Gastroözofageal Reflü Hastalığı

Gastroözofageal reflü hastalığı (GERD), mide içeriğinin (asit ve safra dahil) yemek borusuna geri kaçışıyla karakterize, yaygın görülen kronik bir sindirim sistemi rahatsızlığıdır. Bu geri akış, yemek borusunun iç yüzeyini tahriş ederek çeşitli semptomlara ve potansiyel komplikasyonlara yol açar.

GERD’nin biyolojik temeli, faktörlerin karmaşık bir etkileşimini içerir; başlıca alt özofagus sfinkterinin (LES) (yemek borusu ile mide arasındaki kaslı bir kapakçık) işlev bozukluğudur. LES anormal şekilde gevşediğinde veya zayıfladığında, mide içeriğinin yemek borusuna geri kaçmasını engelleyemez. Diğer katkıda bulunan faktörler arasında bozulmuş özofagus motilitesi, gecikmiş mide boşalması ve reflü olan materyalin aşındırıcı yapısı yer alır. Yaşam tarzı ve çevresel faktörler önemli bir rol oynasa da, genetik yatkınlıkların da bir bireyin duyarlılığına katkıda bulunduğu kabul edilmektedir. Araştırmalar, gastrointestinal sistemi etkileyenler de dahil olmak üzere karmaşık hastalıklarla ilişkili genetik varyantları tanımlamak için sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanır^[1]. Bu çalışmalar, hastalık riskini etkileyebilecek belirli genetik lokusları belirlemeyi amaçlamaktadır.

Klinik olarak GERD, sıklıkla mide ekşimesi, yiyecek veya ekşi sıvı regürjitasyonu ve yutma güçlüğü gibi semptomlarla kendini gösterir. Kontrol altında tutulmazsa, kronik GERD, özofajit (yemek borusu iltihabı), özofagus striktürleri (yemek borusunun daralması) ve özofagus kanseri riskini artırabilen prekanseröz bir durum olan Barrett özofagusu dahil olmak üzere daha ciddi komplikasyonlara yol açabilir. Yönetim stratejileri genellikle yaşam tarzı değişikliklerini, mide asidi üretimini azaltan ilaçları ve bazı durumlarda cerrahi müdahaleleri içerir.

GERD, küresel nüfusun önemli bir kısmını etkileyen ve kronik rahatsızlık ile ciddi komplikasyon potansiyeli nedeniyle yaşam kalitesini önemli ölçüde bozan yaygın bir durumdur. Hastalık, tanısal prosedürler, uzun süreli ilaç kullanımı ve sekellerinin tedavisi yoluyla sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. GERD ile ilişkili altta yatan genetik faktörleri anlamak, daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesine katkıda bulunabilir, önleyici stratejilere rehberlik edebilir ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesine yardımcı olarak nihayetinde halk sağlığı sonuçlarını iyileştirebilir.

Sınırlamalar

Gastroözofageal reflü hastalığının (GERD) genetik ve çevresel tüm boyutlarını anlamak, mevcut araştırma metodolojilerindeki bazı doğal sınırlamalara tabidir. Bu sınırlamalar, çalışma tasarımı, hastalığın kesin tanımı ve genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi ile ilgilidir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sıklıkla istatistiksel güçleri ve genomik kapsamın eksiksizliği ile ilgili zorluklarla karşılaşır. Birçok başlangıç GWAS’ı, mütevazı büyüklükte örneklemlerle yürütülür; bu durum, özellikle daha nadir görülen veya belirgin olmayan sunumları olan durumlar için, hastalık riski üzerinde orta düzeyde etki gösteren genetik varyantları tespit etme yeteneklerini kısıtlayabilir^[2]. Ayrıca, bu çalışmalarda kullanılan genotipleme dizileri, genomdaki tüm yaygın genetik varyasyonların tam kapsamını sağlayamayabilir ve tipik olarak nadir genetik varyantlar veya yapısal varyasyonlar için yetersiz kapsama ile tasarlanmıştır; bu da katkıda bulunan tüm genetik faktörleri tanımlama gücünü azaltır ^[3]. Sonuç olarak, belirli bir gen için tespit edilen bir ilişkilendirme sinyalinin olmaması, gastroözofageal reflü hastalığının gelişimindeki rolünü kesin olarak dışlamaz.

