Epilepsi
Epilepsi, beyindeki anormal elektriksel aktivitenin geçici atakları olan tekrarlayan, provoke edilmemiş nöbetlerle karakterize karmaşık bir nörolojik bozukluktur. Dünya genelinde 65 milyona kadar insanı etkileyen ve küresel prevalansı her 1000 bireyde 3 ila 16 arasında tahmin edilen en yaygın ciddi kronik nörolojik durumlardan birini temsil eder[1]; [2]. Durum, genel olarak jeneralize ve fokal epilepsiler ile daha nadir görülen monogenik tipler olarak kategorize edilen çeşitli şekillerde ortaya çıkar.
Epilepsinin biyolojik temeli, beyin fonksiyonlarında ani, kontrolsüz elektriksel deşarjlara yol açan bozuklukları içerir. Nadir epilepsi formları tek gen mutasyonlarına atfedilebilirken, çoğunluğu hem genetik hem de çevresel faktörlerin katkıda bulunduğu multifaktöriyel bir etiyolojiyi işaret eden “kompleks” veya “sporadik” olarak kabul edilir[1]; [2]. Araştırmalar, yüksek ailesel kümelenme ve monozigotik ikizler arasında dizigotik ikizlere kıyasla daha yüksek konkordans gösteren çalışmalarla önemli bir genetik bileşeni işaret etmektedir. Örneğin, parsiyel epilepsiler için kalıtsallık tahminleri %70’e kadar çıkabilir [2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu karmaşık genetik mimariyi ortaya çıkarmada, birden fazla risk lokusunu tanımlamada ve farklı epilepsi alt tiplerinin altında yatan çeşitli biyolojik mekanizmaları vurgulamada etkili olmuştur. Son mega-analizler, yaygın epilepsilerle ilişkili 16 ila 26 risk lokusu tanımlamıştır[1]; [3]. Tanımlanan genetik ilişkilerin örnekleri arasında jeneralize epilepsi ile bağlantılıPADI6-PADI4bölgesindeki yaygın varyasyonlar ve epilepsi, hipokampal skleroz ve febril nöbetlerle ilişkiliSCN1A etrafındaki varyantlar yer almaktadır [4]; [5]. CHRNA4 gibi genlerin tanımlanması da bazı monogenik formları anlamada kritik öneme sahip olmuştur [1].
Klinik olarak, epilepsinin sınıflandırılması ve tanısı, geliştirilmiş fenotipleme, nörogörüntüleme ve genetik analizler sayesinde önemli ölçüde ilerlemiştir [1]. Tedavi esas olarak anti-nöbet ilaçlarını içerir, ancak yaygın genetik varyantlar ilaç direncini etkileyerek tedavi etkinliğini etkileyebilir [6]. Genetik temelleri anlamak, aynı zamanda prognoza ilişkin içgörüler sağlar [7] ve belirli patofizyolojik yolları hedef alan yeni tedavilerin geliştirilmesi için ipuçları sunar [1].
Epilepsinin sosyal önemi, bir bireyin yaşam kalitesini, bağımsızlığını ve sosyal katılımını önemli ölçüde etkileyebilen kronik bir nörolojik durum olması nedeniyle oldukça fazladır. Nöbetlerin genellikle öngörülemez doğası, yaralanma potansiyeli ve ilişkili damgalanma, eğitim, istihdam ve sosyal etkileşimlerde zorluklara yol açabilir. Özellikle yaygın epilepsi formları için genetik faktörler üzerine devam eden araştırmalar, tanı araçlarını geliştirmek, kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri oluşturmak ve nihayetinde bu durumun küresel yükünü azaltmak için hayati öneme sahiptir[2].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Epilepsinin genetik mimarisini aydınlatmada önemli ilerlemeler kaydedilmiş olsa da, mevcut bulguları yorumlarken çeşitli sınırlamalar dikkate alınmalıdır. Bu sınırlamalar; metodolojik yönleri, genellenebilirliği ve epilepsinin etiyolojisinin doğasında var olan karmaşıklığını kapsamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Hususlar”On binlerce kişiyi içeren son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) meta-analizlerinin etkileyici ölçeğine rağmen, tanımlanan yaygın genetik varyantlar genellikle mütevazı etki büyüklükleri sergiler [3]. Bu özellik, bireysel olarak bu varyantların epilepsiye karşı genel genetik yatkınlığın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığını ima eder ve hastalığın oldukça poligenik yapısını vurgular. Sonuç olarak, büyük kohortlar bile nadir varyantları, çok hafif etkilere sahip varyantları sağlam bir şekilde tespit etmek veya daha az yaygın epilepsi alt tipleri için kapsamlı analizler yürütmek için yeterli güce sahip olmayabilir.
Epilepsi tanısı için kendi bildirdiği bilgiler, hastane kayıtları ve farklı kohortlardaki çeşitli ICD kodları gibi farklı veri kaynaklarına güvenilmesi, tanısal heterojeniteye ve potansiyel yanlış sınıflandırmaya yol açabilir[3]. Örneğin, kontrol kohortları nörolojik bozukluklar açısından yalnızca anketler aracılığıyla taranabilir, bu da subklinik veya teşhis edilmemiş durumların gözden kaçırılmasına ve dolayısıyla gerçek genetik ilişkilendirmelerin seyrelmesine neden olabilir [1]. Ayrıca, bazı veri setlerinde ayrıntılı klinik bilginin bulunmaması, epilepsinin doğru alt tiplemesini engelleyebilir, bu da belirli epilepsi sendromlarına özgü genetik faktörlerin tanımlanmasını ve yorumlanmasını karmaşıklaştırır[3].
Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Genellenebilirlik ve Fenotipik Heterojenite”Epilepsinin genetik araştırmalarındaki dikkate değer bir sınırlama, özellikle belirli epilepsi sendromları incelenirken, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanılmasıdır[1]. Bazı çalışmalar, birincil analizlerinde farklı etnik grupları (örn. Kafkas, Asyalı, Afrikalı-Amerikalı) içeren meta-analizler yürütse de, farklı epilepsi alt tipleri için detaylı ikincil analizler, örneklem büyüklüğü sınırlamaları nedeniyle genellikle Kafkas deneklerle sınırlıdır[1]. Bu eşitsizlik, bu bulguların Avrupalı olmayan popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini kısıtlamakta ve popülasyona özgü genetik risk faktörlerini belirlemek için daha çeşitli kohortlarda genişletilmiş araştırmalara yönelik kritik bir ihtiyacın altını çizmektedir.
