Ekstrapulmoner Tüberküloz
Mycobacterium tuberculosisbakterisinin neden olduğu Tüberküloz (TB), küresel bir sağlık sorunu olmaya devam etmektedir. 2019 yılında, dünya genelinde tahmini 10 milyon vaka ve 1,5 milyon ölüm TB’ye atfedilmiştir[1]. Konakçı ile patojen arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanan, konakçı genetik faktörlerinin duyarlılıkta önemli bir rol oynadığı karmaşık bir hastalıktır [1]. Akciğerleri etkileyen pulmoner tüberküloz en yaygın belirti olsa da,Mycobacterium tuberculosisbirincil enfeksiyon bölgesinden vücudun diğer bölgelerine yayılabilir ve ekstrapulmoner tüberküloza (EPTB) yol açabilir.
EPTB, bakterilerin kan dolaşımı veya lenfatik sistem yoluyla lenf düğümleri, kemikler, eklemler, plevra, böbrekler veya merkezi sinir sistemi gibi akciğer dışındaki organlara yayılmasıyla ortaya çıkar. Enfeksiyonun spesifik bölgesi ve genetik yatkınlıktan etkilenen konakçının bağışıklık yanıtı, hastalığın klinik seyrini ve şiddetini büyük ölçüde belirler. Örneğin, beyin ve omuriliği etkileyen EPTB’nin şiddetli bir formu olan tüberküloz menenjit, genetik duyarlılık araştırmalarının odak noktası olmuştur[2].
Klinik olarak, EPTB geniş bir semptom yelpazesi gösterir ve çeşitli ve genellikle spesifik olmayan belirtileri nedeniyle tanıyı zorlaştırır. Pulmoner TB için kullanılanların ötesinde, biyopsiler, ileri görüntüleme ve hedefe yönelik mikrobiyolojik kültürler dahil olmak üzere, özel tanı teknikleri gerektirebilir. Tedavi genellikle pulmoner TB’deki çoklu ilaç rejimlerine benzerdir, ancak süre, etkilenen bölgeye ve şiddetine bağlı olarak uzatılabilir.
Sosyal açıdan, EPTB, özellikle immün sistemi baskılanmış bireylerde ve düşük-orta gelirli ülkelerdeki popülasyonlarda önemli morbidite, sakatlık ve ölüme yol açarak, küresel tüberküloz yüküne önemli ölçüde katkıda bulunur[1]. EPTB’nin tanısal karmaşıklıkları ve uzun süreli tedavi gereksinimleri, sağlık sistemleri ve hastalığı kontrol altına almayı amaçlayan halk sağlığı çabaları üzerinde ek bir yük oluşturur.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Tüberküloz (TB) için genetik ilişkilendirme çalışmaları, genellikle yetersiz örneklem büyüklüklerinden kaynaklanan önemli metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmıştır. Küçük kohortlar, karmaşık hastalıkların karakteristik özelliği olan mütevazı etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları tespit etmek için gerekli istatistiksel gücü sınırlar ve bu durum, tanımlanan herhangi bir ilişkinin abartılı etki tahminlerine yol açabilir. İmmün regülasyon, hücre sinyalizasyonu ve kodlayıcı olmayan RNA yollarında yer alan genlerdeki varyantlar, vücudun enfeksiyonu kontrol altına alma veya yayılmasını önleme yeteneğini etkileyebilir.
Çeşitli tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), hücresel düzenleme ve immün yanıtlarda bilinen rollere sahip genlerde veya bölgelerde yer almaktadır. Örneğin,rs17502738 , tipik olarak transkripsiyonel regülasyonda rol oynayan bir çinko parmak ve BTB alanı içeren bir proteini kodlayan ZBTB5 geninde bulunur. Bu tür transkripsiyon faktörlerindeki varyantlar, immün hücre gelişimi, aktivasyonu veya inflamatuar yanıtlar için kritik olan aşağı akış genlerinin ekspresyonunu değiştirebilir, potansiyel olarak konağın M. tuberculosis’e karşı savunmasını etkileyebilir ve değişen hastalık sonuçlarına katkıda bulunabilir[2]. Benzer şekilde, rs149549781 , metabolizma, oksidatif stres direnci ve apoptoz gibi hücresel süreçlerin düzenlenmesindeki kilit rolüyle yaygın olarak tanınan bir forkhead box O transkripsiyon faktörü olan FOXO3ile ilişkilidir; bunların hepsi etkili immün sürveyans için elzemdir. Bu varyanta bağlı FOXO3 aktivitesindeki değişiklikler, immün hücrelerin hayatta kalmasını ve işlevini etkileyebilir, böylece konağın tüberküloz enfeksiyonunu kontrol etme kapasitesini modüle edebilir ve potansiyel olarak ekstrapulmoner hastalık riskini etkileyebilir.
Diğer varyantlar, immün hücre iletişimi ve patojenlere yanıt için hayati öneme sahip olan hücre yüzeyi etkileşimleri ve sinyal iletim yollarında yer alan genlerde bulunur. rs10158328 , hücre adezyonu, migrasyonu ve hücre yüzeyi proteinlerinin proteolitik dökülmesinde rol oynayan A Disintegrin And Metalloproteinase ailesinin bir üyesi olan ADAM15 ile ilişkilidir. ADAM15’teki varyasyonlar, immün hücrelerin enfeksiyon bölgelerine trafiğini veya enfekte hücrelerle etkileşime girme yeteneklerini etkileyerek hastalık seyrini etkileyebilir[3]. rs1526554 varyantı, tüberkülozda granülom oluşumu ve doku onarımı için kritik süreçler olan hücre adezyonu ve anjiyogenezde rol oynayan Thrombospondin Type 1 Domain Containing 7A’yı kodlayan bir gen olan THSD7A’te bulunur. Bu arada, rs6489368 , voltaj kapılı bir kalsiyum kanalının bir alt birimini kodlayan CACNA1Cile bağlantılıdır; kalsiyum sinyalizasyonu, immün hücre aktivasyonu ve sitokin üretimi için temeldir. Son olarak,rs34922295 , inflamasyon ve immün yanıtlara entegre olan lipid sinyalizasyon yollarında yer alan bir diasilgliserol kinaz olan DGKB’nın yakınında bulunur. Bu genlerdeki varyantlar, konağın etkili bir immün yanıt oluşturma, bakteriyel replikasyonu kontrol etme ve ekstrapulmoner yayılımı önleme yeteneğini toplu olarak etkileyebilir; bu, birden fazla genetik faktörden etkilenen karmaşık bir fenotiptir [4].