İstatistiksel olarak anlamlı ilişkilerin yorumlanması, aynı zamanda replikasyon çalışmaları aracılığıyla titiz bir doğrulamayı gerektirir. Büyük örneklemlerdeki çok düşük P değerleri güçlü kanıtlar sunsa da, bağımsız kohortlarda replikasyon, ilk bulguları doğrulamak ve sahte ilişkilerin olasılığını azaltmak için kritik öneme sahiptir ^[2]. Aşamalı çalışma tasarımları, çoklu istatistiksel karşılaştırmalar sorununu yönetmeye ve aşırı muhafazakar düzeltmelerin orta düzeyde etkiye sahip gerçek ilişkileri maskelemesini engellemeye yardımcı olsa da, genetik lokusların sağlam bir şekilde doğrulanması, çeşitli ve iyi güçlendirilmiş çalışmalar arasında tutarlı bulgular gerektirir ^[2]. Keşif ve replikasyonun bu yinelemeli süreci, hastalık genetiği hakkında güvenilir bir anlayış inşa etmek için temeldir.

Fenotipik Tanım ve Genellenebilirlik

Gastroözofageal reflü hastalığı gibi bir hastalık fenotipinin klinik tanımı, çalışma popülasyonlarında önemli heterojeniteye neden olabilir ve genetik araştırmalar için bir zorluk teşkil eder. Bir fenotip öncelikli olarak klinik kriterlerle tanımlandığında, altta yatan biyolojik mekanizmaların bir spektrumunu veya değişen hastalık şiddetlerini kapsayabilir, bu da belirli genetik sinyalleri seyreltebilir veya gizleyebilir^[2]. Bu nedenle, daha hassas ve standartlaştırılmış bir fenotipleme elde etmek, GERD için genetik ilişkilendirme bulgularının gücünü ve yorumlanabilirliğini artırmak için esastır.

Dahası, genetik bulguların farklı insan popülasyonları arasındaki genellenebilirliği kritik bir sınırlama teşkil etmektedir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, ağırlıklı olarak belirli atalardan gelen bireylerden oluşan kohortlarda yürütülmektedir. Bu durum, gözlemlenen ilişkilendirmelerin gerçek hastalık nedenselliği yerine genetik atalar arasındaki farklılıklar tarafından karıştırılabileceği popülasyon stratifikasyonuna yol açabilir^[3]. Popülasyon yapısını hesaba katmak için yöntemler mevcut olsa da, bir atalara ait gruptan elde edilen bulgular diğer popülasyonlarda doğrudan uygulanabilir olmayabilir veya aynı öngörü değerine sahip olmayabilir; bu da geniş uygulanabilirliği sağlamak için daha kapsayıcı ve etnik olarak çeşitli çalışma tasarımlarına olan ihtiyacın altını çizmektedir.

Açıklanamayan Kalıtım ve Karmaşık Etkileşimler

Tanımlanan genetik risk varyantlarının sayısı artmasına rağmen, gastroözofageal reflü hastalığı da dahil olmak üzere karmaşık durumların kalıtımının önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmaktadır. Bu “eksik kalıtım”, sıklıkla mütevazı etkilere sahip yaygın varyantlara odaklanan mevcut yaklaşımların, hastalığın tüm genetik mimarisini tam olarak yansıtamayabileceğini düşündürmektedir. Nadir genetik varyantların, yapısal varyasyonların veya birden fazla gen arasındaki karmaşık etkileşimlerin (epistasi) katkısı, halihazırda anlaşılandan daha büyük bir hastalık riski oranını topluca açıklayabilir^[3]. Bu nedenle, GERD’nin genetik temelinin mevcut anlayışı muhtemelen eksiktir ve birçok katkıda bulunan faktör henüz keşfedilmeyi beklemektedir.