Epilepsi, çeşitli etiyolojiler ve klinik belirtilerle karakterize olup, nadir monogenik formlardan yaygın, kompleks özelliklere kadar uzanan oldukça heterojen bir bozukluk grubunu temsil eder[4]. Geniş kategorilere veya belirli sendromlara ayrıldığında bile, bu içsel karmaşıklık, altta yatan genetik ve fenotipik varyasyonları gizleyebilir ve kesin genetik ilişkilendirmeleri belirlemeyi zorlaştırır. Dahası, sosyoekonomik ve sağlık sistemi eşitsizlikleri nedeniyle dünya genelinde epilepsi insidansını tutarlı bir şekilde tahmin etmedeki zorluklar, farklı küresel popülasyonlarda fenotiplemeyi standardize etme çabalarını engelleyebilir, böylece büyük ölçekli genetik karşılaştırmaların sağlamlığını etkiler[4].
Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler”Epilepsinin yaygın formları, birden fazla genetik varyantın ve çevresel etkilerin etkileşiminden kaynaklanan karmaşık özellikler olarak anlaşılmaktadır [4]. Mevcut genetik çalışmalar, öncelikli olarak genetik lokusları tanımlamayı amaçlamakta olup, genellikle belirli çevresel faktörleri veya genetik yatkınlıklarla olan karmaşık etkileşimlerini tam olarak belirlememektedir. Bu eksiklik, tanımlanan genetik varyantların epilepsinin gözlemlenen kalıtımının sadece bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtım” kavramına katkıda bulunmaktadır. Epilepsi etiyolojisinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması, bu karmaşık gen-çevre dinamiklerine yönelik daha kapsamlı bir araştırmayı gerektirmektedir.
Genetik risk lokuslarının belirlenmesinde ve çeşitli epilepsi alt tiplerinin genetik temelinin açıklığa kavuşturulmasında önemli ilerlemeler kaydedilmesine rağmen, bu ilişkilendirmelerin altında yatan tam patofizyolojik mekanizmalar hakkında bilgi birikiminde önemli boşluklar devam etmektedir[1]. Yaygın genetik varyantlara odaklanılması, bireysel vakalarda önemli roller oynayabilecek nadir varyantların veya yapısal varyasyonların katkısını farkında olmadan göz ardı edebilir. Ayrıca, tanımlanmış birçok genetik varyantın kesin işlevsel sonuçları ve epileptogenez veya ilaç direncindeki özel rolleri kapsamlı ileri araştırmalar gerektirmektedir [6], bu da genetik keşifleri hedefe yönelik tedavi stratejilerine dönüştürmenin devam eden bir zorluk olduğunu göstermektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, tekrarlayan nöbetlerle karakterize karmaşık bir nörolojik bozukluk olan epilepsiye bir bireyin yatkınlığını belirlemede kritik bir rol oynamaktadır. Tanımlanan birçok varyant, nöronal uyarılabilirlik, beyin gelişimi veya gen regülasyonunda yer alan genleri etkiler. Bu risk lokuslarının önemli bir kısmı, büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler aracılığıyla ortaya çıkarılmıştır; bu çalışmalar, iki veya daha fazla provoke edilmemiş epileptik nöbetin meydana gelmesini gerektiren epileptik nöbet oluşturma yatkınlığı sırasında epilepsinin farklı formlarının altında yatan çeşitli biyolojik mekanizmaları vurgulamaktadır [2]. Bu operasyonel tanım, epilepsiyi altta yatan bir epileptik durumu göstermeyebilecek izole nöbetlerden ayırt etmek için çok önemlidir. Tanı genellikle, hastanın klinik öyküsünü ve elektroensefalografi (EEG) dahil çeşitli tanısal incelemeleri, özellikle de nöbetlerin fokal kökenlerini belirlemek için değerlendiren bir danışman epileptolog tarafından konulur [2]. Araştırma ve epidemiyolojik çalışmalar için epilepsi, kendi bildirim verileri, hastane kayıtları, ölüm belgeleri ve birinci basamak tanı veritabanlarından çıkarılabilen ICD-10 G40, ICD-9 345 ve ICD-8 345 gibi standartlaştırılmış tanı kodları aracılığıyla sıklıkla tanımlanır[3].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6432877 rs59237858 rs1960242 | SCN1A-AS1, SCN1A | Epilepsi |
| rs73151649 | ZNF217 - RNU7-14P | Epilepsi |
| rs186028145 | AUTS2 | Epilepsi |
| rs13032423 | ACTG1P22 | Epilepsi Sistolik Kan Basıncı Sistolik Kan Basıncı sleep duration trait |
| rs4671319 rs13026414 | EIF2S2P7 - ACTG1P22 | Epilepsi body height |
| rs4638568 | NCOA5LP - CNEP1R1 | Epilepsi |
| rs11890028 rs60055328 rs6732655 | SCN1A, SCN1A-AS1 | Epilepsi |
| rs9596863 | LINC00558 | Epilepsi |
| rs79007183 | CRAMP1 | Epilepsi |
| rs74912790 | IFNA6 - MIR31HG | Epilepsi |
Sınıflandırma Sistemleri ve Altypler
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Altypler”Uluslararası Epilepsiye Karşı Lig (ILAE), epilepsileri sınıflandırmak için yetkili çerçeveyi sunmakta ve onları öncelikli olarak nöbet başlangıcı ve etiyolojiye göre kategorize etmektedir [2]. İki ana sınıflandırma, nöbetlerin tek bir serebral hemisferdeki belirli bir bölgeden kaynaklandığı fokal epilepsi (FE) ve nöbetlerin her iki hemisferden eş zamanlı olarak ortaya çıktığı jeneralize epilepsi (GGE) şeklindedir[3]. Bu geniş kategoriler içinde, çocukluk çağı absans epilepsisi, jüvenil absans epilepsisi, jüvenil miyoklonik epilepsi ve yalnızca jeneralize tonik-klonik nöbetler gibi spesifik GGE sendromları ile hipokampal sklerozlu fokal epilepsi veya diğer yapısal lezyonlar gibi FE fenotipleri dahil olmak üzere çok sayıda alttip bulunmaktadır[1]. ILAE ayrıca epilepsiyi etiyolojiye göre —genetik, yapısal/metabolik veya bilinmeyen— sınıflandırmakta ve daha tutarlı ve klinik olarak ilişkili bir nosolojik sistemi teşvik etmek amacıyla ‘idiyopatik’, ‘kriptojenik’ ve ‘semptomatik’ gibi daha eski, daha az kesin terimlerin kullanımını açıkça önermemektedir [8], [2].
