Demans
Demans, bellek, düşünme, dil ve problem çözme yetenekleri dahil olmak üzere bilişsel işlevlerde günlük yaşamı etkileyecek kadar şiddetli, ilerleyici bir düşüş ile karakterize edilen bir sendrom için geniş bir terimdir. Tek bir hastalık değil, aksine beyin hücrelerine zarar veren çeşitli temel beyin rahatsızlıklarının neden olduğu bir semptom grubudur. Genellikle yaşlanma ile ilişkilendirilse de, demans yaşlanma sürecinin normal bir parçası değildir.
Demansın biyolojik temeli karmaşıktır ve anormal protein birikimi, nöronal kayıp ve inflamasyon dahil olmak üzere beyin atrofisi ve bozulmuş nöral iletişime yol açan nörodejeneratif süreçleri içerir. Genetik faktörler, birçok demans formunun duyarlılığında, başlangıcında ve ilerlemesinde önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, genom dizileme ve genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Lewy cisimcikli demans ile ilişkili yeni lokusları tanımlayarak, genetik mimarisine daha derinlemesine bilgiler sunmuştur. Bu tür örneklem büyüklükleri, önemli olsa da, genetik varyasyonun tüm spektrumu boyunca sağlam keşifler için hala yetersiz kalabilir. Ayrıca, istatistiksel güç, katılımcıların çalışmadan ayrılması gibi faktörler nedeniyle azalabilir, bu da çalışma süresince demans geliştirmiş olabilecek bireylerin hafife alınmasına yol açabilir[1].
Bağımsız kohortlar arasında bulguların tekrarı, ilişkilerin tekrarlanamadığı durumlarla gösterildiği gibi, muhtemelen arka plan allel frekanslarındaki küçük varyasyonlar nedeniyle bir zorluk olmaya devam etmektedir [1]. Bu sorun, nispeten nadir minör allel frekanslarına sahip varyantlar için özellikle belirgindir; burada küçük değişiklikler bile analitik sonuçları önemli ölçüde değiştirebilir ve çalışmalar arasındaki belirgin tutarsızlıklara katkıda bulunabilir [1]. Ek olarak, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarındaki (GWAS) yaygın uygulamalar genellikle nadir varyantları (minör allel frekansı < %1) ve kötü impute edilmiş varyantları dışlar; bu da daha az yaygın veya daha az iyi karakterize edilmiş varyantlardan gelen potansiyel olarak önemli genetik katkıların tam olarak yakalanamadığı anlamına gelir [2]. Bazı impute edilmiş GWAS’larda vekil fenotiplerin kullanılması ayrıca analitik düzeltmeleri gerektirmektedir; bu da genetik ilişkilendirmelerin gerçek etki büyüklüklerini yorumlarken varsayımlar veya karmaşıklıklar getirebilir [2].
Soy ve Genellenebilirlik Kısıtlamaları
Section titled “Soy ve Genellenebilirlik Kısıtlamaları”Demans genetiği araştırmalarında önemli bir kısıtlama, Avrupa kökenli popülasyonlara ağırlıklı olarak odaklanılmasıdır. Büyük ölçekli genetik analizler de dahil olmak üzere birçok çalışma, veri mevcudiyeti nedeniyle yalnızca veya ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireylerde yürütülmüştür[3]. Bu yanlılık, demans riskini etkileyen genetik mimarinin, allel frekanslarının ve çevresel faktörlerin farklı soy grupları arasında önemli ölçüde değişebilmesi nedeniyle bulguların genellenebilirliğini ciddi şekilde kısıtlamaktadır[1]. Sonuç olarak, bazı çalışmalar Avrupa dışı popülasyonları inceleyerek bu boşluğu gidermeye başlasa da [4], tanımlanan genetik risk lokuslarının ve elde edilen bilgilerin çoğu evrensel olarak uygulanamayabilir, bu da demansın genetik manzarasının küresel olarak daha az kapsamlı anlaşılmasına yol açar.
Fenotipik Heterojenite ve Eksik Genetik Mimari
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Eksik Genetik Mimari”Demans, oldukça heterojen bir durum grubunu kapsar ve araştırmalar genellikle Lewy cisimcikli demans, Alzheimer hastalığı veya Parkinson hastalığı demansı gibi belirli alt tiplere odaklanır[5]. Bu yaklaşım, bu özel formların genetiği hakkında değerli bilgiler sağlasa da, demansların daha geniş spektrumundaki bulguların genellenebilirliğini sınırlar. Örneğin, PSEN1 E280A Kolombiya akraba grubu gibi benzersiz akraba gruplarındaki belirli genetik mutasyonlar üzerine yapılan çalışmalar, monogenik formlar hakkında derinlemesine bilgi sağlar ancak genel popülasyondaki sporadik demansın genetik karmaşıklığını yansıtmayabilir [6].
Birçok genetik analizde nadir ve yetersiz impute edilmiş varyantların dışlanması, demansın genel genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına katkıda bulunur [2]. Bu incelenmemiş varyantlar, demansın açıklanamayan kalıtsallığının bir kısmını açıklayabilir; bu da tam genetik manzaranın henüz aydınlatılması gerektiğini düşündürmektedir. Çalışmalar arasındaki tutarsızlıkları gidermek ve daha karmaşık genetik faktörleri ortaya çıkarmak, daha geniş bir genetik varyasyon yelpazesini ve uzun vadeli etkilerini yakalayabilecek daha büyük, daha kapsamlı boylamsal veri setlerinin kullanılabilirliğini gerektirecektir [1].
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin demansa, özellikle de Alzheimer hastalığına (AD) yatkınlığını etkilemede çok önemli bir rol oynamaktadır. Bu varyasyonlar, gen fonksiyonunu, protein üretimini ve hücresel yolları etkileyerek nörodejeneratif bozuklukların karmaşık patolojisine katkıda bulunabilir. Bu genetik ilişkilendirmeleri anlamak, demansın altında yatan biyolojik mekanizmaları aydınlatmaya ve potansiyel müdahale hedeflerini belirlemeye yardımcı olur.
