Gelişim veya Morfogenez Bozukluğu
Gelişim veya morfogenez bozuklukları, dokuların, organların veya tüm vücut sistemlerinin büyüme, oluşum veya farklılaşmasındaki anormalliklerle karakterize geniş bir durum kategorisini kapsar. Bu durumlar, embriyonik gelişim, fetal büyüme veya hatta doğum sonrası dönemde ortaya çıkabilir ve geniş bir klinik tablo yelpazesine yol açabilir. Yapısal malformasyonlardan nörogelişimsel varyasyonlara kadar vücudun hemen hemen her bölümünü etkileyebilirler.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Bu bozuklukların biyolojik temelleri genellikle karmaşıktır ve bireyin genetik yapısı ile çevresel faktörler arasında karmaşık etkileşimler içerir. Genetik yatkınlıklar önemli bir rol oynar; birçok durum belirli genlerdeki varyasyonlar veya kromozomal anormalliklerle ilişkilidir. DNA dizisindeki yaygın varyasyonlar olan Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP’ler), yatkınlığa katkıda bulunabilir veya bu bozuklukların ortaya çıkışını etkileyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanan araştırmalar, bu genetik varyantları tanımlamayı amaçlamaktadır[1]. Örneğin, gelişimsel yörüngeleri olan nörogelişimsel veya psikiyatrik bozukluklar olarak kabul edilen Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD)[2]; [3] ve Bipolar Bozukluk [4]; [5]; [6]; [7] gibi durumların genetik mimarisi üzerine çalışmalar yapılmıştır. Bir germ hattı JAK2 SNP’si gibi spesifik genetik varyasyonlar, miyeloproliferatif neoplazmlar gibi durumlara yatkınlıkla ilişkilendirilmiş olup, genetik faktörlerin hücresel gelişimi ve çoğalmayı nasıl etkileyebileceğini göstermektedir [8].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Gelişim veya morfogenez bozukluklarının klinik etkisi, işlevsel açıdan önemi az olan hafif anomalilerden şiddetli, yaşamı tehdit eden durumlara kadar oldukça çeşitlilik gösterir. Birçok gelişimsel bozukluk için erken ve doğru tanı hayati öneme sahiptir; bu, sonuçları ve yaşam kalitesini önemli ölçüde iyileştirebilecek zamanında müdahaleleri mümkün kılar. SNP analizi de dahil olmak üzere genetik testlerdeki gelişmeler, tanıya yardımcı olmak, hastalık seyrini tahmin etmek ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerine yön vermek için giderek daha fazla kullanılmaktadır. ADHD[2]; [3] ve bipolar bozukluk [4]; [5]; [6]; [7] gibi durumlar üzerine yapılan çalışmalarda incelendiği üzere, bu bozukluklara genetik katkıların anlaşılması, hedefe yönelik tedaviler ve yönetim planları geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Gelişim veya morfogenez bozuklukları, etkilenen bireyler, aileleri ve daha geniş toplum üzerindeki derin etkileri nedeniyle büyük sosyal öneme sahiptir. Bu durumlar genellikle uzun süreli tıbbi bakım, eğitim desteği ve özel terapiler gerektirerek sağlık sistemleri ve destek ağları üzerinde önemli yükler oluşturur. Halkın farkındalığını artırmak, damgalamayı azaltmak ve kapsayıcı ortamlar oluşturmak, bu koşullara sahip bireylerin gelişebilmelerini sağlamak için hayati öneme sahiptir. Bu bozukluklara katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörlere yönelik devam eden araştırmalar, önleyici stratejiler geliştirmek, tanı araçlarını iyileştirmek ve nihayetinde etkilenenlerin yaşamlarını zenginleştirmek için hayati önem taşımaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Gelişim veya morfogenez bozukluklarına yönelik araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla yürütülenler, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen birkaç doğal sınırlamayla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar metodolojik titizlik, fenotipik karmaşıklık, popülasyon çeşitliliği ve genetik ile çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimi gibi alanları kapsar. Bu kısıtlamaları kabul etmek, mevcut keşifleri bağlamına oturtmak ve gelecekteki araştırma yönlerine rehberlik etmek için hayati öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Genetik ilişkilendirme çalışmalarında temel bir zorluk, özellikle birçok küçük etkili varyanttan etkilenen kompleks özellikler için yeterli istatistiksel güce ulaşmaktır. Birçok çalışma, hatta büyük kabul edilenler bile, genellikle yalnızca nispeten güçlü etkilere sahip yaygın varyantları tespit edebilecek güce sahiptir; bu da, daha küçük ancak potansiyel olarak önemli katkıları olan varyantların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir [1]. Bu sorun, test edilen milyonlarca genetik belirteç arasında sıkı çoklu test düzeltmeleri yapma ihtiyacıyla daha da karmaşıklaşır; bu düzeltmeler, örneklem büyüklükleri yetersizse gerçek ilişkilendirmeleri gizleyebilir. Ayrıca, ilk çalışmalar önemli bulgular için şişirilmiş etki büyüklükleri bildirebilir, bu da ilişkilendirmeleri doğrulamak ve daha doğru tahminler sağlamak için benzer büyüklükteki kohortlarla bağımsız replikasyon gerektirir. Bazı replikasyon kohortlarında gözlemlendiği gibi, ilk bulguların replike edilememesi, takip eden araştırmalarda sağlam çalışma tasarımının ve yeterli gücün önemini vurgulamaktadır [1].
Genetik kapsamın eksiksizliği de bir kısıtlama oluşturmaktadır. Mevcut genotipleme dizileri, tüm yaygın genetik varyasyonları yakalayamayabilir ve genellikle birçok yapısal varyant da dahil olmak üzere nadir varyantlar için zayıf kapsama sahiptir, bu da daha az sıklıkta ancak potansiyel olarak yüksek penetranslı allelleri tespit etme gücünü azaltır [1]. Ek olarak, düşük minör allel frekansına sahip SNP’lerin veya Hardy-Weinberg dengesinden sapanların dışlanması gibi kalite kontrol önlemleri, gerekli olmakla birlikte, incelenen genetik varyasyonun kapsamını daha da sınırlayabilir [5]. Bu teknik ve istatistiksel değerlendirmeler, bir ilişkilendirme sinyalinin olmamasının, özellikle dizide iyi temsil edilmeyen veya tespit için daha büyük örneklem büyüklükleri gerektiren varyantlar için bir genin dahil olduğunu kesin olarak dışlamadığı anlamına gelir.