Protein kodlayan genlerin ötesinde, bazı varyantlar, gen ekspresyonu üzerinde hala önemli düzenleyici etki gösterebilen kodlayıcı olmayan bölgelerde veya psödogenlerde bulunur. rs10221875 , mRNA eklenmesi için kritik olan küçük nükleer RNA’larla (snRNA’lar) ilişkili psödogenleri içeren RNU6-1168P - RNU6-1007P bölgesinde bulunur. Bu tür psödogenler veya içlerindeki varyantlar, düzenleyici elementler olarak işlev görebilir, potansiyel olarak fonksiyonel snRNA’ların veya diğer genlerin ekspresyonunu modüle edebilir, böylece bağışıklıkla ilgili hücresel süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir. Benzer şekilde, __RSID_7*, bir ribozomal protein ve başka bir gen için psödogenleri kapsayan RPS23P5 - NENFP3 bölgesinde yer almaktadır. Psödogenler, kendileri fonksiyonel proteinleri kodlamasalar da, fonksiyonel karşılıklarının ekspresyonunu etkileyebilir veya RNA tabanlı düzenleyici ağlara katılabilir, potansiyel olarak protein sentezini ve anti-mikobakteriyel bağışıklık için hayati olan hücresel stres yanıtlarını etkileyebilir [5]. Son olarak, __RSID_8*, uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA’ları (lincRNA’lar) içeren LINC02392 - LINC02822 bölgesinde bulunur. LincRNA’lar, kromatin yeniden modellenmesi ve transkripsiyonel kontrol dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ekspresyonunu düzenlediği bilinmektedir. Bu lincRNA bölgelerindeki varyantlar, yapılarını veya ekspresyonlarını değiştirebilir, daha sonra immün yollarda veya doku bütünlüğünde yer alan yakın veya uzak genlerin düzenlenmesini etkileyebilir, böylece ekstrapulmoner tüberküloza duyarlılığı etkileyebilir.
Tanım ve Kavramsal Çerçeve
Section titled “Tanım ve Kavramsal Çerçeve”Akciğer dışı tüberküloz (EPTB), akciğerlerin dışındaki organ veya dokularda ortaya çıkan aktif tüberküloz hastalığını ifade eder. Bu sınıflandırma, esas olarak göğüs ağrısı, ateş ve kilo kaybı gibi solunum semptomları, balgam yaymalarında aside dirençli basillerin tespiti ve göğüs röntgenlerinde spesifik bulgularla karakterize edilen pulmoner tüberkülozdan (PTB) onu ayırır[6]. Tüberküloz, genel olarak,Mycobacterium tuberculosis tarafından neden olunan bulaşıcı bir hastalıktır [7]. Enfeksiyon, aktif hastalığın gelişmesinden önce onlarca yıl sürebilen bir latent dönemi sıklıkla içeren, uzun bir doğal seyre yol açabilir[3]. ADTB, bakterinin çeşitli vücut sistemlerini etkilediği geniş bir yelpazede klinik tabloları kapsar ve bu da onu küresel tüberküloz yükünün önemli ve çeşitli bir bileşeni kılar[8].
Sınıflandırma ve Klinik Çeşitlilik
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Çeşitlilik”Ekstrapulmoner tüberkülozun sınıflandırılması, esas olarak enfeksiyonun ortaya çıktığı spesifik anatomik bölgeye göre hastalığın kategorize edilmesini temel alır. EPTB’nin dikkat çekici ve sıklıkla ciddi bir formu, merkezi sinir sistemini etkileyen tüberküloz menenjitidir[2]. Tüberkülozla ilişkili özelliklerin genel fenotipik heterojenitesi kayda değerdir; bu da farklı klinik tabloların ve hastalık sonuçlarının çeşitli genetik yatkınlıklardan ve çevresel etkilerden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir[3]. EPTB’nin farklı vücut sistemlerinde ortaya çıkışındaki bu doğal çeşitlilik, hastalığın karmaşıklığını vurgulamakta ve her alt tip için kullanılan spesifik tanısal ve tedavi stratejilerini etkilemektedir.
Tanısal Yaklaşımlar ve Kriterler
Section titled “Tanısal Yaklaşımlar ve Kriterler”Tüberküloz tanısı genel olarakMycobacterium tuberculosis’in varlığının tespiti ve bunun klinik belirti ve semptomlarla ilişkilendirilmesine dayanır. Pulmoner tüberküloz için yerleşik tanı kriterleri arasında karakteristik klinik semptomlar, balgam örneklerinde aside dirençli basillerin mikroskobik olarak tanımlanması ve göğüs röntgenlerinde gözlemlenen spesifik paternler yer alır[6]. Bu spesifik kriterler akciğer tutulumu için özel olarak hazırlanmış olsa da, EPTB’ya öncülük edebilen veya eşlik edebilen M. tuberculosis enfeksiyonunun genel tespiti, Tüberkülin Deri Testi (TST) gibi immünolojik testleri içerebilir. Pozitif bir TST sonucu, tipik olarak 5 milimetre veya daha fazla endürasyon olarak tanımlanan, mikobakteriyel antijenlere karşı hücresel bir immün yanıtı gösterir [9]. EPTB’nin kesin tanısı, genellikle etkilenen ekstrapulmoner bölgeden mikrobiyolojik kültür, moleküler testler veya doku biyopsilerinin histopatolojik incelenmesi yoluyla M. tuberculosis’in doğrudan kanıtını gerektirir.