Terminoloji ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Terminoloji ve Ölçüm Yaklaşımları”Epileptolojide doğru iletişim ve araştırma için hassas terminoloji hayati önem taşır; Uluslararası Hastalık Sınıflandırması (ICD) kodları gibi standartlaştırılmış terminolojilerin kullanımı esastır. Örneğin, ICD-10 G40, epilepsi için genel bir kod olarak görev yaparken, G40.3 gibi daha spesifik kodlar genetik generalize epilepsiyi (GGE) ve G40.0, G40.1, G40.2 ise fokal epilepsinin (FE) çeşitli formlarını belirler[3]. Klinik ve genetik araştırmalarda, vakalar doğru fenotiplemeyi sağlamak amacıyla, konsültan epileptolog incelemesi ve iktal EEG gibi semiyoloji ve inceleme sonuçlarının analizi dahil olmak üzere çeşitli yöntemlerin birleşimiyle titizlikle belirlenir [2]. İlgili kavramlar arasında, ateşle ilişkili olarak çocuklukta meydana gelen ve epilepsi ile genetik bağlantılar gösteren “febril nöbetler” ve anti-nöbet ilaçlarının (ANİ) yeterli denemelerine rağmen nöbetlerin devam ettiği önemli bir klinik zorluk olan “ilaca dirençli epilepsi” yer almaktadır[5], [6].
Klinik Belirtiler ve Fenotipik Çeşitlilik
Section titled “Klinik Belirtiler ve Fenotipik Çeşitlilik”Epilepsi, bir grup beyin rahatsızlığı olup, temelde tekrarlayan provokasyonsuz nöbetlerle karakterizedir[1]. Klinik tablo son derece çeşitlidir ve çeşitli klinik fenotipleri oluşturan geniş bir nöbet tipleri ve paternleri yelpazesini kapsar. Bu fenotipler, jeneralize epilepsiler ve fokal epilepsiler gibi yaygın formların yanı sıra, parsiyel epilepsiler, epileptik ensefalopatiler, hipokampal skleroz ve febril nöbetler gibi daha spesifik tabloları da içerir [1]. Bu kapsamlı fenotipik çeşitlilik, epilepsinin ortaya çıkış biçimindeki önemli kişilerarası farklılıkları vurgulayarak, hastalığın karmaşık ve heterojen doğasını yansıtmaktadır.
Tanısal Değerlendirme ve Sınıflandırma
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Sınıflandırma”Epilepsinin doğru tanısı ve sınıflandırılması, klinik fenotipleme, ileri görüntüleme ve genetik analizleri entegre eden kapsamlı bir yaklaşıma dayanır [1]. Klinik fenotipleme, tanınmış birçok epilepsi tipi arasında ayrım yapmak için çok önemli olan nöbet özelliklerinin ve paternlerinin ayrıntılı değerlendirilmesini içerir. Tanısal bilgi; hastaların kendi bildirdiği veriler, yatan hasta hastane kayıtları, ölüm belgesi tanıları ve birinci basamak tanı girişleri dahil olmak üzere birden fazla kaynaktan sistematik olarak toplanır[3]. Bu çok yönlü değerlendirme, gelişen bir sınıflandırma sistemini destekleyerek, epilepsi alt tiplerinin kesin karakterizasyonunu sağlar ve tedavi stratejileri için temel olan klinik korelasyonlara ışık tutar.
Genetik Mimari ve Terapötik Çıkarımlar
Section titled “Genetik Mimari ve Terapötik Çıkarımlar”Epilepsinin temelinde karmaşık bir genetik mimari yatar; yaygın formları sıklıkla multifaktöriyeldir ve önemli bir genetik temele sahiptir [1]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler, çok sayıda risk lokusunu tanımlamada ve fokal ve jeneralize epilepsiler gibi durumların alt tipe özgü genetik mimarilerini ortaya çıkarmada önemli rol oynamıştır [3]. SCN1A çevresindekiler gibi spesifik genetik varyantlar, hipokampal skleroz ve febril nöbetler gibi klinik fenotiplerle ilişkilendirilmiş olup, genetik biyobelirteçlerin tanısal ve prognostik faydasını vurgulamaktadır [5]. Temel patofizyolojiye dair bu genetik içgörüler, hedefe yönelik epilepsi tedavileri geliştirmek ve belirli anti-nöbet ilaçlarına karşı ilaç direnci olasılığı da dahil olmak üzere hasta yanıtlarını tahmin etmek için kritik öneme sahiptir[1].
Epilepsinin Nedenleri
Section titled “Epilepsinin Nedenleri”Epilepsi, dünya çapında milyonlarca insanı etkileyen, tekrarlayan, provoke edilmemiş nöbetlerle karakterize karmaşık bir nörolojik bozukluktur. Kökenleri multifaktöriyel olup, genetik yatkınlıklar, gelişimsel etkiler ve diğer fizyolojik durumlarla olan etkileşimlerin karmaşık bir birleşimini içerir. Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, epilepsinin heterojen doğasını ve çeşitli alt tiplerini kavramak için çok önemlidir[9].
Epilepsinin Genetik Temelleri
Section titled “Epilepsinin Genetik Temelleri”Genetik faktörler, epilepsinin etiyolojisinde hem nadir görülen Mendelyen formları hem de yaygın poligenik yapıları kapsayan önemli ve karmaşık bir bileşeni temsil etmektedir. CHRNA4genindeki varyantlar gibi tek gen mutasyonları, otozomal dominant nokturnal frontal lob epilepsisine neden olarak belirli nadir monogenik formları ve genetik olarak heterojen epileptik ensefalopatileri açıklarken, daha yaygın epilepsi tipleri büyük ölçüde multifaktöriyeldir[9]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çok sayıda risk lokusu tanımlamıştır; son meta-analizler, genel ve spesifik epilepsi alt tipleriyle ilişkili 16 ila 26 farklı lokusu ortaya çıkararak önemli ve karmaşık bir genetik mimariyi vurgulamıştır[9]. Örneğin, 1p36.13 üzerindeki PADI6-PADI4 gibi bölgelerdeki ve SCN1Açevresindeki yaygın genetik varyasyonlar, sırasıyla, yaygın jeneralize epilepsi formları ve parsiyel epilepsilerle ilişkilendirilmiş, spesifik gen ilişkilerini ve poligenik riski işaret etmiştir[4]. Bu genetik temeller, epilepsinin kalıtsallığına katkıda bulunmakta olup, farklı epilepsi alt tiplerinde değişen genetik esaslar gözlemlenmektedir.