Fenotipik Heterojenite ve Popülasyon Genellenebilirliği
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Popülasyon Genellenebilirliği”Karmaşık gelişim veya morfogenez bozukluklarının tanımı ve ölçümü, kendi başlarına önemli sınırlamalar oluşturur. “Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğunun başlangıç zamanı” gibi özellikler, durumun daha geniş spektrumunu veya değişen şiddetlerini tam olarak yansıtmayabilecek belirli fenotipik yapılar temsil eder [2]. Bu tür spesifik tanımlar, bulguların diğer tanı kriterlerine veya klinik tablolara genellenebilirliğini sınırlayabilir ve gözlemlenen genetik etkiler genellikle bireysel olarak küçük etkilere sahiptir, bu da onları hastalığın klinik tahmini için daha az kullanışlı hale getirir [1].
Dahası, genetik bulgular genellikle çalışma popülasyonlarının soy kökenine duyarlıdır. Birçok büyük ölçekli GWAS kohortu ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerden oluşur, bu da bu bulguların diğer etnik veya soy kökenli gruplara genellenebilirliği hakkında endişeler doğurmaktadır [6]. Bazı çalışmalar, popülasyon stratifikasyonunu açıklamak için çok boyutlu ölçekleme gibi dikkatli analizler uygulasa ve karıştırıcı etkileri azaltmak amacıyla önlemler alsa da, temel genetik mimari ve allel frekansları popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir [5]. Bu durum, keşiflerin eşit uygulanabilirliğini sağlamak ve soy kökenine özgü genetik faktörleri belirlemek için genetik araştırmalara çeşitli popülasyonların dahil edilmesini gerektirir.
Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler
Section titled “Açıklanamayan Genetik ve Çevresel Etkiler”Kapsamlı genomik kapsama rağmen, karmaşık bozuklukların kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış olup, genellikle “eksik kalıtılabilirlik” olarak adlandırılmaktadır. Bu boşluk, esas olarak yaygın varyantlara odaklanan mevcut GWAS yaklaşımlarının genetik mimariyi tam olarak yakalayamayabileceğini düşündürmektedir. Standart dizilerle genellikle yetersiz kapsanan nadir varyantların, yapısal varyantların ve epigenetik modifikasyonların katkısının, mevcut anlayıştan daha önemli bir rol oynaması muhtemeldir [1]. Kalite kontrol adımları sırasında düşük minör allel frekansına sahip SNP’lerin dışlanması, bu potansiyel olarak önemli nadir genetik faktörleri tespit etme yeteneğini daha da sınırlamaktadır [5].
Ayrıca, çevresel faktörler ve gen-çevre etkileşimleri, genetik çalışmalarda genellikle tam olarak yakalanamayan veya hesaba katılmayan, gelişimsel bozuklukların kritik, ancak karmaşık belirleyicileridir. Genetik etkiler bazen cinsiyetler arasında farklılık gösterebilir ve bu da biyolojik değiştiricilere işaret ederken, çevresel maruziyetlerin ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimlerinin kapsamlı entegrasyonu önemli bir zorluk olmaya devam etmektedir [1]. Bir bireyin genetik yapısı ile çevresi arasındaki karmaşık etkileşim, yalnızca genetik ilişkilendirmelere odaklanmanın hastalık etiyolojisine dair eksik bir resim sunduğu ve nedensel yolların tüm yelpazesi hakkında önemli bilgi boşlukları bıraktığı anlamına gelmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, gen fonksiyonunu önemli ölçüde etkileyebilir ve çeşitli kompleks bozuklukların, özellikle de nörogelişim ve morfogenezi etkileyenlerin riskine katkıda bulunabilir. rs143602826 ve rs531422787 varyantları, sırasıyla anahtar genler olan LINC01899-CBLN2 ve LINC01904-SLC25A3P3 ile ilişkili bölgelerde yer almaktadır. Bu varyantların rollerini anlamak, genom çapında ilişkilendirme analizleri [6] aracılığıyla kapsamlı bir şekilde incelenmiş olan bipolar bozukluk gibi durumların genetik temellerine dair içgörü sunar.
rs143602826 varyantı, uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA LINC01899 ve protein kodlayan gen CBLN2 (Cerebellin 2) ile ilişkilidir. CBLN2, motor kontrol, koordinasyon ve belirli bilişsel işlevler için hayati öneme sahip bir beyin bölgesi olan beyincik içinde, özellikle uyarıcı sinapsların oluşumu ve stabilitesi için kritik öneme sahip salgılanan bir glikoproteini kodlar. Neureksinlerle etkileşime girerek hücre adezyonunu kolaylaştırır ve sinaptik yapıları organize eder; bu süreçler sağlıklı beyin gelişimi için temeldir. Bir lncRNA olarak LINC01899, muhtemelen düzenleyici bir rol oynar; potansiyel olarak CBLN2 dahil yakındaki genlerin ekspresyonunu etkiler veya nöronal gelişimi etkileyen daha geniş hücresel yollarda yer alır. rs143602826 gibi varyantlar nedeniyle sinaptik bütünlükteki değişiklikler, sinaptik disfonksiyonun rol oynadığı nörogelişimsel bozukluklara veya bipolar bozukluk ya da dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) gibi psikiyatrik durumlara katkıda bulunabilir[5]. Bu tür genetik varyasyonlar, uygun beyin devresi oluşumu ve işlevi için gerekli olan hassas dengeyi bozabilir.