Ayrıca, bir bireyin genetik yatkınlığı ile çeşitli çevresel faktörler arasındaki etkileşim, önemli bilgi boşlukları olan bir alandır. Genetik çalışmalar kalıtsal risk faktörlerini etkili bir şekilde tanımlarken, diyet, yaşam tarzı veya ilaç kullanımı gibi çevresel maruziyetler önemli karıştırıcı faktörler olarak hareket edebilir veya genetik riskin ifadesini değiştirebilir, böylece hastalığın başlangıcını, şiddetini veya ilerlemesini etkileyebilir. Mevcut araştırmalar öncelikli olarak genetik ilişkileri belirlemeye odaklanmaktadır ve gastroözofageal reflü hastalığı etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, karmaşık gen-çevre etkileşimlerine yönelik özel araştırmalar gerektirecektir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, immün yanıtları, hücresel bütünlüğü ve gen regülasyonunu etkileyerek bir bireyin gastroözofageal reflü hastalığına (GERD) yatkınlığında rol oynar. Bu varyantları anlamak, hastalığın altında yatan karmaşık mekanizmaları aydınlatmaya yardımcı olur.

Çeşitli varyantlar, GERD’e katkıda bulunabilecek immün ve inflamatuar yollarda rol oynamaktadır. Majör histokompatibilite kompleksinin kritik bir bileşeni olan HLA-C geni, antijenleri immün hücrelere sunmada rol oynar ve böylece vücudun immün yanıtını düzenler. HLA-C içinde veya yakınındaki rs2523599 gibi bir varyant, özofagus astarının inflamatuar uyaranlara nasıl yanıt verdiğini değiştirebilir, potansiyel olarak GERD’in karakteristik kronik inflamasyonuna yatkınlığı artırabilir, diğer inflamatuar durumlarda gözlemlenen immün yanıtlara benzer şekilde ^[[4]]. Benzer şekilde, bir transkripsiyon faktörü olan IRF1 (İnterferon Düzenleyici Faktör 1), doku hasarına verilen yanıtlar dahil olmak üzere immün ve inflamatuar sinyalleşmede merkezi bir rol oynar. IRF1’deki rs2070729 varyantı, düzenleyici işlevini değiştirebilir ve özofagus içindeki inflamatuar süreçlerde bir dengesizliğe yol açabilir. Ayrıca, BTN2A1 (Butyrophilin Alt Ailesi 2 Üyesi A1), T-hücre aktivasyonunu etkileyerek immün regülasyona katkıda bulunur. rs1977199 ve rs7763910 gibi varyantlar, özofagus mukozasının lokal immün ortamını modüle edebilir, asit maruziyetine ve inflamasyona karşı direncini etkileyebilir, erken başlangıçlı inflamatuar bağırsak hastalığını araştıran çalışmalarda görüldüğü gibi ^[[5]].

Diğer genetik faktörler, hücresel bütünlüğün korunmasında ve özofagus sağlığı için temel olan sinyal yollarını etkilemede rol oynar. SLC39A8 geni, hücreler içindeki çinko seviyelerini düzenlemek için hayati öneme sahip bir taşıyıcı protein olan ZIP8’yi kodlar. Çinko homeostazı, epitelyal bariyerin işlevi, antioksidan savunma ve immün hücre aktivitesi için kritik öneme sahiptir. rs13135092 ve rs13107325 gibi varyantlar, çinko taşınımını bozarak özofagus mukozal bariyerini zayıflatabilir ve asit hasarına karşı hassasiyetini artırabilir; bu da GERD gelişiminde önemli bir faktördür. Mukozal bütünlüğün korunması, Crohn hastalığı üzerine yapılan çalışmalarda vurgulandığı gibi gastrointestinal sağlığın temel bir yönüdür^[[6]]. Ek olarak, uzun kodlamayan bir RNA olan HHIP-AS1, Hedgehog sinyal yolunu negatif olarak kontrol eden Hedgehog Etkileşimli Protein (HHIP)‘i düzenleyebilir. Bu yolak, doku gelişimi, rejenerasyonu ve onarımı için kritik öneme sahiptir ve rs1542726 varyantı, HHIP-AS1’in düzenleyici rolünü bozarak özofagus astarının iyileşme ve yenilenme yeteneğini tehlikeye atabilir. Genetik varyasyonların hücresel süreçler üzerindeki geniş etkisi, karmaşık hastalıklarda önemli bir araştırma alanıdır ^[[3]].