Terminoloji ve Nozolojik Bağlam
Section titled “Terminoloji ve Nozolojik Bağlam”Tüberkülozun tartışılmasında kullanılan isimlendirme, hastalığın çeşitli formlarını ve evrelerini anlamak için yapılandırılmış bir çerçeve sağlar. “Tüberküloz”,Mycobacterium tuberculosis’in neden olduğu enfeksiyöz hastalığın genel adıdır [7]. Bu geniş kategori dahilinde, “pulmoner tüberküloz” özellikle akciğerleri etkileyen hastalığı ifade ederken, “ekstrapulmoner tüberküloz” akciğerler dışında görülen herhangi bir tutulumu, örneğin “tüberküloz menenjit” gibi durumları tanımlar[2]. M. tuberculosisenfeksiyonunun ilerlemesi, başlangıçta bir latent dönemi içerebilir; aktif hastalık ise daha sonra ya yeni bir “yeniden enfeksiyon”dan ya da uykudaki bakterilerin aktivasyonundan (“reaktivasyon vakaları” olarak adlandırılır) ortaya çıkabilir[3]. Bu terimler, hastalığın doğru bir şekilde sınıflandırılması, epidemiyolojisinin anlaşılması ve klinik yönetiminin yönlendirilmesi için hayati öneme sahiptir.
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Ekstrapulmoner tüberküloz (EPTB),Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunun akciğerler dışındaki çeşitli organları etkileyebilmesi nedeniyle çok çeşitli klinik tabloları kapsar. Klinik tablo, enfeksiyonun spesifik yeri, hastanın bağışıklık durumu ve genetik yatkınlıklar tarafından etkilenerek oldukça değişkendir.
Sistemik Belirtiler ve Genel Semptomlar
Section titled “Sistemik Belirtiler ve Genel Semptomlar”Ekstrapulmoner tüberküloz sıklıkla, çeşitli diğer durumlarla örtüşebilen non-spesifik sistemik semptomlarla kendini gösterir ve bu da erken tanıyı zorlaştırır. Tüberküloz enfeksiyonuyla sıklıkla ilişkilendirilen ve ekstrapulmoner formlarda da ortaya çıkabilen sık görülen genel semptomlar arasında ateş ve açıklanamayan kilo kaybı yer alır[6]. Bu konstitüsyonel belirtiler, vücudun Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna karşı genelleşmiş inflamatuar yanıtını yansıtır. Bu sistemik belirtilerin varlığı ve şiddeti önemli ölçüde değişebilir, sıklıkla genel klinik tabloyu etkiler ve tanısal gecikmelere katkıda bulunur.
Organa Özgü Sunumlar ve Klinik Fenotipler
Section titled “Organa Özgü Sunumlar ve Klinik Fenotipler”Ekstrapulmoner tüberkülozun klinik tablosu, etkilenen organa veya bölgeye bağlı olarak son derece çeşitlidir. Tüberküloz menenjit (TBM),EPTB'inbelirgin ve ciddi bir klinik fenotipini oluşturur; burada spesifik klinik parametreler hastalık şiddetini değerlendirmek ve sonuçları tahmin etmek için kritik öneme sahiptir<sup>[10]</sup>. Belirli belirti ve semptomlar, etkilenen ekstrapulmoner bölgeye göre değişecektir ve bu da hastalığın heterojen doğasını vurgulamaktadır. Sonuç olarak, EPTB’nin klinik fenotipleri, lokalize belirtilerden daha yaygın formlara kadar geniş bir yelpazeyi kapsar ve kapsamlı ve sıklıkla bölgeye özgü bir tanı yaklaşımını gerektirmektedir.
Tanısal Belirteçler ve Değerlendirme Yöntemleri
Section titled “Tanısal Belirteçler ve Değerlendirme Yöntemleri”Ekstrapulmoner tüberküloz tanısı genellikle, laboratuvar ve görüntüleme araçlarıyla birlikte, objektif ve sübjektif ölçütlerin bir kombinasyonunu içerir. Eritrosit sedimantasyon hızı (ESR) gibi rutin inflamatuar belirteçler, sistemik inflamatuar yanıtı ölçmek amacıyla sıklıkla değerlendirilir[11]. Ek olarak, IL-6, sIL-2R ve TNF-α dahil olmak üzere spesifik sitokinlerin plazma düzeyleri, tüberküloz ile ilişkili immünolojik aktiviteyi yansıtan değerli biyobelirteçler görevi görebilir[11]. Tüberkülin Deri Testi (TST), Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonunu tespit etmek için kullanılan başka bir değerlendirme yöntemidir ve özellikle HIV-pozitif bireyler gibi belirli popülasyonlardaki reaktivite modelleriyle dikkat çekmektedir [9]. Bu objektif ölçümler, tanı sürecine yardımcı olur ve hastalığın aktivitesi ile potansiyel şiddeti hakkında fikir verir.
Değişkenlik, Prognostik Faktörler ve Atipik Sunumlar
Section titled “Değişkenlik, Prognostik Faktörler ve Atipik Sunumlar”Ekstrapulmoner formları da dahil olmak üzere tüberkülozun klinik tablosu, konak faktörlerinden etkilenen önemli bireyler arası farklılıklar sergiler. Çalışmalar, tüberküloza duyarlılıkta potansiyel cinsiyet farklılıkları olduğunu ve bunun hastalık sunum modellerindeki varyasyonlara katkıda bulunabileceğini göstermektedir[12]. Tüberküloz menenjit gibi spesifik EPTB belirtileri için, LTA4H genotipi gibi belirli genetik faktörler, mortalite için prognostik göstergeler olarak tanımlanmıştır[10]. Ek olarak, klinik parametreler ve rutin inflamatuar belirteçler, tüberküloz menenjitli hastalar arasında mortaliteyi tahmin etmede kritiktir[10]. HIV-pozitif bireylerdeki değişmiş tüberkülin deri testi reaktivitesi gibi atipik sunumlar da gözlenmekte olup, bu durum komorbiditelerin tanısal göstergeler üzerindeki etkisini vurgulamaktadır [9].
