Endokrin Sistem Hastalığı

Endokrin sistem, çok sayıda vücut fonksiyonunu düzenleyen kimyasal haberciler olan hormonları üreten ve salgılayan karmaşık bir bez ağıdır. Bu fonksiyonlar arasında metabolizma, büyüme ve gelişme, doku fonksiyonu, uyku, ruh hali, üreme ve strese yanıt yer alır. Endokrin sistem hastalıkları, bu hassas denge bozulduğunda ortaya çıkar; bu durum, hormonların ya aşırı üretimine ya da yetersiz üretimine veya vücudun onlara nasıl tepki verdiğiyle ilgili sorunlara yol açar. Bu durumlar, neredeyse her organ sistemini etkileyebilir ve küresel olarak önemli bir halk sağlığı sorunudur.

Biyolojik Temel

Endokrin sistem hastalıkları; genetik yatkınlıklar, bezlere yönelik otoimmün saldırılar, tümörler, enfeksiyonlar veya çevresel faktörler dahil olmak üzere çeşitli nedenlerden kaynaklanabilir. Bu durumların çoğu güçlü bir genetik bileşene sahiptir ve bu da onları genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmalarının odağı haline getirmektedir. ^[1] Örneğin, Tip 1 Diyabet (T1D), bağışıklık sisteminin pankreastaki insülin üreten hücrelere yanlışlıkla saldırdığı otoimmün bir hastalıktır. Araştırmalar, T1D’deki IL-2 yolunun birincil önemini vurgulamıştır; büyük bir MHC dışı lokus (Idd3), IL2 geninin düzenleyici varyasyonunu yansıtmaktadır. Kromozom 12p13 üzerindeki, CD69 ve birden fazla CLEC geni gibi genleri içeren başka bir bölge de T1D ile ilişkilendirilmiştir. T1D güçlü ailesel kümelenme göstermiş olup, önemli bir genetik etki olduğuna işaret etmektedir. ^[1]

Genellikle yetişkinlikte teşhis edilen kronik bir metabolik bozukluk olan Tip 2 Diyabet (T2D), ayrıca önemli bir genetik temele sahiptir. Çalışmalar, TCF7L2 geninden gelen belirgin bir sinyal de dahil olmak üzere, T2D ile ilişkili çeşitli genetik lokusları tanımlamıştır. Hem T1D hem de T2D, genetik temellerini ortaya çıkarmak amacıyla GWA analizleri aracılığıyla kapsamlı bir şekilde incelenen yaygın ailesel hastalıklar arasındadır. ^[1]

Klinik Önemi

Endokrin sistem hastalıklarının klinik önemi derindir, çünkü günlük yaşamı ve genel sağlığı etkileyen geniş bir semptom yelpazesiyle ortaya çıkabilirler. Doğru tanı genellikle hormon seviyelerini ölçmek için özel kan testleri, görüntüleme çalışmaları ve bazen genetik testler gerektirir. Tedavi stratejileri, spesifik duruma göre büyük ölçüde değişir, ancak genellikle hormon replasman tedavisi, hormon üretimini düzenleyen ilaçlar veya yaşam tarzı değişikliklerini içerir. Genetik çalışmalar bu hastalıklarla çok sayıda ilişkilendirme başarıyla tespit etmiş olsa da, tanımlanan genetik varyantların genellikle toplam ailesel riskin yalnızca küçük bir kısmını oluşturduğunu belirtmek önemlidir.^[1]Sonuç olarak, bu genetik belirteçlere ilişkin mevcut anlayış, klinik olarak faydalı bireysel hastalık tahmini sağlama konusunda sınırlı potansiyele sahiptir.

Sosyal Önem

Endokrin sistem hastalıkları, yaygınlıkları, kronik doğaları ve tedavi edilmedikleri takdirde ciddi komplikasyonlara yol açma potansiyelleri nedeniyle önemli bir sosyal yük oluşturmaktadır. Diyabet gibi durumlar, dünya genelinde milyonlarca insanı etkilemekte, yaşam kalitesi, üretkenlik ve sağlık sistemleri üzerinde önemli bir etki yaratmaktadır. Erken teşhis ve önlemeyi teşvik etmeye yönelik uzun süreli yönetim, uzmanlaşmış tıbbi bakım ve halk sağlığı girişimlerine duyulan ihtiyaç, bu hastalıkların önemli sosyal önemini vurgulamaktadır. Büyük ölçekli genetik çalışmalar da dahil olmak üzere devam eden araştırmalar, bu karmaşık bozuklukların anlaşılmasını derinleştirmeye devam etmekte; tanı araçlarını, terapötik müdahaleleri ve nihayetinde hasta sonuçlarını iyileştirmeyi hedeflemektedir.