İmmün ve hücresel bütünlüğün ötesinde, gen ekspresyonunu ve kodlamayan bölgelerin rollerini etkileyen varyantlar da GERD’e katkıda bulunur. ZSCAN31 (Çinko Parmağı ve SCAN Alanı İçeren 31) bir transkripsiyon faktörüdür ve rs7752448 varyantı, özofagus hücre fonksiyonu, stres yanıtı veya inflamasyon için önemli genlerin regülasyonunu etkileyebilir. Benzer şekilde, uzun intergenik kodlamayan bir RNA olan LINC01623 ve bir antisens RNA olan POLR1HASP, gen ekspresyonunda çeşitli düzenleyici roller oynar. LINC01623’teki rs3118368 varyantı ve POLR1HASP’deki rs3115631 varyantı, özofagusta hücresel büyüme ve onarımı kontrol eden gen ağlarını etkileyebilir, reflüye dayanma yeteneğini etkileyebilir. Genetik varyasyonlar, karmaşık özelliklerin araştırıldığı ilişkilendirme çalışmalarında sıklıkla tanımlanır ^[[7]]. Ayrıca, bu varyantlardan bazılarıyla ilişkili olan KRT18P51, ZNF90P2, USP8P1, VN1R10P ve ZNF204P gibi psödogenler, protein kodlamasalar bile bazen düzenleyici işlevler gösterebilir. Bu kodlamayan elementler, rs1542726 , rs3118368 , rs2523599 ve rs13212562 gibi varyantlar dahil, gen ekspresyonunu ve GERD ile ilgili hücresel yolları dolaylı olarak etkileyebilir, hastalık yatkınlığına genetik katkıların karmaşıklığını göstermektedir^[[8]].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2070729	CARINH, IRF1	platelet count B-cell acute lymphoblastic leukemia Crohn Hastalığı Gastroözofageal Reflü Hastalığı polycystic ovary syndrome
rs1542726	KRT18P51 - HHIP-AS1	Zorlu Ekspiratuvar Volüm response to bronchodilator hemorrhoid FEV/FVC ratio response to bronchodilator Gastroözofageal Reflü Hastalığı BMI-adjusted hip circumference
rs1977199 rs7763910	BTN2A1	autism spectrum disorder Şizofreni Gastroözofageal Reflü Hastalığı
rs9673356	AKTIP - RPGRIP1L	Gastroözofageal Reflü Hastalığı Özofagus Hastalığı
rs7752448	ZSCAN31	anxiety stress-related disorder Majör Depresif Bozukluk urate measurement Gastroözofageal Reflü Hastalığı staphylococcus seropositivity diet measurement
rs3118368	LINC01623 - ZNF90P2	FEV/FVC ratio irritable bowel syndrome Gastroözofageal Reflü Hastalığı Zorlu Ekspiratuvar Volüm 25-hydroxyvitamin D3 measurement
rs3115631	POLR1HASP	BMI-adjusted waist-hip ratio Gastroözofageal Reflü Hastalığı Majör Depresif Bozukluk
rs2523599	HLA-C - USP8P1	FEV/FVC ratio irritable bowel syndrome Gastroözofageal Reflü Hastalığı BMI-adjusted waist-hip ratio irritable bowel syndrome
rs13212562	VN1R10P - ZNF204P	autism spectrum disorder Şizofreni lung carcinoma cognitive function measurement FEV/FVC ratio irritable bowel syndrome Gastroözofageal Reflü Hastalığı
rs13135092 rs13107325	SLC39A8	high density lipoprotein cholesterol measurement alcohol consumption quality high density lipoprotein cholesterol measurement alcohol drinking high density lipoprotein cholesterol measurement risk-taking behaviour cerebral cortex area attribute

Nedenler

Genetik Yatkınlık

Kompleks hastalıklar genellikle, kalıtsal varyantların bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunduğu genetik bir bileşen içerir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), etkilenen bireylerde kontrollere kıyasla daha sık görülen tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi yaygın varyantlar için tüm genomu tarayarak bu genetik risk faktörlerinin tanımlanmasında önemli rol oynamaktadır^[3]. Bu araştırma yaklaşımı, birçok kompleks özelliğin poligenik bir risk mimarisi sergilediğini, yani her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birden fazla genin topluca hastalık riskini artırdığını ortaya koymuştur.