Nörolojik ve Gelişimsel Etkiler
Section titled “Nörolojik ve Gelişimsel Etkiler”Epilepsinin gelişimi, genetik yatkınlıklarla etkileşime girebilen çeşitli nörolojik ve gelişimsel faktörler tarafından da şekillendirilir. Ateşli nöbetler gibi erken yaşam olaylarının, özellikle SCN1Agibi genlerin çevresindeki yaygın genetik varyasyon aracılığıyla epilepsi ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir[5]. Bu durum, genellikle genetik bir bileşenle birlikte seyreden belirli gelişimsel nörolojik olayların, epilepsinin sonraki formlarına karşı duyarlılığı artırabileceğini düşündürmektedir. Epilepsiye katkıda bulunan çeşitli biyolojik mekanizmalar, bozukluğun, beyin gelişiminin kritik dönemlerinde başlatılabilen veya şiddetlendirilebilen bir dizi temel patofizyolojik süreçten kaynaklandığının altını çizmektedir [9]. Mevcut çalışmalarda belirli epigenetik mekanizmalar detaylandırılmasa da, gelişimsel etkilerin daha geniş kavramı, erken beyin ortamı ve olaylarının uzun vadeli nörolojik kırılganlığı nasıl şekillendirebileceğini vurgulamaktadır.
Etkileşen Faktörler ve Komorbiditeler
Section titled “Etkileşen Faktörler ve Komorbiditeler”Epilepsi sıklıkla diğer tıbbi ve nörolojik durumlarla birlikte görülür veya onlardan etkilenir ve karmaşık etkileşen faktörleri ortaya koyar. Epilepsi ile çeşitli psikiyatrik hastalıklar (örn., şizofreni, otizm spektrum bozukluğu, bipolar bozukluk, majör depresif bozukluk), otoimmün durumlar (örn., sistemik lupus eritematozus, multipl skleroz) ve diğer nörolojik bozukluklar (örn., Alzheimer Hastalığı, Parkinson Hastalığı, iskemik inme, migren) gibi diğer fenotiplerin geniş bir yelpazesi arasında genetik korelasyonlar belirlenmiştir[9]. Bu durum, birden fazla durumun gelişimine katkıda bulunan ortak biyolojik yolların veya genetik yatkınlıkların varlığını düşündürmektedir. Dahası, antiepileptik ilaçların etkinliği genetik faktörlerden etkilenebilir; yaygın genetik varyantlar belirli tedaviler için ilaç direncinde rol oynamaktadır [6]. Bu durum, bir bireyin genetik yapısının terapötik müdahalelerle nasıl etkileşebileceğini, tedavi sonuçlarını ve bozukluğun genel seyrini etkileyerek, genetik yatkınlık ile tedavi yanıtı arasında karmaşık bir etkileşime işaret ettiğini vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Epilepsi, çoğu genetik faktörlerden etkilenen çeşitli temel biyolojik mekanizmalarla karakterize karmaşık bir nörolojik bozukluktur. Araştırmalar, hem yaygın genetik varyasyonların hem de spesifik risk lokuslarının farklı epilepsi alt tiplerinin yatkınlığına ve çeşitli tezahürlerine katkıda bulunduğunu göstermektedir. Bu genetik etkiler, nöronal fonksiyonu ve genel beyin uyarılabilirliğini belirleyen birkaç temel yolak ve düzenleyici mekanizma üzerinde birleşir.
Genetik Yatkınlık ve Gen Düzenleyici Mekanizmalar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Gen Düzenleyici Mekanizmalar”Epilepsi, genetik yatkınlık tarafından önemli ölçüde şekillenmektedir; kapsamlı genomik çalışmalar, çeşitli epilepsi alt tiplerinde duyarlılığa katkıda bulunan çok sayıda risk lokusu ve yaygın genetik varyasyonlar tanımlamıştır.[1] Bu genetik varyasyonlar, gen regülasyonu gibi temel düzenleyici mekanizmaların bozukluğun etiyolojisinde kritik bir rol oynadığını düşündürmektedir. Gözlemlenen genetik bulgular, gen ifadesi veya işlevindeki ince değişikliklerin, potansiyel olarak protein modifikasyonu veya translasyon sonrası regülasyon gibi mekanizmalar aracılığıyla nöronal devreleri değiştirebildiği ve nöbet eğilimini artırabildiği karmaşık bir etkileşimi işaret etmektedir. 16 ve daha sonra 26 ayrı risk lokusunun tanımlanması, bu genetik etkileşimlerden etkilenen temel biyolojik mekanizmaların geniş bir yelpazesine işaret etmektedir. [1]
Nöronal Uyarılabilirlik ve İyon Kanalı Fonksiyonu
Section titled “Nöronal Uyarılabilirlik ve İyon Kanalı Fonksiyonu”Epilepside rol oynayan önemli bir yolak, başlıca iyon kanalları aracılığıyla sağlanan nöronal uyarılabilirliğin hassas düzenlenmesini içerir. Voltaj kapılı bir sodyum kanalı alt birimini kodlayanSCN1Ageni çevresindeki yaygın genetik varyasyonlar, özellikle epilepsi, hipokampal skleroz ve febril nöbetlerle ilişkilidir.[5] Bu kritik iyon kanallarının düzensizliği, değişmiş aksiyon potansiyeli üretimine ve yayılmasına yol açarak, sinir ağlarındaki uyarım ve inhibisyon arasındaki hassas dengeyi temelden bozabilir. Nöronal membrandaki bu tür moleküler etkileşimler, sinyal iletim yollarının kritik bileşenleridir; burada anormal kanal fonksiyonu hipereksitabiliteyi tetikleyebilir ve doğrudan nöbet oluşumuna katkıda bulunabilir.