Ekstrapulmoner tüberküloz (EPTB), konak ileMycobacterium tuberculosis (Mtb) patojeni arasındaki çok faktörlü bir etkileşimden kaynaklanan karmaşık bir hastalıktır. Mtb enfeksiyonu ön koşul olsa da, aktif hastalığın, özellikle ekstrapulmoner bölgelerde gelişimi; konak genetik faktörleri, çevresel maruziyetler, sosyoekonomik koşullar ve bu unsurlar arasındaki karmaşık etkileşimin bir kombinasyonundan etkilenir.
Konak Genetik Yatkınlığı
Section titled “Konak Genetik Yatkınlığı”Konak genetik faktörleri, bir bireyin tüberküloza, ekstrapulmoner belirtileri de dahil olmak üzere, duyarlılığını önemli ölçüde etkiler [1]. Bu duyarlılık, tek bir gen yerine birden fazla kalıtsal varyantı içeren, büyük ölçüde poligeniktir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Mtb enfeksiyonu ve direnci ile ilişkili birkaç lokusu tanımlamıştır. Örneğin, 10q26.2’deki bir lokus Mtbenfeksiyonuna karşı dirençle ilişkilendirilmişken, 11p13’teki yaygın varyantlar genel tüberküloz duyarlılığı ile ilişkilidir[13]. Tersine, 5q33.3’teki bir lokusun, yüksek derecede duyarlı bireylerde tüberküloza karşı direnç sağladığı bulunmuştur [9].
Tüberküloz duyarlılığının genetik manzarası karmaşıktır; 100’den fazla aday gen çalışılmış olsa da, çeşitli popülasyonlarda tutarlı tekrarlanabilirlik gösteren çok az ilişki bulunmuştur[2]. EPTB’ın tüberküloz menenjiti gibi belirli formları da genetik duyarlılık gösterir; doğal bağışıklıkta rol oynayan aday genler, riske potansiyel katkıda bulunanlar olarak tanımlanmıştır[2]. Tüberkülozla ilişkili özelliklerin fenotipik heterojenitesi, ekstrapulmoner formlar da dahil olmak üzere, enfeksiyonun veya hastalığın farklı evrelerinin, farklı genetik nedensel faktör kümelerinden kaynaklanabileceğini düşündürmektedir [3].
Çevresel ve Sosyoekonomik Belirleyiciler
Section titled “Çevresel ve Sosyoekonomik Belirleyiciler”Çevresel ve sosyoekonomik faktörler, tüberkülozun epidemiyolojisinde ve gelişiminde kritik bir rol oynamakta ve popülasyonları orantısız bir şekilde etkilemektedir [1]. Yoksulluk, yetersiz barınma ve kötü beslenme gibi sosyoekonomik belirleyiciler, tüberküloz epidemilerinin bilinen itici güçleridir ve özellikle insidans oranlarının önemli ölçüde daha yüksek olabileceği düşük ve orta gelirli ülkelerde hastalık yükünü önemli ölçüde etkiler[2]. Bu faktörler, Mtb bulaşmasını kolaylaştıran ve konak bağışıklığını zayıflatan ortamlar oluşturarak, hem başlangıç enfeksiyonu hem de aktif hastalığa ilerleme riskini artırır.
Coğrafi etkiler ve patojen değişkenliği de kritik çevresel değerlendirmelerdir. Mtb enfeksiyonunun doğal seyri, onlarca yıl süren bir latent dönemi içerebilir ve klinik sonuçlar, spesifik M. tuberculosis suşu ve inokulum boyutundan etkilenebilir [3]. Ayrıca, patojen suşlarındaki ve konak popülasyonlarındaki coğrafi varyasyonlar, hastalık belirtilerinin karmaşıklığına katkıda bulunur ve ekstrapulmoner yayılım olasılığını etkileyebilir.
Patojen ve İmmünolojik Etkileşimler
Section titled “Patojen ve İmmünolojik Etkileşimler”Ekstrapulmoner tüberkülozun gelişimi, konakçının genetik yapısı, immün durumu ve enfekte eden Mtb suşunun özellikleri arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Konakçı genetik yatkınlığı, çevresel tetikleyiciler ve patojenin kendisiyle etkileşime girerek enfeksiyonun seyrini etkileyebilir [1]. Örneğin, 5q31.1’deki bir lokus, HIV-pozitif bireylerde tüberkülin deri testi reaktivitesi ile ilişkilendirilmiş olup, genetik faktörlerin immün sistemi baskılanmış durumlarda immün yanıtları nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır [9].
Komorbiditeler, özellikle immün sistemi zayıflatan durumlar, aktif tüberküloz ve ekstrapulmoner formlarının gelişme riskini önemli ölçüde artırır. HIV enfeksiyonu, konakçınınMtb’yi kontrol altına alma yeteneğini ciddi şekilde zayıflattığı ve hastalığın ilerlemesini ve ekstrapulmoner bölgelere yayılmasını kolaylaştırdığı için iyi bilinen bir risk faktörüdür [9]. Konakçı genetiği, komorbiditelerin immün modüle edici etkileri ve Mtb suşunun spesifik virülans faktörleri arasındaki etkileşim, ekstrapulmoner tüberkülozun olasılığını ve klinik prezentasyonunu topluca belirler.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Ekstrapulmoner tüberküloz (EPTB),Mycobacterium tuberculosis(M.tb) birincil enfeksiyon bölgesinden yayıldığında ortaya çıkan, akciğer dışındaki organları etkileyen tüberküloz hastalığını ifade eder. Tüberkülozun bu formu, karmaşık konak-patojen etkileşimlerini, spesifik genetik yatkınlıkları ve çeşitli dokularda farklı klinik belirtileri içeren karmaşık bir biyolojik zorluk teşkil eder.
