Diyabetik Retinopati
Diyabetik retinopati (DR), gözün arkasındaki ışığa duyarlı doku olan retinadaki kan damarlarında ilerleyici hasar ile karakterize edilen, diyabetin ciddi bir mikrovasküler komplikasyonudur. Küresel olarak çalışma çağındaki yetişkinler arasında görme bozukluğu ve körlüğün önde gelen nedenidir.
Diyabetik retinopatinin biyolojik temeli, retinadaki hassas kan damarlarına zarar verebilecek yüksek kan glukoz düzeylerine uzun süreli maruz kalmayı içerir. Bu hasar, mikroanevrizmalar, hemorajiler, eksüdalar ve nihayetinde neovaskülarizasyon (anormal yeni kan damarlarının büyümesi) ve retina dekolmanına neden olabilecek fibrozis dahil olmak üzere çeşitli patolojik değişikliklere yol açar. Glikemik kontrol ve diyabet süresi, DR’nin gelişimi ve ilerlemesinde önemli katkıda bulunan faktörler olsa da, bu faktörler bireysel yatkınlığı tam olarak açıklamamaktadır. Dahası, kontrol gruplarının seçimi yanlılığa yol açabilir; örneğin, diyabetik nefropati gibi diğer diyabetik komplikasyonları olan bireylerin kontrol kohortlarına dahil edilmesi, DR’ye özgü genetik lokusları tanımlama veya bu komplikasyonlar arasındaki ortak genetik yatkınlıkları ayırt etme istatistiksel gücünü azaltabilir[1]. Farklı çalışmalar arasındaki bulguların tutarlılığı da bir endişe kaynağıdır, çünkü kohortlar arasındaki etki büyüklüklerindeki önemli heterojenite ile kanıtlandığı üzere, bu durum tanımlanan genetik varyantların replikasyonunu ve genellenebilirliğini zorlaştırabilir [2].
Fenotipik Heterojenite ve Popülasyonlar Arası Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Popülasyonlar Arası Genellenebilirlik”Diyabetik retinopatiyi tanımlama ve ölçmeye yönelik çeşitli yaklaşımlar önemli bir sınırlama sunmaktadır. Oftalmologlar arasındaki tanısal farklılıklar, vaka tespitinin doğruluğunu etkileyen küçük yanlış sınıflandırma yanlılıklarına yol açabilir [1]. Dahası, “herhangi bir DR”yi “DR yok” ile karşılaştırmak gibi DR’nin geniş tanımları, hastalık ilerlemesi veya şiddetli formlarla özel olarak ilişkili genetik varyantları gözden kaçırabilir. DR’nin ileri evrelerine odaklanan çalışmalar veya iyi glisemik kontrolle daha kısa diyabet süresi gibi belirli klinik özelliklere sahip vakaları karşılaştıran çalışmalar dahil olmak üzere daha ayrıntılı fenotipleme, daha kesin genetik ilişkilendirmeleri ortaya çıkarmak için gerekli kabul edilmektedir[1]. Ek olarak, birçok genetik çalışma Japon, Çinli veya Afro-Amerikan kohortları gibi belirli etnik popülasyonlara odaklanmıştır [3]. Çok etnikli çalışmalar ortaya çıkmakla birlikte, bir popülasyondan elde edilen bulgular, genetik arka planlardaki ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle tamamen genellenebilir olmayabilir; bu da daha geniş ve çeşitli araştırmaları gerektirmektedir [4].
Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Çevresel Faktörler
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Hesaba Katılmayan Çevresel Faktörler”Diyabetik retinopati şiddetinin kalıtsallığına dair kanıtlara rağmen[5], hastalığın genetik riskinin önemli bir kısmı açıklanamamış kalmakta ve “eksik kalıtsallık” fenomenine katkıda bulunmaktadır. Glikasyonlu hemoglobin ve diyabet süresi gibi kritik klinik risk faktörleri, retinopati riskindeki varyasyonun yalnızca küçük bir yüzdesini (örn. %11) açıklamaktadır[6]. Bu durum, diğer sayısız genetik faktörün, çevresel etkinin ve bunların karmaşık etkileşimlerinin henüz tam olarak aydınlatılmadığını düşündürmektedir. Kapsamlı bir anlayış, genetik yatkınlıkların çeşitli çevresel maruziyetler, yaşam tarzı faktörleri ve diğer ölçülmemiş karıştırıcı faktörlerle DR duyarlılığını ve ilerlemesini etkilemek üzere nasıl etkileşime girdiğine dair daha fazla araştırma gerektirmektedir. Kalan bu bilgi boşluklarını kapatmak, detaylı genetik ve kapsamlı çevresel verileri birleştiren entegre araştırmaları zorunlu kılmaktadır[7].
Diyabetik retinopatinin (DR) genetik peyzajı karmaşıktır; glikoz metabolizmasından bağışıklık yanıtına ve hücresel strese kadar çeşitli biyolojik yollar aracılığıyla riski modüle eden çok sayıda gen ve varyantı içermektedir. Bu genetik faktörleri anlamak, hastalık duyarlılığı ve ilerlemesi hakkında fikir vermektedir.