Sistem Düzeyinde Genetik Mimari ve Alt Tip Özgüllüğü
Section titled “Sistem Düzeyinde Genetik Mimari ve Alt Tip Özgüllüğü”Epilepsi, genetik faktörlerin karmaşık bir sistem düzeyinde entegrasyonunu sergilemekte olup, çalışmalar çeşitli epilepsi alt tiplerinde hem benzersiz hem de örtüşen genetik temelleri ortaya koymaktadır.[1] Birden fazla risk lokusunun tanımlanması, alt tipe özgü bir genetik mimariyi vurgulamakta ve bozukluğun çeşitli klinik sunumlarına katkıda bulunan farklı ağ etkileşimleri ile yolak çapraz konuşmalarına işaret etmektedir. [3]Bu hiyerarşik düzenleme, genetik varyasyonların izole bir şekilde hareket etmediğini, aksine birbirine bağlı biyolojik yolakları etkileyerek farklı epilepsi fenotiplerini karakterize eden nöronal disfonksiyonun ortaya çıkan özelliklerine yol açtığı anlamına gelir.
İlaç Direnci ve Terapötik Yolak Düzensizliği
Section titled “İlaç Direnci ve Terapötik Yolak Düzensizliği”Epilepsi mekanizmalarının kritik bir yönü, terapötik yönetimde önemli bir zorluk teşkil eden ilaç direncine yol açan yolakları içerir. Bireyin belirli antiepileptik ilaçlara verdiği yanıtı veya yanıtsızlığını etkileyen yaygın genetik varyantlar tanımlanmıştır.[6]Bu durum, genetik faktörlerin ilaç metabolizmasını, taşınımını veya hedefle etkileşimini etkileyerek etkinliğin azalmasına yol açabileceği terapötik yolaklardaki bir düzensizliği vurgulamaktadır. Hastalıkla ilişkili bu mekanizmaların anlaşılması, spesifik altta yatan patofizyolojiyi hedefleyerek yeni epilepsi tedavileri ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmek için değerli ipuçları sunmaktadır.[1]
Popülasyon Çalışmaları
Section titled “Popülasyon Çalışmaları”Epilepsideki popülasyon çalışmaları, risk lokuslarını ortaya çıkarmak ve hastalık heterojenitesini incelemek amacıyla büyük ölçekli kohort analizleri ve uluslararası işbirlikleri kullanarak genetik temellerinin anlaşılmasını önemli ölçüde ilerletmiştir. Bu araştırmalar, farklı popülasyonlardaki bulguların temsiliyetini ve genellenebilirliğini sağlamak amacıyla geniş örneklem büyüklükleri ve biyobank entegrasyonu dahil olmak üzere sağlam metodolojilere öncelik verir.
Büyük Ölçekli Genetik Epidemiyoloji ve Risk Lokusları
Section titled “Büyük Ölçekli Genetik Epidemiyoloji ve Risk Lokusları”Epilepsideki popülasyon çalışmaları, yatkınlıkla ilişkili yaygın genetik varyasyonları tanımlamak için büyük ölçekli genetik araştırmalardan giderek daha fazla yararlanmıştır. 29.000’den fazla epilepsili bireyi içeren önemli bir genom çapında meta-analiz, 26 risk lokusu tanımlayarak durum için karmaşık bir genetik mimariyi ortaya koymuştur [3]. Bu kapsamlı çalışma, sabit etkili meta-analizleri kullanmış ve kendi bildirimleri, hastane kayıtları, ölüm belgeleri ve UK Biobank gibi büyük kohortlardan elde edilen birinci basamak tanı verileri dahil olmak üzere çeşitli kaynaklardan elde edilen verileri, popülasyonla eşleştirilmiş kontrol gruplarıyla birlikte entegre etmiştir [3]. Daha önceki mega-analizler de önemli ölçüde katkıda bulunmuş, 16 farklı lokusu tanımlayarak ve yaygın epilepsilerin altında yatan çeşitli biyolojik mekanizmaları vurgulamıştır [1]. Bu büyük örneklem boyutları ve titiz metodolojiler, mütevazı etkilere sahip yaygın genetik varyantları tespit etmek ve bu tür keşifler için gereken istatistiksel gücü artırmak açısından kritik öneme sahiptir.
Belirli epilepsi tipleri üzerine yapılan ileri araştırmalar da belirgin genetik ilişkileri aydınlatmıştır. Örneğin,SCN1Ageni çevresindeki yaygın genetik varyasyon, epilepsi, hipokampal skleroz ve febril nöbetlerle ilişkilendirilmiş olup, bu ilişkili durumlar için paylaşılan genetik temellerin altını çizmektedir[5]. Benzer şekilde, bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), parsiyel epilepsilere yatkınlıkla ilişkili yaygın genetik varyasyonları ortaya koyarken [2], başka bir çalışma ise kromozom 1p36.13 üzerindeki PADI6-PADI4 bölgesindeki genetik varyasyonun, insan jeneralize epilepsinin yaygın formlarıyla ilişkili olduğunu tanımlamıştır [4]. Genellikle uluslararası işbirlikleri aracılığıyla yürütülen bu çalışmalar, epilepsili ve epilepsisiz bireyler arasındaki genetik profilleri karşılaştırmak için vaka-kontrol tasarımlarını kullanmakta ve bozukluğun geniş genetik manzarasını anlamaya yönelik içgörüler sağlamaktadır.