Akciğer Dışı Tüberkülozun Doğası ve Patojenezi
Section titled “Akciğer Dışı Tüberkülozun Doğası ve Patojenezi”Akciğer dışı tüberküloz, bakterilerin akciğerlerin ötesine yayılmasıyla ortaya çıkan,Mycobacterium tuberculosisenfeksiyonunun önemli bir tezahürünü temsil eder. M.tb ile enfekte olan bireylerin yaklaşık %5-10’u aktif tüberküloz hastalığı geliştirirken, EPTB bu hastaların yaklaşık yarısında, özellikle küçük çocuklarda sıkça görülür ve genellikle ilk enfeksiyondan sonraki iki yıl içinde “primer” TB ile ilişkilendirilir[3]. Bu durum, konak ve patojen arasında karmaşık bir etkileşimi işaret eder; burada konağın başlangıçtaki bağışıklık tepkisi enfeksiyonu lokal olarak sınırlamakta başarısız olabilir ve sistemik yayılıma yol açabilir [1]. Hastalık mekanizmaları, M.tb’nin konak savunmalarından kaçma ve çeşitli dokularda enfeksiyon oluşturma yeteneğini içerir, bu da normal homeostatik süreçleri bozar.
Konak İmmün Yanıtı ve Hücresel Mekanizmalar
Section titled “Konak İmmün Yanıtı ve Hücresel Mekanizmalar”Konak immün sistemi, M. tuberculosis enfeksiyonunu kontrol etmede kritik bir rol oynar ve karmaşık bir moleküler ve hücresel yolaklar ağı içerir. Çeşitli hücre tipleri ve sinyal kaskadları tarafından yönetilen doğal immünite, mikobakterilere karşı ilk savunmada kritik öneme sahiptir; bu süreçte yer alan aday genler ileri araştırmalar için tanımlanmıştır [2]. Bu savunmada anahtar bir biyomolekül Interferon-gamma (IFN-γ)‘dır ve IFN-γ immünitesini etkileyen tek genli doğumsal hatalar, ekstrapulmoner formlar da dahil olmak üzere çocukluk çağı tüberkülozu ile ilişkilendirilmiştir [3]. Mikobakterilere karşı etkili konak immünitesi, iyi düzenlenmiş hücresel fonksiyonlara ve etkileşimlere dayanır; bunlar tehlikeye girdiğinde, aktif hastalığın gelişmesine yol açabilir [14].
Duyarlılığı Etkileyen Genetik Faktörler
Section titled “Duyarlılığı Etkileyen Genetik Faktörler”İnsan genetiği, M. tuberculosis’e karşı bireysel yanıtlardaki değişkenliğe ve aktif hastalık geliştirme duyarlılığına önemli ölçüde katkıda bulunur[3]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tüberküloz duyarlılığı ile ilişkili spesifik genetik lokusları tanımlamıştır; örneğin, M.tb enfeksiyonuna dirençle bağlantılı 10q26.2’deki bir lokus ve genel tüberküloz duyarlılığı ile ilişkili 11p13’teki yaygın varyantlar[13]. Ayrıca, bir kromozom 5q31.1 lokusu tüberkülin deri testi reaktivitesi ile ilişkilendirilmiştir, bu da bakteriye karşı immün yanıtlarda genetik etkiyi göstermektedir [9]. LTA4H genotipi, ekstrapulmoner TB’nin ciddi bir formu olan tüberküloz menenjitli hastalarda bir mortalite öngörücüsü olarak da tanımlanmıştır; bu durum, spesifik gen fonksiyonlarının ve düzenleyici elementlerinin hastalık sonuçlarındaki rolünü vurgulamaktadır[2].
Organa Özgü Bulgular ve Hastalık Heterojenitesi
Section titled “Organa Özgü Bulgular ve Hastalık Heterojenitesi”Ekstrapulmoner tüberküloz, etkilenen organ veya dokuya bağlı olarak çeşitli şekillerde kendini gösteren fenotipik heterojenitesi ile karakterizedir. Örneğin, tüberküloz menenjiti, merkezi sinir sistemini özel olarak etkileyen, belirgin patofizyolojik süreçlere ve klinik sonuçlara yol açan EPTB’ın şiddetli bir formudur[2]. Küçük çocuklarda genellikle primer TB ile ilişkili olan EPTB’ın gelişimi, tüberkülozun farklı evreleri ve formlarının değişen genetik nedensel faktörler ve konak-patojen etkileşimleri setlerinden kaynaklandığını göstermektedir [3]. Bu değişkenlik, EPTB’nin biyolojisini incelerken, hastalığın dinamik doğasının hem konak genetiği hem de spesifik M. tuberculosis suşundan etkilendiği anlayışıyla, organa özgü etkileri ve doku etkileşimlerini, aynı zamanda sistemik sonuçları da dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Ekstrapulmoner tüberküloz, pulmoner formlardan farklı olmakla birlikte, altta yatan konak-patojen etkileşimlerini ve immün mekanizmaları paylaşır. Bu hastalığın gelişimi ve ilerlemesi, genetik yatkınlıklar, immün sinyalizasyon ve konağınMycobacterium tuberculosis’e verdiği yanıtı belirleyen düzenleyici ağların karmaşık bir etkileşimi tarafından büyük ölçüde etkilenir.
Konak İmmünitesinin Genetik Modülatörleri
Section titled “Konak İmmünitesinin Genetik Modülatörleri”Konağın genetik yapısı, Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna karşı duyarlılığı ve direnci modüle etmede önemli bir rol oynar. 11p13 bölgesindeki yaygın varyantlar, tüberküloza duyarlılıkla ilişkilendirilmiş olup, hastalığın gelişimini etkileyebilecek spesifik genetik yatkınlıkları işaret etmektedir [14]. Ayrıca, 10q26.2 bölgesinde farklı bir loküs, üç popülasyonda tanımlanmış olup, M. tuberculosis enfeksiyonuna direnç sağlamaktadır ve bu durum, korunmanın korunmuş genetik mekanizmalarını vurgulamaktadır [13]. Benzer şekilde, bir kromozom 5q31.1 loküsü, HIV-pozitif bireylerde tüberkülin deri testi reaktivitesiyle ilişkilidir ve patojene karşı spesifik immün yanıtların genetik regülasyonunu vurgulamaktadır [9]. Bu bulgular toplu olarak, kalıtsal genetik faktörlerin, bir bireyin M. tuberculosis’i kontrol etme ve ekstrapulmoner belirtilere yol açan yayılımı önleme yeteneğini nasıl önemli ölçüde etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
İmmün Tanıma ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “İmmün Tanıma ve Düzenleyici Ağlar”Konak bağışıklık sistemi, mikobakteriyel enfeksiyona karşı yanıtını, gen ekspresyonunun ve transkripsiyon faktörlerinin aktivitesinin hassas kontrolü dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmalar aracılığıyla orkestre eder. Doğal bağışıklıkta rol oynayan aday genler, konak savunması için kritik öneme sahiptir ve tüberküloz menenjit gibi şiddetli formlara karşı genetik yatkınlıktaki rolleri açısından araştırılmaktadır[2]. Transkripsiyon faktörleri (TF), gen ekspresyonunu düzenleyerek ve dolayısıyla immün hücrenin yanıtını ve enfeksiyonun genel sonucunu etkileyerek merkezi moleküler bileşenler olarak görev yapar [15]. Spesifik genetik varyantlar ile bu düzenleyici ağlar arasındaki hassas denge ve etkileşim, M. tuberculosis’e karşı immün yanıtın etkinliğini belirler.