Sınırlamalar

Endokrin sistem hastalıklarının karmaşıklıklarını anlamak devam eden bir çabadır ve çeşitli zorluklar, mevcut araştırmaların kapsamını ve yorumunu doğası gereği sınırlamaktadır. Bu sınırlamalar, bulgulara dengeli bir bakış açısı sağlamak ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik etmek için kabul edilmesi kritik öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar

Endokrin sistem hastalıkları üzerine yapılan araştırmalar, genellikle çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili kısıtlamalarla karşılaşır. Birçok çalışma, önemli büyüklükte olmasına rağmen, özellikle nadir görülen durumlar veya alt tipler için, küçük etki büyüklüğüne sahip genetik varyantları veya çevresel faktörleri güçlü bir şekilde tespit etmek için yetersiz kalabilecek örneklem büyüklükleriyle yürütülmektedir. Bu durum, ilk bulgularda etkilerin olduğundan daha güçlü görünmesine, yani gerçekte olduğundan daha fazla tahmin edilmesine yol açabilir; bu da daha büyük ve daha çeşitli kohortlarda bağımsız replikasyonu gerektirir. Ayrıca, belirli araştırma stratejilerinden veya popülasyon özelliklerinden kaynaklanan kohort yanlılığı gibi sorunlar, çalışma sonuçlarını etkileyebilir ve bulguların daha geniş popülasyonlara doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir.

İlk önemli ilişkilendirmelerin farklı çalışmalarda tutarlı bir şekilde tekrarlanamadığı replikasyon boşluklarının varlığı, titiz metodoloji ve şeffaf raporlamanın gerekliliğini vurgulamaktadır. Bu tür tutarsızlıklar, çalışma tasarımındaki, popülasyon demografisindeki, fenotipleme yöntemlerindeki veya istatistiksel yaklaşımlardaki farklılıklardan kaynaklanabilir. Bu metodolojik zorlukların ele alınması, güvenilir bir kanıt temeli oluşturmak ve tanımlanan risk faktörlerinin veya terapötik hedeflerin gerçekten sağlam olmasını sağlamak için hayati öneme sahiptir.

Fenotipik Heterojenite ve Genellenebilirlik

Endokrin sistem hastalıkları sıklıkla önemli fenotipik heterojenite gösterir; yani, aynı tanıya sahip bireyler geniş bir semptom, şiddet ve hastalık ilerlemesi yelpazesi sergileyebilir. Çalışmalar genelinde bu çeşitli fenotipleri doğru bir şekilde tanımlamak ve ölçmek önemli bir zorluk teşkil etmekte, potansiyel olarak farklı temel biyolojik mekanizmaları veya genetik etkileri gizleyebilmektedir. Bu değişkenlik, tutarlı genetik veya çevresel ilişkilendirmeleri tanımlamayı ve tek tip etkili tanı veya tedavi stratejileri geliştirmeyi zorlaştırabilir.

Dahası, birçok çalışmada önemli bir sınırlama, farklı soy popülasyonları arasında çeşitli temsilin eksikliğidir. Araştırma kohortları tarihsel olarak ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşmuş olup, bu durum diğer küresel popülasyonlara tam olarak genellenebilir olmayan bulgulara yol açabilir. Genetik mimariler, çevresel maruziyetler ve hastalık prevalansı farklı soylar arasında önemli ölçüde değişebilir; yani, bir popülasyonda yapılan keşifler doğrudan diğerlerine aktarılamayabilir. Bu durum, araştırmanın küresel uygulanabilirliğini sınırlamakta ve yeterince temsil edilmeyen gruplar için ilgili risk faktörlerini veya terapötik hedefleri tanımlayamayarak sağlık eşitsizliklerine katkıda bulunabilir.

Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Faktörler

Birçok endokrin sistemi hastalığının etiyolojisi, çok sayıda genetik yatkınlık ile çevresel faktörler arasında karmaşık etkileşimleri içermesi nedeniyle doğası gereği karmaşıktır. Mevcut araştırma yaklaşımları, hastalığın yatkınlığını, başlangıcını ve ilerlemesini önemli ölçüde etkileyebilen bu dinamik gen-çevre etkileşimlerini tam olarak yakalayamayabilir. Bu karmaşık etkileşim, bilinen genetik varyantların, hastalık riskindeki gözlemlenen ailesel kümelenmenin veya popülasyon düzeyindeki varyasyonun yalnızca küçük bir kısmını açıklayabildiği ve birçok katkıda bulunan faktörün henüz keşfedilmemiş olduğunu düşündüren “kayıp kalıtım” kavramına katkıda bulunur.

Ayrıca, diyet alışkanlıkları, yaşam tarzı seçimleri, endokrin bozucu kimyasallara maruz kalma ve sosyoekonomik belirleyiciler dahil olmak üzere geniş bir çevresel karıştırıcı faktör yelpazesi, bu durumların gelişiminde ve ortaya çıkışında önemli bir rol oynamaktadır. Araştırma çalışmalarında ilgili tüm çevresel maruziyetleri kapsamlı bir şekilde ölçmek ve hesaba katmak son derece zordur ve genellikle bunların tam etkisinin eksik anlaşılmasına yol açar. Bu dış etkileri tam olarak karakterize edememe, eksiksiz etiyolojik tabloya ilişkin önemli bilgi boşluklarının devam etmesi anlamına gelmekte ve bütüncül önleme ve müdahale stratejilerinin geliştirilmesini engellemektedir.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, endokrin sistemin karmaşık dengesini derinden etkileyerek hormon üretimi, sinyalizasyonu ve genel metabolik sağlığı etkileyebilir. UBE2K, ITCH, RNF151, RASEF, PIGN, PRSS23 ve CDH12 gibi genlerde tanımlanan varyantlar, protein yıkımı ve işlenmesinden hücre adezyonu ve sinyalizasyonuna kadar endokrin fonksiyonu için kritik olan çeşitli hücresel mekanizmaları vurgulamaktadır. Bu genetik etkileri anlamak, çeşitli endokrin bozukluklara yatkınlık hakkında bilgi sağlamaktadır.

Protein yıkımı ve kalite kontrolü için kritik bir hücresel yolak olan ubikuitin-proteazom sisteminde (UPS) yer alan çeşitli genler bu varyantlarla temsil edilmektedir. Örneğin, rs180812494 varyantına sahip UBE2K (Ubiquitin Conjugating Enzyme E2 K) ve rs568186039 ile ilişkili ITCH (Itchy E3 Ubiquitin Protein Ligase), bu sistemdeki anahtar enzimleri kodlar. Benzer şekilde, rs199897886 ile bağlantılı RNF151 (Ring Finger Protein 151) de bir E3 ubikuitin ligazı olarak işlev görür. Bu genler, hormonlar ve reseptörleri dahil olmak üzere proteinlerin uygun şekilde dönüşümünü sağlar ve özellikle pankreas ve tiroid gibi metabolik olarak aktif endokrin dokularda hücresel homeostazı sürdürmek için hayati öneme sahiptir. UPS’deki bozukluklar, bu varyantlardan potansiyel olarak etkilenerek, yanlış katlanmış proteinlerin birikmesine, hücresel strese ve inflamasyona yol açabilir; bunlar insülin direnci, tip 2 diyabet ve otoimmün endokrin hastalıkları gibi durumlarda katkıda bulunan faktörlerdir.

Diğer varyantlar, hücre sinyalizasyonu, yüzey protein sunumu ve hücre adezyonu için kritik olan genleri etkiler. rs146557196 varyantı, RASEF (RAS and EF-hand Domain Containing)ve psödogen RPS6P12 yakınında bulunur. RASEF, hücre büyümesi, farklılaşması ve hayatta kalmasını düzenleyen küçük bir GTPaz olup, endokrin bezlerinin gelişimi ve işlevi için temel olan ve potansiyel olarak endokrin tümörlerde veya anormal hormon salgılanmasında rol oynayan yollarda yer alır. Bu arada,rs192373916 varyantına sahip PIGN (Phosphatidylinositol Glycan Anchor Biosynthesis Class N), proteinleri hücre yüzeyine bağlamak için gereklidir; bu GPI-bağlı proteinler genellikle hormonal ipuçlarını algılamak için kritik olan reseptörler veya sinyal molekülleridir. Son olarak, rs9637800 ile ilişkili CDH12 (Cadherin 12), endokrin dokular içinde yapısal bütünlüğü ve hücreler arası iletişimi sürdürmek için hayati öneme sahip bir hücre adezyon molekülünü kodlar; bu da hormonları etkili bir şekilde sentezleme ve salgılama yeteneklerini doğrudan etkiler.

