgi boşluğu, genetik bulguların altta yatan biyolojinin daha derinlemesine anlaşılmasına, hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine veya hipertansif nefropati için etkili tanısal ve prognostik araçların oluşturulmasına dönüştürülmesini engellemektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, yüksek kan basıncının neden olduğu bir böbrek hasarı türü olan hipertansif nefropati gibi karmaşık durumlara bir bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynar. Bu varyasyonlar, gen aktivitesini, protein fonksiyonunu ve böbrek sağlığı ile kan basıncı regülasyonu için kritik olan hücresel yolları etkileyebilir. Bu genetik bağlantıları anlamak, hastalığın altında yatan biyolojik mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olur.
FKBP3 (FK506 Bağlayıcı Protein 3) geni, protein katlanması, immün regülasyon ve hücresel stres yanıtlarında görevli bir şaperon proteini kodlayarak böbrek sağlığında rol oynadığı düşünülmektedir. İmmünofilin ailesinin bir üyesi olarak, FKBP3 sinyal iletimi ve gen ekspresyonu dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde kritik roller oynar. FKBP3 geninin içinde veya yakınında bulunan rs3783702 varyantı, Koreli erkeklerde hipertansif böbrek hastalığı (HKD) ve diğer böbrek fonksiyonuyla ilişkili özelliklerle yapılan ilişkilendirme analizlerinde tanımlanmıştır[1]. Bu varyanttan potansiyel olarak etkilenen FKBP3 fonksiyonundaki değişiklikler, böbreğin kan basıncı stresine yanıtını etkileyebilir veya nefropatide sıklıkla gözlenen inflamatuar süreçlere katkıda bulunabilir. Genetik faktörler, hipertansif böbrek hastalığı da dahil olmak üzere böbrek hastalıklarının gelişimine ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur[7].
rs142696488 gibi diğer varyantlar, PCDH10 (Protocadherin 10) ve PABPC4L (Poli(A) Bağlayıcı Protein Sitoplazmik 4 Benzeri) yakınında bulunarak çeşitli hücresel fonksiyonlara sahip genleri etkileyebilir. PCDH10, hücre-hücre adezyonu ve doku organizasyonunda görevli bir protokadherindir; bu süreçler böbreğin yapısal bütünlüğünü ve filtreleme fonksiyonunu sürdürmek için kritik öneme sahiptir. PABPC4L, mRNA stabilitesini ve translasyonunu düzenleyen bir poli(A)-bağlayıcı protein kodlar ve hücresel sağlık için gerekli olan genel protein sentezini etkiler. Benzer şekilde, CRIPT(Sistein Zengini İnterstisyel Protein) genindekirs146679300 ve LSAMP (Limbik Sistem İlişkili Membran Proteini) genindeki rs1402625 , böbrek rahatsızlıklarına genetik yatkınlığı anlamak için önemlidir. CRIPT protein etkileşimlerindeki rolüyle bilinirken, LSAMPbir hücre adezyon molekülüdür; her iki protein türü de böbrek gibi karmaşık organlarda hücresel mimariyi ve iletişimi sürdürmek için temel olup, varyantlarını hastalık yatkınlığına potansiyel katkıda bulunanlar haline getirir[8]. Genetik çalışmalar, böbrek fonksiyonuyla ilişkili lokus kataloğunu sürekli olarak genişletmiş ve böbrek hastalıklarının çok yönlü genetik mimarisini vurgulamıştır [9].
rs2485016 varyantı, LINC00421 (Uzun İntergenik Protein Kodlamayan RNA 421) ve PARP4P2 (Poli(ADP-Riboz) Polimeraz 4 Psödogen 2) kapsayan bir bölgede yer almaktadır. LINC00421 gibi uzun kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar), gelişimden hastalığa kadar çeşitli biyolojik süreçleri etkileyerek gen ekspresyonunun anahtar düzenleyicileri olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Epigenetik mekanizmalar, transkripsiyonel girişim veya post-transkripsiyonel regülasyon yoluyla gen aktivitesini modüle edebilir ve böylece böbrek içindeki stres veya hasara karşı hücresel yanıtları etkileyebilirler. PARP4P2gibi psödogenler bir zamanlar işlevsel olmayan olarak kabul edilse de, bazılarının düzenleyici roller oynadığı, potansiyel olarak mikroRNA süngerleri olarak hareket ederek veya işlevsel karşılıklarının ekspresyonunu etkileyerek bulunduğu gösterilmiştir. Bu tür genetik varyasyonlar, bu düzenleyici ağları değiştirebilir ve böbrek dokularındaki inflamasyon, fibrozis veya hücresel onarımda yer alan yolları etkileyerek hipertansif nefropatinin patogenezine potansiyel olarak katkıda bulunabilir[10]. Böbrek dokusunun, gen ekspresyonunu etkileyen eQTL’ler de dahil olmak üzere karmaşık genetik yapısı, bu varyantların hastalık ilerlemesini nasıl etkileyebileceğini daha da vurgulamaktadır[11].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Hipertansif Nefropati ve İlişkili Terminolojinin Tanımı
Section titled “Hipertansif Nefropati ve İlişkili Terminolojinin Tanımı”Hipertansif nefropati, yaygın olarak Hipertansif Böbrek Hastalığı (HKD) olarak da anılır ve kronik hipertansiyona doğrudan atfedilebilen böbrek hasarı ve fonksiyonel gerilemenin gelişimini tanımlar[1]. Bu durum, kronik böbrek hastalığına (CKD) yol açan veya onu şiddetlendiren ya da son dönem böbrek hastalığına (ESRD) ilerlemesine neden olan hipertansiyonun varlığı ile operasyonel olarak tanımlanır [1]. Hipertansif Böbrek Hastalığı için kavramsal çerçeve, sürekli yüksek kan basıncının birincil etiyolojik faktör rolünü vurgular ve onu diyabetik böbrek hastalığı (DKD) gibi diğer böbrek hastalığı nedenlerinden ayırır[4]; ancak kronik böbrek hastalığı ve son dönem böbrek hastalığı, çeşitli renal patolojiler için yaygın ileri evreleri temsil etmektedir. Hipertansif Böbrek Hastalığı’nı anlamak için merkezi olan anahtar terimler arasında “hipertansiyon,” “kronik böbrek hastalığı” ve “son dönem böbrek hastalığı” yer alır; bunlar nedensel faktörü ve böbrek sonuçlarının spektrumunu ifade eder.
Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları”Hipertansif nefropati tanısı, hem kan basıncı durumunu hem de böbrek fonksiyonunu değerlendirmek için klinik kriterler ve spesifik ölçüm yaklaşımlarını içeren kapsamlı bir değerlendirmeye dayanır. Klinik değerlendirme, kan basıncı ölçümünü içerir; sistolik kan basıncı (SBP) ve diyastolik kan basıncı (DBP) hipertansiyonun temel göstergeleri olarak görev yapar[4]. Böbrek fonksiyonu, sıklıkla Jaffe yöntemi gibi metotlar kullanılarak belirlenen serum kreatinin düzeyleri ve kan üre azotu (BUN) düzeyleri ölçülerek öncelikli olarak değerlendirilir[1]. Bu ölçümler, böbreklerin filtreleme kapasitesini yansıtan, yaygın olarak kabul görmüş bir biyobelirteç olan tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) hesaplaması için kritik öneme sahiptir [12]. Böbrek yetmezliğini tanımlayan spesifik eşikler bulunur; örneğin, 60 mL/dk/1.73 m²’nin altında bir eGFR veya erkekler için 1.3 mg/dL, kadınlar için ise 1.0 mg/dL olarak belirlenen yükselmiş serum kreatinin düzeyleri [13]. Albüminüri, özellikle diyabetik böbrek hastalığı gibi durumlarda böbrek hasarının önemli bir belirteci olarak kabul edilmekle birlikte, varlığı çeşitli etiyolojilerdeki KBH’nin genel sınıflandırmasına katkıda bulunur[14].
Böbrek Yetmezliğinin Sınıflandırılması ve İlerlemesi
Section titled “Böbrek Yetmezliğinin Sınıflandırılması ve İlerlemesi”Hipertansif nefropati, ilerlemesi ve şiddetine göre böbrek hastalığının daha geniş nosolojik sistemleri içinde sınıflandırılır. Hastalık öncelikle kronik böbrek hastalığına (CKD) ilerlemesiyle ve en şiddetli formunda, son dönem böbrek hastalığına (ESRD) göre kategorize edilir[1]. Böbrek yetmezliğinin şiddet dereceleri, böbrek fonksiyonundaki düşüşü karakterize etmek için boyutsal bir yaklaşım sunan tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) tarafından ağırlıklı olarak belirlenir [12]. CKD’yi tanımlamak için anahtar bir eşik, etiyolojiden bağımsız olarak, eGFR’nin 60 mL/dk/1.73 m²’den az olmasıdır [13]. CKD’den ESRD’ye ilerleme, böbrek replasman tedavisi gerektiren geri döndürülemez böbrek yetmezliğini gösteren kritik bir geçişi işaret eder. Ayrıca, çalışmalar duyarlılık ve ilerlemede farklılıklar olduğunu göstermektedir; erkeklerin hipertansiyona bağlı CKD veya ESRD geliştirme riskinin kadınlara göre nispeten daha yüksek olması, hastalık sınıflandırmasında ve risk değerlendirmesinde potansiyel cinsiyete özgü hususları vurgulamaktadır[1].
Klinik Belirtiler ve İlerleme
Section titled “Klinik Belirtiler ve İlerleme”Hipertansif nefropati, diğer adıyla hipertansif böbrek hastalığı, yüksek kan basıncının böbrek fonksiyonu üzerindeki kronik etkisini temsil eder ve ilerleyici böbrek hasarı ile sonuçlanır. Bu durumun uzun vadeli sonuçları tipik olarak kronik böbrek hastalığı (CKD) ve ileri evrelerde son dönem böbrek hastalığı (ESRD) olarak kendini gösterir[1]. Spesifik erken klinik semptomlar genellikle hafif olsa da, KBY veya SDBY’nin gelişimi böbrek fonksiyonunda önemli bir bozulmaya işaret eder. Hipertansif nefropatinin şiddeti ve ilerleme paternleri değişebilir; nihai tanı genellikle böbrek yetmezliğinin derecesini yansıtır.