Konak Savunmasının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu
Section titled “Konak Savunmasının Sistem Düzeyinde Entegrasyonu”M. tuberculosis enfeksiyonuna direnç veya duyarlılık tek faktörlerle belirlenmez; aksine, genetik, çevresel ve içsel etkilerin karmaşık, sistem düzeyinde bir entegrasyonundan ortaya çıkar. Bu faktörler topluca, etkili bir bağışıklık yanıtı için kritik öneme sahip olan insan antikor epitop repertuvarını şekillendirir [16]. Bu karmaşık entegrasyon, bireyin benzersiz genetik profilinin bağışıklık yanıtlarını ve klinik seyrini önemli ölçüde etkilediği genom odaklı fenotipik farklılıklarla sonuçlanır [15]. Bu tür ağ etkileşimleri, patojeni başarılı bir şekilde sınırlayabilen veya düzensizleştiğinde yayılmasına ve ekstrapulmoner hastalık gelişimine yol açabilen çeşitli bağışıklık yollarının hiyerarşik düzenlenmesini içerir[16].
Hastalık Patojenezindeki Yollar
Section titled “Hastalık Patojenezindeki Yollar”Bu genetik olarak etkilenen immün yollardaki düzensizlik, ekstrapulmoner formları da dahil olmak üzere tüberkülozun patojenezine katkıda bulunan temel bir mekanizmayı temsil eder. Spesifik genetik varyantlar, değişmiş immün sinyalizasyona veya bozulmuş efektör fonksiyonlara yol açarak, konakçının M. tuberculosis’i etkili bir şekilde temizleme veya sınırlama kapasitesini azaltabilir [2]. Örneğin, tanımlanmış genetik yatkınlık faktörleri, patojen kontrolü için gerekli temel doğal immün yanıtları tehlikeye atarak, bireyleri tüberküloz menenjit gibi ciddi tezahürlere yatkın hale getirebilir[2]. Bu düzensizleşmiş yolları ve altta yatan genetik belirleyicilerini aydınlatmak, hedefe yönelik terapötik stratejiler geliştirmek ve ekstrapulmoner tüberkülozlu hastalar için sonuçları iyileştirmek açısından hayati önem taşımaktadır.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Ekstrapulmoner tüberküloz (EPTB), çeşitli klinik tabloları ve sıklıkla az basilli yapısı nedeniyle benzersiz tanı ve yönetim zorlukları beraberinde getirir. Altta yatan genetik yatkınlıkların ve prognostik belirteçlerin anlaşılması, hasta sonuçlarının iyileştirilmesi açısından hayati öneme sahiptir. Konakçı genetiği, hastalık ilerlemesi ve tedavi yanıtına yönelik araştırmalar, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımları ve hedefe yönelik halk sağlığı müdahaleleri için değerli içgörüler sağlar.
Yatkınlık ve Risk Sınıflandırmasına İlişkin Genetik İçgörüler
Section titled “Yatkınlık ve Risk Sınıflandırmasına İlişkin Genetik İçgörüler”Konak genetik faktörleri, enfekte bireylerin yalnızca küçük bir yüzdesinin belirgin hastalık geliştirmesi göz önüne alındığında, bireyinMycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna yatkınlığını ve aktif hastalığa ilerlemesini önemli ölçüde etkiler [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), 10q26.2 ve 11p13’teki gibi belirli genetik lokusları, farklı popülasyonlarda tüberküloza direnç veya yatkınlıkla ilişkili olarak tanımlamıştır [13]. Bu genetik içgörüler, risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir; özellikle hastalığın akciğer dışı formları da dahil olmak üzere çeşitli belirtileri göz önüne alındığında, kişiselleştirilmiş önleme stratejilerinden ve yoğunlaştırılmış izlemeden faydalanabilecek yüksek riskli bireylerin belirlenmesini sağlar [4]. Cinsiyete özgü ilişkilendirmeleri de içerebilecek bu genetik yatkınlıkları anlamak, hedefe yönelik müdahalelere rehberlik eder ve hastalık kontrolü için daha kişiselleştirilmiş bir tıp yaklaşımına doğru ilerlemeyi sağlar[12].
Hastalık Sonuçları için Prognostik Belirteçler
Section titled “Hastalık Sonuçları için Prognostik Belirteçler”Prognostik belirteçlerin belirlenmesi, ekstrapulmoner tüberkülozda, özellikle tüberküloz menenjiti gibi şiddetli formlarında (TBM)[10], hastalık sonuçlarını tahmin etmek ve klinik yönetime rehberlik etmek için hayati öneme sahiptir. Çalışmalar, klinik parametrelerin, rutin inflamatuar belirteçlerin veLTA4H genotipi gibi spesifik genotiplerin bir kombinasyonunun, hastalığın kritik bir komplikasyonu olan TBM olan hastalarda mortaliteyi etkili bir şekilde tahmin edebileceğini göstermiştir [10]. Spesifik formların ötesinde, kan RNA imzaları dahil olmak üzere daha geniş genetik ve moleküler belirteçler, genel tüberküloz hastalığı riskini ve ilerlemesini tahmin etme yetenekleri açısından araştırılmaktadır[17]. Bu prognostik araçlar, olumsuz sonuçlar açısından daha yüksek risk taşıyan hastaların erken teşhisini kolaylaştırarak, uzun vadeli hasta bakımını iyileştirmek amacıyla tedaviye zamanında ayarlamalar yapılmasına ve yoğunlaştırılmış izleme stratejilerine olanak tanır.