rs190825105 varyantını içeren PRSS23 (Protease, Serine 23) geni ve onun antisens RNA’sı PRSS23-AS1, düzenleyici karmaşıklığa başka bir katman ekler. PRSS23, diğer proteinleri parçalayan ve pro-hormonların aktivasyonu (örn. proinsülinin aktif insüline dönüşümü) ve endokrin bezlerindeki hücre dışı matrisin yeniden şekillendirilmesi dahil olmak üzere çeşitli fizyolojik süreçlerde yer alan serin proteazları kodlar. İlişkili antisens RNA olan PRSS23-AS1, PRSS23 ekspresyonunu veya diğer lokal gen aktivitesini modüle edebilir. Bu bölgedeki varyasyonlar, dolayısıyla hormon olgunlaşması ve biyoyararlanımı için gerekli olan hassas proteolitik işlenmeyi etkileyebilir veya endokrin hücrelerin yapısal ortamını etkileyerek genel işlevlerini bozabilir ve potansiyel olarak metabolik veya hormonal dengesizliklere katkıda bulunabilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs180812494	SMIM14-DT - UBE2K	Endokrin Sistem Hastalığı
rs146557196	RPS6P12 - RASEF	Endokrin Sistem Hastalığı
rs192373916	PIGN	Endokrin Sistem Hastalığı
rs190825105	PRSS23-AS1, PRSS23	Endokrin Sistem Hastalığı
rs568186039	ITCH	Endokrin Sistem Hastalığı
rs199897886	RNF151	Endokrin Sistem Hastalığı
rs9637800	CDH12	Endokrin Sistem Hastalığı

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Endokrin sistem, metabolizma dahil olmak üzere çeşitli vücut fonksiyonlarını kontrol eden hormonları üretmekten ve düzenlemekten sorumludur. Bu sistemi etkileyen hastalıklar genellikle hormon üretimi veya etkisindeki bozuklukları içerir. Bunlar arasında diyabet önemli bir durumdur.

Diyabet

Diyabet, yüksek kan glukoz seviyeleri ile karakterize edilen kronik bir metabolik bozukluktur. Bu durum, insülin salgılanması, insülin etkisi veya her ikisiyle ilgili sorunlardan kaynaklanır.

Diyabetin Sınıflandırılması

Diyabet, başlıca Tip 1 Diyabet (T1D) ve Tip 2 Diyabet (T2D) olmak üzere, diğer farklı formlarla birlikte çeşitli tiplere ayrılır.