Tip 2 diyabet (T2D) patogenezinde merkezi rol oynayan genlerdeki varyantlar, diyabetik retinopatiye önemli katkıda bulunmaktadır. Wnt sinyal yolunda kritik bir transkripsiyon faktörü olan TCF7L2geni, glikoz homeostazı ve pankreatik beta-hücre fonksiyonu için esastır.TCF7L2’deki rs7903146 ve rs34872471 gibi varyantlar, T2D için iyi bilinen risk faktörleridir ve araştırmalar ayrıca bunların retinopati progresyonu ile ilişkisini de göstermektedir[8]. Bu gen, çeşitli popülasyonlarda proinsülin dönüşümü gibi süreçlerle de bağlantılıdır[9]. Benzer şekilde, tRNA modifikasyonu ve beta-hücre insülin salgısında rol oynayan CDKAL1 (rs9348441 ) ve hücre büyümesi ve metabolizmasını etkileyen bir RNA bağlayıcı protein olan IGF2BP2 (rs7630554 , rs9859406 , rs11711477 ), T2D duyarlılığına önemli ölçüde katkıda bulunarak DR gibi mikrodamar komplikasyonları riskini artırmaktadır. İnsülin salınımı için kritik bir potasyum kanalını kodlayanKCNQ1 (rs2237897 , rs234864 ), bozulmuş glikoz regülasyonunu retinopati gelişimine bağlayan genetik mimariyi daha da vurgulamaktadır ve bu, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) yaygın bir odak noktasıdır[10]. Bu varyantlar topluca, T2D’ye genetik yatkınlığın diyabetik retinopati riskini ve şiddetini derinden nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Diğer genetik varyantlar, daha geniş metabolik ve hücresel stres yollarını etkileyerek diyabetik retinopatiye katkıda bulunmaktadır. FTO geni, rs1421085 varyantı ile, obezite ve vücut kitle indeksi ile güçlü ilişkisiyle öncelikli olarak bilinmektedir; bunlar da tip 2 diyabet ve dolayısıyla diyabetik retinopati gelişimi için önemli risk faktörleridir.WFS1 (Wolframin ER Membran Glikoproteini), rs1801214 ve rs9457 gibi varyantları ile endoplazmik retikulum (ER) stres yanıtı ve beta-hücre sağkalımında hayati bir rol oynamaktadır; işlev bozukluğu diyabet ve optik atrofi ile bağlantılı olup, retinal sağlık üzerinde doğrudan bir etki olduğunu düşündürmektedir. Dahası, uzun kodlamayan bir RNA olanCDKN2B-AS1 (rs10811661 ), hücre döngüsü ve yaşlanma genlerini düzenler ve varyantları T2D ve vasküler hastalıklarla ilişkilidir; bu da diyabetik bir bağlamda retinal hasarı kötüleştirebilir[11]. Bu genler topluca, enerji dengesinden hücresel strese ve proliferasyona kadar çeşitli biyolojik mekanizmaların, çok etnisiteli GWAS çalışmalarında incelendiği üzere [6], bir bireyin diyabetik retinopatiye duyarlılığını nasıl etkileyebileceğini vurgulamaktadır.
Bağışıklık sistemi bileşenleri ve kodlamayan RNA elementleri, diyabetik retinopatinin karmaşık etiyolojisinde de rol oynamaktadır. Bağışıklık tanıma ve antijen sunumunda rol oynayan HLA-DQB1 geni, genellikle tip 1 diyabet de dahil olmak üzere otoimmün durumlarla ilişkili olan rs9274619 varyantına sahiptir. Esas olarak otoimmün bağlantılarıyla bilinse de, bağışıklık disregülasyonu ve kronik inflamasyon, hem tip 1 hem de tip 2 diyabetik retinopatinin ilerlemesinde giderek artan bir şekilde temel itici güçler olarak kabul edilmektedir [12]. Yakınlarda, HLA-DQB1 ve psödogen MTCO3P1 arasında yer alan intergenik varyant rs9274830 , bağışıklık yanıtlarını veya bitişik genleri etkileyen düzenleyici elementleri de etkileyebilir. Ek olarak, EXOC6 yakınında yer alan ve potansiyel olarak Y_RNA fonksiyonu ile ilişkili intergenik varyant rs4933736 , retinal endotel hücre fonksiyonunun ve nörovasküler bütünlüğün karmaşık süreçleri için önemli olan hücresel trafiği veya stres yanıtlarını etkileyebilir. Bu tür lokusların tanımlanması, diyabetik retinopatinin sadece metabolik değil, aynı zamanda inflamatuar ve hücresel düzenleyici yolları da kapsayan multifaktöriyel yapısını vurgulamaktadır [3].
Diyabetik Retinopatiyi Anlamak: Tanım ve Anahtar Terminoloji
Section titled “Diyabetik Retinopatiyi Anlamak: Tanım ve Anahtar Terminoloji”Diyabetik retinopati (DR), retinal mikrovaskülatürü etkileyen, kronik, ilerleyici ve potansiyel olarak görmeyi tehdit eden bir hastalık olarak kesin olarak tanımlanır; patofizyolojik değişiklikleri diyabetin varlığıyla şiddetlenir[13]. Bu durum, diyabetli bireyler arasında en sık görülen göz komplikasyonunu temsil eder ve çalışma çağındaki nüfus arasında önde gelen bir körlük nedenidir [13]. Bu durumla ilişkili anahtar terminoloji; hastalığın farklı evrelerini ve belirtilerini temsil eden non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR), proliferatif diyabetik retinopati (PDR) ve diyabetik makula ödemini (DME) içerir. Araştırmalar, DR’nin hem tip 1 hem de tip 2 diyabette kalıtsal bir özellik olduğunu ve daha şiddetli formlarında daha belirgin bir genetik bileşenin gözlemlendiğini belirtmektedir[13].