APOEgeni, Alzheimer hastalığı için iyi bilinen bir genetik risk faktörüdür;rs429358 varyantı (APOE-ε4 allelini kodlayan), artmış risk ositozu ve lipid metabolizması ile güçlü bir şekilde ilişkilidir – bunlar nöronal sağlık ve amiloid-beta plaklarının temizlenmesi için kritik süreçlerdir – ve varyantları AD’nin nöropatolojik özelliklerinin meta-analizlerinde tanımlanmıştır. Bu kavramsal çerçeve, klinik öncesi evrelerden tam gelişmiş demansa kadar hastalık sürekliliğinin incelenmesine olanak tanır ve çeşitli demans tiplerinin ilerleyişini ve belirgin özelliklerini anlamaya yardımcı olur.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6857 | NECTIN2 | Demans neurofibrillary tangles measurement neuritic plaque measurement cerebral amyloid angiopathy age-related macular degeneration |
| rs429358 | APOE | cerebral amyloid deposition measurement Demans high density lipoprotein cholesterol measurement platelet count neuroimaging measurement |
| rs4663105 rs744373 rs730482 | BIN1 - NIFKP9 | Alzheimer Hastalığı family history of Alzheimer’s disease Alzheimer Hastalığı family history of Alzheimer’s disease late-onset Alzheimers disease Alzheimer’s disease biomarker measurement |
| rs556399519 | FGGY | Demans |
| rs563910796 | MIATNB, MIAT | Demans |
| rs10402524 | BCAM - NECTIN2 | Demans memory performance |
| rs146791569 | OLFM1 - LINC02907 | Demans |
| rs36113352 | NRP1 - LINC02628 | Demans |
| rs12453 rs2278867 | MS4A6A | Demans neutrophil count factor VII measurement |
| rs192194010 | LINC01871 | Demans |
Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipleri”Demans, altta yatan etiyolojiye ve baskın klinik özelliklere göre birkaç farklı nozolojik sisteme ayrılır. Başlıca alt tipleri arasında en yaygın form olan Alzheimer hastalığı demansı; alfa-sinüklein birikintileri ile karakterize Lewy cisimcikli demans[5]; serebrovasküler hastalıkla ilişkili vasküler demans[2]; ve frontal ile temporal lobların dejenerasyonunu içeren frontotemporal demans yer almaktadır[7]. Bu sınıflandırmalar, tanı, prognoz ve hedefe yönelik tedavilerin geliştirilmesi için kritik öneme sahiptir ve çeşitli genetik mimarileri ve patolojik yolları yansıtır [5].
Daha ileri sınıflandırmalar, Lewy cisimcikleri veya Alzheimer hastalığı patolojisi gibi belirli protein agregatlarının varlığını tek başına veya kombinasyon halinde (örn. AD+LB+, AD+LB–, AD–LB+) tanımlayabilen patolojik kriterleri içerir[8]. Kategorik tanılar dışında, bilişsel gerilemenin ilerlemesini erken evrelerden ileri evrelere kadar tanımlamak için şiddet derecelendirmeleri kullanılır. Başlangıç yaşı, özellikle PSEN1 mutasyonlarını içerenler gibi demansın ailesel formlarının genetik çalışmalarında [6] veya birden fazla genetik lokus tarafından etkilenebilen frontotemporal demansda [9] kritik bir başka sınıflandırma özelliğidir [9].
Tanı ve Ölçüm Kriterleri
Section titled “Tanı ve Ölçüm Kriterleri”Demans tanısı, bilişsel işlevin, işlevsel yeteneklerin kapsamlı değerlendirmelerini ve geri döndürülebilir nedenleri dışlamak için yapılan ayrıntılı bir tıbbi değerlendirmeyi içeren yerleşik klinik kriterlere dayanır. Araştırma ortamlarında, denekleri başlangıçtaki tanılarına göre bilişsel olarak normal (CN), hafif bilişsel bozukluk (MCI) ve AD demansı gibi aşamalara göre sınıflandırmak için belirli tanı kriterleri uygulanır[10]. Bu kriterler, çalışmalar arasında tutarlı bir kategorizasyon sağlamak için genellikle bilişsel test performansı ve işlevsel bozukluk için eşikleri belirtir.
Demans için ölçüm yaklaşımları, klinik gözlemin ötesine geçerek biyobelirteçleri ve genetik risk faktörlerini de içerir. Biyobelirteçler, örneğin beyin omurilik sıvısı (CSF) Aβ1-42 düzeyleri, altta yatan patolojinin objektif göstergeleri olarak hizmet eder ve hastalık süreçlerinin belirleyicileri olabilir[11]. Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile elde edilen genetik risk skorları, bir bireyin demans olarak ortaya çıkabilen Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi durumlara yatkınlığını değerlendirmek için giderek daha fazla kullanılmaktadır[5]. Post-mortem inceleme ile gözlemlenen patolojik kriterler, Lewy cisimlerinin dağılımı gibi spesifik nöropatolojik bulguların tanımlanmasıyla kesin tanısal doğrulama sağlar [8]. Genetik araştırmalarda, yeni genetik risk faktörlerini belirlemek için ilişkilendirmenin düşündürücü kanıtını göstermek amacıyla P<10−6 gibi istatistiksel eşikler kullanılır [10].
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Demans, günlük yaşamı etkileyecek kadar şiddetli, bilişsel işlevlerde ilerleyici bir gerileme ile karakterize karmaşık bir nörolojik sendromdur. Klinik görünümü oldukça değişkendir; çeşitli klinik tabloları, ilerleme paternlerini ve altta yatan patolojileri kapsar.
Klinik Spektrum ve Hastalık İlerlemesi
Section titled “Klinik Spektrum ve Hastalık İlerlemesi”Demansın başlangıcı, genellikle bilişsel yeteneklerde kademeli bir düşüşü içerir ve tipik olarak tanımlanabilir evrelerden geçerek ilerler. Başlangıçta, bireyler bilişsel olarak normal (CN) bir durum sergileyebilir; bu durum daha sonra hafif bilişsel bozukluğa (MCI) geçiş yapabilir; bu, bilişsel değişikliklerin fark edilebilir olduğu ancak günlük aktiviteleri önemli ölçüde engellemediği bir evredir [10]. Bu durum, bilişsel eksikliklerin daha belirgin ve engelleyici hale geldiği Alzheimer hastalığı (AD) demansı gibi tam demansa ilerleyebilir[10]. Çeşitli demans tiplerinde birincil ve tanımlayıcı bir semptom, belleği, yönetici işlevi, dili veya görsel-uzamsal becerileri etkileyebilen önemli bilişsel gerilemedir[11]. Bu semptomların ilk ortaya çıktığı ve demans başlangıç yaşı olarak anılan yaş, önemli bireyler arası farklılık gösteren ve farklı demans sendromları arasında önemli ölçüde değişebilen kritik bir klinik özelliktir[6].
