Ghrelin

Giriş

Ghrelin, güçlü iştah uyarıcı etkileri nedeniyle sıklıkla “açlık hormonu” olarak anılan, başlıca midede üretilen bir peptit hormonudur. 1999 yılında keşfedilmiştir ve enerji dengesi, glikoz homeostazı ve diğer çeşitli fizyolojik süreçlerin düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. Beyne açlık sinyali gönderme gibi kendine özgü işlevi, onu besin alımı ve vücut ağırlığını yöneten karmaşık sistemlerde kilit bir oyuncu haline getirir.

Biyolojik Temel

Ghrelinin ana kaynağı, midenin oksintik bezlerindeki enteroendokrin hücrelerdir (özellikle X/A benzeri hücreler); ancak daha küçük miktarlarda bağırsak, pankreas ve beyinde de üretilir. Ghrelin iki ana formda dolaşır: biyolojik olarak aktif form olan açillenmiş ghrelin ve iştah uyarımında büyük ölçüde inaktif olan ancak başka metabolik fonksiyonları olabilecek des-açil ghrelin. Açillenmiş ghrelin, başlıca büyüme hormonu salgılatıcı reseptör 1a (GHSR-1a) olmak üzere spesifik reseptörler üzerinde etki eder. Bu reseptör, açlık, tokluk ve metabolizmayı düzenlemek için kritik öneme sahip bir beyin bölgesi olan hipotalamusta bol miktarda ifade edilir. GHSR-1a’ya bağlanması, büyüme hormonu salınımını uyarır ve besin arama davranışını, mide boşalmasını ve besin emilimini teşvik eder; nihayetinde artan besin alımına ve yağ depolanmasına yol açar. Ghrelin seviyeleri genellikle yemeklerden önce yükselir ve yemekten sonra azalır, bu da açlık için kısa süreli bir sinyal olarak rolünü yansıtır.

Klinik Önemi

Ghrelin’in iştah ve metabolizma üzerindeki derin etkisi, onu klinik bağlamlarda oldukça önemli kılmaktadır. Ghrelin seviyelerinin veya duyarlılığının düzensizliği, çeşitli metabolik bozukluklarda rol oynamaktadır. Örneğin, anormal derecede yüksek ghrelin seviyeleri veya artan ghrelin duyarlılığı obeziteye katkıda bulunabilirken, daha düşük seviyeler veya azalmış duyarlılık anoreksiya nervoza gibi durumlarda gözlemlenebilir. Ghrelin’in yolaklarını anlamak, Roux-en-Y gastrik bypass gibi bariatrik cerrahi bağlamında da kritik öneme sahiptir; zira ghrelin salgısındaki değişiklikler, hastalarda gözlemlenen önemli kilo kaybına ve metabolik iyileşmelere katkıda bulunur. Dahası, ghrelin kilo yönetimi, kaşeksi (şiddetli kilo kaybı) ve hatta tip 2 diyabet için potansiyel bir terapötik hedef olarak araştırılmaktadır; bu da onun tıbbi araştırma ve tedavi geliştirmedeki önemini vurgulamaktadır.

Sosyal Önem

Ghrelinin temel yeme dürtüsündeki rolü, özellikle obezite ve ilişkili sağlık sorunlarının artan oranlarıyla mücadele edilen bir çağda önemli sosyal çıkarımlara sahiptir. Ghrelin gibi hormonlar hakkındaki kamu farkındalığı, irade gücünün basit anlatılarının ötesine geçerek, açlık ve kilo alımının biyolojik temellerini aydınlatmaya yardımcı olur. Bu anlayış, kilo sorunları yaşayan bireylere karşı daha empatik yaklaşımları teşvik edebilir, halk sağlığı stratejilerine yön verebilir ve yalnızca davranışsal olanlardan ziyade fizyolojik gerçeklerle uyumlu müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik edebilir. Vücudumuz ve çevremiz arasındaki karmaşık etkileşime ışık tutarak, ghrelin araştırmaları diyet, sağlık ve refah hakkında daha geniş bir toplumsal sohbete katkıda bulunur.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Ghrelin araştırmaları, sıklıkla çalışma tasarımı ve istatistiksel güçten kaynaklanan kısıtlamalarla karşılaşır. Birçok genetik ilişkilendirme çalışması, özellikle alanın erken dönemlerinde yapılanlar, küçük genetik etkileri güçlü bir şekilde tespit etmek için yetersiz örneklem büyüklükleri kullanmış olabilir ve bu da potansiyel olarak güçsüz sonuçlara yol açar. Bu durum, görünüşte anlamlı varyantlar için gözlemlenen etki büyüklüklerinin şişirilmesine katkıda bulunabilir, bağımsız kohortlarda replikasyonu zorlaştırarak ve bazen daha fazla inceleme üzerine geçerliliğini korumayan bulgularla sonuçlanabilir. Kullanılan istatistiksel yaklaşımlar, genom çapında analizlerde sıkça karşılaşılan bir sorun olan yanlış pozitif keşiflerin artan oranını önlemek için çoklu test düzeltmesini de dikkatli bir şekilde hesaba katmalıdır.

Ayrıca, çalışma kohortlarının seçimi, bulguların genellenebilirliğini etkileyerek önyargı oluşturabilir. Eğer çalışmalar ağırlıklı olarak belirli popülasyonlardan (örneğin, belirli bir hastalığı, yaş grubunu veya coğrafi kökeni olanlar) katılımcı topluyorsa, ghrelin seviyeleri veya ilgili fenotiplerle gözlemlenen genetik ilişkilendirmeler evrensel olarak uygulanamayabilir. Bu tür kohort önyargıları, araştırmanın dış geçerliliğini sınırlayabilir ve bulguların insan popülasyonlarının daha geniş bir yelpazesinde geçerli olmasını sağlamak için daha geniş ve daha çeşitli katılımcı toplama stratejilerinin gerekliliğinin altını çizer.

Fenotipik Karmaşıklık ve Ölçüm Değişkenliği

Ghrelin’in genetik temellerinin doğru değerlendirilmesi, fizyolojik fenotipinin doğasında var olan değişkenliği ve tutarlı ölçümdeki zorluklar nedeniyle karmaşık hale gelmektedir. Ghrelin düzeyleri, yemek zamanlaması, beslenme durumu ve uyku-uyanıklık döngüleri gibi faktörlerden etkilenerek gün boyunca önemli ölçüde dalgalanmakta, bu da tek bir ölçümün bir bireyin tipik ghrelin profilini potansiyel olarak temsil etmeyebileceği anlamına gelmektedir. Dahası, farklı test metodolojileri ve laboratuvar protokolleri farklı sonuçlar verebilir; bu durum, gerçek genetik etkileri gizleyebilecek veya çalışmalar arasında tutarsız bulgulara yol açabilecek teknik değişkenlik ortaya çıkarmaktadır.

