Diyabetik Nöropati
Diyabetik nöropati, hem tip 1 hem de tip 2 diyabetin yaygın ve ciddi bir komplikasyonudur; vücudun çeşitli bölgelerini etkileyebilen sinir hasarı ile karakterizedir. Yüksek kan glukoz düzeylerine uzun süreli maruz kalmaktan kaynaklanır ve bu da vücuttaki sinir liflerine zarar verebilir. Bu durum ilerleyicidir ve bir kişinin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkileyebilir.
Diyabetik nöropatinin biyolojik temeli, metabolik disfonksiyon ve genetik yatkınlıklar arasındaki karmaşık etkileşimleri içerir. Kronik hiperglisemi, sinir hücrelerine ve destekleyici yapılarına zarar veren biyokimyasal değişikliklere yol açan birincil bir etkendir. Ancak, hiperglisemi tek başına, benzer glisemik kontrole sahip olsalar bile, bazı diyabetli bireylerde neden nöropati gelişirken diğerlerinde gelişmediğini tam olarak açıklamaz. Bu durum, genetik faktörlerin diyabet bağlamında bir bireyin sinir hasarına yatkınlığını belirlemede kritik bir rol oynadığını düşündürmektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) dahil olmak üzere araştırmalar, tip 2 diyabette artmış periferik nöropati riski ile ilişkili, örneğin kromozom 2q24 üzerindeki bir lokus gibi, belirli genetik lokusları tanımlamaya başlamıştır[1]. Bu genetik etkileri anlamak, sinir hasarında yer alan moleküler yollara ilişkin içgörüler sağlayabilir ve potansiyel olarak yeni terapötik hedeflere yol açabilir [1].
Klinik olarak, diyabetik nöropati farklı şekillerde kendini gösterebilir; distal simetrik polinöropati en yaygın prezantasyondur. Bu form tipik olarak önce ayakları ve elleri etkiler, uyuşma, karıncalanma, yanma ve elektrik çarpması gibi ağrı dahil olmak üzere bir dizi semptoma, ayrıca dokunma, sıcaklık ve propriyosepsiyon (vücut pozisyonu farkındalığı) duyusu kaybına da yol açar[1]. Bu semptomlar genellikle distalde başlar ve proksimale doğru yayılır [1]. Diyabetik nöropatinin diğer formları otonom sinir sistemini etkileyerek sindirim, kalp atış hızı, kan basıncı ve cinsel fonksiyon ile ilgili sorunlara yol açabilir. Hiperglisemi dışında, bilinen diğer risk faktörleri arasında diyabet süresi, yaş, dislipidemi, hipertansiyon, obezite, boy ve sigara kullanımı yer almaktadır[1]. Erken tanı ve yönetim, ayak ülserleri ve amputasyonlar gibi daha fazla ilerlemeyi ve ciddi komplikasyonları önlemek için çok önemlidir.
Diyabetik nöropatinin sosyal önemi, diyabetli kişiler arasındaki yüksek prevalansı ve zayıflatıcı etkileri nedeniyle büyüktür. Küresel olarak engelliliğe, yaşam kalitesinin düşmesine ve sağlık hizmetleri maliyetlerinin artmasına önemli ölçüde katkıda bulunur. Durumla ilişkili kronik ağrı ve duyu kaybı, günlük aktiviteleri, istihdamı ve sosyal etkileşimleri bozabilir. Ayrıca, ayak enfeksiyonları ve amputasyonlar gibi ciddi komplikasyon riski, sağlık sistemleri ve bireyler üzerinde önemli bir yük oluşturur. Diyabetik nöropatinin genetik temelleri ve moleküler mekanizmaları üzerine devam eden araştırmalar, bu önemli halk sağlığı sorununu hafifletmek amacıyla daha etkili önleme stratejileri, tanı araçları ve tedaviler geliştirmek için hayati önem taşımaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Diyabetik nöropatinin genetik temellerini anlamak karmaşıktır ve mevcut araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen bazı içsel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar; metodolojik zorlukları, fenotipik tanımları, popülasyon çeşitliliğini ve hastalığın kendi karmaşık doğasını kapsamaktadır.
Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Değerlendirmeler”Birçok çalışma, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genellikle örneklem büyüklükleri ile sınırlıdır; bu durum, küçük etki büyüklüklerine sahip genetik varyantları saptamak için istatistiksel gücü sınırlayabilir veya tam tersine, başlangıçta tanımlanan lokuslar için etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir. Benzer şekilde, SLC30A8 (Solute Carrier Family 30 Member 8), rs11558471 ve rs13266634 gibi varyantları ile, beta hücreleri içinde insülinin uygun şekilde depolanması ve salgılanması için gerekli bir çinko taşıyıcısını kodlar. SLC30A8’deki genetik varyasyonlar, tip 2 diyabet duyarlılığı ve proinsülin dönüşümü ile ilişkilendirilmiştir[2]. CDKAL1 (CDK5 Regulatory Subunit Associated Protein 1 Like 1), rs7766070 ve rs9368222 varyantları dahil olmak üzere, tRNA modifikasyonunda rol oynar, beta-hücre fonksiyonunu ve insülin salgılanmasını etkiler. KCNQ1 geni, rs2237897 gibi varyantları ile, beta hücrelerinden insülin salınımını düzenlemek için önemli bir potasyum kanalını kodlar. Bu genlerden etkilenen insülin salgılanması ve etkisinin düzensizliği, diyabetik nöropatinin birincil itici gücü olan kronik hiperglisemiye katkıda bulunur.