Tip 1 Diyabet (T1D) T1D, tanı yaşının 17 yılın altında olması ve tanı anından itibaren, en az altı aylık bir süre boyunca sürdürülen insülin tedavisi gerekliliği ile tanımlanır. Otoimmün diyabeti dışlamak için kriterler arasında T1D’li birinci derece akrabaların olmaması ve tanı ile düzenli insülin başlanması arasında en az bir yıllık bir süre olması yer alır. T1D, güçlü ailesel kümelenme gösterir. Genetik çalışmalar, Il2 geninin düzenleyici varyasyonunu yansıtan önemli bir MHS dışı lokus (Idd3) tanımlamış olup, IL-2 yolunun T1D ve diğer otoimmün hastalıklardaki birincil önemini vurgulamaktadır.
Tip 2 Diyabet (T2D) T2D, genellikle orta ve ileri yetişkinlik döneminde teşhis edilen kronik bir metabolik bozukluktur. Tanı, ya sülfonilüreler, biguanidler, diğer oral ajanlar ve/veya insülin gibi ilaçlarla mevcut reçeteli tedavi ile ya da sadece diyetle yönetilen bireyler için, hipergliseminin geçmiş veya güncel laboratuvar kanıtlarıyla konur. Hiperglisemi, Dünya Sağlık Örgütü kriterlerine göre tanımlanır. Hiperglisemi için spesifik laboratuvar kanıtları, 126 mg/dL veya daha yüksek açlık kan şekeri düzeyi veya 200 mg/dL veya daha yüksek rastgele kan şekeri düzeyi içerir. Genç yaşta başlayan erişkin tipi diyabet (MODY), mitokondriyal diyabet ve tip 1 diyabet dahil olmak üzere diğer diyabet formları, standart klinik kriterler, kişisel öykü ve aile öyküsüne göre dışlanır. T2D de ailesel kümelenme gösterir; TCF7L2 gibi tanımlanmış genetik sinyaller, mütevazı lokusa özgü etkilerle katkıda bulunur.
Diyabetin Diğer Formları
- Genç Yaşta Başlayan Erişkin Tipi Diyabet (MODY): T1D ve T2D’den farklı, nadir görülen monogenik bir bozukluktur ve genellikle bu daha yaygın tiplere odaklanan çalışmalardan dışlanır.
- Kalıcı Neonatal Diyabet (PNDM): Yaşamın erken dönemlerinde tanımlanan, nadir görülen başka bir monogenik bozukluktur ve T1D çalışmalarından da dışlanır.
- Mitokondriyal Diyabet: Mitokondriyal DNA içindeki genetik mutasyonlardan kaynaklanan bir diyabet formudur ve T2D çalışmalarından dışlanır.

İlgili Terminoloji

İnsülin Bağımlılığı: Bir bireyin hayatta kalmak için dışarıdan insülin uygulamasına ihtiyaç duyduğu bir durum, T1D’ın tanımlayıcı bir özelliğidir.
Hiperglisemi: Yüksek kan glukoz seviyeleri, diyabet için temel bir tanı göstergesi olarak hizmet eder. 126 mg/dL veya daha yüksek açlık kan şekeri ya da 200 mg/dL veya daha yüksek rastgele kan şekeri gibi belirli eşik değerlerle tanımlanır.
Monogenik Bozukluklar: Tek bir gende meydana gelen mutasyonun neden olduğu genetik durumlar olup MODY ve PNDM ile örneklenir.
Otoimmün Diyabet: Vücudun bağışıklık sisteminin yanlışlıkla pankreastaki insülin üreten hücrelere saldırdığı ve onları yok ettiği, yaygın olarak T1D olan bir diyabet türüdür.
Ailesel Agregasyon (Ailevi Yığılma): Bir hastalığın veya özelliğin aileler içinde rastlantısal olarak beklenenden daha fazla kümelenme eğilimi.
Kardeş Bağıl Riskleri (λs): Ailesel agregasyonu nicelendiren, etkilenen bireylerin kardeşlerinde hastalığın artan riskini gösteren istatistiksel bir ölçüdür.
Lokusa Özgü λs Etkileri: Belirli genetik bölgelerin veya varyantların bir hastalığın genel ailesel agregasyonuna katkısı.
Il2 geni / IL-2 sinyal yolu: Interleukin-2’yi kodlayan gen ve ilişkili sinyal kaskadı olup immün regülasyon için kritik ve T1D ile diğer otoimmün hastalıkların patogenezinde rol oynar.
CD69 (CD69 antijeni (p60, erken T-hücresi aktivasyon antijeni)): Belirli genetik çalışmalarda aday olarak tanımlanan ve erken T-hücresi aktivasyonunda rol oynayan bir gen.
CLEC (C-tipi lektin alanı ailesi) genleri: C-tipi lektin alanı içeren proteinleri kodlayan bir gen ailesi olup genetik araştırmalarda aday genler olarak da tanınır.
Sülfonilüreler, biguanidler, diğer oral ajanlar: T2D’ın yönetimi için reçete edilen, başlıca kan glukozunu düşürmeyi amaçlayan ilaç sınıflarıdır.
Oral hipoglisemik ajanlar: Kan şekeri seviyelerini düşürmek için kullanılan oral ilaçlar için genel bir terimdir.

References

[1] Barrett, Jeffrey C., et al. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nat Genet, 2009.

[2] Hunt, Kelly J., et al. “Genetics of Aging: The Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S13. BioMed Central, www.biomedcentral.com/1471-2350/8/S1/S13.

[3] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide Association Analysis of Common Familial Diseases.” Nature, 2009.