Demografik Değişkenlik ve Tanısal İçgörüler
Section titled “Demografik Değişkenlik ve Tanısal İçgörüler”Hipertansif nefropatinin seyri ve risk profili, farklı demografik gruplar arasında önemli bir heterojenite göstermektedir. Örneğin, çalışmalar duyarlılıkta önemli bir cinsiyet farkı olduğunu göstermiştir; hipertansiyonu olan erkekler KBH ve SDBY geliştirme açısından daha yüksek riskle karşı karşıyayken, hipertansiyonu olan kadınlar nispeten %23 daha düşük bir risk sergilemektedir [1]. Bu durum, hastalığın ilerlemesini ve riskini değerlendirmede bireysel faktörlerin dikkate alınmasının önemini vurgulamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi gelişmiş ölçüm yaklaşımları, hipertansif böbrek hastalığına yönelik genetik yatkınlıkları belirlemek için kullanılmaktadır [1]. Bu genetik analizler genellikle lojistik regresyon gibi, yaş gibi değişkenlere göre ayarlanmış istatistiksel yöntemleri kullanarak durumla ilişkili spesifik genetik lokusları belirler; böylece hastalık duyarlılığı ve potansiyel prognostik göstergeler hakkında içgörüler sunar[1].
Hipertansif Nefropatinin Nedenleri
Section titled “Hipertansif Nefropatinin Nedenleri”Hipertansif nefropati, diğer adıyla hipertansif böbrek hastalığı, kronik yüksek kan basıncının böbreklere zarar vererek işlev bozukluğuna ve potansiyel olarak son dönem böbrek hastalığına yol açtığı ilerleyici bir durumdur. Gelişimi multifaktöriyeldir ve genetik yatkınlık, çevresel maruziyetler ve diğer fizyolojik değiştiricilerin karmaşık bir etkileşimini içerir.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtım”Bir bireyin genetik yapısı, hipertansif nefropatiye yatkınlığı belirlemede önemli bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), özellikle Koreli erkekler gibi farklı popülasyonlarda hipertansif böbrek hastalığı riskinin artmasıyla ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır[1]. Bu kalıtsal varyantlar, kan basıncı düzenlemesi için kritik olan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi dahil olmak üzere anahtar fizyolojik yolları etkileyebilir, böylece bireyleri hipertansiyona ve ardından böbrek hasarına yatkın hale getirebilir[1]. Hipertansif son dönem böbrek hastalığı olan Afro-Amerikalıların birinci derece akrabalarında daha yüksek bir prevalans ile kanıtlanan böbrek hastalığının ailesel kümelenmesi, hastalık patogenezinde poligenik riskin ve kalıtsal faktörlerin önemini daha da vurgulamaktadır[1].
Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Etkileri”Hipertansif nefropatiye katkıda bulunan en belirgin çevresel faktör, sürdürülebilir ve kötü kontrol edilen hipertansiyonun kendisidir. Kan basıncının kronik yükselmesi, renal vaskülatür üzerinde kalıcı stres uygulayarak böbreklerde yapısal ve fonksiyonel değişikliklere yol açar. Çalışmalar, hipertansiyonun kronik böbrek hastalığının gelişimi ve son dönem böbrek hastalığına ilerlemesi üzerindeki etkisinin değişebileceğini, kadınlara kıyasla erkeklerde daha büyük bir etki gözlendiğini göstermektedir [2]. Hipertansif nefropatiyi doğrudan başlatan belirli diyet bileşenleri veya daha geniş çevresel maruziyetler sunulan araştırmada ayrıntılı olarak yer almasa da, diyet, fiziksel aktivite ve stres gibi yaşam tarzı faktörlerinden sıklıkla etkilenen hipertansiyonun şiddeti ve süresi, böbrek hasarının kritik belirleyicileridir.
Gen-Çevre ve Farmakogenomik Etkileşimler
Section titled “Gen-Çevre ve Farmakogenomik Etkileşimler”Hipertansif nefropatinin seyri, bir bireyin genetik profili ile tedavi edici müdahaleler de dahil olmak üzere çeşitli çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimler tarafından önemli ölçüde şekillendirilir. Genetik yatkınlıklar, hipertansiyonu yönetmek için tasarlanmış ilaçlara bireylerin nasıl yanıt verdiğini önemli ölçüde değiştirebilir ki bu kritik bir çevresel girdidir. Örneğin, araştırmalar, Afrikalı Amerikalılarda, yaygın bir antihipertansif diüretik olan hidroklorotiyazide (HCTZ) karşı olumsuz bir metabolik yanıtla ilişkili olan, NELL1 geninin yakınındaki genetik varyantları tanımlamıştır [15]. Bu tür farmakogenomik etkileşimler hayati öneme sahiptir, çünkü kan basıncını düşürücü tedavilerin etkinliğini ve güvenliğini etkiler ve böylece uzun süreli kan basıncı kontrolünü ve hipertansiyona bağlı böbrek hasarının gelişme veya kötüleşme riskini dolaylı olarak etkilerler.