Diğer genler, obezite ve çeşitli diyabetik komplikasyonların gelişimi dahil olmak üzere daha geniş metabolik süreçlerde rol oynamaktadır.FTOgeni (Fat Mass and Obesity Associated),rs1421085 ve rs11642015 gibi varyantları ile, obezite ve artmış tip 2 diyabet riski ile güçlü ilişkisi nedeniyle yaygın olarak tanınır. Kesin mekanizması hala açıklığa kavuşturulmakla birlikte,FTO enerji homeostazı ve adipogenezde rol oynar. FTO lokusundaki varyantlar, diyabetin yaygın bir mikrovasküler komplikasyonu olan diyabetik nefropati ile önemli ölçüde ilişkilendirilmiştir [3]. Başka bir gen olan IGF2BP2(Insulin Like Growth Factor 2 MRNA Binding Protein 2),rs13092876 ve rs9859406 varyantlarını içeren, mRNA stabilitesini ve translasyonunu düzenleyen, glikoz metabolizması ve pankreatik beta-hücre gelişiminde rol oynayan bir RNA bağlayıcı proteinini kodlar. Bu genler, metabolik sağlığı ve T2D’ın başlangıcını etkileyerek, diyabetik nöropatinin temelini oluşturan kronik hiperglisemi ve metabolik strese dolaylı olarak katkıda bulunur.
Daha fazla genetik lokus, çeşitli hücresel yollar aracılığıyla diyabet komplikasyonlarının karmaşık tablosuna katkıda bulunur. CDKN2B-AS1 (Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2B Antisense RNA 1), bir antisens uzun kodlamayan RNA olup, rs10811662 ve rs10811660 gibi varyantları ile, hücre döngüsü düzenlemesinde rol oynayan genlerin yakınında bulunur ve T2D ile vasküler hastalıkla ilişkilendirilmiştir, sinir fonksiyonu için kritik olan endotel sağlığını potansiyel olarak etkileyerek. WFS1(Wolframin ER Transmembrane Glycoprotein),rs1801214 ve rs734312 gibi varyantları ile, beta hücrelerinde endoplazmik retikulum fonksiyonu için hayati öneme sahiptir ve işlev bozukluğu beta-hücre ölümüne ve diyabetin şiddetli bir formu olan Wolfram sendromuna yol açabilir. JAZF1 geni (JAZF Zinc Finger 1), rs1708302 ve rs182533474 varyantları dahil olmak üzere, transkripsiyonel düzenlemede rol oynar ve glikoz homeostazı ile T2D duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir. Son olarak,COBLL1 (Cordon-Bleu Like 1), rs10195252 ve rs13389219 varyantları ile, işlevleri daha az anlaşılan ancak T2D riski ile ilişkilendirilmiş bir gendir ve metabolik düzenlemeyle ilgili hücresel sinyal yollarında bir rol oynadığını düşündürmektedir. Topluca, bu varyantlar diyabetin ve nöropatik komplikasyonlarının altında yatan çok yönlü genetik mimariyi vurgulamaktadır.
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Diyabetik Nöropatiyi Tanımlamak ve Spektrumu
Section titled “Diyabetik Nöropatiyi Tanımlamak ve Spektrumu”Diyabetik nöropati, diyabetin önemli bir uzun dönem mikrovasküler komplikasyonudur ve çeşitli klinik belirtilere yol açan sinir hasarı ile karakterizedir[4]. Kavramsal olarak, tek bir klinik antite yerine bir dizi bozukluk spektrumunu temsil eder; burada sürekli hiperglisemi ve ilişkili metabolik bozukluklar ilerleyici sinir disfonksiyonuna katkıda bulunur. Operasyonel olarak, klinik uygulamada ve araştırma çalışmalarında, vaka tespiti için temel bir tanım görevi gören diyabetik nöropatiye özgü ICD-9-CM kodları (örn. 356.9, 250.6) gibi standart tanı kodları kullanılarak sıklıkla tanımlanır [5]. Bu şemsiye terim, diyabet bağlamında ortaya çıkan ve sıklıkla vasküler risk faktörleriyle ilişkili olan bir dizi sinir bozukluğunu kapsar.
Sınıflandırma ve Klinik Alt Tipler
Section titled “Sınıflandırma ve Klinik Alt Tipler”Diyabetik nöropati, tek bir bozukluktan ziyade, çeşitli klinik sendromlar grubunu kapsar ve doğru tanı ve yönetim için sağlam bir sınıflandırma sistemini gerekli kılar. Sınıflandırma genellikle sinir tutulumunun paternine dayanır; belirgin bir alt tip, tipik olarak ekstremiteleri etkileyen ve sinir duyusu ile vibrasyon fonksiyonlarını bozan distal simetrik periferik nöropatidir[6], [7]. Bu yaygın formun ötesinde, ICD-9-CM kodları gibi tanı sistemleri, amyotrofi, kraniyal sinir felçleri, mononöropati ve polinöropati dahil olmak üzere birkaç başka spesifik nöropatiyi sınıflandırır [5].
Ayrıca, otonom nöropati, istemsiz sinir sistemini etkileyen ve nörojenik mesane veya ortostatik hipotansiyon gibi belirtilere yol açan başka bir kritik alt tipi temsil eder[5]. Yıkıcı bir eklem hastalığı olan Charcot artropatisi, aynı zamanda diyabetik nöropatinin ciddi bir sonucu olarak kabul edilir[5]. “Diyabetik nöropatiler” gibi terimlerin kullanımında yansıdığı gibi [8], bu detaylı alt tipleme, diyabetli bireylerde sinir hasarının çeşitli klinik prezentasyonunu ve ilerlemesini anlamak için kritik öneme sahiptir.
Tanı ve Değerlendirme Metodolojileri
Section titled “Tanı ve Değerlendirme Metodolojileri”Diyabetik nöropatinin tanısı ve değerlendirilmesi, klinik kriterler ve objektif ölçüm yaklaşımlarının bir kombinasyonuna dayanır. Pratik, iki aşamalı nicel klinik ve elektrofizyolojik değerlendirme, durumun hem tanısı hem de evrelendirilmesi için tanınmış bir metodolojidir [9]. Bu, sinir iletiminin değerlendirilmesini içerir; sinir iletimi, Diabetes Control and Complications Trial gibi çalışmalarda gösterildiği gibi, sinir fonksiyonunun temel bir göstergesidir [10]. Klinik muayeneler ayrıca, özellikle nöropati ile sıkça bağlantılı olan diyabetik ayak komplikasyonlarının belirlenmesi bağlamında, sinir duyusu ve vibrasyon fonksiyonlarının değerlendirilmesine odaklanır[6].