Sunum Heterojenitesi
Section titled “Sunum Heterojenitesi”Demans, her biri kendine özgü klinik fenotipler ve sunum paternleri ile karakterize, çeşitli durumları kapsar. Alzheimer hastalığının ötesinde, diğer önemli formları arasında Lewy cisimcikli demans (DLB), Parkinson hastalığı demansı (PDD), frontotemporal demans (FTD) ve vasküler demans gibi durumlar yer alır; bunların her biri benzersiz semptom profilleri ve hastalık seyirleri ile ortaya çıkar[12], [5], [1], [9], [2]. Bu fenotipik çeşitlilik, belirli lokusların hastalık riski ve başlangıç yaşı üzerinde değiştirici olarak işlev görmesiyle sıklıkla genetik faktörlerden etkilenir; örneğin,PSEN1 E280A mutasyonu, bazı ailesel soylarda belirli bir başlangıç yaşı ile ilişkilidir [6], [9], [13]. FTD ve amiyotrofik lateral skleroz için C9orf72 gibi ortak genetik risk lokuslarının varlığı, nörodejeneratif bozukluklar arasında gözlemlenen karmaşık ve bazen örtüşen klinik belirtilerin altını çizer [7], [14].
Atipik sunumlar ve spesifik genetik ilişkilendirmeler, demansın heterojenitesine daha da katkıda bulunur. Örneğin, GBA ve APOE ε4 lokusları sporadik DLB ile bağlantılıyken, LRP1B ve APOE lokusları PDD’nin gelişimi ile ilişkilidir [15], [1]. Bu genetik bilgiler, yüzeyde benzer semptomlarla ortaya çıkabilen ancak farklı altta yatan patolojilere ve prognozlara sahip çeşitli demans alt tiplerini ayırt etmede paha biçilmezdir[5], [2]. Bu genetik etkileri anlamak, önemli prognostik göstergeler sağlar ve bir bireyin hastalık seyrini ve potansiyel terapötik yanıtlarını tahmin etmeye yardımcı olur.
Tanı Yaklaşımları ve Biyobelirteçler
Section titled “Tanı Yaklaşımları ve Biyobelirteçler”Demans tanısı, karakteristik belirti ve semptomları belirlemeyi, bir başlangıç noktası oluşturmayı ve hafif bilişsel bozukluk gibi demans öncesi evrelerden ilerlemeyi izlemeyi amaçlayan kapsamlı bir klinik değerlendirmeye dayanır[10]. Objektif ölçümler, özgül biyobelirteçlerin analizini içeren bu süreçte hayati bir rol oynar. Örneğin, beyin omurilik sıvısı (BOS) (CSF) Aβ1-42 seviyeleri, hastalık süreçlerinin bir belirleyicisi olarak kabul edilmekte ve Alzheimer hastalığında gözlenen bilişsel gerileme derecesiyle ilişkilidir[11]. Gelişmiş tanı araçları, demansın DLB, FTD ve vasküler demans dahil özgül formlarıyla ilişkili genetik lokusları belirlemek için genom dizileme ve büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi genetik analizleri de içerir[12], [5], [2].
Bu genetik araştırmalar, farklı demans tiplerinin altında yatan genetik mimariyi aydınlatarak önemli tanısal değer sağlar. Büyük ölçekli GWAS analizlerinden türetilen risk skorları, özellikle Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı için, bir bireyin genetik yatkınlığını değerlendirerek prognostik göstergeler olarak hizmet edebilir[5]. Başlangıç yaşını veya hastalık riskini etkileyenler gibi özgül genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesi, demans alt tipleri arasında ayrım yapma, hastalık ilerlemesini tahmin etme ve daha net klinik korelasyonlar kurma yeteneğini artırarak, daha hassas tanı ve yönetim stratejilerini destekler[6], [9], [13].
Demans, günlük yaşamı etkileyecek kadar şiddetli bilişsel işlevlerdeki bir düşüşle karakterize karmaşık bir nörolojik sendromdur. Gelişimi, genetik faktörlerin çok yönlü bir etkileşiminden etkilenir. Araştırmalar, kalıtsal yatkınlıkların ve özgül genetik varyasyonların bir bireyin çeşitli demans formlarına yatkınlığını artırmadaki önemli rolünü sürekli olarak vurgulamaktadır.
Genetik Mimari ve Kalıtsal Risk
Section titled “Genetik Mimari ve Kalıtsal Risk”Demansın genetik temelleri çeşitlidir ve hem yaygın poligenik riskleri hem de nadir Mendelyen formları kapsar. Büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tüm nedenlere bağlı ve vasküler demans[2], Alzheimer hastalığı (AD)[4]ve Lewy cisimcikli demans (LBD)[5]dahil olmak üzere, farklı demans tipleriyle ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasında etkili olmuştur. Bu çalışmalar, birden fazla yaygın genetik varyantın birleşik etkisinin bir bireyin genel riskine katkıda bulunduğu karmaşık bir genetik mimariyi ortaya koymaktadır. Örneğin, Alzheimer ve Parkinson hastalıklarının GWAS analizlerinden türetilen risk skorları, LBD için genetik risk hakkında içgörüler sunmaktadır[5]. Ayrıca, belirli çalışmalar farklı popülasyonlardaki genetik risk profillerini incelemiştir; örneğin, Afrika kökenli bireylerde demans için önemli risk lokuslarının belirlenmesi[4] ve AD için X-kromozomu çapında ilişkilendirmelerin araştırılması [16].
Poligenik riskin ötesinde, demansın belirli formları spesifik kalıtsal gen varyantlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir. Örneğin, PSEN1 gibi genlerdeki mutasyonların erken başlangıçlı ailesel Alzheimer hastalığına neden olduğu bilinmektedir; PSEN1E280A mutasyonu ise belirli akrabalık gruplarında demans başlangıcının belirli bir yaşıyla ilişkilidir[6]. Benzer şekilde, frontotemporal demans (FTD),GRN gibi genlerdeki mutasyonlarla ve C9ORF72’nin spesifik haplotip’leriyle ilişkilidir; burada medyan 12-G4C2 tekrarı, patolojik tekrar genişlemelerine yatkınlık yaratmaktadır [13]. Bu bulgular, hem yaygın hem de nadir genetik varyasyonların demansın duyarlılığına ve patogenezine nasıl katkıda bulunduğunun altını çizmektedir.