Diğer Değiştirici Faktörler
Section titled “Diğer Değiştirici Faktörler”Doğrudan genetik ve çevresel etkileşimlerin yanı sıra, hipertansif nefropatinin riski ve ilerlemesinde başka birçok faktör de rol oynamaktadır. Kontrol altına alınmamış hipertansiyonun varlığı ve süresi, zamanla kümülatif böbrek hasarına yol açarak önemli bir komorbidite olarak işlev görür. Ayrıca, cinsiyet gibi demografik faktörler de rol oynamaktadır; araştırmalar hipertansiyonun kronik böbrek hastalığı ve son dönem böbrek hastalığı üzerindeki olumsuz etkisinin kadınlara kıyasla erkeklerde daha belirgin olduğunu öne sürmektedir[2]. Hipertansif nefropati için sunulan çalışmalarda yaşa bağlı spesifik değişiklikler açıkça detaylandırılmamış olsa da, hipertansiyonun kümülatif yükü yaş ilerledikçe doğal olarak artar; bu da yaşlı bireyleri böbrek hasarının kronik ve ilerleyici komplikasyonlarına genellikle daha yatkın hale getirir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Hipertansif nefropati, hipertansif böbrek hastalığı olarak da bilinir, uzun süreli veya kötü kontrol edilmiş yüksek kan basıncından kaynaklanan böbrek hasarını ifade eder. Bu durum, dünya çapında kronik böbrek hastalığı ve son dönem böbrek hastalığının önde gelen bir nedenidir ve böbrek dokusu içindeki yapısal değişiklikler nedeniyle böbrek fonksiyonunun ilerleyici kaybı ile karakterizedir. Hipertansif nefropatinin gelişimi ve ilerlemesi, böbreğin atıkları filtreleme ve kan basıncını düzenleme yeteneğini birlikte bozan genetik faktörler, moleküler yollar ve sistemik fizyolojik bozuklukların karmaşık bir etkileşimiyle etkilenmektedir.
Hipertansif Nefropatinin Genetik ve Epidemiyolojik Temelleri
Section titled “Hipertansif Nefropatinin Genetik ve Epidemiyolojik Temelleri”Hipertansif nefropati geliştirme yatkınlığı, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir; çalışmalar, özellikle hipertansiyon bağlamında, böbrek hastalığına ailesel bir yatkınlık olduğunu göstermektedir[16]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), böbrek hastalığı riskinin artmasıyla ilişkili çeşitli genetik lokuslar ve gen varyantları tanımlamıştır. Örneğin, Koreli erkeklerde yapılan araştırmalar, hipertansiyonun neden olduğu böbrek hastalığının genetik yatkınlığını incelemiş ve kan basıncı düzenlemesinde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS) ile ilişkili genlerin rolünü vurgulamıştır[1].
Belirli genlerin ötesinde, epidemiyolojik kanıtlar farklı popülasyonlar arasında değişen bir prevalans olduğunu göstermektedir. Örneğin, nefropati, tip 2 diyabet mellitusu olan Siyah hastalarda kayda değer bir prevalansla gözlemlenmekte olup, etnik kökenin genetik ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonu nedeniyle hastalık riskini modüle edebileceğini düşündürmektedir[17]. Ayrıca, genellikle obezite ve metabolik düzenleme ile ilişkili olanFTO ve insülin sinyalizasyonunda rol oynayan SORBS1 gibi genler, diyabetik nefropati için yatkınlık adayları olarak tanımlanmıştır [18]. Öncelikli olarak diyabetik formlarla bağlantılı olsa da, bu bulgular, hipertansiyonda sıklıkla düzensiz olan metabolik yolların böbrek hasarına karşı daha geniş bir yatkınlığa nasıl katkıda bulunduğunu vurgulamaktadır. Başka bir gen olan NELL1, özellikle Afrika kökenli Amerikalılarda, yaygın bir antihipertansif ilaç olan hidroklorotiyazide (HCTZ) karşı olumsuz metabolik yanıtlarla ilişkilendirilmiş olup, böbrek sağlığıyla ilgili tedavi etkinliği ve metabolik yan etkiler üzerinde genetik bir etki olduğunu göstermektedir [15].
Böbrek Hasarında Moleküler Yollar ve Hücresel Disfonksiyon
Section titled “Böbrek Hasarında Moleküler Yollar ve Hücresel Disfonksiyon”Moleküler düzeyde, hipertansif nefropati, böbrek hasarına yol açan bir sinyal yolu kaskadını ve hücresel disfonksiyonları içerir. Merkezi bir rol oynayan sistem, kan basıncını ve sıvı dengesini düzenleyen kritik bir hormonal sistem olan renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS)’dir. RAAS ile ilişkili genlerin aşırı aktivitesi veya düzensizliği, sürekli hipertansiyona ve sonuç olarak böbrek hücrelerinde doğrudan hasara katkıda bulunabilir[1]. Bu sistem, dengesiz olduğunda böbrek içinde vazokonstriksiyonu, inflamasyonu ve fibrozisi teşvik eden renin, anjiyotensin II ve aldosteron gibi anahtar biyomolekülleri içerir.