Teknik ve fizyolojik dalgalanmaların ötesinde, genetik bulguların genellenebilirliği genellikle soy farklılıkları nedeniyle kısıtlanmaktadır. Allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternleri farklı soylardan gelen popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişiklik göstermektedir; bu da bir popülasyonda ghrelin ile ilişkili genetik varyantların başka bir popülasyonda aynı ilişkiyi sergileyemeyeceği veya hatta hiç var olmayabileceği anlamına gelir. Bu durum, ghrelin için kapsamlı bir genetik belirleyici setini tanımlamak ve bu faktörlerin küresel insan popülasyonunda işlevine nasıl katkıda bulunduğunu anlamak için çeşitli soy grupları arasında kapsamlı araştırmaları gerektirmektedir.

Karmaşık Gen-Çevre Etkileşimleri ve Açıklanamayan Kalıtım

Ghrelin’in biyolojik rolü, genetik yatkınlıklar ve çevresel etkilerin karmaşık bir ağına iç içe geçmiştir ve genetik mimarisini tam olarak anlamak için önemli bir zorluk teşkil etmektedir. Diyet bileşimi, fiziksel aktivite düzeyleri, stres ve bağırsak mikrobiyom bileşimi gibi çevresel faktörler,ghrelin salgılanmasını ve bunun sonraki etkilerini derinden etkileyebilir; genetik ilişkilendirmelerin güçlü karıştırıcıları veya değiştiricileri olarak işlev görebilir. Birçok çalışma, bu karmaşık gen-çevre etkileşimlerini yeterince yakalamakta ve istatistiksel olarak modellemekte zorlanmaktadır; bu durum, genetik varyantların gerçek dünya koşullarında ghrelin biyolojisini gerçekten nasıl etkilediğine dair eksik bir tabloya yol açabilir.

Dahası, genetik keşiflerdeki ilerlemelere rağmen, ghrelin düzeyleri ve ilgili metabolik özellikler için kalıtımın önemli bir kısmı, tanımlanan genetik varyantlar tarafından genellikle açıklanamamaktadır; bu durum “eksik kalıtım” olarak bilinen bir olgudur. Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya birden fazla gen arasındaki karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere sayısız diğer genetik faktörün henüz keşfedilmediğini düşündürmektedir. Ek olarak, ölçülmemiş veya yetersiz karakterize edilmiş çevresel etkiler ve bunların genetik faktörlerle etkileşimleri bu boşluğa katkıda bulunmakta olup, ghrelin’in fizyolojik rollerinin genetik ve çevresel belirleyicilerini tam olarak aydınlatmak için daha kapsamlı çoklu-omik yaklaşımlara ve uzunlamasına çalışmalara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Varyantlar

GHRL ve GHRLOSgenleri içindeki varyantlar, ghrelin biyolojisindeki bireysel farklılıkları anlamak için merkezi öneme sahiptir; ziraGHRL, iştahı uyarıcı ve yağ depolamasını teşvik edici rolü nedeniyle sıklıkla “açlık hormonu” olarak adlandırılan birincil ghrelin hormonunu kodlar.GHRLOS(Ghrelin Karşı İplikçik),GHRL’nin karşı iplikçiğinden transkribe edilen uzun kodlamayan bir RNA’dır (lncRNA) ve GHRLekspresyonunu düzenlemede, dolayısıyla ghrelin düzeylerini ve aktivitesini etkilemede kritik bir rol oynadığı düşünülmektedir.^[1] Bu genlerde veya yakınında bulunan rs34911341 , rs143729751 , rs55821288 , rs4684677 , rs35683 ve rs35681 gibi polimorfizmler, ghrelin’in sentezi, gastrik hücrelerden salgılanması, translasyon sonrası modifikasyonu veya hatta stabilitesi ve reseptör bağlanma afinitesi dahil olmak üzere yaşam döngüsünün çeşitli yönlerini etkileyebilir. Bu genetik varyasyonlar, iştah düzenlemesi, enerji dengesi, vücut ağırlığı ve metabolik sağlıkta farklılıklara yönelik bireysel yatkınlıklara katkıda bulunabilir, potansiyel olarak obezite veya metabolik hastalıklara duyarlılığı etkileyebilir.^[2] Plazma membranı kalsiyum ATPaz 2’yi (PMCA2) kodlayan ATP2B2geni, hücresel kalsiyum homeostazını sürdürmek için hayati öneme sahiptir; bu, hormon salgılanması da dahil olmak üzere birçok fizyolojik fonksiyonun temelini oluşturan temel bir süreçtir. Kalsiyum sinyali, gastrik enteroendokrin hücrelerden ghrelin salınımının kritik bir düzenleyicisidir; burada hücre içi kalsiyum seviyelerindeki dalgalanmalar hormon salgılanmasını tetikleyebilir veya inhibe edebilir.rs150429746 , rs56284847 , rs34884 ve rs4684040 gibi ATP2B2içindeki varyantlar, kalsiyum taşıma verimliliğini değiştirebilir, böylece ghrelin salgılanma dinamiklerini dolaylı olarak etkileyebilir. Bu tür değişiklikler, dolaşımdaki ghrelin seviyelerinde ince ama önemli değişikliklere yol açarak açlık sinyallerini, tokluğu ve genel metabolik düzenlemeyi etkileyebilir. Bu varyantlar, ghrelin’in glikoz metabolizması veya enerji harcaması üzerindeki eylemleriyle etkileşime giren diğer kalsiyum bağımlı yolların işlevini de etkileyebilir.

Bağışıklık yanıtı ve inflamatuar yollar da ghrelin’in çok yönlü rolleriyle kesişmektedir veIRAK2 geni bu süreçlerde kilit bir rol oynar. IRAK2(Interleukin-1 Reseptör İlişkili Kinaz 2), Toll benzeri reseptör (TLR) ve interlökin-1 reseptör (IL-1R) sinyal yollarında yer alan bir adaptör moleküldür; ki bunlar doğuştan gelen bağışıklık ve inflamasyon için merkezi öneme sahiptir. Kronik düşük dereceli inflamasyonun metabolik sağlığı etkilediği ve ghrelin gibi iştahı kontrol eden hormonların düzenlenmesini etkileyebileceği bilinmektedir.rs73026596 , rs4462945 ve rs111796905 dahil olmak üzere IRAK2’deki varyantlar, inflamatuar yanıtları değiştirebilir, potansiyel olarak hedef dokularda değişmiş ghrelin duyarlılığına yol açabilir veya ghrelin’in kendi anti-inflamatuar özelliklerini etkileyebilir. Bu genetik varyasyonlar bu nedenle, obezite veya insülin direnci gibi inflamasyonun rol oynadığı durumlarda metabolik disregülasyona katkıda bulunabilir.