Sınıflandırma Sistemleri ve Şiddet Derecelendirmesi
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Şiddet Derecelendirmesi”Diyabetik retinopati genel olarak iki ana kategoriye ayrılır: non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR) ve proliferatif diyabetik retinopati (PDR), temel olarak retinada anormal yeni kan damarı büyümesinin yokluğu veya varlığı ile ayırt edilir[13]. NPDR, mikroanevrizmalar, hemorajiler ve eksüdatlar ile karakterize daha erken evreleri temsil ederken, PDR ise, yeni, kırılgan damarların kanama veya retina dekolmanı yoluyla ciddi görme kaybına yol açabileceği ilerlemiş hastalığı ifade eder [13]. Diyabetik makula ödemi (DME), ayrı ve kritik bir komplikasyon olup, retinanın keskin, detaylı görmeden sorumlu merkezi kısmı olan makulada sıvı birikimini içerir ve DR’nin herhangi bir evresinde ortaya çıkabilir[14]. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) tarafından genişletildiği şekliyle modifiye Airlie House sınıflandırması gibi standartlaştırılmış sınıflandırma sistemleri, DR’nin şiddetini derecelendirmek için stereoskopik renkli fundus fotoğraflarını kullanır ve bu sayede klinik ve araştırma ortamlarında tutarlı değerlendirme sağlar[15].
Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları”Diyabetik retinopatinin tanısı ve değerlendirilmesi, genellikle rutin retinal tarama ile başlayan belirli klinik kriterlere ve ölçüm yaklaşımlarına dayanır [13]. Birincil ölçüm yaklaşımı, retinal değişikliklerin ayrıntılı görselleştirilmesine ve derecelendirilmesine olanak tanıyan stereoskopik renkli fundus fotoğraflarının incelenmesini içerir [15]. NPDR’yi PDR’den ayırmak gibi sınıflandırma için klinik kriterler, anormal yeni damarların varlığına veya yokluğuna dayanır [13]. Ayrıca, diyabet süresi, HbA1c ile ölçülen glisemik kontrol, kan basıncı, lipid düzeyleri ve obezite dahil olmak üzere çeşitli faktörler, DR’nin prevalansı ve riski ile sürekli olarak ilişkilidir[16] [17] [4]. Bu kriterler ve ilişkili risk faktörleri, hem tanısal doğrulama hem de durumun ilerlemesi ve yönetimi açısından kritik öneme sahiptir.
Retinopatinin Belirtileri ve İlerlemesi
Section titled “Retinopatinin Belirtileri ve İlerlemesi”Diyabetik retinopati (DR), önemli görme bozukluğu ortaya çıkmadan önce erken evrelerinde sıklıkla sessizce ilerleyen bir oküler belirti spektrumu sunar. Diyabetli bireyler arasında herhangi bir retinopatinin genel prevalansı %40,3 olarak bildirilmektedir[14]ve bu, hastalığın yaygınlığını vurgulamaktadır. Hastalık tipik olarak non-proliferatif diyabetik retinopati (NPDR) olarak başlar; bu durum mikroanevrizmalar, hemorajiler ve pamukçuk lekeleri ile karakterizedir ve başlangıçta görmeyi etkilemeyebilir. Ancak, proliferatif diyabetik retinopatiye (PDR) ilerleme, retinada veya optik diskte yeni, anormal kan damarlarının büyümesini içerir; bu damarlar kırılgandır ve kanamaya yatkındır, potansiyel olarak ciddi görme kaybına veya retina dekolmanına yol açabilir[14]. Kritik bir komplikasyon olan diyabetik makula ödemi (DME), detaylı görmeden sorumlu retinanın merkezi kısmı olan makulanın şişmesini içerir ve diyabetli hastaların %8,2’sinde yaygındır[14], merkezi görme keskinliğini doğrudan etkiler [14].
Tanısal Değerlendirme ve Şiddet Evrelemesi
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Şiddet Evrelemesi”Diyabetik retinopatinin tanısı ve evrelemesi, karakteristik retinal değişikliklerin belirlenmesini sağlayan kapsamlı oftalmolojik muayenelere öncelikli olarak dayanır. Bu klinik değerlendirmeler, DR’nin şiddetini hafif NPDR’den şiddetli PDR ve DME’ye kadar sınıflandırmaya yardımcı olur [14]. Doğrudan gözlemin ötesinde, epidemiyolojik çalışmalar risk faktörlerini belirlemek ve etkili önleyici stratejiler geliştirmek için kritik araçlardır; genetik çalışmalar ise DR ilerlemesinde rol oynayan altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamaya ve spesifik genetik yolları tanımlamaya katkıda bulunur [13]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), DR ile ilişkili loküsleri tanımlamak için kullanılmıştır; bu çalışmalar sıklıkla diyabet süresi ve hemoglobin A1c gibi biyobelirteçlerle ölçülen glisemik kontrol gibi faktörleri dikkate almıştır[4]. DR’nin şiddeti kalıtsal bir özelliktir ve hastalığın daha şiddetli formlarında daha büyük bir genetik bileşen gözlenmektedir [5].
Heterojenite ve Prognostik Göstergeler
Section titled “Heterojenite ve Prognostik Göstergeler”Diyabetik retinopati, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle bireyler arasında önemli değişkenlik gösterir. DR şiddetinin kalıtılabilirlik özelliği, tip 1 ve tip 2 diyabetli bireylerde hem ikiz hem de aile çalışmalarıyla doğrulanmıştır[13]. Bireyler arası farklılıklar ayrıca yaşa bağlı değişiklikler ve etnik varyasyonlarda da kendini gösterir; genetik çalışmalar bu fenotipik çeşitliliği yakalamak için genellikle farklı atalardan gelen popülasyonlarda yürütülür [4]. DR ile ilişkili genetik faktörlerin belirlenmesi, bireysel riski tahmin etmeye, klinik önleme stratejilerine rehberlik etmeye ve farmakolojik müdahaleler için potansiyel moleküler hedefler önermeye yardımcı olabileceği için tanısal olarak önemlidir [13]. Ayrıca, DR; tip 2 diyabet ve böbrek hastalığı da dahil olmak üzere diğer kompleks özelliklerle genetik temelleri veya eş düzenlemeyi paylaşabilir, bu da daha geniş sistemik çıkarımlara işaret etmektedir[8].