RAAS’ın ötesinde, başka moleküler süreçler de patolojiye katkıda bulunur. Örneğin, böbrek hastalığı üzerine yapılan çalışmalar, ekstraselüler matris proteinlerinin aşırı birikimi ile karakterize olan ve böbrek dokusunu sertleştirerek işlevini bozan fibrozisin rolünü göstermiştir. ReseptörERBB4ve eş eksprese edilen genleri, böbrek hastalığı bağlamında bu fibrotik süreçle ilişkilendirilmiştir[19]. İnsülin direnci ve değişmiş açlık glukoz düzeyleri gibi metabolik bozukluklar da önemlidir, çünkü bunlar vasküler hasarı ve inflamasyonu şiddetlendirerek böbreğin filtreleme birimlerinde hücresel strese ve disfonksiyona yol açabilir[3]. FTO ve SORBS1 gibi genler, metabolik süreçleri etkileyerek, böbreği hipertansif hasara karşı savunmasız hale getiren hücresel ortama dolaylı olarak katkıda bulunabilir [18].
Patofizyolojik İlerleme ve Doku Yeniden Yapılanması
Section titled “Patofizyolojik İlerleme ve Doku Yeniden Yapılanması”Renal arterler ve glomerüllerdeki sürekli yüksek basınç, böbrek yapılarına giderek artan şekilde zarar veren bir dizi patofizyolojik olayı başlatır. Kronik hipertansiyon, böbrek içinde yaygın vasküler hasara yol açarak nefronları besleyen küçük kan damarlarını etkiler. Bu hasar, böbrek hücrelerinin hipertrofisi (büyümesi) ve artan hücre dışı matris birikimi gibi kompanzatuvar yanıtları tetikler; bu da nihayetinde böbrek dokusunun uyumsuz yeniden yapılanmasına yol açar. Böbreğin filtreleme birimleri olan glomerüller üzerindeki sürekli stres, kanı etkili bir şekilde filtreleme yeteneklerini bozar, bu da idrara protein sızıntısına ve genel böbrek fonksiyonunda azalmaya neden olur.
Bu ilerlemenin bir belirtisi, normal böbrek dokusunun skar dokusu ile yer değiştirdiği, böbreğin mimarisini ve fonksiyonunu ciddi şekilde bozan renal fibrozistir [19]. Bu fibrotik yeniden yapılanma, hastalık ilerlemesinin kritik bir mekanizmasıdır; nefronların kalıcı kaybına ve böbreğin atık uzaklaştırma ve sıvı dengesi kapasitesinde azalmaya yol açar. Bu homeostatik bozukluklar, böbreğin stabil bir iç ortamı sürdürme yeteneğini giderek azaltarak kronik böbrek hastalığı ve buna bağlı komplikasyonlar için zemin hazırlar.
Sistemik Etki ve Organ Etkileşimi
Section titled “Sistemik Etki ve Organ Etkileşimi”Hipertansif nefropati, sadece izole bir böbrek rahatsızlığı değil, aynı zamanda böbrekler ile diğer organ sistemleri arasındaki karmaşık karşılıklı bağlantıları yansıtan derin sistemik sonuçları olan bir durumdur. Böbrekler, RAAS gibi mekanizmalar aracılığıyla ve sıvı-elektrolit dengesini kontrol ederek kan basıncını düzenlemede kilit bir rol oynar. Hipertansiyon böbreklere zarar verdiğinde, bu düzenleyici kapasite bozulur ve böbrek fonksiyon bozukluğunun hipertansiyonu daha da kötüleştirerek kan basıncı kontrolünü daha zor hale getirebileceği bir kısır döngü oluşturur[1].
Böbrek fonksiyonu azaldıkça, vücutta atık ürünler ve fazla sıvı birikir; bu da kardiyovasküler komplikasyonlar, anemi, kemik hastalığı ve nörolojik disfonksiyon dahil olmak üzere bir dizi sistemik soruna yol açar. Böbreğin boşaltım ve endokrin fonksiyonlarını yeterince yerine getirememesi, metabolik süreçler, hormon regülasyonu ve genel kardiyovasküler sağlık üzerinde geniş kapsamlı etkilere sahiptir. Bu durum, böbreği sistemik homeostazı sürdürmede merkezi bir organ olarak vurgular; zira hipertansiyona bağlı disfonksiyonu, tüm vücutta bir dizi olumsuz etkiyi tetikleyebilir.
Sağlanan bağlam, özellikle hipertansif nefropatiye özgü yollar ve mekanizmalar hakkında bilgi içermemektedir. Çalışmalar öncelikli olarak diyabetik nefropati ve diyabetik böbrek hastalığına odaklanmaktadır. Bu nedenle, bu bölüm verilen araştırma materyallerine dayanarak yazılamaz.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Hipertansif nefropatinin klinik önemini anlamak, erken teşhisten kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine kadar etkili hasta yönetimi için kritik öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, bu durumun genetik ve fizyolojik temellerini aydınlatmaya devam etmekte, hastalığın ilerleyişi ve en uygun tedavisi hakkında içgörüler sunmaktadır.