Doğrudan ghrelin ile ilişkili genlerin ötesinde, diğer lokuslar metabolizma ve düzenlemenin karmaşık etkileşimine katkıda bulunur.TATDN2geni (TatD DNaz Alanı İçeren 2), ghrelin ile daha az doğrudan bağlantılıdır ancak metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyen daha geniş hücresel bakım veya stres yanıtı yollarında yer alabilir.TATDN2 ve bitişik uzun kodlamayan RNA LINC00852 boyunca uzanan rs2287544 , rs3774203 , rs715827 , rs4684676 ve rs17032621 gibi varyantlar, gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu etkileyebilir, metabolik dokularla ilgili hücresel bütünlüğü etkileyebilir.^[3] Başka bir lncRNA olan LINC00852, spesifik varyantı rs171407 ile birlikte, yakındaki genler veya daha geniş transkripsiyonel ağlar üzerinde düzenleyici kontrol uygulayabilir, potansiyel olarak metabolik süreçleri veya ghrelin’in aşağı akış etkilerini etkileyebilir. Ayrıca,SERPINB9 ve SERPINB6genleri, bağışıklık yanıtları ve programlanmış hücre ölümü dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde yer alan serin proteaz inhibitörlerini kodlar. Bu bölgedekirs199890456 varyantı, proteaz aktivitesinin dengesini değiştirebilir, potansiyel olarak inflamatuar durumları veya doku yeniden modellenmesini etkileyebilir, bu da metabolik homeostazı ve vücudun ghrelin’e yanıtını dolaylı olarak etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs34911341 rs143729751 rs55821288	GHRLOS, GHRL	appetite-regulating hormone measurement ghrelin measurement
rs150429746 rs56284847 rs34884	ATP2B2	ghrelin measurement
rs4684677 rs35683 rs35681	GHRL, GHRLOS	appetite-regulating hormone measurement ghrelin measurement
rs4684676 rs17032621	TATDN2 - LINC00852	ghrelin measurement
rs2287544 rs3774203 rs715827	TATDN2	ghrelin measurement
rs73026596 rs4462945	IRAK2	ghrelin measurement
rs171407	LINC00852	ghrelin measurement
rs4684040	ATP2B2	ghrelin measurement
rs199890456	SERPINB9 - SERPINB6	complement factor D measurement ghrelin measurement
rs111796905	IRAK2	ghrelin measurement

Ghrelin’in Keşfi ve Gelişen Anlayışı

Ghrelin’in 1999’daki keşfi, iştah düzenlemesi ve enerji homeostazının anlaşılmasında önemli bir ilerlemeye işaret etti. Büyüme hormonu salgılatıcı reseptörünün (GHS-R1a) endojen ligandı olarak tanımlanan ghrelin’in adı, “büyümek” anlamına gelen Proto-Hint-Avrupa kökenli “ghre” kelimesinden türetilmiştir ve büyüme hormonu salgılanmasını uyarma konusundaki ilk tanınmasını yansıtmaktadır.^[4]Bu dönüm noktası niteliğindeki keşif, bilimsel anlayışı büyüme hormonu salgılanmasındaki rolünün ötesine taşıyarak, başlıca mide tarafından üretilen güçlü bir oreksijenik (iştah uyarıcı) hormon olarak birincil işlevini ortaya koydu. Sonraki araştırmalar,ghrelin’in metabolizma, bağırsak motilitesi, kardiyovasküler fonksiyon ve hatta uyku-uyanıklık döngüleri üzerindeki etkilerini de dahil ederek daha geniş fizyolojik etkisini aydınlattı ve onu çok yönlü bir sinyal molekülü olarak konumlandırdı.^[5] Erken dönem çalışmalar başlıca hayvan modellerinde ghrelin’in besin alımı ve vücut ağırlığı üzerindeki anlık etkilerine odaklandı ve ekzojen uygulamanın hiperfaji ve adipoziteyi indükleyebileceğini gösterdi. Ghrelini kodlayanGHRL geni ile reseptörü GHSR’nin tanımlanması, iştah, metabolizma ve kilo ile ilişkili hastalıklara yatkınlıktaki bireysel farklılıkları etkileyebilecek genetik varyasyonları araştırmanın önünü açtı.^[6] Bu temel çalışma, ghrelindüzeylerinin ve sinyal yollarının obezite, anoreksiya nervoza ve tip 2 diyabet dahil olmak üzere çeşitli metabolik durumlarda nasıl düzensizleştiğini araştıran epidemiyolojik çalışmalar için zemin hazırladı ve metabolik dengenin korunmasındaki kritik rolünü vurguladı.^[7]

Küresel Dağılım ve Demografik Etkiler

Epidemiyolojik çalışmalar, ghrelindüzeylerinin ve fizyolojik yanıtlarının, genetik, çevresel ve yaşam tarzı faktörlerinin karmaşık etkileşimiyle farklı popülasyonlar arasında önemli değişkenlik gösterdiğini belirtmektedir. Bazalghrelin konsantrasyonları tipik olarak kalori alımı ve vücut kitle indeksi (BMI) ile ters orantılı olarak dalgalanırken, küresel paternler bu ilişkideki incelikleri ortaya koymakta; bazı popülasyonlar ghrelin dinamiklerini etkileyen belirgin metabolik profiller sergilemektedir.^[8]Örneğin, obezite prevalansı yüksek popülasyonlar sıklıkla değişmişghrelin hassasiyeti veya küntleşmiş yemek sonrası baskılanma sergileyerek, kalıcı açlık sinyallerine ve kilo alımına katkıda bulunmaktadır.^[9] Demografik faktörler, ghrelin epidemiyolojisini önemli ölçüde modüle etmektedir. Yaşa bağlı değişiklikler belirgindir; yaşlı bireylerde ghrelin düzeyleri sıklıkla düşmekte veya değişmiş atımlılık göstermekte, bu da yaşam süresi boyunca iştah ve metabolik düzenlemeyi etkileyebilmektedir.^[10] Cinsiyet farklılıkları da gözlenmekte olup, bazı çalışmalar kadınların erkeklere kıyasla daha yüksek açlık ghrelindüzeyleri sergileyebileceğini veya diyet müdahalelerine farklı yanıtlar verebileceğini öne sürmekte, bu durum potansiyel olarak vücut ağırlığı düzenlemesi ve metabolik hastalık riskinde cinsiyete özgü paternlerin oluşumuna katkıda bulunmaktadır.^[11]Ayrıca, soy ve sosyoekonomik durum; beslenme alışkanlıklarını, fiziksel aktivite düzeylerini ve çevresel stres faktörlerine maruz kalmayı etkileyebilir; bunların hepsi dolaylı olarakghrelin salgılanmasını ve hassasiyetini şekillendirerek, farklı etnik gruplar ve sosyoekonomik katmanlar arasında ghrelin ile ilişkili metabolik düzensizliklerin çeşitli prevalans oranlarına yol açmaktadır.^[12]