Teşhis
Section titled “Teşhis”Diyabetik retinopati (DR), öncelikli olarak oftalmolojik değerlendirmeye odaklanan ve genetik bilgilerle desteklenen, çok yönlü bir tanı yaklaşımı gerektiren, diyabetin ilerleyici bir mikrovasküler komplikasyonudur. Retinal mikrovaskülatürdeki patofizyolojik değişikliklerle karakterizedir ve diyabetik hastalarda en sık görülen göz komplikasyonu olup, sıklıkla körlüğe yol açar. Diyabetin süresi ve glisemik kontrol derecesi önemli risk faktörleri olup, glikoz disregülasyonunun hastalığın ilerlemesindeki merkezi rolünü vurgulamaktadır[4].
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Diyabetik retinopati, glisemik kontrol gibi çevresel faktörlerin yanı sıra önemli bir genetik bileşen tarafından da etkilenen karmaşık bir durum olup, çalışmalar hem tip 1 hem de tip 2 diyabette kalıtsal doğasını doğrulamaktadır[13]. Genetik çalışmalar, bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunan altta yatan biyolojik mekanizmaları ve yolları ortaya çıkarmak için esastır [13]. Bu genetik yatkınlık, hastalığın daha şiddetli formlarında sıklıkla daha büyük bir bileşen olarak ortaya çıkar [13]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), diyabetik retinopati ile ilişkili belirli genetik lokusları ve düzenleyici elementleri tanımlamıştır. Örneğin, araştırmalar uzun intergenik kodlama yapmayan RNA (lncRNA) ile potansiyel bir ilişki öne sürmüş, genomun kodlama yapmayan bölgelerinin hastalık gelişiminde düzenleyici bir rol oynayabileceğini belirtmiştir[3]. Ek olarak, Complement Factor H (CFH) ve Complement Factor B (CFB) gibi genlerdeki varyantlar, tip 2 diyabetli hastalarda retinopati ile ilişkilendirilmiş, patogenezinde immün ve inflamatuar düzenleyici ağların rol oynadığını düşündürmektedir[18]. Hemoglobin A1c’nin ortak genetik belirleyicilerinin tip 2 diyabet riski üzerindeki etkisi, hem diyabeti hem de vasküler sonuçlarını etkileyen ortak bir genetik temele de işaret etmektedir[19].
Moleküler Yollar ve Vasküler Hasar
Section titled “Moleküler Yollar ve Vasküler Hasar”Diyabetik retinopatinin ilerlemesi, mikrovasküler hasara yol açan çeşitli kritik moleküler ve hücresel yolları içerir. Bu yollardan biri, NADPH Oksidaz 4 (NOX4) geninin tip 2 diyabette şiddetli diyabetik retinopati ile ilişkilendirildiği oksidatif stresi içerir[13]. NOX4, retinadaki hücresel hasara ve enflamasyona katkıda bulunan reaktif oksijen türlerinin üretiminde anahtar bir enzimdir. Hücre proliferasyonu, diferansiyasyonu ve anjiyogenez için kritik bir yol olan Wnt sinyalizasyonundaki anormallikler de, diyabetik retinopati dahil olmak üzere birden fazla göz hastalığına yatkınlığa yol açan altta yatan mekanizmalar olarak rol oynamaktadır[20]. Ayrıca, enflamatuar yanıtlar vasküler patolojide önemli bir rol oynamaktadır. Diyabetik retinopatili hastalarda lenfositlerde değişmiş L-selektin ekspresyonu ve endotele artan yapışma görülür; bu da vasküler disfonksiyona katkıda bulunan artmış bir enflamatuar durumu düşündürmektedir [21]. CFH ve CFB gibi biyomolekülleri içeren kompleman sistemi de aktive olur, enflamasyonu daha da şiddetlendirir ve kan-retina bariyerinin bozulmasına, ardından gelen vasküler sızıntıya ve neovaskülarizasyona katkıda bulunur. Bu moleküler düzensizlikler, perisit kaybı, endotelyal hücre disfonksiyonu ve anormal damar büyümesi dahil olmak üzere retinal mikrovaskülatürde gözlenen karakteristik değişikliklere topluca katkıda bulunur.
Sistemik Sonuçlar ve Pleiotropik Mekanizmalar
Section titled “Sistemik Sonuçlar ve Pleiotropik Mekanizmalar”Diyabetik retinopati izole bir oküler durum değil, aksine sıklıkla diyabetin daha geniş sistemik sonuçlarını, özellikle de mikrovaskülatürü etkileyen sonuçlarını yansıtır. Tip 2 diyabetin (T2D) altında yatan genetik mimari, diğer kompleks özellikler ve vasküler sonuçlarla ortak risk lokuslarını paylaşarak, belirli genetik varyantların birden fazla ilişkili durumu etkilediği pleiotropik mekanizmalar önermektedir[8]. Bu ortak genetik temel, diyabetik retinopati ile diyabetik nefropati gibi diğer mikrovasküler komplikasyonlar arasındaki örtüşmede açıkça görülmektedir; tip 1 diyabette böbrek hastalığı için duyarlılık lokusları tanımlanmıştır[22]. Bu durumlar arasındaki bağlantı, kronik hiperglisemi ve ilişkili metabolik düzensizliğin çeşitli organ sistemlerini etkilediğini ve benzer vasküler hasar modellerine yol açtığını vurgulamaktadır. Örneğin, obezite ve tip 2 diyabet ile ilişkisi bilinen FTO geni içindeki bir varyant, Japon hastalarda diyabetik nefropatiye karşı duyarlılık da kazandırarak, bu sistemik ve pleiotropik bağlantıları daha da açıklamaktadır[23]. Bu ortak genetik belirleyicileri ve biyolojik yolları tanımlamak, diyabetik komplikasyonların sistemik doğasına dair içgörüler sağlamakta ve farklı etkilenen organlardaki ortak mekanizmaları hedefleyen terapötik stratejiler için potansiyel yollar sunmaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Metabolik Disregülasyon ve Oksidatif Stres
Section titled “Metabolik Disregülasyon ve Oksidatif Stres”Yüksek glikoz metabolizması, diabetik retinopati dahil olmak üzere çeşitli göz hastalıklarına yatkınlığa katkıda bulunan temel bir altta yatan mekanizmadır[20]. Bu disregülasyon, retinal hücreler içindeki enerji metabolizmasını etkileyerek hücresel strese ve hasara yol açar. NADPH Oksidaz 4 (NOX4) geni, tip 2 diyabette şiddetli diabetik retinopati ile ilişkilidir[13]. NOX4’ün katılımı, reaktif oksijen türleri üretimi aracılığıyla artmış oksidatif stresin, hastalığın patogenezinde kritik bir rol oynadığını ve diyabetik retinal ortamda anahtar bir yolak disregülasyonunu temsil ettiğini düşündürmektedir.