Benzer şekilde, rs531422787 varyantı, uzun intergenik kodlayıcı olmayan RNA LINC01904 ve mitokondriyal bir fosfat taşıyıcısını kodlayan SLC25A3 ile ilişkili bir psödogen olan SLC25A3P3’ü içeren bir bölgede yer almaktadır. Psödogenler genellikle protein kodlayan genlerin işlevsel olmayan kopyaları olsa da, bazıları mikroRNA süngerleri olarak hareket etmek veya işlevsel ana genlerinin ekspresyonunu etkilemek gibi düzenleyici etkiler gösterebilir. LINC01904, diğer lncRNA’lar gibi gen regülasyonunda yer alabilir ve potansiyel olarak hücresel metabolizma veya nöronal bakım için kritik süreçleri etkileyebilir. Mitokondriyal fonksiyon, nöronal enerji kaynağı ve genel beyin sağlığı için vazgeçilmezdir; bu nedenle,rs531422787 ’in mitokondriyal süreçler üzerindeki herhangi bir düzenleyici etkisi, beyin gelişimi ve fonksiyonu üzerinde etkileri olabilir. Genetik çalışmalar, kompleks nörolojik ve psikiyatrik bozukluklarla bağlantılı çeşitli lokusları tutarlı bir şekilde vurgulayarak, genetik varyasyonların bu durumlar üzerindeki geniş etkisinin altını çizmektedir [9].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs143602826 | LINC01899 - CBLN2 | Gelişim Veya Morfogenez Bozukluğu |
| rs531422787 | LINC01904 - SLC25A3P3 | Gelişim Veya Morfogenez Bozukluğu |
Gelişim veya Morfogenez Bozukluklarını Tanımlamak
Section titled “Gelişim veya Morfogenez Bozukluklarını Tanımlamak”Gelişim veya morfogenez bozuklukları, tipik gelişimsel yörüngelerden veya normal yapısal oluşumdan önemli sapmalarla karakterize, genellikle işlev veya sağlıkta bozulmaya yol açan durumlardır. Bu durumlar yaşamın erken dönemlerinde ortaya çıkabileceği gibi, beklenen gelişimsel dönüm noktalarının kaçırılması, değişmesi veya atipik şekilde tezahür etmesiyle de belirgin hale gelebilir. Bu bozuklukları anlamaya yönelik kavramsal çerçeve, genetik yatkınlıkları çevresel faktörlerle sıkça birleştirerek, onları belirgin bir başlangıç zamanı olan karmaşık özellikler olarak tanır [2]. Örneğin, Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (ADHD), gelişimsel doğasını vurgulayan, belirli bir başlangıç zamanı olan bir bozukluk olarak kabul edilir [2]. Benzer şekilde, miyeloproliferatif neoplazmlar, hücre proliferasyonu ve farklılaşmasında gelişimsel bir sapmayı temsil eder ve belirli genetik varyasyonlarla ilişkilidir [8].
Sınıflandırma Sistemleri ve Nozoloji
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Nozoloji”Gelişimsel ve morfogenetik bozuklukların sınıflandırılması, çeşitli alanlarda tanı, tedavi ve araştırmada tutarlılığı sağlamak amacıyla yerleşik nozolojik sistemlere dayanır. Bipolar Bozukluk gibi psikiyatrik durumlar için, tanılar Mental Bozuklukların Tanısal ve İstatistiksel El Kitabı (DSM-IV) [10] gibi kapsamlı el kitaplarında belirtilen kesin kriterlere göre yapılır. Bu sistemler tipik olarak kategorik bir yaklaşım benimser ve bireyleri belirli bir bozukluğun kriterlerini karşılayıp karşılamadığına göre sınıflandırır. Ancak, miyeloproliferatif neoplazmlar veya bipolar bozukluk [8]gibi durumlarla ilişkili spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik yatkınlık faktörlerinin belirlenmesi, biyolojik belirteçleri içeren, daha etiyolojik olarak bilgilendirilmiş alt tiplere veya hatta boyutsal yaklaşımlara doğru ilerleyen, evrimleşen sınıflandırmalar için bir potansiyel önermektedir.
Tanısal ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Tanısal ve Ölçüm Kriterleri”Gelişimsel ve morfogenetik bozuklukların tanısı, hem klinik hem de araştırma odaklı yaklaşımları içeren hassas tanısal ve ölçüm kriterlerine dayanmaktadır. Klinik olarak, tanılar genellikle, kıdemli klinisyenlerin DSM-IV kriterlerini uyguladığı ve tutarsızlıkların fikir birliği tartışmalarıyla çözüldüğü Bipolar Bozukluk süreciyle örneklendiği gibi, deneyimli profesyoneller tarafından yapılandırılmış değerlendirmeler aracılığıyla konulur [10]. Bu klinik kriterler öncelikli olarak gözlemlenebilir semptomlara, fonksiyonel etkiye ve gelişimsel öyküye odaklanır. Araştırmada, kriterler genetik biyobelirteçlerin tanımlanması gibi objektif ölçüm yaklaşımlarını içerecek şekilde genişleyebilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), majör depresif bozukluk, bipolar bozukluk veya miyeloproliferatif neoplazmlar gibi bozukluklar için yatkınlık faktörlerini veya eğilimleri belirlemek amacıyla belirli genetik varyantları araştırır[1]; bu çalışmalar risk değerlendirmesi için biyolojik eşikler veya kesme değerleri oluşturmayı amaçlar.
Terminoloji ve Nomenklatür
Section titled “Terminoloji ve Nomenklatür”Gelişim veya morfogenez bozukluklarını tanımlamak için kullanılan terminoloji, klinisyenler ve araştırmacılar arasında net iletişimi ve karşılaştırılabilirliği kolaylaştırmak amacıyla standartlaştırılmıştır. “Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu,” “bipolar bozukluk,” “majör depresif bozukluk” ve “miyeloproliferatif neoplazmlar” gibi anahtar terimler, yaygın olarak tanınan tanı etiketleridir[2]. DSM-IV gibi kılavuzların benimsenmesi, psikiyatrik durumlar için ortak ve standartlaştırılmış bir terminoloji oluşturma çabasını temsil etmektedir [10]. Bu durumların anlaşılması sürekli olarak gelişmekte olup, araştırmalar “yatkınlık faktörleri” veya genetik “yatkınlık” gibi ilgili kavramlara giderek daha fazla odaklanmaktadır [8]. Nomenklatürdeki bu evrim, genetik araştırmalardaki ilerlemeleri ve bu karmaşık gelişimsel ve morfogenetik bozukluklara katkıda bulunan altta yatan biyolojik mekanizmalara giderek artan bir vurguyu yansıtmaktadır.