Klinik Uygulamalar: Tanısal Fayda ve İzleme
Section titled “Klinik Uygulamalar: Tanısal Fayda ve İzleme”Genetik ve geleneksel risk faktörlerinin entegrasyonu, tüberkülozun, ekstrapulmoner belirtileri de dahil olmak üzere, artırılmış tanısal fayda sunar ve izleme stratejilerine bilgi sağlar [4]. Örneğin, tüberküloz menenjitinde, genetik yatkınlığı ve doğuştan gelen bağışıklıkta rol oynayan aday genlerin işlevini anlamak, tanısal yaklaşımları iyileştirebilir ve terapötik kararlara rehberlik edebilir[10]. Ayrıca, poligenik risk tahmin modellerinin geliştirilmesi ve kan RNA imzalarının tanımlanması, bir bireyin aktif tüberküloz geliştirme genel riskini değerlendirmek için umut vadeden yolları temsil etmektedir[18]. Bu gelişmeler, katmanlı önleme ve erken tedavi başlangıcının uygulanması için kritik öneme sahiptir; böylece, hastalık sunumlarının tüm yelpazesinde hasta sonuçlarını iyileştirir ve daha hedefe yönelik müdahalelere ve kaynakların etkin tahsisine olanak tanır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs17502738 | ZBTB5 | daytime rest measurement Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs10158328 | ADAM15 | Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs149549781 | FOXO3 | Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs10221875 | RNU6-1168P - RNU6-1007P | Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs79675439 | RPS23P5 - NENFP3 | Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs1526554 | THSD7A | Tüberküloz Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs6489368 | CACNA1C | Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs12580873 | LINC02392 - LINC02822 | Ekstrapulmoner Tüberküloz |
| rs34922295 | DGKB | Ekstrapulmoner Tüberküloz |
Ekstrapulmoner Tüberküloz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Ekstrapulmoner Tüberküloz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak ekstrapulmoner tüberkülozun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Amcam EPTB geçirdi; benim de yakalanma olasılığım daha yüksek mi?
Section titled “1. Amcam EPTB geçirdi; benim de yakalanma olasılığım daha yüksek mi?”Evet, ailenizde aktarılan genetik faktörlerin EPTB’ye karşı yatkınlığınızda rol oynama olasılığı yüksektir. Konak genetiği, vücudunuzun bakterilere nasıl tepki verdiğini önemli ölçüde etkiler; bu da hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğinizi ve ne kadar şiddetli olacağını etkileyebilir. Yalnızca genetik olmamakla birlikte, bir aile öyküsü, bu yatkınlık faktörlerinden bazılarını paylaşıyor olabileceğinizi düşündürmektedir.
2. Arkadaşım maruz kalmasına rağmen EPTB geliştirmezken ben neden geliştirdim?
Section titled “2. Arkadaşım maruz kalmasına rağmen EPTB geliştirmezken ben neden geliştirdim?”Genetik yapınız bu farklılıkta muhtemelen önemli bir rol oynamaktadır. Benzer maruziyete rağmen, bireysel genetik faktörler Mycobacterium tuberculosis’e karşı bağışıklık tepkinizi etkiler. Bu yatkınlıklar, EPTB geliştirip geliştirmediğinizi ve vücudunuzun enfeksiyonla nasıl savaştığını belirleyebilir, bu da insanlar arasında farklı sonuçlara yol açar.
3. Etnik kökenim EPTB riskimi değiştirir mi?
Section titled “3. Etnik kökenim EPTB riskimi değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz EPTB riskinizi etkileyebilir. Tüberküloza genetik yatkınlık küresel olarak tekdüze değildir; soya dayalı geçmişlerdeki ve gen frekanslarındaki farklılıklar, genetik risk faktörlerinin farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde değişebileceği anlamına gelir. Araştırmaların belirli riskleri tam olarak anlamak için bu çeşitliliği göz önünde bulundurması gerekmektedir.
4. Neden bazı EPTB vakaları menenjit gibi bu kadar ağır seyreder?
Section titled “4. Neden bazı EPTB vakaları menenjit gibi bu kadar ağır seyreder?”Tüberküloz menenjiti gibi EPTB’nin şiddeti ve spesifik klinik tablosu, genetik yatkınlığınız tarafından şekillenen konak immün yanıtınızdan güçlü bir şekilde etkilenir. Bazı genetik faktörler, bakteriler beyin ve omurilik gibi kritik bölgelere yayıldığında bireyleri daha ağır formlara yatkın hale getirebilir.
5. EPTB çocuklar için veya kadınlar için erkeklere kıyasla farklı mıdır?
Section titled “5. EPTB çocuklar için veya kadınlar için erkeklere kıyasla farklı mıdır?”Evet, kanıtlar TB için genetik yatkınlıkların çocuklar ve yetişkinler arasında farklılık gösterebileceğini ve ayrıca cinsiyete göre değişebileceğini göstermektedir. Bu, duyarlılığı ve hastalık ilerlemesini etkileyen belirli genetik faktörlerin, yaşlarına ve cinsiyetlerine bağlı olarak herkes için aynı olmayabileceği anlamına gelir.
6. Kalabalık bir yerde yaşamak EPTB için genetik riskimi kötüleştirebilir mi?
Section titled “6. Kalabalık bir yerde yaşamak EPTB için genetik riskimi kötüleştirebilir mi?”Evet, yaşam koşulları gibi çevresel faktörler genetik yatkınlığınızla kesinlikle etkileşime girebilir. Genetiğiniz yatkınlığınızı artırabilirken, sosyal belirleyiciler ve çevresel maruziyetler, hastalık riskini bağımsız olarak artırabilen ve sonuçları kötüleştirebilen, hastalığın gelişme olasılığını yükselten güçlü karıştırıcı faktörlerdir.