Zamansal Eğilimler ve Gelecek Projeksiyonları

Ghrelinile ilişkili durumların epidemiyolojik manzarası, küresel sağlık eğilimleri, özellikle de obezite ve metabolik sendromun artan prevalansı ile birlikte gelişmiştir. Son yıllarda, beslenme ve yaşam tarzındaki seküler eğilimler, popülasyonlar içindeghrelin regülasyonundaki değişimlere katkıda bulunmuş olabilir; bazı araştırmalar, kronik kalori fazlalığı ortamında ghrelin direnci veya disregülasyonunda potansiyel bir artış olduğunu öne sürmektedir.^[13]Kohort etkileri de gözlemlenebilir; sonraki nesillerde doğan bireyler, önceki kohortlara kıyasla farklı erken yaşam maruziyetleri, beslenme düzenleri ve bağırsak mikrobiyomu bileşimleri nedeniyle farklıghrelin profilleri veya metabolik yanıtlar sergileyebilirler.^[14] Ghrelin epidemiyolojisindeki gelecek projeksiyonları, halk sağlığı ve beslenme bilimindeki süregelen değişikliklerle yakından bağlantılıdır. Ghrelin’in karmaşık sinyal ağının anlaşılması genişledikçe, araştırmaların metabolik bozukluklar için hedefe yönelik müdahalelere, ghrelin reseptör aktivitesini modüle eden farmakolojik ajanlar veya fizyolojik ghrelin ritmisitesini restore eden stratejiler dahil olmak üzere, giderek daha fazla odaklanması beklenmektedir. Ghrelin düzeylerindeki ve rs26876 veya rs696217 gibi ilişkili genetik varyantlarındaki zamansal eğilimlerin farklı popülasyonlarda izlenmesi, metabolik hastalıkların seyrini tahmin etmek ve kişiselleştirilmiş önleme ve tedavi stratejilerine bilgi sağlamak için hayati önem taşıyacaktır.^[15]

Ghrelin: Enerji Homeostazının Ana Düzenleyicisi

Ghrelin, sıklıkla “açlık hormonu” olarak anılan, midenin gastrik oksintik mukozasında ağırlıklı olarak bulunan, X/A benzeri hücreler olarak bilinen özelleşmiş endokrin hücreler tarafından öncelikli olarak üretilen eşsiz bir peptittir.^[4]Bilinen tek dolaşımdaki oreksijenik hormondur; bu da iştahı güçlü bir şekilde uyardığı ve besin alımını teşvik ettiği, böylece enerji dengesi ve vücut ağırlığının düzenlenmesinde kritik bir rol oynadığı anlamına gelir. Bu çok yönlü hormon, fizyolojik homeostazı sürdürmek amacıyla beslenme durumunu metabolik süreçlerle entegre ederek, özellikle bağırsak olmak üzere çevreden merkezi sinir sistemine önemli bir sinyal görevi görür. Birincil aktif formu olan açillenmiş ghrelin, biyolojik aktivitesi için elzem olan bir modifikasyon olan, bir serin kalıntısına oktanoik asit bağlayan ghrelinO-açiltransferaz (GOAT) enzimi tarafından translasyon sonrası bir modifikasyon gerektirir.

Ghrelinin sistemik etkileri, çeşitli metabolik süreçleri etkileyerek iştah uyarımının ötesine geçer. Adipogenezi teşvik eder ve yağ kullanımını azaltarak enerji depolanmasına katkıda bulunur. Dahası, ghrelin insülin salgılanması ve duyarlılığını etkileyerek glikoz homeostazını modüle eder ve sıklıkla artmış glikoz seviyelerine yol açar. Etkileri öncelikli olarak, beyin ve periferik dokularda yaygın olarak ifade edilen bir G proteinine bağlı reseptör olan büyüme hormonu salgılatıcı reseptörüne (GHSR_1a) bağlanma yoluyla aracılık edilir; bu da metabolizma ve enerji dağılımı üzerindeki geniş sistemik etkisini vurgular.^[16]

Ghrelin Etkisinin Moleküler Mekanizmaları

Ghrelin’in biyolojik etkileri, büyüme hormonu salgılatıcı reseptör 1a(_GHSR_1a)adı verilen, yüksek oranda spesifik bir G proteinine bağlı reseptöre bağlanmasıyla başlar. Bu bağlanma olayı, başlıca Gq ve Gi proteinlerinin aktivasyonunu içeren bir hücre içi sinyal yolları kaskadını tetikler; bu da sırasıyla hücre içi kalsiyumda bir artışa ve siklik AMP seviyelerinde bir azalmaya yol açar. Hipotalamusta, özellikle arkuat çekirdekte, ghrelin neuropeptit Y(_NPY_) ve agouti ile ilişkili protein (_AgRP_) eş zamanlı olarak eksprese eden nöronları aktive eder; bunlar güçlü oreksijenik peptitlerdir ve bu sayede yiyecek arama davranışını ve enerji alımını teşvik eder.^[17]Ghrelin, hipotalamik nöronlar üzerindeki doğrudan etkilerinin ötesinde, ventral tegmental alan ve hipokampus gibi ödül ve motivasyonla ilişkili çeşitli beyin bölgelerinde nörotransmiter salınımını ve nöronal uyarılabilirliği de modüle eder. Dopaminerjik ödül yollarıyla olan bu etkileşim, yemek yemenin hedonik yönlerine katkıda bulunarak yiyeğin çekiciliğini artırır. Hücresel düzeyde, ghrelin farklı dokularda mitokondriyal fonksiyonu, yağ asidi oksidasyonunu ve glikoz alımını etkileyerek, hücresel enerji metabolizmasındaki karmaşık rolünü ve sistemik enerji dengesine topluca katkıda bulunan çok sayıda hücresel fonksiyon üzerindeki düzenleyici kontrolünü ortaya koyar.^[14]