Alt Tipe Özgü Genetik Mimari ve Prognoz
Section titled “Alt Tipe Özgü Genetik Mimari ve Prognoz”Genel risk lokuslarının belirlenmesinin ötesinde, popülasyon çalışmaları, bozukluğun heterojen yapısını kabul ederek, farklı epilepsi alt tiplerine özgü genetik mimariyi derinlemesine incelemiştir. 26 risk lokusunu tanımlayan meta-analiz aynı zamanda alt tipe özgü bir genetik mimariyi vurgulayarak, çeşitli epilepsi formları için farklı genetik etkiler önermiştir[3]. Bu anlayış, yedi farklı epilepsi alt tipinde hem benzersiz hem de örtüşen genetik temelleri ortaya çıkarmak için SNP tabanlı kalıtılabilirlik analizleri kullanan genom çapında mega-analizlerle daha da desteklenmektedir[1]. Alt tipler arasındaki genetik farklılıkların bu denli detaylı karakterizasyonu, temel patofizyolojiye dayalı hedefe yönelik tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Popülasyon düzeyindeki araştırmalar, genetik faktörlerin epilepside prognoz ve tedavi yanıtını nasıl etkilediğini de incelemiştir. Örneğin, yeni tedavi görmüş epilepsi hastaları üzerinde yapılan prospektif bir kohort çalışması, prognozu etkileyen genetik faktörleri araştırmak için bir genom çapında ilişkilendirme çalışması ve biyolojik yolak analizi kullanmıştır[7]. Bu tür boylamsal çalışma tasarımı, araştırmacıların hastalık seyrindeki ve tedavi sonuçlarındaki zamansal modelleri gözlemlemesine olanak tanır. Ek olarak, araştırmalar yaygın genetik varyantların belirli antiepileptik ilaçlara karşı ilaç direncine aracılık etmedeki rolüne odaklanmıştır; bu alan, bireysel hasta yönetimini optimize etmek ve uzun vadeli sonuçları iyileştirmek için kritik öneme sahiptir[6]. Bu çalışmalar, topluca, epilepsinin doğal seyri ve farklı popülasyonlardaki müdahalelere yanıtı hakkında daha incelikli bir anlayışa katkıda bulunmaktadır.
Küresel İşbirliği Çalışmaları ve Metodolojik Hususlar
Section titled “Küresel İşbirliği Çalışmaları ve Metodolojik Hususlar”Epilepsinin popülasyon genetiğinin anlaşılmasındaki ilerleme, büyük ölçüde popülasyonlar arası karşılaştırmaları mümkün kılan ve bulguların genellenebilirliğini artıran kapsamlı uluslararası işbirliklerine atfedilebilir. Başlıca ILAE Konsorsiyumu analizleri de dahil olmak üzere çok sayıda çalışma, Kuzey Amerika, Avrupa, Asya ve Avustralya’yı kapsayan kıtalar arası kurumlar arasındaki ortaklıkların sonucudur [1] [3]. Bu geniş coğrafi temsil, çeşitli etnik kökenlerde ortak olabilecek genetik risk faktörlerini tanımlamak veya popülasyona özgü etkileri ortaya çıkarmak için çok önemlidir. Genellikle on binlerce vaka ve kontrolü içeren bu çalışmaların büyük ölçeği, potansiyel karıştırıcı faktörlerin etkisini en aza indirerek ve tanımlanan ilişkilendirmelerin güvenilirliğini artırarak önemli istatistiksel güç sağlar.
Bu büyük ölçekli popülasyon çalışmalarında metodolojik titizlik, bulguların geçerliliğini ve temsil edilebilirliğini sağlamak için hayati öneme sahiptir. Çalışma tasarımları sıklıkla, tüm genomu epilepsi ile ilişkili genetik varyantlar için sistematik olarak tarayan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve mega-analizler içerir[1] [3]. Çoklu tanısal göstergeleri (örn. kendi bildirimi, hastane kayıtları, birinci basamak sağlık verileri) entegre eden biyobankalar gibi sağlam veri kaynaklarının kullanımı, geniş kohortlar içinde epilepsi tanılarının doğru bir şekilde saptanmasına yardımcı olur[3]. Popülasyona uygun kontrol gruplarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ve etkin örneklem büyüklüğüne göre ağırlıklandırma gibi vaka-kontrol dengesizliği için istatistiksel ayarlamalar, karşılaştırmaların geçerliliğini sağlamak ve yanıltıcı ilişkilendirmeleri önlemek için esastır [3].
Tekrarlayan provoke edilmemiş nöbetlerle karakterize kompleks bir nörolojik bozukluk olan epilepsi, antiepileptik ilaçlara yanıtta önemli değişkenlik gösterir. Farmakogenetik, bir bireyin genetik yapısının bu tedavilere yanıtlarını nasıl etkilediğini, ilaç etkinliğini, advers reaksiyonları ve genel prognozu etkileyerek anlamayı amaçlar. Genetik varyasyonlar, ilaç metabolizmasını, ilaç hedeflerini ve epilepsiye katkıda bulunan temel biyolojik mekanizmaları etkileyerek daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin önünü açabilir.
İlaç Metabolizması ve Farmakokinetik Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “İlaç Metabolizması ve Farmakokinetik Üzerindeki Genetik Etkiler”Genetik varyasyonlar, anti-epileptik ilaçların (AEİ’ler) farmakokinetik profilini önemli ölçüde etkileyerek, bu ilaçların emilimini, dağılımını, metabolizmasını ve atılımını belirler [7]. Sitokrom P450 (CYP) gibi enzimler ve ilaç taşıyıcıları, ilaç metabolizmasında önemli bir rol oynar; bu genlerdeki polimorfizmler bireyler arasında farklı metabolik fenotiplere yol açar. Örneğin, araştırmalar, karbamazepin ve okskarbazepin gibi spesifik AEİ’lerle tedavi edilen epilepsi kohortlarında genetik varyasyonların ilaç metabolizması üzerindeki etkisini incelemiştir[10]. Bu varyasyonlar, değişmiş ilaç konsantrasyonlarına yol açabilir; bu durum potansiyel olarak sub-terapötik seviyelere ve tedavi başarısızlığına veya sodyum seviyelerindeki değişiklikler gibi yan etkilere neden olan toksik seviyelere yol açabilir[10]. Bu metabolik farklılıkları anlamak, bireysel ilaç klirens hızlarını tahmin etmek ve istenmeyen yan etkileri en aza indirmek için anahtardır.