Gelişim veya morfogenez bozuklukları, tipik gelişim yollarından sapmalarla karakterize olan ve çeşitli sistemleri etkileyen bir dizi durumu kapsar. Belirli klinik prezentasyonlar çeşitli olsa da, araştırmalar genellikle bunların ortaya çıkışını ve ilerlemesini etkileyen genetik temelleri belirlemeye odaklanmaktadır.
Manifestasyon ve Erken Göstergeler
Section titled “Manifestasyon ve Erken Göstergeler”Gelişim bozuklukları genellikle tanımlanabilir bir “başlangıç zamanı” ile kendini gösterir; bu, onların sunum paternlerini ve klinik fenotiplerini anlamada kritik bir özellik olabilir. Örneğin, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD) üzerine yapılan çalışmalar, başlangıç zamanını özellikle araştırmış ve semptomların ortaya çıkışının bozukluğun gelişiminin ölçülebilir bir yönü olduğunu öne sürmüştür [2]. Bu zamansal özellik, semptomların ortaya çıkışının belirli yaşı bireyler arasında farklılık gösterebildiği için, yaşa bağlı değişikliklerin ve fenotipik çeşitliliğin anlaşılmasına katkıda bulunur. Belirli semptomlar detaylandırılmamış olsa da, davranış bozukluğu gibi durumlarda “semptomatoloji”ye odaklanılması, bu koşulların klinik olarak değerlendirilen gözlemlenebilir davranışlar veya fonksiyonel bozuklukların bir koleksiyonu ile karakterize olduğunu göstermektedir [11].
Değerlendirme ve Genetik İlişkiler
Section titled “Değerlendirme ve Genetik İlişkiler”Gelişimsel bozuklukların değerlendirmesi, genetik ilişkilendirmelere odaklanan araştırmalarda belirli tanı araçları ve ölçüm ölçekleri detaylandırılmamış olsa da, genellikle karmaşık semptomatolojinin değerlendirilmesini içerir. Ancak, genom çapında ilişkilendirme taramaları gibi genetik çalışmalar, altta yatan biyolojik faktörleri tanımlamak için anahtar bir ölçüm yaklaşımını temsil etmektedir [2]. Örneğin, miyeloproliferatif neoplazmlara yatkınlıkla ilişkili bir germline JAK2 SNP’sinin tanımlanması, belirli genetik varyasyonların bazı gelişimsel veya proliferatif bozukluklara karşı duyarlılık için objektif biyobelirteçler olarak nasıl hizmet edebileceğini göstermektedir [8]. Bu tür genetik ilişkiler, etiyolojiyi ve hastalığın klinik olarak faydalı tahmin potansiyelini anlamaya katkıda bulunur, ancak rutin semptom değerlendirmesindeki doğrudan rolleri farklıdır [1].
Heterojenite ve Tanısal Çıkarımlar
Section titled “Heterojenite ve Tanısal Çıkarımlar”Gelişimsel bozuklukların klinik tablosu, geniş bir fenotipik çeşitlilik ve şiddet aralığını kapsayan önemli bir heterojenite sergiler. Bu değişkenlik, farklı bireyler arasında ve hatta tek bir durumun spektrumu içinde gözlemlenebilir; tanısal değerlendirmeleri ve ayırıcı tanıyı etkiler [12]. Örneğin, bozukluklar arası genom çapında analizler kullanan araştırmalar, şizofreni, bipolar bozukluk ve depresyon gibi durumlar arasında paylaşılan genetik temelleri vurgulayarak, tanısal kategorizasyonu ve klinik korelasyonların anlaşılmasını etkileyen karmaşık karşılıklı ilişkilere işaret etmektedir[12]. Spesifik prognostik göstergeler ayrıntılı olarak verilmemekle birlikte, hastalık yatkınlığı veya özellikleri ile ilişkili genetik varyantları, örneğin ADHD için başlangıç zamanı gibi, tanımlama yeteneği, uzun vadeli görünümü bilgilendirme ve klinik yönetime rehberlik etme potansiyeli taşımaktadır[2].
Nedenler
Section titled “Nedenler”Bir bireyin gelişimi veya morfogenezi, genetik faktörlerin, bunların ifade zamanlamalarının ve çeşitli durumlara katkıda bulunabilecek etkileşimlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenebilir. Araştırmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla, nöropsikiyatrik durumlardan diğer karmaşık hastalıklara uzanan bu bozukluklarda rol oynayan çeşitli yolları ve spesifik genetik lokusları aydınlatmıştır.
Genetik Yatkınlık ve Poligenik Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Poligenik Kalıtım”Gelişim veya morfogenez bozuklukları, spesifik kalıtsal varyantlardan karmaşık poligenik mimarilere kadar geniş bir yelpazeyi kapsayan genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli durumların riskine katkıda bulunan çok sayıda yaygın yatkınlık varyantı tanımlamıştır; bu da birçok gelişimsel bozukluğun tek genlerden değil, çoklu genetik lokusların kümülatif etkisiyle ortaya çıktığını göstermektedir [1]. Örneğin, JAK2’deki bir germ hattı tek nükleotid polimorfizmi (SNP), JAK2(V617F)-pozitif miyeloproliferatif neoplazmların gelişimine yatkınlıkla ilişkilendirilmiş olup, bazı formlarda spesifik bir genetik bileşeni vurgulamaktadır[8]. Çoklu genetik varyasyonların bu karmaşık etkileşimi, gen-gen etkileşimlerinin muhtemelen genel yatkınlığı ve klinik tabloyu modüle ettiği bu bozuklukların poligenik doğasını vurgulamaktadır.