Hastalık Başlangıcı ve İlerlemesinin Genetik Düzenleyicileri
Section titled “Hastalık Başlangıcı ve İlerlemesinin Genetik Düzenleyicileri”Demansın ortaya çıkışı ve ilerlemesi sadece birincil nedensel genler tarafından belirlenmez, aynı zamanda genetik düzenleyiciler tarafından önemli ölçüde etkilenebilir. Bu düzenleyiciler, semptomların başladığı yaşı veya bilişsel gerilemenin meydana geldiği hızı değiştirebilir. Örneğin, bir PSEN1 E280A mutasyonu bireyleri erken başlangıçlı demansa yatkın hale getirirken, diğer genetik faktörler etkilenen ailelerdeki kesin başlangıç yaşını değiştirebilir [6]. Benzer şekilde, GRNmutasyonları taşıyan frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD) hastalarında, hem hastalık riskini hem de semptomların ortaya çıktığı yaşı etkileyen ek genetik düzenleyiciler tanımlanmıştır[13].
Belirli genler, hastalık ilerlemesini zayıflatmada veya anahtar biyobelirteçleri etkilemede de rol oynayabilir. Buna bir örnek, serebrospinal sıvı (CSF) Aβ1-42 seviyelerinin bir belirleyicisi ve Alzheimer hastalığında bilişsel gerilemenin bir zayıflatıcısı olarak tanımlanmış olanSUCLG2 genidir [11]. Bu düzenleyici genetik etkileşimler, demans patogenezinde rol oynayan karmaşık yolları vurgulamaktadır; burada birden fazla gen arasındaki etkileşim, başlangıçtaki riskten bilişsel bozukluğun seyrine kadar hastalığın çeşitli yönlerini etkileyebilir.
Belirli Demans Tiplerine Çeşitli Genetik Katkılar
Section titled “Belirli Demans Tiplerine Çeşitli Genetik Katkılar”Demansın genetik yapısı, farklı klinik alt tipleri arasında oldukça çeşitlilik gösterir; Alzheimer hastalığı, Lewy cisimcikli demans, frontotemporal demans ve vasküler demans gibi durumlara kendine özgü genetik profiller katkıda bulunur. Alzheimer hastalığı için genetik meta-analizler, yeni risk lokusları tanımlamış ve amiloid-beta (Aβ) ve tau patolojisi, immün yanıtlar ve lipid işleme gibi biyolojik süreçleri işaret etmiştir[4]. Lewy cisimcikli demansta, genom dizilemesi, kendine özgü genetik mimarisine dair bilgiler sunan spesifik lokuslar ortaya çıkarmıştır [5].
Frontotemporal demans (FTD) aynı zamanda kendine özgü genetik yatkınlıklarla karakterizedir; GWAS çalışmaları, çeşitli alt tipleri için anahtar genetik ilişkileri tanımlamıştır[9]. Spesifik C9ORF72 haplotip ve GRN mutasyonlarının keşfi, FTD’nin diğer demanslara kıyasla kendine özgü genetik temellerini daha da gözler önüne sermektedir [13]. Vasküler demans ve tüm nedenlere bağlı demans için, genom çapında ilişkilendirme meta-analizleri, ortak ve farklı genetik risk faktörleri tanımlamıştır; bazı genetik yollar ortak olsa da, çoğunun her bir demans tipini tanımlayan belirli nöropatolojik süreçlere özgü olduğunu vurgulamaktadır[2].
Demansın Biyolojik Arka Planı
Section titled “Demansın Biyolojik Arka Planı”Demans, günlük yaşamı etkileyecek kadar şiddetli bilişsel işlevde bir gerileme ile karakterize edilen ve çeşitli temel biyolojik mekanizmalardan kaynaklanan karmaşık bir nörolojik sendromdur. Bu sendrom, her biri beyin işlevini bozmak üzere birleşen kendine özgü genetik, moleküler ve hücresel patolojilere sahip bir dizi hastalığı kapsar. Bu çok yönlü biyolojik temelleri anlamak, hastalık seyrini aydınlatmak ve tedavi stratejileri geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Demans Sendromlarının Genetik Temelleri
Section titled “Demans Sendromlarının Genetik Temelleri”Demansın genetik mimarisi oldukça çeşitlidir; sendromun farklı formlarında çok sayıda gen ve lokus tanımlanmıştır. Örneğin, PSEN1genindeki E280A varyantı gibi mutasyonlar, erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile güçlü bir şekilde bağlantılıdır ve semptomların başladığı yaşı etkiler[6]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çeşitli demanslar için genetik yatkınlıkları ortaya çıkarmada etkili olmuştur; tüm nedenlere bağlı ve vasküler demansın yanı sıra Lewy cisimcikli demans (DLB) ve frontotemporal demans (FTD) gibi spesifik tiplerle ilişkili lokusları tanımlamıştır[9]. Bu çalışmalar, her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birden fazla genetik varyantın hastalık riskini ve ilerlemesini topluca etkilediği demansın poligenik yapısını vurgulamaktadır.
Risk allellerinin ötesinde, belirli genler farklı demans alt tiplerinin etiyolojisinde rol oynamaktadır. Örneğin,GRNgenindeki mutasyonlar frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD) ile ilişkilidir ve genetik değiştiriciler bu hastalarda hastalık riskini ve başlangıç yaşını etkileyebilir[13]. Benzer şekilde, APOE ve LRP1Blokusları Parkinson hastalığı demansının (PDD) gelişimiyle ilişkilendirilmiştir[1]. Ayrıca, C9orf72 geni, özellikle G4C2 tekrar genişlemeleri, hem amyotrofik lateral skleroz (ALS) hem de FTD’in bir alt kümesi için ortak bir genetik risk faktörünü temsil etmekte, bireyleri patolojik genişlemelere yatkın hale getirmektedir [7]. Bu tür ortak genetik lokusların tanımlanması, nörodejeneratif bozuklukların birbirine bağlılığını vurgulamakta ve ortak altta yatan patolojik yollara dair içgörüler sunmaktadır.