Hücresel Sinyalleşme ve Gelişimsel Yollar
Section titled “Hücresel Sinyalleşme ve Gelişimsel Yollar”Wnt sinyalleşmesi gibi kritik sinyalleşme yollarındaki anormallikler, diyabetik retinopati dahil olmak üzere çok sayıda göz hastalığına yatkınlığa yol açan altyatan mekanizmalar olarak tanımlanmıştır[20]. Bu yolak, retinanın düzgün gelişimi için hayati öneme sahiptir ve disregülasyonu, retinada gözlenen patolojik değişikliklere katkıda bulunabilir. Karmaşık hücre içi sinyalleşme kaskatları ve reseptör aktivasyonu ile modüle edilen gelişimsel süreçlerdeki bu tür bozulmalar, bozulmuş düzenleyici mekanizmaların diyabetik retinopatinin karakteristik yapısal ve işlevsel bozulmasına nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Genetik ve Transkripsiyonel Regülatör Mekanizmalar
Section titled “Genetik ve Transkripsiyonel Regülatör Mekanizmalar”Genetik faktörler, bir bireyin diyabetik retinopatiye yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Çalışmalar, Japon popülasyonunda diyabetik retinopati ile uzun intergenik kodlamayan bir RNA (lincRNA) arasında potansiyel bir ilişki tanımlamıştır[3]. LincRNA’lar gen regülasyonunda rol almaktadır; bu da, bunların disregülasyonunun retinal sağlık için kritik olan gen ekspresyonu paternlerini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, hemoglobin A1c’nin yaygın genetik belirleyicileri, tip 2 diyabet riskini etkilemekte; bu da sırasıyla metabolik ortamı ve diyabetik retinopatiye yatkınlığı etkilemektedir[4].
Yollar Arası Çapraz Konuşma ve Pleiotropik Etkiler
Section titled “Yollar Arası Çapraz Konuşma ve Pleiotropik Etkiler”Diyabetik retinopati, genellikle metabolik ve genetik faktörlerin daha geniş sistem düzeyinde bir entegrasyonunu yansıtır. Tip 2 diyabet ile vasküler sonuçlar ve diyabetik nefropati dahil diğer kompleks özellikler arasında olası bir eş-düzenleme veya ortak bir genetik temel olduğuna dair kanıtlar bulunmaktadır[8]. Bu durum, glukoz metabolizması gibi bir sistemdeki düzensizliğin birden fazla organda pleiotropik etkilere yol açabileceği önemli yol çapraz konuşmasını ve ağ etkileşimlerini göstermektedir. Ortak genetik yatkınlık, genel genetik yatkınlıkların çoklu diyabetle ilişkili komplikasyonların ortaya çıkışını etkilediği hiyerarşik bir düzenlemeyi vurgulamaktadır.
Popülasyon Çalışmaları
Section titled “Popülasyon Çalışmaları”Diyabetik retinopati (DR), diyabetin önemli bir mikrovasküler komplikasyonudur ve prevalansı ile ilişkili risk faktörleri farklı popülasyonlarda kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Küresel epidemiyolojik çalışmalar, yaygın etkisini ortaya koymuş ve anahtar demografik ve klinik korelasyonları tanımlamıştır. Örneğin, kapsamlı bir derleme, diyabetik retinopatinin küresel prevalansını ve başlıca risk faktörlerini vurgulamış[24], hastalığın önemli halk sağlığı yükünü ortaya koymuştur. Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan araştırmalar, yetişkinler arasındaki DR prevalansını detaylandırmış [25], Avustralya’da ise çalışmalar, Avustralya popülasyonunda DR prevalansını ve onunla ilişkili faktörleri incelemiştir [26]. Wisconsin Diyabetik Retinopati Epidemiyolojik Çalışması gibi uzunlamasına çalışmalar, DR’nin zaman içindeki prevalansını ve riskini karakterize etmede etkili olmuş, tanı anındaki yaş gibi faktörleri belirtmiştir[27]. Bu büyük ölçekli araştırmalar, diyabetin süresi ve glisemik kontrolü, DR gelişimi ve ilerlemesinin kritik belirleyicileri olarak tutarlı bir şekilde işaret etmektedir [4].