Poligenik kalıtımın ek kanıtları, çok sayıda genetik varyantın hastalık riskine katkıda bulunduğu nöropsikiyatrik bozukluklar üzerine yapılan çalışmalardan gelmektedir. Bipolar bozukluk için GWAS’lar, ANK3 ve CACNA1C gibi spesifik genleri ve nörokan varyasyonlarını yatkınlık faktörleri olarak göstermiştir[4]. Benzer şekilde, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu (ADHD), genetik ilişkilendirmeleri tanımlamak için GWAS ve meta-analizlerin konusu olmuş, karmaşık bir genetik mimariyi daha da desteklemiştir [2]. Migren gibi durumlar bile, 8q22.1 üzerindeki bir varyant gibi yaygın yatkınlık varyantlarıyla ilişkiler göstermiş, gelişimsel ve karmaşık bozukluklarda poligenik riskin geniş rolünü pekiştirmektedir [13]. Çalışmalar ayrıca nevrotiklik gibi kişilik özelliklerinin genetik temelini araştırmış, tüm genom ilişkilendirme yaklaşımları aracılığıyla ilişkili genetik varyantları tanımlamıştır [14].
Gelişimsel Zamanlama Üzerindeki Genetik Etkiler
Section titled “Gelişimsel Zamanlama Üzerindeki Genetik Etkiler”Yatkınlığı belirlemenin ötesinde, genetik faktörler hastalıkların gelişimsel zamanlamasını ve tezahürünü de önemli ölçüde etkileyebilir. Çalışmalar, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu gibi belirli durumlar için başlangıç zamanının genetik temellerini özellikle araştırmıştır [2]. Bu durum, genetik yatkınlık bir hastalık için genel bir risk oluşturabilirken, diğer genetik varyantların veya bunların etkileşimlerinin semptomların ortaya çıktığı veya klinik olarak belirgin hale geldiği belirli gelişimsel evreyi modüle edebileceğini göstermektedir. Bu zamansal genetik etkileri anlamak, semptom sunumundaki yaşa bağlı değişikliklerin genetik olarak şekillenebileceği göz önüne alındığında, gelişimsel bozuklukların doğal seyrini ve ilerlemesini kavramak için çok önemlidir.
Hastalıklar Arası Genetik Çakışma
Section titled “Hastalıklar Arası Genetik Çakışma”Gelişimsel ve nöropsikiyatrik bozuklukların etiyolojisi, sıklıkla paylaşılan genetik temellere dayanır ve bu durum, farklı klinik tanılar arasında önemli bir çakışmaya ve komorbiditeye yol açar. Hastalıklar arası genom çapındaki analizler, şizofreni, bipolar bozukluk ve depresyon dahil olmak üzere bir dizi durumu kapsayan risk taşıyan ortak genetik varyantları ortaya çıkarmıştır[12]. Bu paylaşılan genetik mimari, her bir durumun tamamen kendine özgü genetik nedenlere sahip olması yerine, belli başlı temel biyolojik yolların veya nöronal devrelerin birden fazla bozuklukta bozulabileceğini düşündürmektedir. Bu ortak genetik bağlantıları tanımlamak, paylaşılan patojenik mekanizmalara dair içgörüler sağlayabilir ve komorbid durumlar gösteren bireyler için tanısal ve terapötik yaklaşımlara ışık tutabilir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Gelişim veya morfogenez bozuklukları, bir organizmanın oluşumu ve olgunlaşması sırasındaki normal biyolojik süreçlerden sapmalarla karakterize edilen geniş bir yelpazede durumu kapsar. Bu bozukluklar, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimlerden sıklıkla ortaya çıkarak, moleküler, hücresel, doku ve organ düzeylerinde bozulmalara yol açar [1]. Altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, onların çeşitli tezahürlerini kavramak için kritik öneme sahiptir.
Gelişimin Genetik Planı
Section titled “Gelişimin Genetik Planı”Gelişimin hassas düzenlenmesi, temelde bir organizmanın genetik yapısı tarafından yönlendirilir; belirli genler ve bunların düzenleyici elementleri, büyüme ve farklılaşmanın karmaşık zamanlamasını ve paternlerini belirler. Bu genetik dizilerdeki veya gen ekspresyonunu kontrol eden düzenleyici elementlerdeki varyasyonlar, gelişimsel yörüngeleri önemli ölçüde etkileyerek bir dizi bozukluğa yol açabilir. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), dikkat eksikliği/hiperaktivite bozukluğu (ADHD) ve bipolar bozukluk gibi karmaşık nörogelişimsel durumlarla ilişkili genetik varyantlar tanımlayarak bu özelliklerin poligenik yapısını vurgulamıştır[2]. Benzer şekilde, anahtar bir morfogenetik süreç olan birincil diş gelişiminin zamanlaması, belirli genetik varyasyonlarla ilişkilendirilmiş olup, genetik faktörlerin gelişimsel dönüm noktalarının hassas zamanlamasını nasıl etkilediğini göstermektedir [15]. Ayrıca, kritik bir tirozin kinazı kodlayan JAK2geni, miyeloproliferatif neoplazmlara yatkınlıkla ilişkili germ hattı tek nükleotid polimorfizmlerine (SNP’ler) sahiptir ve belirli genetik değişikliklerin anormal hücresel gelişim ve proliferasyonu nasıl başlatabileceğini göstermektedir[8].
Moleküler ve Hücresel Orkestrasyon
Section titled “Moleküler ve Hücresel Orkestrasyon”Normal gelişim, karmaşık sinyal şelaleleri, metabolik süreçler ve hücresel işlevler dahil olmak üzere moleküler ve hücresel yolların hassas bir dengesine dayanır. Proteinler, enzimler ve reseptörler gibi anahtar biyomoleküller, hücre çoğalması, göçü, farklılaşması ve apoptozu yönlendirerek bu süreçlerde çok önemli roller oynar. Örneğin, bir tirozin kinaz olan JAK2 proteini, hücre büyümesini, sağkalımını ve farklılaşmasını düzenleyen sinyal yollarının merkezi bir bileşenidir ve genetik varyantlar nedeniyle düzensizliği proliferatif bozukluklara yol açabilir [8]. Nörogelişim bağlamında, CACNA1C ve ANK3 gibi genler bipolar bozuklukta rol oynamaktadır; bu da uygun nöronal uyarılabilirlik, sinaps oluşumu ve genel nöral devre gelişimi için gerekli olan iyon kanallarının ve yapısal proteinlerin dahil olduğunu düşündürmektedir [4]. Ayrıca, bir ekstraselüler matris proteoglikanı olan nörokan, bipolar bozukluk için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır; bu da nöral gelişim ve plastisitede hücre-ekstraselüler matris etkileşimlerinin önemini vurgulamaktadır [5]. Bu moleküler ve hücresel düzenleyici ağlardaki bozukluklar, hücre kaderi kararları, doku desenlenmesi ve organogenezde hatalara yol açabilir.