Risk Sınıflandırması ve Prognostik İçgörüler
Section titled “Risk Sınıflandırması ve Prognostik İçgörüler”Genetik araştırmalar, hipertansif nefropatinin gelişmesi veya ilerlemesi açısından daha yüksek risk altında olan bireyleri belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Çalışmalar, erkeklerdeki hipertansiyonun kadınlara kıyasla kronik böbrek hastalığı (CKD) ve son dönem böbrek hastalığı (ESRD) için daha büyük bir risk oluşturduğunu, bunun da risk sınıflandırmasında cinsiyete özgü bir faktör olduğunu göstermiştir[1], [2]. Ayrıca, kan basıncını ve kardiyovasküler hastalık riskini etkileyen genetik varyantlar, açık böbrek hasarı meydana gelmeden bile duyarlı bireyleri belirlemek için erken belirteçler olarak kullanılabilir[20]. Afrika kökenli Amerikalılarda NELL1 geninin hidroklorotiyazide (HCTZ) karşı olumsuz metabolik yanıtları etkilediği bulgusu gibi farmakogenomik içgörüler, tedavi etkinliğini tahmin etmek ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarına rehberlik etmek için prognostik değer sağlamaktadır [15].
Tanısal Fayda ve Terapötik Rehberlik
Section titled “Tanısal Fayda ve Terapötik Rehberlik”Genetik keşifler, hipertansif nefropati ile ilişkili spesifik lokusları tanımlayarak tanısal kesinliği ve risk değerlendirmesini artırır[1]. Bu durum, risk altındaki popülasyonlar için daha hedefe yönelik tarama ve erken müdahaleye olanak tanır. Farmakogenomik, β1-blokerlere kan basıncı yanıtı üzerine yapılan çalışmalarda görüldüğü gibi, etkinliği artırmak ve advers ilaç reaksiyonlarını en aza indirmek amacıyla tedaviyi bireyin genetik profiline göre kişiselleştirerek antihipertansif rejimlerin optimizasyonu için bir yol sunar [21]. Genetik risk profillerini tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR), sistolik kan basıncı (SBP) ve diyastolik kan basıncı (DBP) gibi geleneksel klinik belirteçlerle entegre etmek, daha etkili izleme stratejilerine ve rafine edilmiş tedavi seçimine yol açabilir[4].
Komorbiditeler ve Hastalık Progresyonu ile Etkileşim
Section titled “Komorbiditeler ve Hastalık Progresyonu ile Etkileşim”Hipertansif nefropati, sıklıkla diğer metabolik durumlarla birlikte bulunur ve hastalığın ilerlemesini etkileyen karmaşık bir klinik tablo oluşturur. Obezite gibi komorbiditeler böbrek hastalığı ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır ve insülin direnci, erken böbrek hasarının bir belirteci olan hipertansiyon ve mikroalbüminüri ile ilişkilidir[22], [23]. Kan basıncının ve böbrek hasarının genetik belirleyicilerini anlamak, hipertansif bir bileşeni olanlar da dahil olmak üzere çeşitli böbrek hastalıklarının ilerlemesinde rol oynayan fibrozis gibi ortak yolları aydınlatabilir[19]. Bu ilişkiler, uzun vadeli böbrek hasarını azaltmak için hem hipertansiyonu hem de buna bağlı sistemik komplikasyonları ele alan, hasta yönetimine bütüncül bir yaklaşımın öneminin altını çizmektedir.
Hipertansif Nefropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Hipertansif Nefropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak hipertansif nefropatinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimin yüksek tansiyona bağlı böbrek sorunları var. Çocuklarımda da görülür mü?
Section titled “1. Ebeveynlerimin yüksek tansiyona bağlı böbrek sorunları var. Çocuklarımda da görülür mü?”Evet, daha yüksek bir ihtimal var. Genetik faktörler, hipertansif nefropatiye yatkınlığı önemli ölçüde etkiler; yani bir aile öyküsü riski artırır. Her ne kadar PRPF39, FKBP3 ve FANCM gibi belirli genler ilişkilendirilmiş olsa da, bu karmaşık bir etkileşimdir, basit bir kalıtım paterni değildir. Küçük yaştan itibaren sağlıklı bir yaşam tarzını teşvik etmek, önleme için çok önemlidir.
2. Kore kökenliyim – etnik kökenim yüksek tansiyona bağlı böbrek riskimi etkiler mi?
Section titled “2. Kore kökenliyim – etnik kökenim yüksek tansiyona bağlı böbrek riskimi etkiler mi?”Evet, soyaçekimsel kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Koreli erkekler üzerinde yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere araştırmalar, böbrek hastalığına yönelik genetik ilişkilendirmelerin popülasyona özgü olabileceğini göstermektedir. Bu, belirli genetik risk faktörlerinin Kore kökenli kişilerde diğer popülasyonlara kıyasla daha yaygın olabileceği veya farklı bir etkiye sahip olabileceği anlamına gelir. Doktorunuzun bunu göz önünde bulundurması önemlidir.
3. Arkadaşımın yüksek tansiyonu var ama böbrekleri sağlıklı. Benimkiler neden şimdiden hasar görmüş?
Section titled “3. Arkadaşımın yüksek tansiyonu var ama böbrekleri sağlıklı. Benimkiler neden şimdiden hasar görmüş?”Bu durum, benzersiz genetik yapınız da dahil olmak üzere faktörlerin birleşiminden kaynaklanmaktadır. Yüksek tansiyon birincil etken olsa da, genetik yatkınlıklar böbreklerinizin bu hasara ne kadar yatkın olduğunu etkiler. Bazı kişilerde, başkalarıyla benzer tansiyon seviyelerine sahip olsalar bile, böbreklerini kronik yüksek tansiyonun etkilerine karşı daha hassas hale getiren genetik varyantlar bulunur.