Genetik yatkınlık, diyabetik retinopatinin gelişimi ve şiddetinde hayati bir rol oynamaktadır; çok sayıda genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) ile popülasyona özgü ve çok etnikli lokuslar tanımlanmıştır. Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND-Eye) çalışması gibi kalıtım çalışmaları, DR şiddetinin kalıtsal yapısını göstermiş [5], ilerleyici diyabetik retinopatinin kalıtımını doğrulayan başka araştırmalar da yapılmıştır [28]. Popülasyonlar arası karşılaştırmalar, farklı genetik manzaralar ortaya koymaktadır; örneğin, Japon popülasyonunda yapılan bir GWAS, uzun intergenik kodlamayan bir RNA ile potansiyel ilişkiler tanımlamış [3], Çin popülasyonunda yapılan ayrı bir GWAS ise diyabetik retinopati ile genetik bağlantıları ortaya çıkarmayı amaçlamıştır[6]. Ayrıca, çok etnikli GWAS çalışmaları, DR’nin genetik belirleyicilerini araştırmış, diyabet süresi ve glisemik kontrol gibi faktörleri göz önünde bulundurmuştur [4]. Bu çalışmalar Afrika popülasyonlarını da kapsayacak şekilde genişlemiş, Afrikalılarda ilerleyici diyabetik retinopati için yapılan bir GWAS belirli lokusları tanımlamış[29], hastalığın genetik mimarisini anlamada çeşitli kohortların önemini vurgulamıştır. Tip 2 diyabetli Kafkas hastalarda yapılan bir meta-analiz, NADPH Oxidase 4 (NOX4) geni ile şiddetli diyabetik retinopati arasında bir ilişki tanımlamış, birden fazla Avrupa ve Avustralya kohortundan elde edilen verileri entegre etmiştir[13].
Diyabetik retinopati üzerine popülasyon çalışmaları, karmaşık etiyolojisini anlamak için sıkça büyük ölçekli kohortlardan ve gelişmiş metodolojilerden yararlanmaktadır. Bu anlayışa katkıda bulunan başlıca kohortlar arasında Wisconsin Diyabetik Retinopati Epidemiyolojik Çalışması, Blue Mountains Göz Çalışması, Kardiyovasküler Sağlık Çalışması ve Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) çalışması yer almaktadır; bu çalışmalar prevalans, risk faktörleri ve DR’nin daha geniş kardiyovasküler sağlık ile ilişkisi hakkında bilgiler sağlamıştır[27]. Genetik araştırmalarda yer alan diğer önemli kohortlar arasında Lifelines Kohort Çalışması, Scania Diyabet Kayıt Sistemi, Avustralya DR Genetiği Vaka-Kontrol Çalışması, Finlandiya Diyabetik Nefropati Çalışması ve Diyabette Böbrek Genetiği Çalışması/Diyabet Müdahaleleri ve Komplikasyonları Epidemiyolojisi yer almaktadır [4]. Metodolojik olarak, çalışmalar sıklıkla yeni yatkınlık lokuslarını aramak için GWAS kullanır; hastalık süresi ve glisemik kontrolden etkilenen karmaşık özellikleri açıklamak için sorumluluk eşik modellemesinin yanı sıra[4]. Birden fazla kohortta, çoğu zaman binlerce katılımcıyı içermesiyle meta-analizlerin kullanılması, istatistiksel gücü ve bulguların genellenebilirliğini artırır; ancak çalışmalar arasında DR için farklı tanı kriterlerinin dikkatlice değerlendirilmesi, doğru sentez için hayati öneme sahiptir [13]. Uzunlamasına gözlemsel çalışmalardan çoklu soy genetik analizlerine kadar bu çeşitli çalışma tasarımları, diyabetik retinopatinin kapsamlı bir popülasyon düzeyinde anlaşılmasına topluca katkıda bulunmaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs7903146 rs34872471 | TCF7L2 | İnsülin clinical laboratory measurement glucose measurement body mass index type 2 diabetes mellitus type 2 diabetes mellitus metabolic syndrome |
| rs1421085 | FTO | body mass index Obezite energy intake pulse pressure measurement lean body mass |
| rs7630554 rs9859406 rs11711477 | IGF2BP2 | thyroid stimulating hormone amount Drugs used in diabetes use measurement Diyabetes Mellitus Drugs used in diabetes use measurement type 2 diabetes mellitus Diyabetik Retinopati |
| rs10811661 | CDKN2B-AS1 | type 2 diabetes mellitus blood glucose amount blood glucose amount body mass index body mass index HbA1c measurement |
| rs9274619 | HLA-DQB1 | Diyabetik Retinopati actinic keratosis |
| rs1801214 rs9457 | WFS1 | type 2 diabetes mellitus life span trait Diyabetik Nöropati type 2 diabetes nephropathy Diyabetik Polinöropati |
| rs2237897 rs234864 | KCNQ1 | type 2 diabetes mellitus disposition index measurement glucose homeostasis trait body mass index body weight type 1 diabetes mellitus |
| rs4933736 | Y_RNA - EXOC6 | type 2 diabetes nephropathy Diyabetik Retinopati HbA1c measurement |
| rs9274830 | HLA-DQB1 - MTCO3P1 | Diyabetik Retinopati |
| rs9348441 | CDKAL1 | glucose measurement HbA1c measurement type 2 diabetes mellitus Gestasyonel Diyabet Diyabetes Mellitus Drugs used in diabetes use measurement |
Diyabetik Retinopati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Diyabetik Retinopati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak diyabetik retinopatinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ebeveynlerimde DR var; ben de kesinlikle yakalanacak mıyım?
Section titled “1. Ebeveynlerimde DR var; ben de kesinlikle yakalanacak mıyım?”Mutlaka değil, ancak riskiniz daha yüksek. Araştırmalar, diyabetik retinopatinin şiddetinin güçlü bir kalıtsal bileşene sahip olduğunu, yani ailelerde aktarılan genetik faktörlerin bir rol oynadığını göstermektedir. Ancak, bu basit bir “evet ya da hayır” kalıtımı değildir; diyabetinizi iyi yönetmek ve düzenli göz muayeneleri yaptırmak kritik koruyucu adımlardır.