Gelişimsel Sapmaların Patofizyolojisi
Section titled “Gelişimsel Sapmaların Patofizyolojisi”Gelişimsel bozukluklardaki patofizyolojik süreçler, normal gelişimi yöneten titizlikle koordine edilmiş genetik ve moleküler programlar bozulduğunda ortaya çıkar; bu da anormal hücresel davranış ve doku oluşumuna yol açar. Bu bozulmalar, kontrolsüz hücre proliferasyonundan bozulmuş hücresel farklılaşma veya göçe kadar uzanan hastalık mekanizmaları olarak kendini gösterebilir. Örneğin, miyeloproliferatif neoplazmların gelişimi,JAK2 gibi genlerdeki germline varyantları tarafından yatkınlaştırılabilen ve edinilmiş mutasyonlarla şiddetlenebilen anormal hücre proliferasyonunu içerir; bu da normal hematopoietik homeostazda bir bozulmaya yol açar [8]. ADHD ve bipolar bozukluk gibi nörogelişimsel bozukluklarda, temel patofizyolojinin, beyin gelişimi ve işlevinde karmaşık bozulmaları içerdiği, potansiyel olarak nöronal bağlantıyı, nörotransmisyonu ve stabil nöral devrelerin oluşumunu etkilediği düşünülmektedir[2]. Bu durumlar, sinir sisteminin optimal işleyişi için gerekli olan normal homeostatik dengenin kurulamaması veya sürdürülememesi başarısızlığını temsil ederek, bir dizi bilişsel, duygusal ve davranışsal semptoma yol açar.
Doku ve Organ Düzeyinde Belirginleşmeler
Section titled “Doku ve Organ Düzeyinde Belirginleşmeler”Genetik ve moleküler bozuklukların sonuçları, nihayetinde doku ve organ düzeyinde belirginleşerek organa özgü etkilere, değişmiş doku etkileşimlerine ve sistemik sonuçlara yol açar. Gelişim veya morfogenez bozuklukları, çeşitli organ sistemlerinde yapısal anormalliklere, fonksiyonel bozukluklara veya bunların bir kombinasyonuna neden olabilir. Örneğin, genetik varyasyonlar, süt dişi gelişiminin zamanlaması ve süreciyle ilişkilendirilmiştir; bu da genetik faktörlerin belirli anatomik yapıların oluşumunu ve sürmesini nasıl etkileyebileceğini göstermektedir [15]. Nörogelişimsel bozukluklar bağlamında, nöronal fonksiyon ve yapıda rol oynayanANK3, CACNA1C ve nörokan gibi genlerle olan genetik ilişkilendirmeler, gelişim sırasında beyin dokusu organizasyonundaki, sinaptik bütünlükteki veya sinyal yollarındaki hafif anormalliklerin bipolar bozukluk ve DEHB gibi durumların ortaya çıkışına katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir [4]. Doku ve organ düzeyindeki bu bozukluklar, bir bireyin fiziksel sağlığını, bilişsel yeteneklerini ve genel yaşam kalitesini etkileyerek yaygın sistemik sonuçlara yol açabilir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Gelişim veya morfogenezi etkileyen bozukluklar genellikle büyüme, farklılaşma ve doku organizasyonunu yöneten karmaşık hücresel yolaklar içindeki aksaklıklardan kaynaklanır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanan genetik varyantlar, hücre sinyalleşmesi, nöronal fonksiyon ve hücre dışı matris bütünlüğünü düzenleyenler de dahil olmak üzere, doğru gelişimsel süreçler için temel olan birçok kritik moleküler mekanizmaya işaret etmektedir [8]. Bu yolaklar karmaşık bir şekilde birbirine bağlıdır ve birindeki düzensizlik, birden fazla sistemde zincirleme etkilere neden olabilir.
Hücresel Büyüme ve Farklılaşma Yollarının Düzenleme Bozukluğu
Section titled “Hücresel Büyüme ve Farklılaşma Yollarının Düzenleme Bozukluğu”Hücresel büyüme ve farklılaşma, reseptör aktivasyonunun hücre kaderini modüle eden hücre içi sinyalleşmeyi başlattığı karmaşık sinyal kaskatları tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilir. Örneğin, JAK2 genindeki bir germ hattı varyantı, miyeloproliferatif neoplazmlara yatkınlık ile ilişkilidir [8]. JAK2’nin önemli bir rol oynadığı JAK-STAT yolu, sitokin reseptörlerinden çekirdeğe sinyalleri iletmek, hücre proliferasyonu, farklılaşması ve sağkalımında rol oynayan gen ekspresyonunu düzenlemek için çok önemlidir. Bu yolun düzenleme bozukluğu, aktive edici mutasyonlar veya değişmiş geri besleme döngüleri gibi durumlar aracılığıyla, kontrolsüz hücre büyümesine ve anormal gelişimsel sonuçlara yol açabilir; bu da değişmiş sinyal iletiminin morfojenizi doğrudan nasıl etkilediğini göstermektedir.