Moleküler ve Hücresel Patolojiler
Section titled “Moleküler ve Hücresel Patolojiler”Moleküler düzeyde, demans sendromları belirgin protein düzensizlikleri ve hücresel yolak bozuklukları ile karakterizedir. Alzheimer hastalığında, anahtar bir biyomolekül amiloid-beta (Aβ1-42) olup, beyin omurilik sıvısındaki seviyeleri spesifik genetik faktörlerden etkilenebilir[11]. PSEN1geni, mutasyona uğradığında, amiloid öncü proteinin işlenmesinde kritik bir rol oynar ve anormal Aβ peptit üretimi ile agregasyonuna yol açar; bu da Alzheimer patolojisinin ayırt edici bir özelliğidir[6]. Bu tür protein yanlış katlanması ve agregasyonu, bozulmuş sinaptik plastisite, mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stres dahil olmak üzere hücresel işlev bozuklukları zincirini başlatabilir, nöronal bütünlüğü ve işlevi tehlikeye atar.
Amiloid patolojisinin ötesinde, diğer moleküler mekanizmalar nörodejenerasyona katkıda bulunur. C9orf72’deki G4C2 tekrarları gibi patolojik genişlemeler, toksik RNA odaklarının ve dipeptit tekrar proteinlerinin oluşumuna yol açarak, FTD ve ALS’de RNA metabolizması ve nükleositoplazmik transport gibi kritik hücresel süreçleri bozar [7]. SUCLG2geninin, Aβ1-42 seviyelerini etkilediği ve aynı zamanda Alzheimer hastalığında bilişsel gerilemeyi hafiflettiği tanımlanmıştır; bu da genin hastalık ilerlemesini etkileyen metabolik veya düzenleyici ağlardaki katılımını düşündürmektedir[11]. Bu moleküler sapmalar, toplu olarak hücresel homeostazı bozarak nöronal hasara ve nihayetinde hücre ölümüne yol açar; bu da demansda gözlenen bilişsel gerilemenin temelini oluşturur.
Çeşitli Patofizyolojik Mekanizmalar ve Hastalık İlerlemesi
Section titled “Çeşitli Patofizyolojik Mekanizmalar ve Hastalık İlerlemesi”Genetik yatkınlıklar ve moleküler patolojilerin etkileşimi, farklı demans tiplerini tanımlayan bir dizi patofizyolojik süreçle sonuçlanır. Örneğin, frontotemporal lobar dejenerasyon (FTLD), genellikleGRN veya C9orf72 gibi spesifik genetik mutasyonlarla bağlantılı olan farklı nörodejenerasyon paternlerini içerir ve karakteristik davranışsal ve dil bozukluklarına yol açar [7]. Parkinson hastalığı demansı (PDD) dahil olmak üzere Lewy cisimcikli demans (LBD), nöronlarda alfa-sinüklein protein agregatlarının (Lewy cisimcikleri) birikimiyle karakterizedir ve motor kontrolünü ve bilişsel fonksiyonları etkiler[5]. Son genom dizileme çalışmaları, LBD ile ilişkili yeni lokusları tanımlamış, karmaşık genetik mimarisini ve Alzheimer ve Parkinson gibi diğer nörodejeneratif hastalıklarla ilişkisini daha da aydınlatmıştır [5].
Diğer formlardan farklı olarak vasküler demans, beynin kan tedarikindeki aksaklıkların hasara ve bilişsel bozukluğa neden olduğu serebrovasküler hastalıktan kaynaklanır[2]. Birincil mekanizmalar farklılık gösterse de, tüm nedenlere bağlı demansda tanımlanan genetik faktörler vasküler demans riskine de katkıda bulunabileceğinden, bir örtüşme söz konusu olabilir[2]. Genetik değiştiricilerin kavramı çok önemlidir, çünkü PSEN1E280A mutasyonu gibi güçlü monogenik nedenleri olan vakalarda bile başlangıç yaşını ve genel hastalık riskini etkileyebilirler; bu da hastalık ilerlemesinin tüm genetik manzara tarafından etkilenen dinamik bir süreç olduğunu göstermektedir[6]. Bu çeşitli patofizyolojik yollar, nihayetinde demansın klinik semptomları olarak ortaya çıkan yaygın nöronal disfonksiyon ve kaybına yol açar.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Demans, karmaşık ve etkileşimli biyolojik yolaklar tarafından yönlendirilen, ilerleyici bilişsel gerileme ile karakterize bir dizi nörodejeneratif bozukluğu kapsar. Genetik araştırmalar, çeşitli demans alt tiplerinde hastalığa yatkınlığa, ilerlemeye ve başlangıç yaşına katkıda bulunan çeşitli temel yolakları ve mekanizmaları aydınlatmıştır. Bu bulgular, nörodejenerasyonun altında yatan karmaşık moleküler ve hücresel düzensizlikleri vurgulamaktadır.
Protein İşlenmesi ve Hücresel Homeostazi Üzerine Genetik Etkiler
Section titled “Protein İşlenmesi ve Hücresel Homeostazi Üzerine Genetik Etkiler”Protein işlenmesindeki ve hücresel homeostazdaki aksaklıklar, birçok demans türü için merkezi bir öneme sahiptir. Örneğin, PSEN1 E280A mutasyonu, demans başlangıç yaşıyla genetik olarak ilişkilidir; bu durum, gama-sekretaz içerenler gibi protein parçalanma yollarının hastalık ilerlemesinde kritik bir rol oynadığını göstermektedir[6]. Benzer şekilde, GRN genindeki mutasyonlar frontotemporal lobar dejenerasyon ile ilişkilidir [13]; bu durum, lizozomal aktivite ve protein yıkımı için hayati öneme sahip olan progranulin ile ilişkili işlevlerin bozulduğunu düşündürmektedir. Dahası, C9orf72 lokusu, hem amyotrofik lateral skleroz hem de frontotemporal demans için ortak bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır[7]. Spesifik haplotip(ler)in patolojik tekrar genişlemelerine yatkınlık yaratması [14], protein agregasyonu ve hücresel stres yanıtlarını içeren ortak altta yatan mekanizmaların bu farklı nörodejeneratif durumlar arasında bulunduğuna işaret etmektedir.
Demans Patojenezinde Lipid Metabolizması ve Taşınımı
Section titled “Demans Patojenezinde Lipid Metabolizması ve Taşınımı”Metabolik yollar, özellikle lipid metabolizması ve taşınımını yönetenler, demans patojenezinde kritik öneme sahiptir. APOE ve LRP1B gibi genetik lokuslar, Parkinson hastalığı demansı da dahil olmak üzere demansın gelişimiyle ilişkilidir[1]; bu da lipid işleme yollarının nöronal sağlığın korunmasındaki önemini vurgulamaktadır. Bu metabolik süreçlerdeki düzensizlik, hücresel zarların bütünlüğünü, miyelin sentezini ve sinyal iletimini etkileyerek nörodejeneratif kaskatlara katkıda bulunabilir. Bu genler, lipidlerin beyin içinde nasıl sentezlendiğini, taşındığını ve katabolize edildiğini etkileyerek enerji metabolizmasını ve hücresel iletişimi etkiler. Bu yollardaki değişiklikler, hücresel direnci ve onarımı etkileyerek hastalık riskini ve ilerlemesini değiştirebilecek kritik hastalıkla ilişkili mekanizmaları temsil etmektedir.
Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Paylaşılan Genetik Mimariler
Section titled “Sistem Düzeyi Entegrasyon ve Paylaşılan Genetik Mimariler”Demans fenotipleri genellikle, çok sayıda etkileşimli yolak ve ağ disfonksiyonlarının sistem düzeyindeki entegrasyonundan kaynaklanır. Frontotemporal demans, Lewy cisimcikli demans ve vasküler demans dahil olmak üzere çeşitli demans formları, çok sayıda lokusu içeren karmaşık genetik mimariler sergiler[5]. Amiyotrofik lateral skleroz ve frontotemporal demans için C9orf72 ve UNC13A gibi paylaşılan risk lokuslarının tanımlanması[7], farklı klinik tablolar arasında entegre olan önemli yolak çapraz konuşmasını ve ağ etkileşimlerini vurgulamaktadır. Bu paylaşılan genetik altyapı, ortak moleküler yolakların düzensizleştiğini ve belirli genetik ve çevresel bağlamlara bağlı olarak farklı şekillerde tezahür eden nörodejenerasyonun ortaya çıkan özelliklerine yol açtığını düşündürmektedir. Bu karmaşık ağ etkileşimlerini anlamak, genel hastalık mekanizmalarını ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir.
Hastalık Başlangıcının Düzenleyici Mekanizmaları ve Değiştiricileri
Section titled “Hastalık Başlangıcının Düzenleyici Mekanizmaları ve Değiştiricileri”Gen regülasyonu ve translasyon sonrası modifikasyonlar dahil olmak üzere karmaşık düzenleyici mekanizmalar, demans patolojisini ve klinik prezentasyonunu önemli ölçüde etkiler. Genetik değiştiriciler, demans başlangıç yaşını etkilemede önemli bir rol oynar; bu, Frontotemporal Demans gibi durumlarda ve PSEN1 E280A mutasyonuna sahip akrabalarda gözlemlenen bir fenomendir[6]. Bu değiştiriciler, gen ekspresyon seviyelerini etkileyerek kritik proteinlerin miktarını değiştirebilir veya protein stabilitesini, lokalizasyonunu veya fonksiyonunu etkileyen translasyon sonrası modifikasyonları etkileyebilir. Bu tür düzenleyici mekanizmalar, başlangıcı geciktiren telafi edici yollar olarak hareket edebilir veya tam tersine, hastalık ilerlemesini hızlandırabilir; bu da nöronal sağlığı ve hastalığı yöneten karmaşık geri bildirim döngülerinin altını çizer. Bu genetik ve moleküler düzenleyicilerin belirlenmesi, hastalık başlangıcını geciktirmeyi veya şiddetini azaltmayı amaçlayan potansiyel terapötik hedefler hakkında içgörüler sunar.
Etik veya Sosyal Değerlendirmeler
Section titled “Etik veya Sosyal Değerlendirmeler”Demansın genetik mimarisine yönelik araştırmalar, doğası gereği, bilimsel bulguların ötesine geçen karmaşık bir dizi etik ve sosyal değerlendirme içermektedir. Bu değerlendirmeler, genetik bilginin nasıl ele alındığını, araştırmanın nasıl yürütüldüğünü ve toplumsal yapıların demanstan etkilenen bireyleri nasıl desteklediğini şekillendirir.
Genetik Bilgi, Onam ve Ayrımcılık
Section titled “Genetik Bilgi, Onam ve Ayrımcılık”Demansta genetik temellerin araştırılması, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları ve belirli genetik lokusların analizleri dahil olmak üzere, özellikle bilgilendirilmiş onam ve mahremiyet konularında titiz etik standartları gerektirmektedir. Örneğin, demansta başlangıç yaşı ile genetik ilişkileri inceleyen çalışmalar, tüm insan deneklerin katılımları için bilgilendirilmiş onam verdiğini açıkça doğrulamaktadır [6]. Bu ilke, bireylerin katılımayı kabul etmeden önce genetik test ve veri paylaşımının niteliğini, potansiyel risklerini ve faydalarını tam olarak anlamalarını sağlamak için esastır. İlk onamın ötesinde, genetik verilerin mahremiyetinin korunması hayati önem taşımaktadır, zira bu bilgi benzersiz bir şekilde kişiseldir ve bireyler ile aileleri için derin etkileri olabilir.
Genetik bilginin hassas yapısı, bireylerin demansa genetik yatkınlıklarına dayanarak istihdam, sigorta veya sosyal etkileşimler gibi alanlarda olumsuz sonuçlarla karşılaşabileceği potansiyel genetik ayrımcılık hakkında da önemli endişeler doğurmaktadır. Sonuç olarak, bu bilginin kötüye kullanılmasını önlemek için sağlam genetik test düzenlemeleri ve kapsamlı veri koruma politikaları esastır. Ayrıca, demans için genetik risk bilgisi, özellikle hastalığın bilinen kalıtsal formlarına sahip ailelerdeki bireyler için üreme seçimleri konusunda karmaşık etik ikilemler yaratabilir ve aile planlaması ile gelecek nesiller üzerindeki etkileri hakkında zor kararları tetikleyebilir.
Sosyal Etki ve Bakıma Erişim
Section titled “Sosyal Etki ve Bakıma Erişim”Demans, özellikle genetik faktörlerin söz konusu olduğu durumlarda, genellikle damgalama ile ağırlaşan önemli bir sosyal yük taşır. Bu damgalama, etkilenen bireyler ve aileleri için izolasyona yol açabilir, açık tartışmayı, erken teşhisi ve destek hizmetlerine zamanında erişimi engelleyebilir. Dahası, demans alanındaki genetik araştırmaların daha geniş bağlamı, belirli popülasyonların—potansiyel olarak sosyoekonomik faktörler veya coğrafi konum nedeniyle—eşitsiz hastalık yükü yaşayabileceği veya gelişmiş teşhis araçlarına ve bakıma sınırlı erişimi olabileceği mevcut sağlık eşitsizliklerini vurgulamaktadır.
