D Glukoz
Glukoz, özellikle d-glukoz, temel bir monosakkarit ve canlı organizmalar için birincil enerji kaynağıdır. Hücresel metabolizmada merkezi bir rol oynayan, beyin fonksiyonundan kas aktivitesine kadar temel biyolojik süreçleri besleyen basit bir şekerdir. Glikoz homeostazını, yani stabil kan glukoz seviyelerini sürdürmek, sağlık için kritik öneme sahiptir.
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”İnsanlarda glikoz, esas olarak besinlerdeki karbonhidratların sindiriminden elde edilir. Kan dolaşımına emildikten sonra, vücuttaki tüm hücrelere taşınır. Pankreas tarafından üretilen insülin hormonu, glikozun çoğu hücreye alınmasını kolaylaştırmak için gereklidir; burada glikoz, hücresel solunum yoluyla adenozin trifosfat (ATP) üretmek üzere metabolize edilir. Fazla glikoz, karaciğerde ve kaslarda glikojen olarak depolanabilir veya uzun vadeli enerji rezervleri için yağa dönüştürülebilir.
Uzun vadeli kan glikoz düzeylerinin önemli bir göstergesi glike hemoglobin (HbA1c)‘dir. Bu, kandaki glikozun kırmızı kan hücrelerindeki bir protein olan hemoglobine enzimatik olmayan bir şekilde bağlanmasıyla oluşur.[1]Kırmızı kan hücrelerinin yaklaşık üç aylık bir ömrü olduğundan, HbA1c önceki iki ila üç aydaki ortalama kan glikoz konsantrasyonunu yansıtır.[2] G6PC2, GCK, HK1 ve SLC30A8dahil olmak üzere çeşitli genler, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile glike hemoglobin düzeylerini etkileyen genler olarak tanımlanmıştır.[3]
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Glikoz metabolizmasının düzensizliği, birçok önemli sağlık durumunun temel bir göstergesidir. Sürekli yüksek kan glikoz seviyeleri, hiperglisemi olarak bilinen bir durum olup, diabetes mellitusun karakteristik özelliğidir. Açlık Plazma Glikozu (FPG) ve Hemoglobin A1c (HbA1c) gibi ölçümler, diyabet ve prediyabet için kritik tanı araçlarıdır.[4] %7,0 veya daha yüksek bir HbA1c seviyesi, ilaç gerektiren diyabet için tanısal kabul edilir.[3]Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, FPG, HbA1c ve insidans diyabetes mellitus dahil olmak üzere diyabetle ilişkili özelliklerle ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.[4]Bu genetik varyasyonlar, insülin salgısı ve duyarlılığı gibi glikoz metabolizmasının çeşitli yönlerini etkileyebilir ve bu özelliklerin altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.[3]Framingham Kalp Çalışması ve Kadınların Genom Sağlığı Çalışması gibi çalışmalar, glikoz regülasyonunu etkileyen genetik varyantların belirlenmesine önemli katkılar sağlamıştır.[3], [4]
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Kronik hiperglisemi ile karakterize diyabetes mellitus, küresel bir sağlık krizini temsil etmektedir. Dünya genelinde önde gelen bir morbidite ve mortalite nedenidir.[3], [5]Kardiyovasküler hastalık, böbrek yetmezliği ve sinir hasarı gibi hastalık ve komplikasyonları, bireyler, sağlık sistemleri ve ulusal ekonomiler üzerinde muazzam bir yük oluşturmaktadır.[6] Tip 2 diyabetin kalıtılabilirliği ve ebeveynden geçişi, ilgili genetik faktörleri anlamanın önemini vurgulamaktadır.[4], [7]Glikoz seviyelerinin ve diyabet riskinin genetik belirleyicilerine yönelik araştırmalar, bu durumun yaygın etkisini hafifletmek için kişiselleştirilmiş önleme stratejileri, erken tanı yöntemleri ve daha etkili tedaviler geliştirmek açısından kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Glikoz metabolizması ile ilgili bulguların, özellikle glikasyonlu hemoglobin aracılığıyla yansıyanların yorumlanması, çeşitli metodolojik ve istatistiksel sınırlamalara tabidir. Birincil çalışma 14.618 kadından oluşan önemli bir keşif kohortu kullanmış olsa da, bağımsız replikasyon örneklemi yalnızca 455 diyabetik olmayan Kafkas katılımcıdan oluşmakta olup önemli ölçüde daha küçüktü.[3] Örneklem büyüklüğündeki bu eşitsizlik, sağlam replikasyon için istatistiksel gücü etkileyebilir; bu durum, bireysel SNP’lerin replikasyon kohortunda ayrı ayrı analiz edildiğinde anlamsız P-değerleri göstermesi, ancak çoklu regresyon modelinde veya daha büyük keşif örneklemiyle birleştirildiğinde anlamlılık kazanmasıyla kanıtlanmıştır.[3] Anlamlılık elde etmek için birleşik analizlere veya belirli modelleme seçimlerine bu tür bir bağımlılık, daha küçük, bağımsız veri kümelerindeki ilişkilendirmelerin potansiyel istikrarsızlığını vurgulamaktadır.