İyon Kanalı Fonksiyonu ve Nöronal İletişim
Section titled “İyon Kanalı Fonksiyonu ve Nöronal İletişim”İyon kanallarının hassas fonksiyonu, nöronal uyarılabilirliği ve sinaptik plastisiteyi etkileyerek sinir sisteminin gelişimi ve düzgün işleyişi için temeldir. Voltaj kapılı bir kalsiyum kanalının bir alt birimini kodlayan *CACNA1C* ve bir ankirin iskele proteinini kodlayan *ANK3* gibi genler, bipolar bozukluk gibi rahatsızlıklarla ilişkilendirilmiştir <sup>[4]</sup>. CACNA1C kanalları, nörotransmiter salınımını, gen transkripsiyonunu ve nöronal büyümeyi düzenleyen anahtar bir hücre içi sinyal olayı olan kalsiyum girişi için kritik öneme sahiptir. ANK3, bu kanalları ve diğer proteinleri sitoskelete bağlamaya yardımcı olarak, nöronal zarlar içindeki doğru lokalizasyonlarını ve verimli işlevlerini sağlar; böylece bilişsel ve davranışsal gelişim için temel olan nöronal devrelerin bütünlüğünü korur.
Ekstraselüler Matrisin Yeniden Şekillenmesi ve Sinir Devreleri
Section titled “Ekstraselüler Matrisin Yeniden Şekillenmesi ve Sinir Devreleri”Ekstraselüler matris (ECM), gelişme sırasında hücre göçü, farklılaşması ve doku organizasyonu için hayati önem taşıyan yapısal destek ve biyokimyasal sinyaller sağlar. ECM’de bulunan bir kondroitin sülfat proteoglikanı olan Neurocan, bipolar bozukluk için bir yatkınlık faktörü olarak tanımlanmıştır [5]. Neurocan, hücreler arası ve hücre-matris etkileşimlerini modüle ederek nöronal plastisite, aksonal rehberlik ve sinaptik olgunlaşmanın düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. ECM bileşenlerindeki değişiklikler, uygun sinir devresi oluşumu ve bağlantısı için gereken hassas uzaysal ve zamansal sinyalleri bozarak gelişimsel anormalliklere katkıda bulunabilir ve beyin fonksiyonunu etkileyebilir.
Genetik Yatkınlık ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon”Genetik varyantlar, sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) olarak tanımlanan, gen regülasyonunu veya protein fonksiyonunu ince bir şekilde değiştirerek yatkınlık faktörleri olarak işlev görür ve böylece karmaşık biyolojik yolları ve bunların etkileşimlerini etkiler[8]. Bu genetik yatkınlıklar, etkileşim halindeki yolların hassas dengesini bozabilir, yolak çapraz konuşma düzensizliğine yol açabilir ve beyin gelişimi, metabolik homeostaz veya süt dişi gelişimi gibi biyolojik sistemlerin ortaya çıkan özelliklerini etkileyebilir. Genetik risk faktörlerinin bu tür sistem düzeyinde entegrasyonu, karmaşık bozuklukların altında yatan hiyerarşik regülasyonun altını çizmekte ve küçük moleküler değişikliklerin nasıl önemli gelişimsel sonuçlara yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Gelişim veya Morfogenez Bozukluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Gelişim veya Morfogenez Bozukluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak gelişim veya morfogenez bozukluğunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Akrabamda gelişimsel bir bozukluk var; çocuğumda da görülür mü?
Section titled “1. Akrabamda gelişimsel bir bozukluk var; çocuğumda da görülür mü?”Mümkündür, zira birçok gelişimsel bozukluk için genetik yatkınlıklar önemlidir. Ancak, farklı genetik varyantlar ve çevresel faktörler arasındaki karmaşık etkileşimler nedeniyle hastalığın ortaya çıkışı, aile içinde bile büyük ölçüde farklılık gösterebilir. Bazı durumlar güçlü bir şekilde kalıtsal iken, diğerleri ise çocuğunuzun hastalığın tam olarak ortaya çıkmasına neden olmadan bir yatkınlık miras alabileceği daha karmaşık bir genetik tabloya sahiptir.
2. Genetik bir test, çocuğumun gelişimsel gecikmelerini anlamaya yardımcı olabilir mi?
Section titled “2. Genetik bir test, çocuğumun gelişimsel gecikmelerini anlamaya yardımcı olabilir mi?”Evet, yaygın genetik varyasyonların analizi de dahil olmak üzere genetik testler giderek daha faydalı olmaktadır. Özgül gelişimsel bozuklukların teşhisinde yardımcı olabilir, bazen bir durumun nasıl ilerleyebileceğini tahmin edebilir ve kişiselleştirilmiş tedavi planlarına bilgi sağlayabilir. Genetik temeli bilmek, çocuğunuz için netlik sağlayabilir ve yönetim stratejilerine rehberlik edebilir.
3. Çevrem, çocuğumun gelişimsel risklerini etkileyebilir mi?
Section titled “3. Çevrem, çocuğumun gelişimsel risklerini etkileyebilir mi?”Kesinlikle. Genetik önemli bir rol oynasa da, çevresel faktörler kritik öneme sahiptir. Beslenme, toksinlere maruz kalma ve gelişim sırasındaki stres gibi faktörler, genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek bir bozukluğun ortaya çıkıp çıkmayacağını veya ne kadar şiddetli olacağını etkileyebilir. Bu karmaşık etkileşim, genetik bir risk olsa bile, çevresel etkilerin sonucu değiştirebileceği anlamına gelir.
4. Bu durumlar insanlarda neden bu kadar farklı görünür?
Section titled “4. Bu durumlar insanlarda neden bu kadar farklı görünür?”Gelişimsel bozukluklar, benzer temel nedenlere sahip olsalar bile, genellikle geniş bir klinik tablo yelpazesine sahiptir. Bu “fenotipik heterojenite”, aynı tanıya sahip iki bireyin büyük ölçüde farklı semptomlar ve şiddetler yaşayabileceği anlamına gelir. Bu durum, genetik varyantların benzersiz kombinasyonları, farklı çevresel etkiler ve genlerin gelişim boyunca karmaşık etkileşim şeklinden kaynaklanabilir.
5. Genetik nedeni bilmek çocuğumun tedavisine yardımcı olabilir mi?
Section titled “5. Genetik nedeni bilmek çocuğumun tedavisine yardımcı olabilir mi?”Evet, bir gelişimsel bozukluğa genetik katkıların anlaşılması çok önemlidir. Bu bilgi, doktorların çocuğunuzun durumuna özel olarak uyarlanmış daha hedefe yönelik tedaviler ve kişiselleştirilmiş yönetim planları geliştirmelerine yardımcı olabilir. Bu durum, müdahaleler hakkında daha bilinçli kararlar alınmasını sağlayarak, potansiyel olarak sonuçları ve yaşam kalitesini iyileştirebilir.