7. Güçlü bir aile geçmişim varsa, yine de EPTB’yi önleyebilir miyim?
Section titled “7. Güçlü bir aile geçmişim varsa, yine de EPTB’yi önleyebilir miyim?”Genetik önemli bir rol oynasa da, aktif EPTB’nin gelişimi birçok faktörün karmaşık bir etkileşimidir. Sosyoekonomik durum veya eşlik eden enfeksiyonlar gibi çevresel ve sosyal belirleyiciler de hastalık riskini derinden etkiler. Bu genetik olmayan faktörleri yönetmek, genetik yatkınlığınız olsa bile, genel riskinizi azaltmada hala kritik öneme sahip olabilir.
8. Bazı insanlar, çok maruz kalsalar bile neden hiç EPTB geliştirmez?
Section titled “8. Bazı insanlar, çok maruz kalsalar bile neden hiç EPTB geliştirmez?”Bazı bireyler, hatta oldukça duyarlı popülasyonlarda veya önemli derecede maruziyet durumunda bile, Mycobacterium tuberculosis enfeksiyonuna direnç kazandıran genetik varyasyonlara sahiptir. Benzersiz genetik yapınız, bağışıklık sisteminizin bakterilerin aktif hastalığa neden olmasını ne kadar etkili bir şekilde önleyebileceğini belirler ve bu da bazılarında doğal dirence yol açar.
9. Bir genetik test bana kişisel EPTB riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “9. Bir genetik test bana kişisel EPTB riskimi söyleyebilir mi?”Şu anda, tek bir genetik testin size kesin bir kişisel EPTB riski vermesi güçtür. İkiz çalışmaları önemli bir genetik bileşen gösterse de, genetik mimari karmaşıktır ve tanımlanan birçok genetik varyantın mütevazı etkileri vardır. Araştırmalar devam etmektedir, ancak EPTB için kapsamlı, güvenilir genetik risk tahmini hala geliştirilmektedir.
10. EPTB genetiği hakkında net yanıtlar bulmak neden zor?
Section titled “10. EPTB genetiği hakkında net yanıtlar bulmak neden zor?”EPTB genetiği araştırmaları çeşitli zorluklarla karşılaşmaktadır. Çalışmalar genellikle küçük örneklem boyutlarına sahip olup, bu durum ince genetik bağlantıları bulma güçlerini sınırlamakta ve bulguların farklı popülasyonlarda tekrarlanması zor olabilmektedir. Ayrıca, çalışmalarda “tüberküloz”un geniş tanımlanma biçimleri, EPTB ile ilişkili spesifik genetik sinyalleri seyreltici etki yapabilmektedir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Swart Y et al. “Local Ancestry Adjusted Allelic Association Analysis Robustly Captures Tuberculosis Susceptibility Loci.”Front Genet, vol. 12, 2021, p. 716558.
[2] Schurz H et al. “Multi-ancestry meta-analysis of host genetic susceptibility to tuberculosis identifies shared genetic architecture.”Elife, vol. 13, 2024.
[3] Grant, A. V. et al. “A genome-wide association study of pulmonary tuberculosis in Morocco.”Hum Genet, vol. 135, no. 3, 2016, pp. 317-327. PMID: 26767831.
[4] Hong EP, et al. “Risk prediction of pulmonary tuberculosis using genetic and conventional risk factors in adult Korean population.”PLoS One, 2017.
[5] Luo, Y., et al. “Early progression to active tuberculosis is a highly heritable trait driven by 3q23 in Peruvians.”Nat Commun, vol. 10, no. 1, 2019, p. 3762.
[6] Curtis, J et al. “Susceptibility to tuberculosis is associated with variants in the ASAP1 gene encoding a regulator of dendritic cell migration.”Nat Genet, vol. 47, no. 5, 2015, pp. 523-28. PMID: 25774636.
[7] Zumla, A et al. “Tuberculosis.”N Engl J Med, vol. 368, no. 8, 2013, pp. 745-755. PMID: 23425167.
[8] Dye, C et al. “Trends in tuberculosis incidence and their determinants in 134 countries.”Bull World Health Organ, vol. 87, no. 9, 2009, pp. 683-691. PMID: 19783781.
[9] Sobota, R. S. et al. “A chromosome 5q31.1 locus associates with tuberculin skin test reactivity in HIV-positive individuals from tuberculosis hyper-endemic regions in east Africa.”PLoS Genet, 2017.
[10] Schurz H, et al. “Deciphering Genetic Susceptibility to Tuberculous Meningitis.” Front Neurol, 2022.
[11] Zheng, R., et al. “Genome-wide association study identifies two risk loci for tuberculosis in Han Chinese.”Nat Commun, vol. 9, no. 1, 2018, p. 4075.
[12] Schurz H et al. “A Sex-Stratified Genome-Wide Association Study of Tuberculosis Using a Multi-Ethnic Genotyping Array.”Front Genet, vol. 9, 2019, p. 678.
[13] Quistrebert J, et al. “Genome-wide association study of resistance to Mycobacterium tuberculosis infection identifies a locus at 10q26.2 in three distinct populations.”PLoS Genet, 2021.
[14] Thye T, et al. “Common variants at 11p13 are associated with susceptibility to tuberculosis.”Nat Genet, 2012.
[15] Rivera, N. V. et al. “High-Density Genetic Mapping Identifies New Susceptibility Variants in Sarcoidosis Phenotypes and Shows Genomic-driven Phenotypic Differences.” Am J Respir Crit Care Med, 2016.
[16] Andreu-Sanchez, S. et al. “Phage display sequencing reveals that genetic, environmental, and intrinsic factors influence variation of human antibody epitope repertoire.” Immunity, 2023.
[17] Zak DE, et al. “A blood RNA signature for tuberculosis disease risk: a prospective cohort study.”Lancet, 2016.
[18] Chatterjee N, Shi J, Garcı´a-Closas M. “Developing and evaluating polygenic risk prediction models for stratified disease prevention.”Nat Rev Genet, 2016.