Örneğin, GWAS, Crohn hastalığı^[1]ve çölyak hastalığı^[4] gibi kompleks durumlar için çok sayıda farklı yatkınlık lokusu ve yaygın varyantı başarılı bir şekilde tanımlamıştır. Bu bulgular, kalıtsal genetik varyasyonların bir bireyin belirli hastalıkları geliştirme olasılığını modüle etmede önemli bir rol oynadığını vurgulamakta, kompleks özelliklerin genetik temellerini ortaya çıkarmada büyük ölçekli genetik analizlerin faydasını göstermektedir ^[2].

Gastroözofageal Reflü Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak gastroözofageal reflü hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ben neden yiyeceklerden mide ekşimesi yaşarken arkadaşım yaşamıyor?

Bu, bireysel genetik yatkınlıklarınızın yaşam tarzınızla etkileşiminden kaynaklanmaktadır. Belirli yiyecekler reflüyü tetikleyebilse de, genetik yapınız alt özofagus sfinkterinizi veya özofagus motilitenizi işlev bozukluğuna karşı daha duyarlı hale getirerek benzer beslenme alışkanlıklarında bile semptomlara neden olabilir. Arkadaşınız ise daha fazla koruma sağlayan farklı genetik varyantlara sahip olabilir.

2. Ailemde şiddetli reflü var; çocuklarım da kesinlikle yakalanacak mı?

“Kesinlikle” demek doğru olmaz, ancak çocuklarınız kalıtsal genetik yatkınlıklar nedeniyle artan bir duyarlılığa sahip olabilir. GÖRH genellikle ailelerde görülür, yani alt özofagus sfinkter (LES) fonksiyonu veya özofagus motilitesi gibi faktörleri etkileyen belirli genetik varyasyonlar aktarılabilir. Ancak, yaşam tarzı ve çevresel faktörler de hastalığın ortaya çıkmasında ve ne kadar şiddetli seyredeceğinde önemli bir rol oynamaktadır.

3. Çok iyi besleniyorum, ama reflüm hala çok kötü. Neden?

Sağlıklı beslenmeye rağmen, altta yatan genetik yatkınlıklarınız GERD semptomlarınızda büyük bir rol oynayabilir. Genetik yapınız, zayıflamış bir alt özofagus sfinkteri veya bozulmuş özofagus motilitesi gibi sorunlara katkıda bulunarak, yemek seçimlerinizden bağımsız olarak sizi reflüye daha yatkın hale getirebilir. Bu nedenle, GERD’i yönetmek sıklıkla sadece diyet değişikliklerinden daha fazlasını gerektirir.

4. Aile öyküm GERD ile sonsuza dek yaşayacağım anlamına mı geliyor?

Hayır, GERD aile öyküsü, artmış genetik yatkınlığa sahip olduğunuz anlamına gelir, ancak bu, ona mahkum olduğunuz anlamına gelmez. Genetik yatkınlıklarınız sizi bu duruma daha yatkın hale getirebilse de, ilaçlar, yaşam tarzı değişiklikleri ve bazen cerrahi gibi yönetim stratejileri belirtileri etkili bir şekilde kontrol edebilir ve komplikasyonları önleyebilir. Genetik riskinizi anlamak, bu stratejilerin kişiselleştirilmesine yardımcı olabilir.

5. Bir DNA testi, şiddetli GERD riskimi bana söyleyebilir mi?

Gelecekte, genetik testler GERD ve şiddeti için daha kesin risk değerlendirmesi sunabilir. Şu anda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi araştırmalar, GERD gibi rahatsızlıklarla ilişkili genetik varyantları aktif olarak tanımlamaktadır. Devam eden bu çalışma, sonunda kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerine ve hedefe yönelik tedavilere yol gösterebilecek belirli genetik belirteçleri belirlemeyi amaçlamaktadır.