6. Benim ADHD gelişimsel bir bozukluk olarak kabul edilir mi?
Section titled “6. Benim ADHD gelişimsel bir bozukluk olarak kabul edilir mi?”Evet, Dikkat Eksikliği Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) gibi durumlar genellikle nörogelişimsel bozukluklar olarak kabul edilir; bu da beyin gelişimindeki varyasyonları içerdiği anlamına gelir. Bu durumlar, genetik faktörlerin yatkınlıklarında ve ortaya çıkışlarında önemli bir rol oynadığı gelişimsel bir seyre sahiptir. Bu gelişimsel yönü anlamak, durumun yönetilmesine ve tedavisine yardımcı olur.
7. Gelecekteki çocuklarımda gelişimsel bozuklukları önleyebilir miyim?
Section titled “7. Gelecekteki çocuklarımda gelişimsel bozuklukları önleyebilir miyim?”Birçok gelişimsel bozukluğun önlenemeyen güçlü genetik bileşenleri olsa da, devam eden araştırmalar hem genetik hem de çevresel risk faktörlerini belirlemeyi amaçlamaktadır. Bu faktörleri anlamak, özellikle gebelik sırasındaki çevresel etkilerle ilgili olarak önleyici stratejilere yol açabilir. Aile öykünüzü bir genetik danışmanla konuşmak, belirli riskleri ve potansiyel proaktif adımları değerlendirmeye yardımcı olabilir.
8. Bazı durumların kesin nedenini bulmak neden bu kadar zor?
Section titled “8. Bazı durumların kesin nedenini bulmak neden bu kadar zor?”Bu bozukluklar, genellikle birçok genin ve çevresel faktörün karmaşık etkileşimlerini içeren, inanılmaz derecede karmaşıktır. Mevcut genetik çalışmalar, küçük etkili varyantları veya nadir genetik değişiklikleri gözden kaçırabilir. Dolayısıyla, kapsamlı araştırmalara rağmen, belirli bir bireyin durumunun kesin genetik veya çevresel nedeni bazen saptanamaz kalır; ancak araştırmalar sürekli olarak ilerlemektedir.
9. Etnik kökenim ailemin riskini etkiler mi?
Section titled “9. Etnik kökenim ailemin riskini etkiler mi?”Evet, etnik kökeniniz gelişimsel bozuklukların riskini ve anlaşılmasını etkileyebilir. Mevcut genetik araştırmaların çoğu Avrupa kökenli insanlara odaklanmıştır; bu da tanımlanan genetik risk faktörlerinin diğer popülasyonlarda tam olarak uygulanamayabileceği veya yeterince anlaşılamayabileceği anlamına gelmektedir. Genetik mimari çeşitli etnik kökenler arasında farklılık gösterebilir, bu da çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
10. Çocuğumun geleceği için erken tanı ne kadar önemli?
Section titled “10. Çocuğumun geleceği için erken tanı ne kadar önemli?”Birçok gelişimsel bozukluk için erken ve doğru tanı son derece önemlidir. Bu, zamanında müdahalelerin, tedavilerin ve destek sistemlerinin devreye sokulmasını sağlar. Bu erken eylemler, çocuğunuzun gelişimsel sonuçlarını önemli ölçüde iyileştirebilir ve uzun vadede yaşam kalitesini büyük ölçüde artırabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, 2007. PMID: 17554300.
[2] Lasky-Su, J., et al. “Genome-wide association scan of the time to onset of attention deficit hyperactivity disorder.” Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet, 2008. PMID: 18937294.
[3] Neale, B. M., et al. “Meta-analysis of genome-wide association studies of attention-deficit/hyperactivity disorder.” J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2010. PMID: 20732625.
[4] Ferreira, M. A., et al. “Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder.” Nat Genet, 2008. PMID: 18711365.
[5] Cichon, S., et al. “Genome-wide association study identifies genetic variation in neurocan as a susceptibility factor for bipolar disorder.” Am J Hum Genet, vol. 88, no. 3, 2011, pp. 372-381.
[6] Scott, L. J., et al. “Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry.” Proc Natl Acad Sci U S A, 2009. PMID: 19416921.
[7] Jiang, Y., et al. “Propensity score-based nonparametric test revealing genetic variants underlying bipolar disorder.” Genet Epidemiol, vol. 36, no. 1, 2012, pp. 27-33.
[8] Kilpivaara, O., et al. “A germline JAK2 SNP is associated with predisposition to the development of JAK2(V617F)-positive myeloproliferative neoplasms.” Nat Genet, 2009. PMID: 19287384.
[9] Baum, A. E., et al. “A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder.” Mol Psychiatry, vol. 12, no. 11, 2007, pp. 1047-1057.
[10] Alliey-Rodriguez, N., et al. “Genome-wide association study of personality traits in bipolar patients.” Psychiatr Genet, vol. 21, no. 4, Aug. 2011, pp. 192-97. PMID: 21368711.
[11] Dick, D. M., et al. “Genome-wide association study of conduct disorder symptomatology.” Mol Psychiatry, vol. 17, no. 12, 2012, pp. 1253-1260.
[12] Huang, J., et al. “Cross-disorder genomewide analysis of schizophrenia, bipolar disorder, and depression.”Am J Psychiatry, vol. 171, no. 1, 2014, pp. 78-86.
[13] Anttila, V., et al. “Genome-wide association study of migraine implicates a common susceptibility variant on 8q22.1.” Nat Genet, vol. 42, no. 10, 2010, pp. 885-889.
[14] Shifman, S., et al. “A whole genome association study of neuroticism using DNA pooling.” Mol Psychiatry, vol. 13, no. 4, 2008, pp. 433-441.
[15] Pillas, D., et al. “Genome-wide association study reveals multiple loci associated with primary tooth development during infancy.” PLoS Genet, vol. 6, no. 2, 2010, e1000856.