Ayrıca, HK1loküsündeki gibi tanımlanan genetik varyantlar, glikasyonlu hemoglobin konsantrasyonundaki toplam varyansın küçük bir oranını (%0,7) birlikte açıklamıştır.[3] Bu sınırlı etki büyüklüğü, bu genetik ilişkilendirmeler istatistiksel olarak anlamlı olsa da, özelliğin genel değişkenliğine mütevazı bir katkıda bulunduklarını göstermektedir. Buna karşılık, yaş, cinsiyet, menopoz ve vücut kitle indeksi gibi yaygın klinik kovaryatlar, varyansın önemli ölçüde daha büyük bir kısmını (%9,5) oluşturmuştur.[3]Açıklanan varyans ile toplam kalıtım arasındaki bu kayda değer boşluk, genellikle “eksik kalıtım” olarak adlandırılır ve glikoz metabolizmasını etkileyen çok sayıda genetik ve genetik olmayan faktörün hala keşfedilmemiş olduğunu göstererek, özelliğin karmaşıklığının altını çizmektedir.
Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik
Section titled “Popülasyon Özgüllüğü ve Genellenebilirlik”Bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının belirli özellikleriyle kısıtlanmıştır. Birincil analiz, Kadın Genom Sağlığı Çalışması’nda yalnızca Kafkas kadınlar arasında yürütülmüş, replikasyon ise diyabetik olmayan Kafkas bireylerden oluşan bir kohortta da gerçekleştirilmiştir.[3]Avrupa kökenli bireylere yönelik bu baskın odaklanma, genetik mimarinin, allel frekanslarının ve çevresel maruziyetlerin önemli ölçüde farklılık gösterebileceği diğer etnik ve ırksal gruplara bu sonuçların doğrudan uygulanabilirliğini sınırlamaktadır. Bazı çalışmalar çok etnikli kohortları incelese de, burada tartışılan glikozillenmiş hemoglobin için temel araştırma büyük ölçüde belirli bir demografiyle sınırlı kalmaktadır.[8]Ek olarak, kendi bildirdiği diyabeti olan, glikozillenmiş hemoglobin seviyeleri %7,0 veya daha fazla olan veya antidiyabetik ilaç kullanan bireylerin dışlanmasını içeren katılımcı seçim kriterleri, son derece spesifik, diyabetik olmayan bir kohort oluşturmaktadır.[3]Sağlıklı bir popülasyonda glikoz regülasyonunu araştırmak için temel olsa da, bu katı dışlama süreci bulguların yorumlanmasını aşikâr diyabeti veya belirgin metabolik disfonksiyonu olmayan bireylerle sınırlamaktadır. Sonuç olarak, tanımlanan genetik ilişkilendirmeler, prediyabetik veya diyabetik durumlar dahil olmak üzere, metabolik sağlığın tüm spektrumu boyunca glikoz metabolizması üzerindeki genetik etkileri tam olarak yakalayamayabilir.
Çevresel ve Hesaba Katılmayan Etkiler
Section titled “Çevresel ve Hesaba Katılmayan Etkiler”Yaş, cinsiyet, menopoz ve BMI gibi çeşitli klinik kovaryantlara göre ayarlama yapılmasına rağmen, çalışmalar glikoz metabolizmasını etkileyen çevresel faktörlerin ve gen-çevre etkileşimlerinin karmaşık etkileşimini tam olarak açıklayamayabilir.[3]Yaşam tarzı unsurları, beslenme alışkanlıkları, fiziksel aktivite düzeyleri ve diğer ölçülmemiş çevresel maruziyetler, glike hemoglobin seviyelerini önemli ölçüde modüle edebilir. Örneğin, lipit düşürücü tedaviye ilişkin bilgiler bazı kohortlarda her zaman mevcut değildi veya dikkate alınmamıştı; bu da metabolik özellikleri incelerken karıştırıcı faktörler ortaya çıkarabilir.[8] Daha geniş bir çevresel değişken yelpazesine ilişkin kapsamlı verilerin olmaması, gözlemlenen bazı genetik ilişkilendirmelerin ölçülmemiş veya artık karıştırıcı faktörlerden dolaylı olarak etkilenebileceği anlamına gelir.