İlaç Hedeflerindeki ve Terapötik Yanıttaki Genetik Varyasyon
Section titled “İlaç Hedeflerindeki ve Terapötik Yanıttaki Genetik Varyasyon”İlaç hedeflerini ve ilgili sinyal iletim yollarındaki proteinleri kodlayan genlerdeki polimorfizmler, ASM’lere verilen terapötik yanıttaki değişkenliğe katkıda bulunur [7]. Örneğin, SCN1Ageni çevresindeki yaygın genetik varyasyonlar, epilepsi, hipokampal skleroz ve febril nöbetlerle ilişkilendirilmiştir[11]. SCN1A, birçok ASM için birincil bir hedef olan voltaj kapılı bir sodyum kanalını kodladığı için, bu gendeki varyantlar, bu ilaçların nöronal uyarılabilirliği ne kadar etkili modüle ettiğini ve nöbetleri önlediğini etkileyebilir. Bu genotip-fenotip ilişkisi, ilaç hedeflerindeki genetik yatkınlıkların, bir bireyin belirli terapötik müdahalelere karşı doğuştan gelen duyarlılığını veya direncini belirleyebileceğini, ilaç etkinliğini ve epilepsinin genel prognozunu etkilediğini düşündürmektedir[7]. Genom çapında analizler, yaygın epilepsilerin altında yatan çok sayıda lokusu ve çeşitli biyolojik mekanizmaları da tanımlamış, böylece altta yatan patofizyolojiye dayalı tedaviler için ipuçları sağlamıştır [1].
İlaç Direnci ve Advers Reaksiyonların Öngörülmesi
Section titled “İlaç Direnci ve Advers Reaksiyonların Öngörülmesi”Epilepsi yönetiminde önemli bir zorluk, değişken prognoz ve hastaların %20-30’unun tedaviye rağmen kronik bir rahatsızlık yaşamasıyla birlikte ilaç direncinin ortaya çıkmasıdır[7]. Yaygın genetik varyantlar, belirli antiepileptik ilaçlara karşı ilaç direncine katkıda bulunmadaki rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır [6]. Bu varyasyonlar, yetersiz ilaç seviyelerine yol açan farmakokinetik süreçleri ve ilacın amaçlanan etkisini azaltan ilaç hedefindeki farmakodinamik etkileşimleri etkileyebilir [7]. Bu genetik belirteçlerin tanımlanması, hangi bireylerin başlangıç tedavilerinde başarısız olma veya karbamazepin ve okskarbazepin ile ilişkili hiponatremi gibi advers reaksiyonlar yaşama olasılığının daha yüksek olduğunu öngörmek için umut vaat etmektedir [10].
Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme
Section titled “Klinik Uygulama ve Kişiselleştirilmiş Reçeteleme”Epilepsi tedavisinde genetik etkilerin anlaşılması gelişmeye devam ederken, farmakogenetik testlerin klinik faydası kişiselleştirilmiş reçeteleme için büyüyen bir alandır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları da dahil olmak üzere genetik çalışmalardan elde edilen bilgiler, ilaç seçimi ve dozaj önerilerini bir bireyin genetik profiline göre uyarlama potansiyelini vurgulamaktadır[7]. Epilepsi prognozu üzerindeki genetik etkiler genom çapında düzeyde hala araştırılıyor olsa da, ilaç metabolizması, hedef etkileşimi ve tedavi yanıtı ile bağlantılı genetik varyantların tanımlanması, gelecekteki klinik kılavuzların geliştirilmesi için bir temel sunmaktadır[7]. Bu tür kişiselleştirilmiş yaklaşımlar, terapötik sonuçları optimize etmeyi, olumsuz ilaç reaksiyonlarını en aza indirmeyi ve epilepsili kişilerin uzun vadeli yaşam kalitesini artırmayı hedeflemektedir.
Epilepsi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Epilepsi Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak epilepsinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynimde epilepsi varsa, ben de kesin olarak epilepsi olur muyum?
Section titled “1. Ebeveynimde epilepsi varsa, ben de kesin olarak epilepsi olur muyum?”Hayır, mutlaka değil. Epilepsi genellikle güçlü bir genetik bileşene sahip olsa da, özellikle de kalıtım derecesinin %70’e kadar yüksek olabildiği parsiyel epilepsiler için bile, genellikle kompleks bir durumdur. Bu, birçok genin ve çevresel faktörün katkıda bulunduğu anlamına gelir; bu nedenle, epilepsili bir ebeveyne sahip olmak riskinizi artırır ancak hastalığı geliştireceğinizi garanti etmez.
2. Nöbet önleyici ilaçlarım bazen neden bende etkili olmuyor?
Section titled “2. Nöbet önleyici ilaçlarım bazen neden bende etkili olmuyor?”Genleriniz, nöbet önleyici ilaçların sizin için ne kadar etkili olduğu konusunda büyük bir rol oynayabilir. Yaygın genetik varyasyonlar ilaç direncini etkileyebilir; bu da vücudunuzun bir ilacı başkasınınkinden farklı şekilde işleyebileceği veya ona farklı tepki verebileceği anlamına gelir. Bu genetik farklılıkları anlamak, sizin için en etkili tedaviyi bulmanın anahtarıdır.
3. Genetik bir test, epilepsimin geleceğim için ne anlama geldiğini bana söyleyebilir mi?
Section titled “3. Genetik bir test, epilepsimin geleceğim için ne anlama geldiğini bana söyleyebilir mi?”Evet, genetik analiz epilepsinizin prognozu hakkında bilgi sağlayabilir. Belirli genetik temellerin belirlenmesi, doktorların durumunuzun olası seyrini anlamasına yardımcı olabilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş tedavi planlaması ve geleceğiniz için beklentileri yönetme açısından değerli olabilir.
4. Epilepsim, ikimizde de olmasına rağmen arkadaşımınkinden neden farklı?
Section titled “4. Epilepsim, ikimizde de olmasına rağmen arkadaşımınkinden neden farklı?”Epilepsi çok çeşitli bir durumdur ve genetik temeli bireyler arasında önemli ölçüde farklılık gösterir. Jeneralize epilepsi içinPADI6-PADI4 bölgesindeki, belirli tipler için SCN1A civarındaki veya bazı monogenik formlar için CHRNA4 gibi genler gibi birçok farklı genetik risk lokusu bulunmaktadır ve bunlar çeşitli biyolojik mekanizmalara yol açar. Bu “alt tip-spesifik genetik mimari”, genel tanı aynı olsa bile epilepsinizin benzersiz olabileceği anlamına gelir.
5. Epilepsinin sıklıkla ailelerde görüldüğü doğru mu?
Section titled “5. Epilepsinin sıklıkla ailelerde görüldüğü doğru mu?”Evet, epilepsinin sıklıkla ailesel kümelenme gösterdiği, yani ailelerde görülme eğiliminde olduğu doğrudur. Araştırmalar, tek yumurta ikizlerinde çift yumurta ikizlerine kıyasla daha yüksek konkordans olduğunu gösteren çalışmalarla birlikte, önemli bir genetik bileşen olduğunu ortaya koymaktadır. Bu durum, kalıtsal genetik faktörlerin duruma yatkınlıkta önemli bir rol oynadığını vurgulamaktadır.