2. Kan şekerimi iyi yönetiyorum ama yine de DR hakkında endişeleniyorum. Neden?
Section titled “2. Kan şekerimi iyi yönetiyorum ama yine de DR hakkında endişeleniyorum. Neden?”Mükemmel glisemik kontrolle bile, bazı bireyler genetikleri nedeniyle daha yatkındır. Yüksek kan şekeri önemli bir faktör olsa da, genetik varyantlar retinal kan damarlarınızın diyabete nasıl tepki verdiğini etkileyebilir, glikoz seviyelerinizi ne kadar iyi yönettiğinize bakılmaksızın riskinizi artırabilir. Bu durum, genleriniz ve yaşam tarzınız arasındaki karmaşık etkileşimi vurgulamaktadır.
3. Etnik kökenim DR’ye daha yatkın olmama neden oluyor mu?
Section titled “3. Etnik kökenim DR’ye daha yatkın olmama neden oluyor mu?”Evet, etnik kökeniniz riskinizi etkileyebilir. Genetik çalışmalar, Japon, Çinli ve Afrikalı bireyler dahil olmak üzere çeşitli popülasyonlarda diyabetik retinopati ile ilişkili belirli risk faktörleri ve lokuslar tanımlamıştır. Çok etnisiteli çalışmalar ortaya çıkarken, bir gruptan elde edilen bulgular başka bir gruba tamamen uygulanamayabilir; bu da genetik farklılıkların bir rol oynayabileceğini göstermektedir.
4. Bir DNA testi, şiddetli DR geliştirip geliştirmeyeceğimi tahmin edebilir mi?
Section titled “4. Bir DNA testi, şiddetli DR geliştirip geliştirmeyeceğimi tahmin edebilir mi?”Şu anda, bir DNA testi şiddetli DR’yi kesin olarak tahmin edemese de, genetik araştırmalar bu yönde ilerlemektedir. Bilim insanları, GRB2 geninin yakınındaki veya NOX4’deki varyasyonlar gibi, artmış risk veya şiddetle ilişkili belirli genetik belirteçler tanımlamaktadır. Amaç, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmeleri geliştirmektir; ancak yaygın klinik kullanım için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
5. DR’ım neden arkadaşımınkinden daha hızlı ilerliyor gibi görünüyor?
Section titled “5. DR’ım neden arkadaşımınkinden daha hızlı ilerliyor gibi görünüyor?”DR ilerleme hızı, bireysel genetik farklılıklardan etkilenebilir. Kan şekeri kontrolü ve diyabet süresi gibi faktörlerin ötesinde, benzersiz genetik yapınız retinal kan damarlarınızın ne kadar hızlı hasar gördüğünü ve hastalığın nasıl ilerlediğini etkileyebilir. Bu durum, benzer diyabet yönetimine sahip kişilerin neden farklı hastalık seyirleri deneyimleyebileceğini açıklamaktadır.
6. Diyabetimi Kusursuz Kontrol Edersem Yine de DR Gelişebilir mi?
Section titled “6. Diyabetimi Kusursuz Kontrol Edersem Yine de DR Gelişebilir mi?”Ne yazık ki, evet, mümkündür. Mükemmel kan şekeri kontrolü, riskinizi azaltmak için en önemli adım olsa da, bunu tamamen ortadan kaldırmaz. Genetik yatkınlık, bireysel duyarlılıkta önemli bir rol oynar; yani bazı insanlar, titiz diyabet yönetimine rağmen bile retinal hasara karşı genetik olarak daha savunmasızdır.
7. Ailemde DR öyküsü yok, ancak ben yakalandım. Nasıl?
Section titled “7. Ailemde DR öyküsü yok, ancak ben yakalandım. Nasıl?”Bu durum, DR’nin karmaşık doğasına işaret etmektedir; zira tüm genetik risk aile öyküsünde kolayca görünür olmayabilir. Yeni genetik varyantlar ortaya çıkabilir. Veya, belirgin bir aile öyküsü olmasa bile, kişisel diyabet deneyiminizle birleştiğinde yatkınlığınızı artıran yaygın genetik faktörlerin bir kombinasyonuna sahip olabilirsiniz. Çevresel faktörler de rol oynar.
8. Günlük alışkanlıklarım, DR için genetik riskimi etkiler mi?
Section titled “8. Günlük alışkanlıklarım, DR için genetik riskimi etkiler mi?”Günlük alışkanlıklarınız, temel genetik kodunuzu değiştirmez, ancak genlerinizin kendilerini nasıl ifade ettiğini ve çevrenizle nasıl etkileşim kurduğunu derinden etkiler. Kalıtsal risk faktörlerinizi değiştiremeseniz de, yaşam tarzı seçimleri aracılığıyla kan şekeri, kan basıncı ve lipidlerin sıkı yönetimi, bu genetik yatkınlıklarınetkisini önemli ölçüde azaltabilir.
9. Bazı diyabetikler neden DR geliştirirken, benzer şeker seviyelerine sahip diğerleri geliştirmez?
Section titled “9. Bazı diyabetikler neden DR geliştirirken, benzer şeker seviyelerine sahip diğerleri geliştirmez?”Bu fark genellikle bireysel genetik yatkınlığa dayanır. Karşılaştırılabilir diyabet süresi ve glisemik kontrol olsa bile, bazı genetik varyantlar belirli kişilerin retinal kan damarlarını yüksek kan şekerinden kaynaklanan hasara karşı daha savunmasız hale getirebilirken, diğerleri daha dirençlidir. Bu “eksik kalıtım”, devam eden araştırmaların önemli bir alanıdır.