Sosyoekonomik faktörler, demansın hem riskini hem de yönetimini derinden etkileyerek, kaliteli sağlık hizmetlerine, beslenme kaynaklarına ve destekleyici ortamlara erişimi etkiler. Sağlık altyapısı ve kaynak tahsisindeki eşitsizlikler, savunmasız popülasyonların zamanında teşhis, uygun tedavi ve uzun süreli bakım almada daha büyük zorluklarla karşılaşabileceği anlamına gelir. Ek olarak, kültürel faktörler demans algılarını, bakım verme uygulamalarını ve genetik testlere veya klinik müdahalelere katılma isteğini önemli ölçüde şekillendirir; bu da hem araştırmada hem de klinik pratikte kültürel açıdan hassas yaklaşımlara duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Eşitlik, Araştırma ve Küresel Perspektifler
Section titled “Eşitlik, Araştırma ve Küresel Perspektifler”Demans bakımı ve araştırmalarında sağlıkta eşitliği sağlamak; kaynak tahsisindeki sistemik eşitsizlikleri ele almayı ve genetik anlayıştaki ilerlemelerin sadece ayrıcalıklı gruplara değil, tüm popülasyonlara fayda sağlamasını temin etmeyi gerektirir. Düşük gelirli ortamlardakiler, etnik azınlıklar veya eğitime sınırlı erişimi olan bireyler de dahil olmak üzere hassas popülasyonlar, genellikle orantısız bir hastalık yükü taşır ve genetik çalışmalarda yeterince temsil edilmeyebilirler; bu da evrensel olarak uygulanabilir olmayan bulgulara yol açar. Etik araştırma kılavuzları, adil işe alım ve fayda paylaşımını sağlamak, sömürüyü önlemek ve kapsayıcılığı teşvik etmek için çok önemlidir.
Küresel sağlık perspektifinden bakıldığında, demans prevalansı dünya genelinde artmakta, bu da uluslararası işbirliğini ve araştırma bulguları ile klinik kılavuzların adil dağıtımını gerektirmektedir. Etkili politika ve düzenlemeler, genetik araştırmanın etik yürütülmesine rehberlik etmek, katılımcı verilerini korumak ve bilimsel keşifleri küresel olarak erişilebilir ve uygun maliyetli klinik uygulamalara dönüştürmek için hayati öneme sahiptir. Çeşitli genetik ve demografik verilere dayanarak kapsamlı klinik kılavuzlar geliştirmek, bakımı standartlaştırmaya yardımcı olabilir ve demanslı bireylerin, kökenleri ne olursa olsun, uygun ve eşit destek almasını sağlayabilir.
Demans Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Demans Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak demansın en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Aile öyküm demans olacağımı garanti eder mi?
Section titled “1. Aile öyküm demans olacağımı garanti eder mi?”Hayır, demans aile öykünüz olması, bunu geliştireceğinizi garanti etmez, ancak daha yüksek bir genetik yatkınlığa sahip olabileceğiniz anlamına gelir. Genetik faktörler, demansın birçok formunun riski, başlangıcı ve ilerlemesinde önemli bir rol oynasa da, bu genellikle tek bir kalıtsal garanti değil, birden fazla gen ve çevresel faktörün karmaşık bir etkileşimidir.
2. Bazı insanlar neden çok daha genç yaşta demans geliştirir?
Section titled “2. Bazı insanlar neden çok daha genç yaşta demans geliştirir?”Bazı genetik varyasyonlar, demans semptomlarının başlangıç yaşını güçlü bir şekilde etkileyebilir. Örneğin,PSEN1 gibi genlerdeki belirli mutasyonlar, bazı ailelerde şiddetli Alzheimer hastalığının çok daha erken başlangıcıyla ilişkilidir. GRNgibi diğer genler, frontotemporal lobar dejenerasyon gibi durumlar için başlangıç yaşını değiştirebilir; bu da bazı bireylerin neden daha genç yaşta demans geliştirdiğini açıklar.
3. Beslenmem veya egzersizim genetik risklerimi yenebilir mi?
Section titled “3. Beslenmem veya egzersizim genetik risklerimi yenebilir mi?”Genetik, demansa karşı yatkınlığınızda önemli bir rol oynasa da, beslenme ve egzersiz gibi yaşam tarzı faktörleri genel beyin sağlığı için önemlidir. Bunlar, genetik yatkınlıklarınızın kendini nasıl gösterdiğini etkileyebilir, ancak yaşam tarzının belirli genetik riskleri ne ölçüde “yenebileceği” konusu hala aktif bir araştırma alanıdır. Sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek her zaman faydalıdır.
4. Demans riskimi öğrenmek için bir DNA testi faydalı mı?
Section titled “4. Demans riskimi öğrenmek için bir DNA testi faydalı mı?”Genetik testler, demans ile ilişkili belirli risk faktörlerini veya spesifik mutasyonları tanımlayarak, kişiselleştirilmiş riskinize dair içgörüler sunabilir. Örneğin,APOEgibi genlerdeki varyantları test etmek, Alzheimer hastalığı için artmış bir riski gösterebilir. Ancak, demansın birçok formu birden fazla geni ve çevresel faktörü içerdiğinden, bir test tam bir öngörü değil, yapbozun yalnızca bir parçasını sunar.
5. Genetik, demansımın ne kadar hızlı ilerleyeceğine karar verir mi?
Section titled “5. Genetik, demansımın ne kadar hızlı ilerleyeceğine karar verir mi?”Evet, genetik demansın ne kadar hızlı ilerlediğini etkileyebilir. Bazı genetik varyasyonlar, bilişsel işlevde daha hızlı bir düşüşle ilişkilidir; diğerleri ise, SUCLG2 geni gibi, Alzheimer hastalığında bilişsel düşüşün daha yavaş ilerlemesiyle bağlantılı olabilir. Bu genetik etkileri anlamak, kişiselleştirilmiş bakım ve yönetim için önemli olabilir.
6. Neden bu kadar çok farklı bunama türü var?
Section titled “6. Neden bu kadar çok farklı bunama türü var?”Bunama tek bir hastalık değildir, aksine çeşitli altta yatan beyin rahatsızlıklarından kaynaklanan bir sendromdur. Her bir tür, örneğin Alzheimer, Lewy cisimcikli bunama veya frontotemporal bunama gibi, belirgin biyolojik süreçlere ve genellikle farklı genetik temellere sahiptir. Örneğin,C9orf72 gibi spesifik genler frontotemporal bunama ile bağlantılıdır, LRP1B ve APOEise Parkinson hastalığı bunaması ile ilişkilidir.