6. Çocuklarım, ailemde tek ben olsam bile epilepsimi miras alabilir mi?
Section titled “6. Çocuklarım, ailemde tek ben olsam bile epilepsimi miras alabilir mi?”Mümkündür, çünkü epilepside genetik faktörler önemlidir. Doğrudan ailenizde ilk siz olsanız bile, durumunuz birçok yaygın genetik varyantın bir kombinasyonundan veya hatta aktarılabilecek yeni, nadir bir mutasyondan kaynaklanabilir. Risk değişmekle birlikte, güçlü genetik bileşen çocuklarınızın artan bir yatkınlığa sahip olabileceği anlamına gelir.
7. Neden ailemde başka hiç kimsede epilepsi yokken ben epilepsi oldum?
Section titled “7. Neden ailemde başka hiç kimsede epilepsi yokken ben epilepsi oldum?”Epilepsinin birçok formu “kompleks” veya “sporadik” olarak kabul edilir; yani, tek bir kalıtsal genden ziyade, birçok genetik varyasyon ve çevresel faktörün birleşiminden kaynaklanırlar. Ailenizde bir öykü bulunmasa da, diğer etkilerle birlikte rahatsızlığınıza katkıda bulunan bir dizi yaygın genetik risk varyantını miras almış olabilirsiniz.
8. Genlerimi anlamak doktorumun beni daha iyi tedavi etmesine yardımcı olabilir mi?
Section titled “8. Genlerimi anlamak doktorumun beni daha iyi tedavi etmesine yardımcı olabilir mi?”Kesinlikle. Genetik profilinizi anlamak, daha kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yol açabilir. Hangi genetik varyantları taşıdığınızı bilmek, belirli nöbet önleyici ilaçlara nasıl yanıt verebileceğinizi tahmin etmeye yardımcı olabilir veya prognozunuza dair öngörüler sunabilir. Bu bilgi, doktorlara sizin için en etkili olması muhtemel tedavileri seçmede rehberlik eder.
9. Tedavime başlamadan önce işe yarayıp yaramayacağını bilmenin bir yolu var mı?
Section titled “9. Tedavime başlamadan önce işe yarayıp yaramayacağını bilmenin bir yolu var mı?”Genetik analiz, tedavi yanıtını tahmin etmede giderek daha fazla yardımcı olmaktadır. Yaygın genetik varyantlar, belirli antiepileptik ilaçlara ne kadar etkili yanıt verdiğinizi etkileyebilir. Mükemmel bir tahmin olmasa da, bu genetik bilgi doktorunuzun sizin için en uygun ilacın hangisi olabileceği konusunda daha bilinçli seçimler yapmasına yardımcı olabilir ve potansiyel olarak deneme yanılma yöntemini azaltır.
10. Genetik kökenli epilepsim varsa günlük alışkanlıklarım hastalığı etkileyebilir mi?
Section titled “10. Genetik kökenli epilepsim varsa günlük alışkanlıklarım hastalığı etkileyebilir mi?”Evet, genetik yatkınlık olsa bile, epilepsi genellikle hem genetik hem de çevresel faktörlerin katkıda bulunduğu multifaktöriyel bir etiyolojiye sahiptir. Genetik bağlamda belirli günlük alışkanlıklar ayrıntılı olarak belirtilmese de, genel sağlığı yönetmek ve bilinen nöbet tetikleyicilerinden (ki bunlar çevreseldir) kaçınmak önemli olabilir. Genetik yapınız bir yatkınlık sağlasa da, günlük yaşam tercihleri hastalığın yönetiminde yine de bir rol oynayabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. “Genome-wide mega-analysis identifies 16 loci and highlights diverse biological mechanisms in the common epilepsies.”Nat Commun, 2018.
[2] Kasperaviciute D, et al. “Common genetic variation and susceptibility to partial epilepsies: a genome-wide association study.” Brain, vol. 133, no. 7, 2010, pp. 2136–2147. PMID: 20522523.
[3] International League Against Epilepsy Consortium on Complex Epilepsies. “GWAS meta-analysis of over 29,000 people with epilepsy identifies 26 risk loci and subtype-specific genetic architecture.”Nat Genet, 2023.
[4] Buono, R. J. “Genetic Variation in PADI6-PADI4on 1p36.13 Is Associated with Common Forms of Human Generalized Epilepsy.”Genes (Basel), vol. 12, no. 9, 2021, p. 1363.
[5] Kasperaviciute D, et al. “Epilepsy, hippocampal sclerosis and febrile seizures linked by common genetic variation around SCN1A.”Brain, vol. 136, 2013, pp. 3140–3150. PMID: 24014518.
[6] Wolking S. “Role of Common Genetic Variants for Drug-Resistance to Specific Anti-Seizure Medications.” Frontiers in Pharmacology, vol. 12, June 2021, Article 688386. PMID: 34177598.
[7] Speed, D., et al. “A genome-wide association study and biological pathway analysis of epilepsy prognosis in a prospective cohort of newly treated epilepsy.”Hum Mol Genet, vol. 22, no. 23, 2013, pp. 4843–4853.
[8] Schoeler, N. E., et al. “Genome-wide association study: Exploring the genetic basis for responsiveness to ketogenic dietary therapies for drug-resistant epilepsy.”Epilepsia, 2018.
[9] ILAE Consortium on Complex Epilepsies. “Genome-wide mega-analysis identifies 16 loci and highlights diverse biological mechanisms in the common epilepsies.” Nat Commun, vol. 9, no. 1, 2018, p. 5324.
[10] Berghuis, B. et al. “A genome-wide association study of sodium levels and drug metabolism in an epilepsy cohort treated with carbamazepine and oxcarbazepine.”Epilepsia Open, vol. 4, no. 1, 2019, pp. 100-108.
[11] Kasperaviciute, D. et al. “Epilepsy, hippocampal sclerosis and febrile seizures linked by common genetic variation around SCN1A.”Brain, vol. 137, no. Pt 9, 2014, pp. 2440-2450.