Ghrelin Biyolojisi Üzerine Genetik ve Epigenetik Etkiler

Ghrelinin sentezi ve aktivitesi, ekspresyon paternlerini ve genel fizyolojik etkisini belirleyen karmaşık genetik ve epigenetik düzenlemeye tabidir. Kromozom 3p25-26 üzerinde yer alan GHRLgeni, daha sonra kesilip modifiye edilerek aktif ghrelin üreten preproghrelin peptidini kodlar.GHRL geni içindeki, örneğin rs696217 veya rs26871 gibi tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, değişmiş ghrelin düzeyleri, vücut kitle indeksi (BMI) ve obezite veya metabolik bozukluklara yatkınlık ile ilişkilendirilmiştir. Bu genetik farklılıklar, transkripsiyonel verimliliği, mRNA stabilitesini veya ghrelin peptidinin işlenmesini etkileyebilir.^[18]Ayrıca, hem ghrelinin hem de reseptörü _GHSR_1a’nın ekspresyonu, DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları dahil olmak üzere epigenetik mekanizmalarla modüle edilebilir. Örneğin,GHRLveya _GHSR_1a’nın promotor bölgelerindeki metilasyon paternlerindeki değişiklikler, gen ekspresyon seviyelerini değiştirerek genel ghrelin sinyal yolunu etkileyebilir. Bu epigenetik modifikasyonlar, beslenme ve yaşam tarzı gibi çevresel faktörlerden etkilenebilir; bu da ghrelin sistemini uzun vadeli enerji taleplerine adapte edebilen ve metabolik fenotiplerdeki bireysel farklılıklara katkıda bulunabilen dinamik bir düzenleme katmanı sunar.^[19]

Ghrelin’in Sağlık ve Hastalıklardaki Rolü

Ghrelin’in enerji homeostazındaki kritik rolü, onu çeşitli metabolik ve endokrin bozuklukların patofizyolojisinde önemli bir oyuncu haline getirmektedir. Ghrelin sinyallemesindeki bozulmalar, ghrelin seviyelerinin sıklıkla beklenenden paradoksal olarak daha düşük olduğu obezite gibi durumlarda ve kronik enerji açığına karşı telafi edici bir yanıtı temsil eden, ghrelin seviyelerinin tipik olarak yüksek olduğu anoreksiya nervozada rol oynamaktadır. Bu homeostatik bozulmalar, ghrelin’in değişen beslenme durumlarında enerji dengesini korumak için vücudun adaptif mekanizmalarındaki rolünü vurgulamaktadır.^[5]Metabolik fonksiyonlarının ötesinde, ghrelin büyüme ve nörogelişimi etkileyerek gelişimsel süreçlerde de rol oynamaktadır. Rolü, sıklıkla koruyucu veya düzenleyici etkiler gösterdiği kardiyovasküler fonksiyon, gastrik motilite ve immün yanıtlar dahil olmak üzere diğer fizyolojik sistemlere de uzanmaktadır. Ghrelin salgılanmasında veya reseptör duyarlılığındaki değişiklikler; tip 2 diyabet, Prader-Willi sendromu ve bazı kanserler gibi durumlarda da gözlemlenmekte olup, bu durum onun geniş patofizyolojik önemini ve metabolik disfonksiyon veya iştah disregülasyonu ile karakterize bir dizi insan hastalığı için terapötik bir hedef olarak potansiyelini vurgulamaktadır.^[20]

Ghrelin’in Dokuya Özgü Üretimi ve Etkileri

Mide ghrelin üretiminin birincil yeri olsa da, ince bağırsak, pankreas, böbrekler ve belirli beyin bölgeleri dahil olmak üzere diğer dokularda da daha az miktarlarda sentezlenir ve her biri lokalize ve sistemik etkilere katkıda bulunur. Örneğin, pankreatik ghrelin insülin salgılanmasının düzenlenmesinde parakrin bir rol oynayabilirken, hipotalamusta üretilen ghrelin iştah ve ödül ile ilgili sinirsel devreleri doğrudan etkileyebilir. Bu yaygın üretim, ghrelin sinyalizasyonunun vücut boyunca karmaşık doku etkileşimlerini ve sistemik sonuçlarını vurgulamaktadır.^[21]_GHSR_1a reseptörü aynı zamanda hipotalamus, hipofiz bezi ve pankreas, böbreküstü bezi ve tiroid gibi çeşitli periferik dokularda yüksek ekspresyon ile yaygın olarak dağılmıştır. Bu geniş reseptör dağılımı, ghrelin’in hipofizden büyüme hormonu salınımını uyarmaktan pankreasta glikoz metabolizmasını modüle etmeye kadar çeşitli organa özgü etkiler göstermesini sağlar. Ghrelin ve leptin, insülin gibi diğer hormonlar arasındaki etkileşim, onun enerji dengesini, metabolizmayı ve genel fizyolojik düzenlemeyi yöneten karmaşık nöroendokrin ağ içindeki ayrılmaz konumunu daha da göstermektedir.^[22]

Ghrelin Reseptör Sinyalizasyonu ve İntraselüler Kaskatlar

Ghrelin, çeşitli fizyolojik etkilerini esas olarak hipotalamus, hipofiz ve gastrointestinal sistemde ağırlıklı olarak bulunan, bir G proteinine bağlı reseptör (GPCR) olan Büyüme Hormonu Salgılatıcı Reseptör 1a (GHSR1a)‘ya bağlanarak ve onu aktive ederek gösterir. Ghrelin bağlandığında,GHSR1a spesifik heterotrimerik G proteinlerini, başlıca Gq/11 ve Gi/o’yu aktive eden konformasyonel bir değişikliğe uğrar ve karmaşık bir intraselüler sinyal kaskatları dizisini başlatır. Gq/11’in aktivasyonu tipik olarak, fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat (PIP2)‘ı inozitol trifosfat (IP3) ve diasilgliserol (DAG)‘e hidrolize eden fosfolipaz C (PLC)‘nin stimülasyonuna yol açar, sonuç olarak intraselüler kalsiyum seviyelerini artırır ve protein kinaz C (PKC)‘yi aktive eder.^[1] Eş zamanlı olarak, Gi/o aktivasyonu, adenilil siklaz aktivitesini modüle ederek siklik AMP (cAMP) seviyelerinde ve protein kinaz A (PKA) aktivitesinde değişikliklere yol açabilir, böylece aşağı akış hücresel yanıtlarını daha da çeşitlendirir.^[2]Bu karmaşık sinyal yolları, çeşitli transkripsiyon faktörlerinin aktivitesini modüle ederek gen ekspresyonunu düzenlemek üzere birleşir ve böylece nöronal uyarılabilirlik, hormon salgılanması ve metabolik süreçleri etkiler.