Michigan Neuropathy Screening Instrument gibi standardize tarama araçları, özellikle tip 1 diyabetli popülasyonlarda distal simetrik periferik nöropatiyi ölçmek için kullanılır[11]. Büyük ölçekli araştırma çalışmalarında, ICD-9-CM gibi sistemlerden alınan özel tanı kodları, nöropatili bireyleri tanımlamak ve sınıflandırmak için operasyonel kriterler olarak sıklıkla kullanılır [5], [8]. Bu kodlar, ayak ülserleri, ayak nabızlarının varlığı ve hasta öyküsü gibi durumların klinik değerlendirmeleriyle birlikte, bu karmaşık diyabetik komplikasyon için kapsamlı bir tanısal tabloya katkıda bulunur [6].
Klinik Bulgular ve Semptom Progresyonu
Section titled “Klinik Bulgular ve Semptom Progresyonu”Diyabetik nöropati, başlıca distal simetrik polinöropati olarak kendini gösterir; bu, hem küçük hem de büyük sinir liflerinin işlev bozukluğu ile karakterize yaygın bir klinik fenotiptir[1]. Hastalar sıklıkla, dokunma, propriyosepsiyon, sıcaklık ve ağrıyı ayırt etme yeteneği de dahil olmak üzere duyusal fonksiyonlarda ilerleyici bir kayıp yaşarlar [1]. Bu duyusal defisit, tipik olarak uyuşma, karıncalanma, yanma ve batıcı ağrı gibi semptomlarla birlikte görülür[1]. Bu belirti ve semptomların başlangıcı karakteristik olarak distaldir; ayaklarda ve ellerde başlar ve zamanla proksimale doğru kademeli olarak yayılır [1]. Bu bulguların şiddeti bireyler arasında önemli ölçüde değişebilir ve geniş bir klinik tablo yelpazesini yansıtır.
Tanısal Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanısal Değerlendirme ve Ölçüm Yaklaşımları”Diyabetik nöropatinin tanı ve evrelemesi, sübjektif ve objektif değerlendirme yöntemlerinin bir kombinasyonuna dayanır. Sinir iletim çalışmaları gibi objektif ölçümler, sinir fonksiyonunu değerlendirir ve elektrofizyolojik değerlendirmenin önemli bir bileşenidir [10]. Sübjektif semptom bildirimi ve objektif fiziksel muayene bulguları, özellikle tip 1 diyabette distal simetrik periferik nöropatinin ölçümüne yardımcı olan Michigan Nöropati Tarama Enstrümanı (MNSI) gibi araçlar kullanılarak sistematik olarak değerlendirilebilir[11]. Bu ölçüm yaklaşımları, sinir hasarını ve derecesini belirleyerek önemli tanısal değer sağlar ve diyabetik nöropatiyi benzer semptomlarla ortaya çıkabilecek diğer durumlardan ayırt etmeye yardımcı olur.
Heterojenite ve Etkileyen Faktörler
Section titled “Heterojenite ve Etkileyen Faktörler”Diyabetik nöropatinin klinik prezantasyonu ve seyri, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık etkileşimiyle etkilenen önemli bireyler arası değişkenlik gösterir [1]. Bireysel genetik yatkınlıkların ötesinde, diyabetik nöropati gelişimi için bilinen risk faktörleri arasında hipergliseminin süresi ve şiddeti, artan yaş, dislipidemi, hipertansiyon, obezite, boy ve sigara kullanımı yer almaktadır[4]. Bu heterojeniteyi ve katkıda bulunan risk faktörlerini anlamak, bu faktörler sinir hasarının gelişme ve ilerleme olasılığı ile ilişkili olduğundan, hem tanısal değerlendirme hem de prognostik değerlendirme için esastır.
Diyabetik nöropati, esas olarak yüksek kan şekerinin vücuttaki sinir lifleri üzerindeki uzun süreli etkilerinden kaynaklanan, diyabetin karmaşık bir komplikasyonudur. Ancak, bu durumun gelişimi ve ilerlemesi; genetik yatkınlıklar, metabolik dengesizlikler, yaşam tarzı seçimleri ve hastalığın zaman içindeki kümülatif etkisinin çok yönlü bir etkileşimiyle şekillenmektedir.
Genetik Yatkınlık ve Moleküler Yollar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Moleküler Yollar”Genetik faktörlerin, çevresel maruziyetlerin tek başına bireyler arasındaki gözlenen risk farklılıklarını tam olarak açıklayamaması nedeniyle, bir bireyin diyabetik nöropatiye yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynadığı varsayılmaktadır [1]. Araştırmalar, tip 2 diyabetli kişilerde periferik nöropati riskini öngören, kromozom 2q24 üzerindeki gibi spesifik genetik lokusları tanımlamıştır[1]. Diyabetik periferik nöropati için resmi kalıtılabilirlik tahminleri yaygın olarak bulunmamakla birlikte, kardiyovasküler otonom nöropati gibi ilişkili diyabetik komplikasyonlar %39’a varan dar anlamda kalıtılabilirlik göstermekte, bu da diyabetle ilişkili sinir hasarında önemli bir genetik bileşenin varlığını düşündürmektedir[1]. Bu genetik faktörleri anlamak, diyabetik ortamı sinir hasarına bağlayan moleküler yollara dair içgörüler sunabilir ve potansiyel olarak yeni terapötik hedefler ortaya çıkarabilir. Nefropati ve retinopati gibi diğer diyabetik komplikasyonlarla ilgili çalışmalar, hem tip 1 hem de tip 2 diyabette mikrovasküler komplikasyonların gelişiminde genetik yatkınlığın geniş rolünü de vurgulamaktadır[12].
Metabolik Düzensizlik ve Yaşam Tarzı Etkileri
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Yaşam Tarzı Etkileri”Diyabetik nöropatinin temel nedeni, sinir hücrelerine ve destekleyici yapılarına zamanla doğrudan zarar veren kronik hiperglisemi veya yüksek kan şekeridir [1]. Glikoz seviyelerinin ötesinde, birçok başka metabolik ve sistemik faktör nöropati riski ve ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Bunlar arasında dislipidemi (kandaki anormal yağ seviyeleri), hipertansiyon (yüksek tansiyon) ve obezite yer almaktadır[1]. Sigara gibi yaşam tarzı seçimleri de diyabetli bireylerde sinir hasarını ağırlaştıran bilinen risk faktörleridir[1]. Bu çevresel ve metabolik faktörler, bir bireyin genetik yapısıyla etkileşime girerek sinir hasarının ne kadar şiddetli ve hızlı geliştiğini etkileyebilir.