4. Sağlıklı bir diyet ve egzersiz, ailede varsa böbreklerimin kötüleşmesini gerçekten engelleyebilir mi?
Section titled “4. Sağlıklı bir diyet ve egzersiz, ailede varsa böbreklerimin kötüleşmesini gerçekten engelleyebilir mi?”Kesinlikle, sağlıklı bir yaşam tarzı, aile öyküsü olsa bile inanılmaz derecede güçlüdür. Genetik yatkınlığınızı artırabilse de, diyet ve egzersiz gibi çevresel faktörler hastalık riskini ve ilerlemesini derinden etkiler. Yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaçlarla kan basıncınızın titiz yönetimi, genetik yatkınlıklara rağmen böbrek hasarını önemli ölçüde yavaşlatabilir veya önleyebilir.
5. Kan Basıncından Kaynaklanan Böbrek Hasarı Riskimi Görmek İçin Genetik Test Yaptırmalı mıyım?
Section titled “5. Kan Basıncından Kaynaklanan Böbrek Hasarı Riskimi Görmek İçin Genetik Test Yaptırmalı mıyım?”Şu anda, hipertansif nefropati için rutin genetik test standart bir uygulama değildir, çünkü bilim henüz gelişmektedir. Belirli genler tanımlanmış olsa da, genetik riskin tam resmi karmaşıktır ve birçok gen ile çevresel etkileşimleri içerir. Bu tür testler gelecekte bazı içgörüler sunabilir, ancak şimdilik kan basıncınızı ve yaşam tarzınızı yönetmek en uygulanabilir adımlardır.
6. Erkek olmak, yüksek tansiyonumun böbreklerim üzerinde daha yıkıcı olduğu anlamına mı gelir?
Section titled “6. Erkek olmak, yüksek tansiyonumun böbreklerim üzerinde daha yıkıcı olduğu anlamına mı gelir?”Araştırmalar, hipertansiyonun kronik böbrek hastalığı ve son dönem böbrek hastalığı üzerindeki etkisinin kadınlara kıyasla erkeklerde gerçekten de daha büyük olabileceğini göstermektedir. Bu durum, biyolojik veya genetik farklılıkların, benzer seviyelerde bile yüksek tansiyonun böbrekleri tahrip edici etkilerine karşı erkekleri daha savunmasız hale getirebileceğini göstermektedir.
7. Her şeyi doğru yapıyorum ama böbreklerim hala kötüleşiyor. Başka bir şey mi oluyor?
Section titled “7. Her şeyi doğru yapıyorum ama böbreklerim hala kötüleşiyor. Başka bir şey mi oluyor?”Henüz tam olarak anlaşılamayan genetik faktörler de dahil olmak üzere başka katkıda bulunan faktörler olması mümkündür. Tanımlanan genetik lokuslara rağmen, böbrek hastalığı kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. Bu “eksik kalıtılabilirlik”, nadir genetik varyantların veya karmaşık etkileşimlerin, mevcut testlerin veya bilginin tam olarak yakalayamadığı bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir.
8. Doktorum bunun hipertansif nefropati olduğunu söylüyor, ancak bende diyabet de var. Bu, nedenini bilmeyi zorlaştırır mı?
Section titled “8. Doktorum bunun hipertansif nefropati olduğunu söylüyor, ancak bende diyabet de var. Bu, nedenini bilmeyi zorlaştırır mı?”Evet, bu durum tanıyı ve spesifik genetik katkıyı anlamayı daha karmaşık hale getirebilir. Hipertansif nefropati, diyabetik böbrek hastalığı gibi diğer kronik böbrek hastalığı formlarıyla önemli ölçüde örtüşebilir. Bu durum, her iki rahatsızlık da böbreklerinizi etkileyebileceğinden, özellikle hipertansiyonun neden olduğu hasara katkıda bulunan genetik faktörleri izole etmeyi zorlaştırır.
9. İyi besleniyorum ve egzersiz yapıyorum, ama tansiyonum hala yüksek. Gözden kaçırdığım başka faktörler var mı?
Section titled “9. İyi besleniyorum ve egzersiz yapıyorum, ama tansiyonum hala yüksek. Gözden kaçırdığım başka faktörler var mı?”Evet, diyet ve egzersizin ötesinde, genetiğinizle birlikte başka birçok çevresel ve yaşam tarzı faktörü kan basıncını ve böbrek sağlığını etkileyebilir. Sosyoekonomik durum, kronik stres ve hatta uyku apnesi gibi ele alınmamış komorbiditeler önemli bir rol oynayabilir. Bu karmaşık etkileşimler, iyi alışkanlıklara sahip olunsa bile kan basıncını yönetmeyi zorlaştırabilir.