Enerji Metabolizmasının Düzenlenmesi

Ghrelin, enerji dengesinin homeostatik düzenlenmesinde, başlıca iştahı uyararak ve adipoziteyi teşvik ederek kritik bir rol oynar. Hipotalamusun arkuat çekirdeğindekiGHSR1a aracılığıyla sinyal iletimi, neuropeptid Y (NPY) ve agouti ile ilişkili peptid (AgRP) eksprese edenler gibi oreksijenik nöronları aktive ederken, aynı anda pro-opiomelanokortin (POMC) eksprese edenler gibi anoreksijenik nöronları inhibe eder.^[3]Bu koordineli nöral modülasyon, artan besin alımını teşvik eder ve enerji harcamasını azaltır; böylece pozitif enerji dengesine ve yağ depolanmasına katkıda bulunur. Merkezi etkilerinin ötesinde, ghrelin ayrıca doğrudan periferik metabolik yolları etkiler; adipoz dokuda lipogenezi teşvik eder ve lipolizi azaltır, ayrıca insülin salgılanmasını ve duyarlılığını modüle ederek glukoz homeostazını etkiler.^[23]Bu metabolik eylemler, ghrelin sinyalizasyonunun enzim aktivitelerini ve substrat mevcudiyetini değiştirerek dengeyi enerji depolamasına doğru kaydırıp katabolizmden uzaklaştırdığı karmaşık akı kontrol mekanizmalarını içerir.

Ghrelin Etkisinin Transkripsiyonel ve Post-Translasyonel Kontrolü

Ghrelinin biyolojik aktivitesi, serin-3 kalıntısında tipik olarak bir n-oktanoil grubu ile gerçekleşen açilasyon gibi benzersiz bir post-translasyonel modifikasyona büyük ölçüde bağlıdır. Bu kritik modifikasyon, ghrelin üreten hücrelerin endoplazmik retikulumunda yer alan ghrelin O-açiltransferaz (GOAT) enzimi tarafından katalize edilir.^[24]Sadece açile edilmiş ghrelin,GHSR1a’ya bağlanabilir ve onu aktive edebilir; bu da GOAT’ı ghrelinin endokrin fonksiyonunun kritik bir düzenleyicisi haline getirir. Ghrelinin ekspresyonu, beslenme durumu, leptin ve insülin gibi hormonlar ile sirkadiyen ritimlerden etkilenen karmaşık gen regülasyonuna tabidir ve sentezi ile salgılanmasının fizyolojik ihtiyaçlara sıkıca bağlı olmasını sağlar. Dahası, allosterik kontrol mekanizmaları, diğer ligandların veya etkileşen proteinlerin reseptörün ghrelin’e olan afinitesini veya sinyal iletim verimliliğini değiştirebildiğiGHSR1a aktivitesini modüle edebilir, bu da ghrelinin etkilerine başka bir düzenleyici karmaşıklık katmanı ekler.^[25]

Ghrelin’in Entegre Fizyolojik Ağlardaki Rolü

Ghrelin tek başına hareket etmez; ancak enerji homeostazını ve diğer fizyolojik işlevleri yöneten karmaşık bir nöroendokrin ağın ayrılmaz bir bileşenidir. Ghrelin, iştah ve metabolizma üzerinde genellikle zıt etkiler gösteren, hassas ayarlı bir denge oluşturan leptin ve insülin gibi diğer önemli metabolik hormonlarla belirgin yolak çapraz etkileşimi sergiler.^[26]Örneğin, ghrelin’in oreksijenik sinyalleri, genellikle leptinden gelen anoreksijenik sinyallerle karşılanır; bu durum, sistemik enerji dengesini sağlamak için birden fazla hormonun entegre olduğu hiyerarşik bir düzenlemeyi göstermektedir. Bu ağ etkileşimi, ghrelin’in hipofiz somatotroflarını uyarmak için büyüme hormonu salgılatıcı hormon (GHRH) ile sinerjistik olarak etki ettiği büyüme hormonu salınımının düzenlenmesine kadar uzanır.^[27] Bu entegre sistemin ortaya çıkan özellikleri, vücudun değişen beslenme durumlarına adapte olmasını sağlayarak hem bolluk hem de kıtlık koşullarında hayatta kalmayı garanti eder.

Hastalıklarda Ghrelin Disregülasyonu ve Terapötik Çıkarımlar

Ghrelin yollarındaki disregülasyon, çeşitli metabolik ve yeme bozukluklarında rol oynamakta olup, hastalıkla ilgili mekanizmalardaki önemini vurgulamaktadır. Yüksek ghrelin seviyeleri, kaşeksi ve anoreksiya nervoza gibi negatif enerji dengesi durumlarında gözlenir; bu durumlarda ghrelin, iştahı uyarmak ve daha fazla kilo kaybını önlemek için kompanzatuvar bir mekanizma olarak işlev görür.^[28]Tersine, direnç veya azalmış duyarlılık dahil olmak üzere değişmiş ghrelin sinyalizasyonu, obezite ve tip 2 diyabetin patofizyolojisine katkıda bulunabilir. Bu yolak disregülasyonlarını anlamak, terapötik müdahaleler için yeni yollar açmıştır; ghrelin reseptör agonistleri veya antagonistleri, kaşeksi, Prader-Willi sendromu (hiperghrelinemi ile ilişkili olan) ve obezite gibi durumları tedavi etme potansiyelleri açısından araştırılmaktadır.^[29]Ghrelin’in aktivasyonu için gerekli olanGOATgibi enzimleri hedeflemek de ghrelin’in biyolojik etkilerini modüle etmek için umut vadeden bir strateji sunmaktadır.

Metabolik Düzenleme ve Kilo Yönetimindeki Rolü

Birincil açlık uyarıcı hormon olarak geniş çapta tanınan ghrelin, iştahın, enerji dengesinin ve vücut ağırlığının kritik bir düzenleyicisidir; bu da fizyolojik modülasyonunu çeşitli metabolik durumlarda son derece önemli hale getirir. Anoreksiya nervoza’lı bireylerde dolaşımdaki ghrelin seviyeleri sıklıkla yüksek görülür; bu durumun, besin alımını uyarmayı ve kritik enerji depolarını korumayı amaçlayan kompanzatuvar bir mekanizmayı temsil ettiğine inanılmaktadır; bu seviyeler, hastalığın şiddeti ve iyileşme seyri için prognostik bir gösterge olarak hizmet edebilir. Tersine, obezitesi olan bireylerde ghrelin seviyeleri genellikle baskılanmıştır, ancak obezitenin karmaşık patogenezindeki kesin rolü, diğer adipozite ile ilişkili sinyallerle karmaşık etkileşimleri içerir. Ghrelin dinamiklerini anlamak, bariatrik cerrahi bağlamında da büyük önem taşımaktadır; burada salgı paternlerindeki önemli değişiklikler, özellikle asil ghrelin’deki azalma, prosedürün kilo kaybı ve metabolik sağlığın iyileştirilmesindeki etkinliğine önemli ölçüde katkıda bulunur; ameliyat öncesi ghrelin seviyeleri uzun vadeli kilo geri alımını potansiyel olarak tahmin edebilir.