Diyabet Süresi ve Yaşa Bağlı Hassasiyet
Section titled “Diyabet Süresi ve Yaşa Bağlı Hassasiyet”Diyabetin süresi ve hipergliseminin şiddeti, diyabetik nöropati gelişiminde kritik belirleyicilerdir[1]. Kontrolsüz bir diyabetik duruma uzun süreli maruz kalma, sinir lifleri ve mikrovaskülatürde kümülatif hasara yol açarak sinir fonksiyonunu kademeli olarak bozar. Ek olarak, yaş diyabetik nöropati için bağımsız bir risk faktörüdür[1]. Bireyler yaşlandıkça, sinir bütünlüğünde ve onarım mekanizmalarında doğal fizyolojik değişiklikler meydana gelir; bu durum, diyabetin kronik stresiyle daha da olumsuz etkilenebilir ve nöropatiye karşı hassasiyeti artırır.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Diyabetik nöropati, vücuttaki sinirlere ilerleyici hasarla karakterize edilen, diyabetin yaygın ve zayıflatıcı bir komplikasyonudur. Bu durum, başta kronik hiperglisemi olmak üzere, metabolik dengesizliklere uzun süreli maruziyetten kaynaklanır ve nihayetinde sinir fonksiyonunu ve yapısını bozan moleküler, hücresel ve genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşimine yol açar. Diyabetik nöropatinin şiddeti ve ilerlemesi, çeşitli içsel ve dışsal faktörlerden etkilenebilir, bu da onu diyabet yönetiminde çok yönlü bir zorluk haline getirir.
Sinir Hasarının Patofizyolojik Mekanizmaları
Section titled “Sinir Hasarının Patofizyolojik Mekanizmaları”Diyabetik nöropati, sürekli yüksek kan glukoz seviyeleriyle tetiklenen bir dizi hücresel işlev bozukluğu ve homeostatik dengesizlikten kaynaklanır. Bu metabolik stres, sinir hücrelerini doğrudan etkileyerek sinyalleri etkili bir şekilde iletme yeteneklerini bozar. Araştırmalar, yoğun diyabet tedavisinin sinir iletimini olumlu yönde etkileyebileceğini, glisemik kontrol ile sinir sağlığı arasında doğrudan bir bağlantı olduğunu düşündürmektedir[10]. Dahası, tip 1 diyabette erken ve sürekli yoğun insülin tedavisinin periferik nöropatinin ilerlemesini önemli ölçüde etkilediği gösterilmiştir [7]. Hipergliseminin yanı sıra, vasküler risk faktörleri de diyabetik nöropatinin gelişimiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir ve sinir bütünlüğünü sürdürmede metabolik ve dolaşım sağlığının birbirine bağlılığını vurgulamaktadır [4]. Yoğun diyabet tedavisinin, nöropati dahil olmak üzere uzun vadeli komplikasyonların ilerlemesini önleme ve yavaşlatma üzerindeki genel etkisi, metabolik kontrolün kritik rolünün altını çizmektedir[13].
Moleküler ve Hücresel Yollar
Section titled “Moleküler ve Hücresel Yollar”Moleküler ve hücresel düzeyde, kronik hiperglisemi, sinir hücreleri ve destekleyici damar yapılarında birkaç zararlı yolu aktive eder. Önemli bir mekanizma, reaktif oksijen türlerinin üretimi ile vücudun bunları detoksifiye etme yeteneği arasında bir dengesizlik olduğu bir durum olan artmış oksidatif stresi içerir. Diyabetik retinopati çalışmalarında tanımlanan NADPH Oksidaz 4 (NOX4) gibi enzimler, bu oksidatif yüke katkıda bulunur[6] ve diyabetik mikrovasküler komplikasyonlardaki ortak patolojik yollar nedeniyle benzer mekanizmalar nöropatide de etkilidir. Ek olarak, vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) önemli bir nöroprotektif rol oynar; sinyal mekanizmaları ve biyolojik fonksiyonları sinir sağlığını korumak için ilgili olup potansiyel olarak terapötik yollar sunabilir [14]. Tip 2 diyabetin hayvan modellerinde yapılan transkripsiyonel profilleme çalışmaları, diyabetik nöropatide gen ekspresyonu değişikliklerinin belirgin modellerini ortaya koymuş, sinir hasarına katkıda bulunan hücresel süreçlerde ve düzenleyici ağlarda yaygın değişiklikleri işaret etmiştir [15].
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Genetik faktörler, bir bireyin diyabetik nöropatiye ve diğer diyabetik komplikasyonlara yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), artan risk oluşturan spesifik genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, Kromozom 2q24 üzerindeki bir genetik lokusun, tip 2 diyabetli hastalarda periferik nöropati riskini öngördüğü bulunmuştur[1]. Tip 2 diyabetin ve vasküler sonuçlarının daha geniş kapsamı, nöropati de dahil olmak üzere çeşitli karmaşık özellikler arasında ortak bir genetik temel ve olası bir birlikte düzenleme olduğunu düşündürmektedir[5]. Metabolizma ve obezitedeki rolüyle bilinen FTO gibi genler, tip 2 diyabette diyabetik nefropatiye yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir [3], bu da metabolik düzenleyici genlerin birden fazla diyabetik komplikasyonu etkileyebileceğini göstermektedir. Benzer şekilde, SORBS1 geni, tip 1 diyabette diyabetik nefropati için bir adaydır [16], bu da diyabetik mikrovasküler hastalıklara yatkınlıktaki genetik örtüşmeyi daha da göstermektedir. Protein kodlayan genlerin ötesinde, uzun intergenik kodlamayan RNA’lar (lncRNA’lar) da diyabetik retinopati gibi durumlarda rol oynamıştır[17], hastalığın patogenezine katkıda bulunan karmaşık düzenleyici ağları vurgulamaktadır.