10. Bazı yüksek tansiyonlu kişiler neden diyalize ihtiyaç duyarken, diğerleri sadece ilaçlarla bunu yönetebilir?
Section titled “10. Bazı yüksek tansiyonlu kişiler neden diyalize ihtiyaç duyarken, diğerleri sadece ilaçlarla bunu yönetebilir?”Hipertansif nefropatinin şiddeti ve ilerlemesi, genellikle bireysel genetik yatkınlığa bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Yüksek tansiyon bir tetikleyici olsa da, genetik faktörler böbreklerinizin ne kadar hızlı ve şiddetli hasar gördüğünü etkiler. Bazı bireylerin böbrekleri genetik olarak daha dirençliyken, diğerleri hasarı hızlandıran ve diyaliz ihtiyacı gibi daha ciddi sonuçlara yol açan genetik yatkınlıklara sahiptir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Kim HR, Kim H, Lee K, et al. A Genome-Wide Association Study for Hypertensive Kidney Disease in Korean Men.Genes (Basel). 2021 May 28;12(6):817.
[2] Weldegiorgis M, Woodward M. The impact of hypertension on chronic kidney disease and end-stage renal disease is greater in men than women: A systematic review and meta-analysis.BMC Nephrol. 2020 Dec 21;21(1):506.
[3] van Zuydam, N. R., et al. “A Genome-Wide Association Study of Diabetic Kidney Disease in Subjects With Type 2 Diabetes.”Diabetes, vol. 67, July 2018.
[4] Pan, Y, et al. “Whole-Exome Sequencing Study Identifies Four Novel Gene Loci Associated with Diabetic Kidney Disease.”Human Molecular Genetics, vol. 32, no. 4, 2023, pp. 582-90. PubMed, PMID: 36444934.
[5] Sekula, P., et al. “Genetic Risk Variants for Membranous Nephropathy: Extension of and Association with Other Chronic Kidney Disease Aetiologies.”Nephrology Dialysis Transplantation, 2016.
[6] Iyengar, S. K., et al. “Genome-Wide Association and Trans-Ethnic Meta-Analysis for Advanced Diabetic Kidney Disease: Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND).”PLoS Genetics, vol. 11, no. 8, 2015, p. e1005391.
[7] Doris, P.A. “Genetic susceptibility to hypertensive renal disease.”Cell. Mol. Life Sci., vol. 69, 2012, pp. 3751–3763.
[8] Wuttke, M., et al. “A catalog of genetic loci associated with kidney function from analyses of a million individuals.” Nat. Genet., vol. 51, 2019, pp. 957–972.
[9] Okada, Y., et al. “Meta-analysis identifies multiple loci associated with kidney function-related traits in east Asian populations.” Nat. Genet., vol. 44, 2012, pp. 904–909.
[10] Gorski, M., et al. “Genome-wide association study of kidney function decline in individuals of European descent.” Kidney Int., vol. 87, 2015, pp. 1017–1029.
[11] Gillies, C.E., et al. “An eQTL landscape of kidney tissue in human nephrotic syndrome.”Am. J. Hum. Genet., vol. 103, 2018, pp. 232–244.
[12] Guan, M. et al. “Genome-wide association study identifies novel loci for type 2 diabetes-attributed end-stage kidney disease in African Americans.”Hum Genomics, vol. 13, no. 1, 2019, p. 20.
[13] Jin, H. et al. “Identification of genetic variants associated with diabetic kidney disease in multiple Korean cohorts via a genome-wide association study mega-analysis.”BMC Med, vol. 21, no. 1, 2023, p. 11.
[14] Haas, M. E. et al. “Genetic Association of Albuminuria with Cardiometabolic Disease and Blood Pressure.”Am J Hum Genet, vol. 103, no. 3, 2018, pp. 385–395.
[15] Del-Aguila JL, Del-Aguila JL, Del-Aguila JL, et al. Genome-wide association analyses suggest NELL1 influences adverse metabolic response to HCTZ in African Americans. Pharmacogenomics J. 2014 Feb;14(1):35-40.
[16] Bergman, S., et al. “Kidney disease in the first-degree relatives of African-Americans with hypertensive end-stage renal disease.”Am. J. Kidney Dis., vol. 27, 1996, pp. 341–346.
[17] McDonough, C. W., et al. “A genome-wide association study for diabetic nephropathy genes in African Americans.” Kidney Int., vol. 79, no. 10, 2011, pp. 1111–1119.
[18] Germain, M., et al. “SORBS1 gene, a new candidate for diabetic nephropathy: results from a multi-stage genome-wide association study in patients with type 1 diabetes.” Diabetologia, vol. 58, 2015, pp. 504–514.
[19] Sandholm, N, et al. “New susceptibility loci associated with kidney disease in type 1 diabetes.”PLoS Genetics, vol. 8, no. 9, 2012, e1002921. PubMed, PMID: 23028342.
[20] Ehret, G B, et al. “Genetic variants in novel pathways influence blood pressure and cardiovascular disease risk.”Nature, vol. 478, no. 7367, 2011, pp. 103-09.
[21] Singh, S., et al. “Genome-wide meta-analysis of blood pressure response to β1-blockers: Results from ICAPS (International Consortium of Antihypertensive Pharmacogenomics Studies).” Journal of the American Heart Association, vol. 8, no. 10, 2019, e013115.
[22] Hill, C J, et al. “Obesity and kidney disease in type 1 and 2 diabetes: an analysis of the National Diabetes Audit.”QJM: An International Journal of Medicine, vol. 106, no. 10, 2013, pp. 933-41.
[23] Groop, L, et al. “Insulin resistance, hypertension and microalbuminuria in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus.”Diabetologia, vol. 36, no. 7, 1993, pp. 642-47.