6. Bazı insanlar yedikleri ne olursa olsun neden hiç reflü yaşamazlar?

Bazı bireylerin GERD’ye karşı daha düşük genetik yatkınlığı vardır. Genetik yapıları, alt özofagus sfinkterinin işlev bozukluğuna veya daha iyi özofagus motilitesine karşı daha güçlü bir koruma sağlayabilir. Bu durum, onların, daha yüksek genetik yatkınlığı olanların aksine, daha geniş bir yelpazede yiyecek ve yaşam tarzı seçimlerini reflü semptomları yaşamadan tolere etmelerini sağlar.

7. Etnik kökenim GERD riskimi değiştirir mi?

Evet, bir bireyin etnik veya soy geçmişi GERD için genetik riskini etkileyebilir. Genetik çalışmalar, bir popülasyon grubundan elde edilen bulguların, genetik soy geçmişindeki farklılıklar nedeniyle her zaman doğrudan diğerlerine uygulanamayabileceğini göstermiştir. Bu, GERD için belirli genetik yatkınlıkların çeşitli etnik gruplarda daha yaygın olabileceği veya farklı etkilere sahip olabileceği anlamına gelir.

8. Kardeşimin reflüsü benden daha şiddetli. Bu nasıl mümkün olabilir?

Aynı aile içinde bile, genetik ifade ve çevresel faktörler hastalık şiddetlerinin farklı olmasına yol açabilir. Kardeşinizle bazı genetik yatkınlıkları paylaşmanıza rağmen, miras alınan genetik varyantlardaki ince farklılıklar veya bu genlerin bireysel yaşam tarzı faktörleriyle nasıl etkileşime girdiği, alt özofagus sfinkter fonksiyonu, özofagus motilitesi veya asit hassasiyetinde değişen derecelere yol açarak farklı semptom profillerine neden olabilir.

9. Diyetime dikkat ediyorum, ama yine de Barrett gibi komplikasyonlar yaşıyorum. Neden?

Maalesef, dikkatli yaşam tarzı yönetimine rağmen bile, güçlü genetik yatkınlıklar GERD komplikasyonları riskinizi artırabilir. Genetik yapınız, yemek borusu astarınızı reflü materyalinden kaynaklanan tahrişe karşı daha savunmasız hale getirebilir veya semptomları kontrol altına almak için gösterdiğiniz tüm çabalara rağmen Barrett özofagusu gibi durumlara doğru ilerlemeyi etkileyebilir. Bu gibi durumlarda düzenli takip çok önemlidir.

10. Reflü sadece kötü şans mı, yoksa gerçekten önleyebilir miyim?

Bu, hem “şans” (genetik yatkınlık) hem de önlenebilir faktörlerin birleşimidir. Genetik yapınız GERD’a yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, kesinlikle proaktif adımlar atabilirsiniz. Yaşam tarzı değişiklikleri, beslenme düzeni değişiklikleri ve tıbbi yönetim, duruma karşı güçlü bir genetik eğiliminiz olsa bile semptomları ve komplikasyonları önlemeye yardımcı olabilir.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler sadece eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Rioux, J. D. et al. “Genome-wide association study identifies new susceptibility loci for Crohn disease and implicates autophagy in disease pathogenesis.”Nat Genet, vol. 39, no. 5, 2007, pp. 596-604. PMID: 17435756.

[2] Burgner D et al. “A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease.”PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, p. e1000319.

[3] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, vol. 447, no. 7145, 2007, pp. 661-678.

[4] Hunt, K. A. et al. “Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune response.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 395-402. PMID: 18311140.

[5] Imielinski, M. et al. “Common variants at five new loci associated with early-onset inflammatory bowel disease.”Nat Genet, vol. 41, no. 12, 2009, pp. 1311-6. PMID: 19915574.

[6] Raelson, J. V., et al. “Genome-wide association study for Crohn’s disease in the Quebec Founder Population identifies multiple validated disease loci.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 37, 2007, pp. 14747-14752.

[7] Larson, M. G., et al. “Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S5.

[8] Latourelle, J. C., et al. “Genomewide association study for onset age in Parkinson disease.”BMC Medical Genetics, vol. 10, 2009, p. 98.