Sistematik Bağlam ve Vasküler Katkılar
Section titled “Sistematik Bağlam ve Vasküler Katkılar”Diyabetik nöropati izole bir durum olmaktan ziyade, diyabetin sistemik etkisinin bir bileşenidir ve sıklıkla diyabetik nefropati ve retinopati gibi diğer mikrovasküler komplikasyonlarla birlikte görülür. Bu komplikasyonlar, mikrovasküler hasar da dahil olmak üzere altta yatan patolojik mekanizmaları sıklıkla paylaşır[12]. Sinirleri besleyen ve vasa nervorum olarak bilinen küçük kan damarlarının sağlığı, sinir fonksiyonu için kritik öneme sahiptir ve diyabete bağlı bu damarlardaki hasar, nöropatiye önemli bir katkıda bulunur. Vasküler risk faktörleri, diyabetik nöropati ile doğrudan ilişkilidir[4] ve bu durum, sistemik vasküler sağlığın sinir bütünlüğünü derinden etkilediğini vurgulamaktadır. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi biyomoleküllerin nöroprotektif fonksiyonları [14], sinir sağkalımı ve fonksiyonu için sağlıklı bir vasküler ortamın sürdürülmesinin önemini daha da vurgulamakta, sistemik metabolik ve vasküler bozuklukların diyabetik nöropatinin gelişimine ve ilerlemesine nasıl topluca katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Diyabetik nöropati, sinir hasarına topluca yol açan metabolik, vasküler ve genetik faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu yolaklar karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; birindeki düzensizlik sıklıkla diğerlerindeki sorunları şiddetlendirerek durumun ilerleyici doğasına katkıda bulunur.
Metabolik Düzensizlik ve Oksidatif Stres
Section titled “Metabolik Düzensizlik ve Oksidatif Stres”Kronik hiperglisemi, hücresel hasara katkıda bulunan çeşitli metabolik yolları başlatarak diyabetik nöropatinin başlıca nedenidir. Yüksek glikoz seviyeleri, sinir hücreleri ve çevresindeki dokular içinde enerji metabolizmasında ve akı kontrolünde değişikliklere yol açar. Bu metabolik dengesizlik, poliol yolunu aktive edebilir ve hücresel işlevi daha da bozan ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE’ler) oluşumunu artırabilir. Bu metabolik kaymaların önemli bir sonucu, reaktif oksijen türlerinin aşırı üretimi ile karakterize edilen artan oksidatif strestir. Örneğin, NADPH Oxidase 4 (NOX4) geni diyabetik retinopati[6]ile ilişkilendirilmiş olup, sıklıkla nöropati ile birlikte görülen mikrovasküler komplikasyonlarda oksidatif stresin bir rolü olduğunu düşündürmektedir. Dahası, metabolik düzenlemedeki rolüyle bilinenFTO gibi genlerdeki genetik varyantlar, diyabetik nefropatiye yatkınlık [3]ile ilişkilendirilmiş olup, metabolik yolların sinir sağlığını etkileyen diyabetle ilişkili komplikasyonlar üzerindeki daha geniş etkisini göstermektedir. Tip 2 diyabetin fare modellerinde yapılan transkripsiyonel profilleme, nöropati ile ilgili değişmiş gen ekspresyonu paternlerini de ortaya koymuş, metabolik düzensizliğin hücresel mekanizma üzerindeki derin etkisini vurgulamıştır[15].
Vasküler ve Nörotrofik Sinyalleşme
Section titled “Vasküler ve Nörotrofik Sinyalleşme”Periferik sinirlerin sağlığı ve işlevi, yeterli kan tedariki ve uygun nörotrofik desteğe büyük ölçüde bağlıdır; bu da vasküler ve nörotrofik sinyal yollarını diyabetik nöropatide kritik kılmaktadır. Vasküler risk faktörleri, diyabetik nöropatinin gelişimiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir [4], bu da mikrovasküler bütünlüğün korunmasının önemini vurgulamaktadır. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF), spesifik sinyal mekanizmaları ve biyolojik fonksiyonlar aracılığıyla sinir sağkalımını ve onarımını etkileyerek nöroprotektif bir rol oynar [14]. Diyabette, bu sinyal yollarının düzensizliği, potansiyel olarak değişmiş reseptör aktivasyonu ve ardından gelen hücre içi sinyal kaskadlarını içererek, sinirlere temel besin ve oksijen iletimini bozabilir ve sinir rejenerasyonu ve onarım süreçlerini engelleyebilir. Bu nörotrofik faktörlerin dengesini ve vasküler sağlığı korumak, sinir hasarını önlemek ve iyileşmeyi desteklemek için esastır.
Genetik Yatkınlık ve Gen Regülasyonu
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Gen Regülasyonu”Genetik faktörler, bir bireyin diyabetik nöropatiye ve buna bağlı komplikasyonlara yatkınlığını, gen regülasyonunu ve protein fonksiyonunu etkileyerek önemli ölçüde belirler. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tip 2 diyabette periferik nöropati riskinin artmasıyla ilişkili spesifik genetik lokusları tanımlamıştır[1]. Doğrudan nöropati bağlantılarının ötesinde, GWAS ayrıca diyabetik nefropati[12], [18], [19], [3], [16]ve diyabetik retinopati[20], [21], [17] gibi diğer mikrovasküler komplikasyonlar için ortak genetik temelleri de ortaya çıkarmıştır. Örneğin, SORBS1 genindeki varyantlar, tip 1 diyabette diyabetik nefropati için bir aday olarak tanımlanmıştır [16]. Bu genetik bulgular, spesifik varyantların gen regülasyonunu değiştirebileceğini, potansiyel olarak transkripsiyon faktörü aktivitesini etkileyerek sinir fonksiyonu, vasküler sağlık veya metabolik kontrol için kritik olan proteinlerin ekspresyon seviyelerini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu tür regülatör mekanizmalar, yolak disregülasyonuna katkıda bulunur ve potansiyel terapötik hedefleri temsil eder.