10. Uzun Süreli Diyabetim Olması DR Geliştireceğimi Garanti Eder mi?
Section titled “10. Uzun Süreli Diyabetim Olması DR Geliştireceğimi Garanti Eder mi?”Hayır, mutlaka değil. Diyabetin süresi önemli bir risk faktörü olsa da, DR geliştireceğinizi garanti etmez. Genetik yapınız, bireysel yatkınlığınızı belirlemede önemli bir rol oynar. Uzun süreli diyabeti olan bazı kişiler, kısmen koruyucu genetik faktörler sayesinde hiçbir zaman şiddetli DR geliştirmeyebilirken, diğerleri ise daha erken geliştirir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Imamura, M., et al. “Genome-Wide Association Studies Identify Two Novel Loci Conferring Susceptibility to Diabetic Retinopathy in Japanese Patients with Type 2 Diabetes.”Hum Mol Genet, vol. 30, no. 10, 2021, pp. 799-808.
[2] Jensen, R. A., et al. “Genome-wide association study of retinopathy in individuals without diabetes.”PLoS One, vol. 8, no. 2, 2013, p. e54232.
[3] Awata, T. et al. “A genome-wide association study for diabetic retinopathy in a Japanese population: potential association with a long intergenic non-coding RNA.”PLoS One, vol. 9, no. 11, 2014, e111715.
[4] Pollack, S. et al. “Multiethnic Genome-wide Association Study of Diabetic Retinopathy using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control.”Diabetes, vol. 68, no. 2, 2019, pp. 384-394.
[5] Arar, N. H., et al. “Heritability of the severity of diabetic retinopathy: the FIND-Eye study.”Invest Ophthalmol Vis Sci, vol. 49, no. 9, 2008, pp. 3839-3845.
[6] Sheu, W. H., et al. “Genome-wide association study in a Chinese population with diabetic retinopathy.”Hum Mol Genet, vol. 22, no. 15, 2013, pp. 3165-3173.
[7] Looker, H. C., et al. “Genome-wide linkage analyses to identify Loci for diabetic retinopathy.”Diabetes, vol. 56, 2007, pp. 1160–1166.
[8] Vujkovic, M. et al. “Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis.” Nat Genet, vol. 52, no. 7, 2020, pp. 680-91.
[9] Zheng, X., et al. “Association of type 2 diabetes susceptibility genes (TCF7L2, SLC30A8, PCSK1 and PCSK2) and proinsulin conversion in a Chinese population.”Molecular Biology Reports, vol. 39, no. 1, 2012, pp. 17-23.
[10] Pollack, Sarah, et al. “Multiethnic Genome-wide Association Study of Diabetic Retinopathy using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control.”Diabetes, vol. 67, no. 12, 2018, pp. 2707-2720.
[11] Graham, P. S., et al. “Genome-wide association studies for diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.”BMC Med Genet, vol. 19, no. 1, 2018, p. 38.
[12] Ustinova, M. et al. “Novel susceptibility loci identified in a genome-wide association study of type 2 diabetes complications in population of Latvia.” BMC Med Genomics, vol. 14, no. 1, 2021, p. 10.
[13] Meng, W. et al. “A genome-wide association study suggests new evidence for an association of the NADPH Oxidase 4 (NOX4) gene with severe diabetic retinopathy in type 2 diabetes.”Acta Ophthalmol, 2018.
[14] Graham, P. S. et al. “Genome-wide association studies for diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.”BMC Medical Genetics, vol. 20, 2019, p. 77.
[15] Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. “Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs–an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report number 10.”Ophthalmology, vol. 98, 1991, pp. 786–806.
[16] van Leiden, H. A. et al. “Blood pressure, lipids, and obesity are associated with retinopathy: the Hoorn study.”Diabetes Care, vol. 25, no. 8, 2002, pp. 1320–1325.
[17] Hammes, H. P. et al. “Risk factors for retinopathy and DME in type 2 diabetes-results from the German/Austrian DPV database.”PLoS One, vol. 10, no. 7, 2015, e0132492.
[18] Wang, J. et al. “Association of CFH and CFB gene polymorphisms with retinopathy in type 2 diabetic patients.”Mediators Inflamm, 2013, p. 748435.
[19] Wheeler, E. et al. “Impact of common genetic determinants of hemoglobin A1c on type 2 diabetes risk and diagnosis in ancestrally diverse populations: a transethnic genome-wide meta-analysis.”PLoS Med, vol. 14, 2017.
[20] Xue, Z. et al. “Genome-wide association meta-analysis of 88,250 individuals highlights pleiotropic mechanisms of five ocular diseases in UK Biobank.” EBioMedicine, vol. 93, 2023.
[21] MacKinnon, J.R. et al. “Altered L-selectin expression in lymphocytes and increased adhesion to endothelium in patients with diabetic retinopathy.”Br J Ophthalmol, vol. 88, no. 9, 2004, pp. 1137-1141.
[22] Sandholm, N. et al. “New susceptibility loci associated with kidney disease in type 1 diabetes.”PLoS Genet, vol. 8, no. 9, 2012, e1002921.
[23] Taira, M. et al. “A variant within the FTO confers susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes.” PLoS One, vol. 13, no. 12, 2018, e0208654.
[24] Yau, J. W. et al. “Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy.”Diabetes Care, vol. 35, no. 3, 2012, pp. 556–564.
[25] Kempen, J. H., et al. “The prevalence of diabetic retinopathy among adults in the United States.”Archives of Ophthalmology, vol. 122, no. 4, 2004, pp. 552-563.
[26] Tapp, R. J., et al. “The prevalence of and factors associated with diabetic retinopathy in the Australian population.”Diabetes Care, vol. 26, no. 6, 2003, pp. 1731-1737.
[27] Klein, R. et al. “The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years.”Archives of Ophthalmology, vol. 102, 1984, pp. 520–526.
[28] Hietala, K., et al. “Heritability of proliferative diabetic retinopathy.”Diabetes, vol. 57, no. 8, 2008, pp. 2176-2180.
[29] Liu, C., et al. “Genome-wide association study for proliferative diabetic retinopathy in Africans.”NPJ Genom Med, vol. 4, 2019, p. 20.