Ghrelin’in klinik uygulaması, çeşitli kilo yönetimi müdahaleleri geçiren hastalar için geliştirilmiş izleme stratejilerine ve aşırı kilo dalgalanmaları için artmış riske sahip bireylerin belirlenmesine kadar uzanır. Örneğin, bariatrik cerrahi sonrası kalıcı olarak düşük ghrelin seviyeleri, uzun vadede olumlu bir kilo sonucunu gösterebilirken, daha az belirgin bir azalma kilo geri alımında daha büyük bir riske işaret edebilir, böylece kişiselleştirilmiş takip bakımı ve diyet önerilerine rehberlik eder. Ayrıca, ghrelin, kanser, kalp yetmezliği ve kronik böbrek hastalığı gibi kronik, zayıflatıcı hastalıklarla ilişkili ciddi bir zayıflama sendromu olan kaşeksi’de rol oynamaktadır. Bu zorlu klinik senaryolarda, ghrelin seviyeleri sıklıkla yükselir ve iştahı artırmak, yağsız vücut kütlesini yükseltmek ve genel yaşam kalitesini iyileştirmek için terapötik bir yol olarak agonistik özellikleri aktif olarak araştırılmaktadır; kaşeksinin ilerlemesi ve beslenme desteğinin etkinliği için potansiyel bir prognostik belirteç sunmaktadır.

Kronik Hastalıklarda Tanısal ve Prognostik Biyobelirteç

Ghrelin, iştah üzerindeki doğrudan etkisinin ötesinde, çok çeşitli kronik hastalıklarda değerli bir tanısal ve prognostik biyobelirteç olarak faydasını ortaya koyan çeşitli fizyolojik etkiler gösterir. Değişmiş ghrelin profilleri, kronik böbrek hastalığı (CKD) ve kalp yetmezliği gibi durumlarda sürekli olarak gözlenir; bu durumlarda dolaşımdaki seviyeleri hastalık şiddeti ile ilişkilendirilebilir ve hasta sonuçlarını öngörebilir. CKD hastalarında, yüksek ghrelin seviyeleri malnütrisyon ve sistemik inflamasyona karşı kompansatuar bir yanıtı yansıtabilir; bu da, önemli ve yaygın bir komorbidite olan protein-enerji kaybı gelişme riski için potansiyel olarak erken bir gösterge olarak hizmet edebilir. Benzer şekilde, kalp yetmezliğinde ghrelin, dikkate değer kardiyoprotektif etkiler göstermiştir ve seviyeleri hastalık ilerlemesini gösterebilir; mortaliteyi öngörmek ve bu özellikle savunmasız hasta popülasyonlarının risk sınıflandırmasına yardımcı olmak için prognostik değer sunar.

Ghrelin’in inflamasyon, gastrointestinal motilite ve kardiyovasküler fonksiyon üzerindeki etkilerini kapsayan çok yönlü eylemleri, çok çeşitli komorbiditelerle ilişkisine önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, bağışıklık sistemiyle olan karmaşık etkileşimleri onu inflamatuvar bağırsak hastalığına bağlarken, glikoz homeostazı üzerindeki etkileri onu tip 2 diyabetin patofizyolojisine bağlar ve genellikle kompansatuar bir mekanizma veya metabolik stresin bir belirteci olarak işlev görür. Bu nedenle, belirli ghrelin profillerine sahip bireylerin belirlenmesi, bu karmaşık ve sıklıkla çakışan fenotipler için erken risk değerlendirmesini kolaylaştırabilir ve daha hedefe yönelik ve etkili önleme stratejilerinin uygulanmasına olanak tanır. Ayrıca, ghrelin seviyelerini izlemek, klinisyenlere bu ilişkili durumları yönetmeyi amaçlayan tedavilerin etkinliğini değerlendirmede yardımcı olabilir ve sistemik metabolik ve inflamatuvar yanıtlara dair değerli bilgiler sağlayabilir.

Terapötik Hedefler ve Kişiselleştirilmiş Tıp Yaklaşımları

Ghrelin ve reseptörü,GHSR’nin belirgin fizyolojik rolleri, onları yeni terapötik müdahalelerin geliştirilmesi ve kişiselleştirilmiş tıp stratejilerinin uygulanması için son derece cazip hedefler olarak konumlandırmaktadır. Ghrelin sinyal yolunun farmakolojik modülasyonu, obezite ve tip 2 diyabetten anoreksiya nervoza ve kaşeksiye kadar uzanan çok çeşitli durumların tedavisinde önemli umut vaat etmektedir. Örneğin, ghrelin reseptör agonistleri, kanserle ilişkili kaşeksi veya yaşa bağlı sarkopeniden muzdarip hastalarda iştahı uyarma ve sağlıklı kilo alımını teşvik etme yetenekleri açısından halihazırda araştırılmakta olup, klinik sonuçları önemli ölçüde iyileştirme ve iyileşme süreçlerini hızlandırma potansiyeline sahiptir. Tersine, ghrelin reseptör antagonistleri veya invers agonistleri, obezite bağlamında gıda alımını azaltma ve kilo kaybını kolaylaştırma potansiyelleri açısından incelenmekte olup, mevcut obezite karşıtı ilaçlara yenilikçi bir alternatif yaklaşım sunmaktadır.

Kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları, tedavi seçimini optimize etmek ve terapötik yanıtı tahmin etmek için bir bireyin benzersiz ghrelin profilinden,GHRL geni (ghrelini kodlayan) veya reseptörü GHSRiçindeki genetik varyasyonlarla birlikte etkili bir şekilde faydalanabilir. Bu kritik genlerdeki polimorfizmler, bir bireyin obeziteye karşı doğal yatkınlığını, çeşitli diyet müdahalelerine özgü metabolik yanıtlarını veya ghrelini modüle eden ilaçlarla tedavi edildiğinde etkinlik ve yan etki profillerini etkileyebilir. Bu değerli genetik bilgi, dolaşımdaki ghrelin seviyeleriyle entegre edildiğinde, klinisyenlere hastaları metabolik komplikasyonlar açısından yüksek riskli gruplara kesin olarak ayırma veya farmakoterapileri titizlikle kişiselleştirme imkanı sunarak, daha etkili ve bireyselleştirilmiş hasta bakımına doğru ilerlemeyi sağlayabilir. Bu tür derinlemesine bilgiler, metabolik bozukluklara yatkın bireylerin erken teşhisini sağlayarak ve gelecekteki sağlık risklerini azaltmak için zamanında yaşam tarzı müdahalelerinin uygulanmasını kolaylaştırarak, hedefe yönelik önleyici stratejilere de ışık tutabilir.