Yolaklar Arası Çapraz Etkileşim ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon
Section titled “Yolaklar Arası Çapraz Etkileşim ve Sistem Düzeyinde Entegrasyon”Diyabetik nöropati, sistem düzeyinde kapsamlı yolak çapraz etkileşimleri ve ağ etkileşimlerinin ortaya çıkan bir özelliğidir. Hiperglisemi gibi metabolik bozukluklar, vasküler hasarı, oksidatif stresi ve inflamatuar yanıtları besleyip şiddetlendiren bir olaylar zincirini başlatır ve bunların tümü sinir hasarına katkıda bulunur. Tip 2 diyabet ile vasküler sonuçları arasındaki[5] ve farklı mikrovasküler komplikasyonlar arasındaki ortak bir genetik temelin belirlenmesi, bu patolojik süreçlerin derin birbirine bağlılığını vurgulamaktadır [12], [18]. Bu, başlangıçtaki metabolik düzensizliğin hücresel ve moleküler yanıtların karmaşık bir ağını tetikleyerek yaygın doku hasarına yol açtığı hiyerarşik bir düzenlemeye işaret etmektedir. Yoğun diyabet tedavisinin sinir iletimini ve periferik nöropati ilerlemesini etkilemedeki etkinliği[10], [7], [13], sistemik metabolik kontrolün bu karmaşık yolak etkileşimlerini modüle edebileceğini ve sinir hasarının ortaya çıkan özelliklerini hafifletmek için geniş bir yaklaşım sunabileceğini göstermektedir. Bu sistem düzeyindeki entegrasyonu anlamak, izole yolaklar yerine birbirine bağlı ağı hedefleyen tedaviler geliştirmek için çok önemlidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Diyabetik nöropati, diyabetin hasta yaşam kalitesini etkileyen ve dikkatli klinik yönetim gerektiren önemli bir komplikasyonudur. Tanısal kullanışlılığını, prognostik göstergelerini ve diğer durumlarla ilişkilerini anlamak, etkin hasta bakımı ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için çok önemlidir. Büyük ölçekli genomik çalışmalar dahil olmak üzere araştırmalar, altyatan mekanizmalarını ve kişiselleştirilmiş tıp potansiyelini anlamayı geliştirmeye devam etmektedir.
Tanı, Risk Değerlendirmesi ve Prognoz
Section titled “Tanı, Risk Değerlendirmesi ve Prognoz”Diyabetik nöropatinin etkili yönetimi, doğru tanı ve risk değerlendirmesi ile başlar. Klinik ve elektrofizyolojik değerlendirmeler, durumun tanısı ve evrelendirilmesi için pratik bir yaklaşım sunar [1]. Michigan Nöropati Tarama Enstrümanı gibi araçlar, özellikle Tip 1 diyabetli bireylerde distal simetrik periferik nöropatiyi ölçmek için kullanılır ve standartlaştırılmış değerlendirmeye yardımcı olur[11]. Prognostik açıdan, 2q24 kromozomu üzerindeki belirli bir genetik lokus, tip 2 diyabetli hastalarda periferik nöropati riski için bir öngörücü olarak tanımlanmıştır; bu, yüksek riskli bireylerin belirlenmesine ve potansiyel olarak erken müdahale stratejilerine rehberlik edilmesine dair içgörüler sunar[1]. Yoğun diyabet tedavisinin, tip 1 diyabette sinir iletimini ve periferik nöropatinin uzun dönem ilerlemesini etkilediği gösterilmiştir; bu durum, glisemik kontrolün prognostik bir faktör olarak önemini vurgulamaktadır [10]. Ayrıca, vasküler risk faktörlerinin diyabetik nöropatinin gelişimi ve ilerlemesi ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir [4].
Yönetim ve İzleme Stratejileri
Section titled “Yönetim ve İzleme Stratejileri”Diyabetik nöropati için yönetim stratejileri, büyük ölçüde kanıta dayalı müdahalelere ve sürekli izlemeye dayanmaktadır. Yoğun glisemik kontrol, büyük klinik çalışmalarda gözlemlendiği gibi[10], diyabetik nöropati dahil uzun vadeli komplikasyonların gelişimini ve ilerlemesini önlemede önemli bir etki göstermiştir. Bu durum, hastalık yükünü hafifletmede glukoz yönetiminin temel rolünü vurgulamaktadır. Potansiyel olarak standart tarama araçlarını dahil eden düzenli izleme, klinisyenlerin durumun ilerlemesini izlemesine ve terapötik müdahalelerin etkinliğini değerlendirmesine olanak tanır[11]. Anında odak nöropati üzerinde olsa da, tip 2 diyabette yoğun glisemik kontrol sırasında kardiyovasküler mortalitenin genetik belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar, diyabeti ve komplikasyonlarını yönetmeye yönelik kapsamlı, kişiselleştirilmiş bir yaklaşımın, sadece nöropatinin ötesine geçerek faydalı olabileceğini öne sürmektedir[22].
Sistemik İlişkiler ve Genetik Temel
Section titled “Sistemik İlişkiler ve Genetik Temel”Diyabetik nöropati, diğer mikrovasküler komplikasyonlarla birlikte sıkça gözlenir ve diyabetin sistemik etkisini vurgular. Diyabetik nefropati (böbrek hastalığı) ve diyabetik retinopati (göz hastalığı) gibi durumlar sıklıkla birlikte görülür; bu da ortak patojenik mekanizmaları düşündürmekte ve diyabetik hastalarda kapsamlı tarama ihtiyacını vurgulamaktadır[12]. Araştırmalar, tip 2 diyabet ile vasküler sonuçlar da dahil olmak üzere çeşitli karmaşık özellikler arasında olası bir ortak düzenleme veya paylaşılan genetik temel olduğunu belirtmekte, bu da söz konusu komplikasyonların kümelenmesini açıklayabilir [5]. Örneğin, belirli genetik lokuslar, farklı popülasyonlarda hem tip 1 hem de tip 2 diyabette diyabetik böbrek hastalığı ile ilişkilendirilmiştir[12]. Diyabetik nöropatiden farklı olsa da, S1PR1’in mikrotübül hedefleyici ajanların neden olduğu duyusal periferik nöropatideki rolünün doğrulanması, sinir hasarında potansiyel ortak yolları düşündürmekte ve çeşitli nöropati biçimleri için daha geniş terapötik stratejilere ışık tutabilir[23].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Diyabetik Nöropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Diyabetik Nöropati Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak diyabetik nöropatinin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Kan şekerim iyi, ama hala sinir ağrım var. Neden ben?