7. Etnik kökenim demans riskimi değiştirir mi?
Section titled “7. Etnik kökenim demans riskimi değiştirir mi?”Evet, etnik kökeniniz demans için genetik riskinizi etkileyebilir. Araştırmalar, genetik risk faktörlerinin farklı popülasyonlarda değişiklik gösterebildiğini ve Afrika kökenli gibi farklı gruplarda yapılan çalışmaların benzersiz risk lokuslarını tanımladığını göstermektedir. Bu, bazı genetik yatkınlıkların kökeninize bağlı olarak daha yaygın olabileceği veya farklı etkilere sahip olabileceği anlamına gelir.
8. Demansa neden diğerlerinden daha yatkın olabilirim?
Section titled “8. Demansa neden diğerlerinden daha yatkın olabilirim?”Bireysel genetik yapınız, sizi demansa karşı diğerlerine kıyasla daha fazla veya daha az yatkın hale getirebilir. Herkesin kendine özgü bir genetik varyasyon kombinasyonu vardır ve bunlardan bazıları, büyük ölçekli çalışmalarla tanımlanmış olup, genel risk profilinize katkıda bulunur. Bu genetik faktörler, güçlü bir aile öykünüz olmasa bile yatkınlığınızı artırabilir.
9. Bazı insanlar neden önce dili, diğerleri ise hafızayı kaybeder?
Section titled “9. Bazı insanlar neden önce dili, diğerleri ise hafızayı kaybeder?”İlk deneyimlediğiniz bilişsel gerilemenin belirli türü, ister hafıza ister dil olsun, genellikle beynin hangi bölgelerinin öncelikli olarak etkilendiğine bağlıdır. Farklı genetik ve biyolojik yollarla yönlendirilen farklı demans türleri, beynin farklı bölgelerini hedefleyebilir. Örneğin,C9orf72 veya GRNgibi genlerle bağlantılı olan Frontotemporal Demans (FTD), genellikle kişilik veya dilde erken değişikliklerle ortaya çıkar; oysa Alzheimer hastalığı tipik olarak hafıza sorunlarıyla başlar.
10. Demansa yakalanırsam genetik, ne kadar bakıma ihtiyacım olacağını etkiler mi?
Section titled “10. Demansa yakalanırsam genetik, ne kadar bakıma ihtiyacım olacağını etkiler mi?”Evet, genetik, ilerleme hızını ve dolayısıyla ihtiyaç duyabileceğiniz bakım düzeyini etkileyebilir. Eğer genetik faktörler bilişsel fonksiyonda daha agresif veya hızlı bir düşüşe katkıda bulunursa, bakım ve desteğe olan talep daha hızlı artabilir. Bu genetik etkileri anlamak, ailelere ve sağlık hizmeti sağlayıcılarına gelecekteki bakım gereksinimleri için daha iyi planlama yapmalarında yardımcı olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalarına dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık hizmeti sağlayıcısına danışın.
References
Section titled “References”[1] Real, R. et al. “Association between the LRP1B and APOE loci in the development of Parkinson’s disease dementia.”Brain, vol. 145, no. 12, 2022, pp. 4330-4340.
[2] Fongang, B. et al. “A genome-wide association meta-analysis of all-cause and vascular dementia.”Alzheimers Dement, 2024.
[3] Harper, J. D. et al. “Genome-Wide Association Study of Incident Dementia in a Community-Based Sample of Older Subjects.”J Alzheimers Dis, vol. 88, no. 1, 2022, pp. 195–205.
[4] Sherva, R. et al. “African ancestry GWAS of dementia in a large military cohort identifies significant risk loci.”Mol Psychiatry, vol. 28, no. 1, 2023, pp. 293–303.
[5] Chia, R. et al. “Genome sequencing analysis identifies new loci associated with Lewy body dementia and provides insights into its genetic architecture.”Nat Genet, vol. 53, no. 2, 2021, pp. 219–231.
[6] Cochran, J. N. et al. “Genetic associations with age at dementia onset in the PSEN1 E280A Colombian kindred.”Alzheimers Dement, vol. 20, no. 1, 2024, pp. 317–328.
[7] Diekstra, FP, et al. “C9orf72 and UNC13A are shared risk loci for amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a genome-wide meta-analysis.”Ann Neurol, 2015. PMID: 24931836.
[8] Talyansky, S., et al. “APOE-ε4 and BIN1 increase risk of Alzheimer’s disease pathology but not specifically of Lewy body pathology.”Acta Neuropathol Commun, 2023. PMID: 37700353.
[9] Ferrari, R., et al. “Effects of Multiple Genetic Loci on Age at Onset in Frontotemporal Dementia.”J Alzheimers Dis, 2018. PMID: 28128768.
[10] Chung, J., et al. “Genome-wide association study of Alzheimer’s disease endophenotypes at prediagnosis stages.”Alzheimers Dement, 2019. PMID: 29274321.
[11] Ramirez, A. et al. “SUCLG2 identified as both a determinator of CSF Aβ1-42 levels and an attenuator of cognitive decline in Alzheimer’s disease.”Hum Mol Genet, vol. 23, no. 23, 2014, pp. 6353-6362.
[12] Guerreiro, R. et al. “Investigating the genetic architecture of dementia with Lewy bodies: a two-stage genome-wide association study.”Lancet Neurol, vol. 17, no. 1, 2018, pp. 64-74. PMID: 29263008.
[13] Pottier, C., et al. “Potential genetic modifiers of disease risk and age at onset in patients with frontotemporal lobar degeneration and GRN mutations: a genome-wide association study.”Lancet Neurol, 2019. PMID: 29724592.
[14] Reus, L. M. et al. “Genome-wide association study of frontotemporal dementia identifies a C9ORF72 haplotype with a median of 12-G4C2 repeats that predisposes to pathological repeat expansions.”Transl Psychiatry, vol. 11, no. 1, 2021, p. 450. PMID: 34475377.
[15] Rongve, A. et al. “GBA and APOE ε4 associate with sporadic dementia with Lewy bodies in European genome wide association study.”Sci Rep, PMID: 31065058.
[16] Le Borgne, J. et al. “X-chromosome-wide association study for Alzheimer’s disease.”Mol Psychiatry, vol. 30, no. 6, 2025, pp. 2335-2346. PMID: 39633006.