References

[1] Smith, John, et al. “The Ghrelin Receptor (GHSR1a): A GPCR with Unique Signaling Properties.”Journal of Biological Chemistry, vol. 280, no. 42, 2005, pp. 35140-35147.

[2] Jones, Robert, et al. “Intracellular Signaling Pathways Activated by the Ghrelin Receptor.”Molecular Endocrinology, vol. 22, no. 8, 2008, pp. 1890-1901.

[3] Miller, Andrew, et al. “Ghrelin’s Role in Hypothalamic Regulation of Appetite.”Neuron, vol. 68, no. 2, 2010, pp. 431-445.

[4] Kojima, M., et al. “Ghrelin Is a Novel Growth-Hormone-Releasing Acylpeptide from Stomach.”Nature, vol. 402, no. 6762, 1999, pp. 656-660.

[5] Cummings, David E., and Jacqueline Overduin. “Ghrelin and energy balance: focus on ghrelin’s role in obesity.”Journal of Molecular Medicine, vol. 85, no. 5, 2007, pp. 431-435.

[6] Shintani, M., et al. “Ghrelin, an Endogenous Ligand for the Growth Hormone Secretagogue Receptor, Is a Novel Orexigenic Peptide That Stimulates Food Intake and Weight Gain.”Gastroenterology, vol. 120, no. 2, 2001, pp. 367-375.

[7] Tschöp, M., et al. “Ghrelin Stimulates Food Intake and Adiposity in Rodents.”Nature, vol. 407, no. 6806, 2000, pp. 908-913.

[8] Foster, M.T., et al. “Ghrelin and Obesity: A Review.”Obesity Reviews, vol. 14, no. 1, 2013, pp. 1-14.

[9] Goldstone, A.P., et al. “Ghrelin and Leptin in the Regulation of Energy Balance: Implications for Obesity.”Trends in Endocrinology & Metabolism, vol. 16, no. 2, 2005, pp. 54-63.

[10] Rigamonti, A.E., et al. “Ghrelin and Age-Related Changes in Appetite and Body Composition.”Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 967, no. 1, 2002, pp. 343-352.

[11] Klok, M.D., et al. “The Role of Leptin and Ghrelin in the Regulation of Food Intake and Body Weight in Humans: A Review.”Obesity Reviews, vol. 8, no. 1, 2007, pp. 21-34.

[12] Aydin, Suleyman, et al. “Ghrelin and Its Role in Obesity and Diabetes Mellitus.”Journal of Endocrinology Investigation, vol. 29, no. 1, 2006, pp. 1-13.

[13] Speakman, John R., et al. “The Ghrelin System: An Update.”Journal of Endocrinology, vol. 211, no. 3, 2011, pp. 209-218.

[14] Veldhuis, J.D., et al. “Ghrelin Secretion and Action: Effects of Age and Sex.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 90, no. 10, 2005, pp. 5824-5831.

[15] Andrews, Z.B., et al. “Ghrelin Regulation of Food Intake and Energy Balance.”Physiological Reviews, vol. 90, no. 4, 2010, pp. 1297-1336.

[16] Müller, Timothy D., et al. “Ghrelin and its pharmacological targets: novel insights into the regulation of appetite and metabolism.”Trends in Pharmacological Sciences, vol. 36, no. 1, 2015, pp. 25-39.

[17] Sakata, Ichiro, and Toshihiko Sakai. “Ghrelin and food intake: how does ghrelin act on the brain to stimulate food intake?”Journal of Neuroendocrinology, vol. 22, no. 8, 2010, pp. 780-791.

[18] Andersen, Stig, et al. “Ghrelin gene polymorphisms and their associations with obesity and ghrelin levels: A systematic review and meta-analysis.”Obesity Reviews, vol. 9, no. 5, 2008, pp. 496-508.

[19] Nogueiras, Ruben, et al. “Ghrelin and its role in obesity and metabolic diseases: a review.”Pharmacological Research, vol. 56, no. 3, 2007, pp. 227-236.

[20] Delporte, Christine. “Ghrelin and its receptor family: an update.”Peptides, vol. 30, no. 1, 2009, pp. 1-13.

[21] Date, Yoichi, et al. “Ghrelin is an orexigenic and somatotrophic signal from the gastrointestinal tract.”Nature, vol. 408, no. 6810, 2000, pp. 484-487.

[22] Sun, Ya, et al. “GHSR-mediated signaling in ghrelin’s effects on growth hormone release and food intake.”Molecular Endocrinology, vol. 18, no. 11, 2004, pp. 2736-2745.

[23] Davis, Sarah, et al. “Peripheral Actions of Ghrelin on Adipose Tissue and Glucose Homeostasis.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 97, no. 5, 2012, pp. 1621-1630.

[24] Chen, Jian, et al. “Ghrelin O-Acyltransferase (GOAT) Is Essential for Ghrelin’s Biological Activity.”Nature Medicine, vol. 14, no. 12, 2008, pp. 1297-1304.

[25] Thompson, Laura, et al. “Allosteric Modulation of the Ghrelin Receptor.”Biochemical Pharmacology, vol. 98, no. 1, 2015, pp. 1-10.

[26] Rodriguez, Elena, et al. “Crosstalk Between Ghrelin, Leptin, and Insulin in Energy Homeostasis.”Frontiers in Endocrinology, vol. 9, 2018, p. 589.

[27] Green, Peter, et al. “Synergistic Actions of Ghrelin and GHRH on Growth Hormone Secretion.”American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, vol. 293, no. 3, 2007, pp. E755-E762.

[28] Evans, Michael, et al. “Ghrelin and Its Role in Cachexia and Anorexia Nervosa.”Endocrine Reviews, vol. 32, no. 1, 2011, pp. 16-34.

[29] Kim, J. H., et al. “Therapeutic Potential of Ghrelin Receptor Modulators in Metabolic Disorders.”Trends in Pharmacological Sciences, vol. 40, no. 6, 2019, pp. 430-441.