Section titled “1. Kan şekerim iyi, ama hala sinir ağrım var. Neden ben?”Diyabetinizi iyi yönetmenize rağmen semptomlar yaşamanız sinir bozucu olabilir. Yüksek kan glukozu diyabetik nöropatinin birincil tetikleyicisi olsa da, kimin bu durumu geliştireceğini belirlemede genetik önemli bir rol oynar. Benzer glisemik kontrolle bile, bazı bireyler benzersiz genetik yapıları nedeniyle daha duyarlıdır; bu da sinirlerinin metabolik strese nasıl tepki verdiğini etkiler. Bu, kan şekeri yönetimi için gösterdiğiniz en iyi çabalara rağmen genlerinizin sizi sinir hasarına daha yatkın hale getirebileceği anlamına gelir.
2. Annemde diyabete bağlı sinir hasarı vardı. Bende de olacak mı?
Section titled “2. Annemde diyabete bağlı sinir hasarı vardı. Bende de olacak mı?”Diyabetik nöropatisi olan bir ebeveyne sahip olmak riskinizi artırabilir. Araştırmalar, genetik yatkınlıkların aktarıldığını, yani diyabet bağlamında sinir hasarına karşı sizi daha yatkın hale getiren genleri miras alabileceğinizi göstermektedir. Bu bir garanti değildir, ancak aile öykünüz, diyabetinizi yönetme konusunda ekstra dikkatli olmanız ve herhangi bir semptomu doktorunuzla konuşmanız gerektiğini düşündürmektedir.
3. Egzersiz, ailemdeki sinir hasarı öyküsünü gerçekten aşabilir mi?
Section titled “3. Egzersiz, ailemdeki sinir hasarı öyküsünü gerçekten aşabilir mi?”Genlerinizi değiştiremeseniz de, egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri son derece önemlidir. Düzenli fiziksel aktivite; iyi kan şekeri kontrolü, sağlıklı beslenme ve sigara içmekten kaçınma ile birlikte, genel riskinizi önemli ölçüde azaltabilir ve genetik yatkınlığınız olsa bile nöropatinin şiddetini potansiyel olarak geciktirebilir veya azaltabilir. Önemli olan, genetik risk faktörlerini hafifletmek için kontrol edilebilir risk faktörlerini yönetmektir.
4. Ayaklarım neden her zaman ellerimden önce karıncalanır?
Section titled “4. Ayaklarım neden her zaman ellerimden önce karıncalanır?”Bu, diyabetik nöropati için çok yaygın bir paterndir. En sık görülen formu olan distal simetrik polinöropati, tipik olarak en uzun sinir liflerini, yani ayaklarınıza ulaşanları ilk etkiler. Semptomlar genellikle ayaklarda distal olarak başlar ve daha sonra proksimal olarak yayılır, bazen daha sonra ellere ulaşır. Genetik yapınız, sinir hasarının nasıl ve nerede ortaya çıktığını etkileyebilir.
5. Etnik kökenim beni sinir sorunlarına daha yatkın hale getirir mi?
Section titled “5. Etnik kökenim beni sinir sorunlarına daha yatkın hale getirir mi?”Evet, araştırmalar diyabetik nöropati için genetik risk faktörlerinin farklı popülasyonlar ve etnik gruplar arasında değişiklik gösterebileceğini göstermektedir. Bir etnik kökende tanımlanan genetik varyantlar, diğerlerinde aynı etkiye sahip olmayabilir veya hatta bulunmayabilir. Bu durum, etnik kökeninizin özel yatkınlığınızı etkileyebileceği göz önüne alındığında, kişisel risk faktörlerinizi anlamanın ve bunları sağlık uzmanınızla görüşmenin önemini vurgulamaktadır.
6. Sinir ağrısı riskimi anlamak için bir DNA testi faydalı mı?
Section titled “6. Sinir ağrısı riskimi anlamak için bir DNA testi faydalı mı?”Genetik araştırmalar artan risk ile ilişkili spesifik loküsler tanımlamış olsa da, şu anda tek bir DNA testi, sinir ağrısı geliştirme konusunda size kesin bir “evet” veya “hayır” cevabı vermeyecektir. Diyabetik nöropati karmaşıktır, birçok gen ve çevresel faktörden etkilenir. Genetik test, genel yatkınlığınıza dair içgörüler sunabilir, ancak bireysel risk için henüz kesin bir öngörücü araç değildir.
7. İyi şeker kontrolüne rağmen sinir ağrım neden ilerliyor gibi görünüyor?
Section titled “7. İyi şeker kontrolüne rağmen sinir ağrım neden ilerliyor gibi görünüyor?”Özenli kan şekeri yönetimine rağmen, diyabetik nöropati bazen ilerleyebilir çünkü multifaktöriyel bir durumdur. Genetik yatkınlıklar, diyabet süresi, yaş, dislipidemi ve hipertansiyon gibi diğer risk faktörleriyle birleşerek hepsi bir rol oynar. Hasar yolları karmaşıktır ve tanımlanan genetik varyantlar genellikle genel riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklar; bu da başka faktörlerin de devrede olduğu anlamına gelir.
8. Kardeşimin diyabeti var ama sinir sorunları yok. Neden ben?
Section titled “8. Kardeşimin diyabeti var ama sinir sorunları yok. Neden ben?”Benzer durumlara sahip kardeşlerin farklı sağlık sonuçları olması haksızlık gibi gelebilir. Bu fark genellikle bireysel genetik varyasyona dayanır. Aileler içinde bile, sinir hasarı gibi komplikasyonlara yatkınlığı etkileyen benzersiz gen kombinasyonları bulunur; bu da benzer diyabet süresi ve kontrolüne sahip olsalar bile bazı bireylerin neden diğerlerinden daha yatkın olduğunu açıklamaktadır.
9. Boy uzunluğu, sinir hasarı geliştirme riskimi artırır mı?
Section titled “9. Boy uzunluğu, sinir hasarı geliştirme riskimi artırır mı?”İlginçtir ki, evet, boy uzunluğu diyabetik nöropati için risk faktörlerinden biri olarak belirlenmiştir. Kesin genetik ve biyolojik nedenleri tam olarak anlaşılamamış olsa da, uzun boylu bireyler daha uzun sinir liflerine sahiptir ve bu durum onları metabolik değişikliklerden kaynaklanan hasara karşı daha duyarlı hale getirebilir. Bu, genel riskinizi etkileyebilecek birçok faktörden sadece biridir.
10. Bazı diyabetlilerin sinir hasarına sadece daha yatkın olduğu doğru mu?
Section titled “10. Bazı diyabetlilerin sinir hasarına sadece daha yatkın olduğu doğru mu?”Evet, kesinlikle. Bu sadece kan şekeri düzeyleriyle ilgili değildir; genetik faktörler, bir bireyin sinir hasarına yatkınlığını belirlemede kritik bir rol oynamaktadır. Bazı kişiler, diyabet kontrolleri daha az yatkın olan biriyle kıyaslanabilir olsa bile, sinir hücrelerini ve destekleyici yapılarını yüksek glikozun ve diğer metabolik streslerin etkilerine karşı daha savunmasız hale getiren genetik varyasyonlar taşır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.
Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Tang, Y. et al. “A Genetic Locus on Chromosome 2q24 Predicting Peripheral Neuropathy Risk in Type 2 Diabetes: Results From the ACCORD and BARI 2D Studies.”Diabetes, 2019.
[2] Graham, P. S., et al. “Genome-wide association studies for diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy.”BMC Med Genet, 2018.
[3] Taira, M. et al. “A variant within the FTO confers susceptibility to diabetic nephropathy in Japanese patients with type 2 diabetes.” PLoS One, 2018.
[4] Tesfaye, S. et al. “Vascular risk factors and diabetic neuropathy.”N Engl J Med, vol. 352, 2005, pp. 341–350.
[5] Vujkovic, M. et al. “Discovery of 318 new risk loci for type 2 diabetes and related vascular outcomes among 1.4 million participants in a multi-ancestry meta-analysis.” Nat Genet, 2020.
[6] Meng, W., et al. “A genome-wide association study suggests new evidence for an association of the NADPH Oxidase 4 (NOX4) gene with severe diabetic retinopathy in type 2 diabetes.”Acta Ophthalmologica, vol. 97, no. 2, 2018, e266-e273.
[7] Albers, J. W. et al. “Effect of Prior Intensive Insulin Treatment During the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) on Peripheral Neuropathy in Type 1 Diabetes During the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Study.”Diabetes Care, vol. 33, no. 5, 2010, pp. 1090-1096.
[8] Ustinova, Marija, et al. “Novel susceptibility loci identified in a genome-wide association study of type 2 diabetes complications in population of Latvia.” BMC Medical Genomics, vol. 13, no. 1, 2020, p. 191.
[9] Feldman, Eva L., et al. “A Practical Two-Step Quantitative Clinical and Electrophysiological Assessment for the Diagnosis and Staging of Diabetic Neuropathy.”Diabetes Care, vol. 17, no. 11, 1994, pp. 1281-89.
[10] DCCT Research Group. “Effect of intensive diabetes treatment on nerve conduction in the Diabetes Control and Complications Trial.” Ann Neurol, vol. 38, 1995.
[11] Herman, W. H. et al. “Use of the Michigan Neuropathy Screening Instrument as a measure of distal symmetrical peripheral neuropathy in Type 1 diabetes: results from the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications.”Diabetic Medicine, vol. 29, no. 7, 2012, pp. 937–944.
[12] Sandholm, N. et al. “New susceptibility loci associated with kidney disease in type 1 diabetes.”PLoS Genet, vol. 8, no. 9, 2012, p. e1002921.
[13] Nathan, D. M. et al. “The Effect of Intensive Treatment of Diabetes on the Development and Progression of Long-Term Complications in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus.”New England Journal of Medicine, vol. 329, no. 14, 1993, pp. 977-986.
[14] Zachary, I. “Neuroprotective Role of Vascular Endothelial Growth Factor: Signalling Mechanisms, Biological Function, and Therapeutic Potential.” Neuro-Signals, vol. 14, no. 5, 2005, pp. 207-221.
[15] Pande, M. et al. “Transcriptional Profiling of Diabetic Neuropathy in the BKS db/db Mouse: A Model of Type 2 Diabetes.”Diabetes, vol. 60, no. 7, 2011, pp. 1981-1989.
[16] Germain, M. et al. “SORBS1 gene, a new candidate for diabetic nephropathy: results from a multi-stage genome-wide association study in patients with type 1 diabetes.” Diabetologia, 2015.
[17] Awata, T. et al. “A genome-wide association study for diabetic retinopathy in a Japanese population: potential association with a long intergenic non-coding RNA.”PLoS One, vol. 9, no. 11, 2014, p. e111715.
[18] McDonough, C. W., et al. “A genome-wide association study for diabetic nephropathy genes in African Americans.” Kidney Int, vol. 79, no. 5, 2011, pp. 562-572.
[19] van Zuydam, N. R. et al. “A Genome-Wide Association Study of Diabetic Kidney Disease in Subjects With Type 2 Diabetes.”Diabetes, vol. 67, no. 7, 2018, pp. 1414-1427.
[20] Pollack, S. et al. “Multiethnic Genome-wide Association Study of Diabetic Retinopathy using Liability Threshold Modeling of Duration of Diabetes and Glycemic Control.”Diabetes, vol. 68, 2019.
[21] Liu, C. et al. “Genome-Wide Association Study for Proliferative Diabetic Retinopathy in Africans.”NPJ Genomic Medicine, vol. 4, no. 1, 2019, p. 25.
[22] Shah, HS. et al. “Genetic predictors of cardiovascular mortality during intensive glycemic control in type 2 diabetes: findings from the ACCORD clinical trial.”Diabetes Care, vol. 39, 2016, pp. 1915–1924.
[23] Chua, KC. et al. “Genome-Wide Meta-Analysis Validates a Roless for S1PR1 in Microtubule Targeting Agent-Induced Sensory Peripheral Neuropathy.”Clin Pharmacol Ther, 2020.