Ayrıca, glike hemoglobindeki değişkenliğin önemli bir kısmı, mevcut genetik modeller ve ölçülen klinik kovaryantlar tarafından açıklanamamış olup, kalan bilgi boşluklarını vurgulamaktadır.[3]Bu durum, nadir varyantlar, yapısal varyasyonlar veya karmaşık epistatik etkileşimler dahil olmak üzere birçok başka genetik faktörün ve ayrıca çevresel faktörlerle olan etkileşimlerinin henüz aydınlatılmamış olduğunu göstermektedir. Mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kapsamlı SNP kapsamına sahip olsalar bile, ilgili tüm genetik varyasyonları yakalayamayabilir. Örneğin, yalnızca cinsiyet-birleşik analizler yapılırsa, cinsiyete özgü genetik ilişkilendirmeler tespit edilemeyebilir; bu da glikoz regülasyonu üzerindeki genetik etkilerin kapsamlı anlaşılmasını daha da sınırlamaktadır.[9]
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”d-glukoz metabolizmasının düzenlenmesi, glukoz alımı ve kullanımından hücresel sinyalleşmeye ve stres yanıtlarına kadar çeşitli yolları etkileyen karmaşık bir gen ve varyantları etkileşimi içerir. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) gibi genetik varyasyonlar, gen fonksiyonunu hassas bir şekilde değiştirebilir, metabolik sağlıkta bireysel farklılıklara ve diyabet ve dislipidemi gibi durumlara yatkınlığa katkıda bulunabilir.[4] PFKP, VAV2, LINC00639 ve FAF1 gibi genlerdeki spesifik varyantların rollerini anlamak, metabolik özelliklerin altında yatan karmaşık genetik mimariye dair içgörü sağlar.
rs2388595 varyantı, trombosit tipi fosfofruktokinazı kodlayan PFKP (Fosfofruktokinaz, Trombosit) geni ile ilişkilidir. Bu enzim, d-glukozu enerji üretmek için parçalayan metabolik yol olan glikolizde kritik bir düzenleyici noktadır.[10] Glikoliz hızını kontrol ederek, PFKP hücresel enerji homeostazını sürdürmede ve glukoz mevcudiyetindeki değişikliklere yanıt vermede çok önemli bir rol oynar. PFKP’deki varyasyonlar bu nedenle vücudun d-glukozu ne kadar verimli işlediğini etkileyebilir, potansiyel olarak glukoz seviyelerini ve enerji dengesini etkileyebilir.
Başka bir önemli varyant olan rs2797826 , VAV2 geni içinde yer almaktadır. VAV2, aktin sitoskeletonunun, hücre göçünün ve hücre büyümesinin anahtar düzenleyicileri olan Rho ailesi GTPaz’ları için bir guanin nükleotid değişim faktörü (GEF) olarak işlev görür.[11] Glukoz metabolizması bağlamında, Rho GTPaz’ları insülin sinyalleşmesi ve glukoz taşınımında rol oynar, hücrelerin kan dolaşımından d-glukozu nasıl aldığını etkiler. rs2797826 gibi varyantlara bağlı VAV2 fonksiyonundaki değişiklikler, insülin aracılı glukoz alımının verimliliğini ve glukoza hücresel yanıtları etkileyebilir, böylece genel metabolik düzenlemeyi etkileyebilir.
rs28568565 varyantı, sırasıyla uzun intergenik kodlama yapmayan RNA’ları ve küçük kodlama yapmayan RNA’ları temsil eden LINC00639ve Y_RNA ile ilişkilidir. Proteinleri kodlamasalar da, bu kodlama yapmayan RNA’lar, gen ekspresyonu, kromatin modifikasyonu ve hücresel süreçlerdeki çeşitli düzenleyici rolleri nedeniyle giderek daha fazla tanınmaktadır. Bu tür düzenleyici fonksiyonlar, glukoz taşınımı, insülin sinyalleşmesi veya enerji üretimiyle ilgili genlerin ekspresyonunu modüle ederek, d-glukoz metabolizmasını yönetenler de dahil olmak üzere metabolik yolları dolaylı olarak etkileyebilir. Bu nedenle, bu kodlama yapmayan RNA bölgelerindeki varyantlar, metabolik düzenlemede hassas ancak önemli değişikliklere katkıda bulunabilir.
Son olarak, rs115363550 , FAF1 (Fas İlişkili Faktör 1) geninde bulunan bir varyanttır. FAF1’in Fas ölüm reseptörü ile etkileşime girdiği ve apoptoz (programlanmış hücre ölümü), ayrıca inflamasyon ve hücre döngüsü düzenlemesinde rol oynadığı bilinmektedir.[4]d-glukoz metabolizmasıyla doğrudan bağlantısı hala araştırılmakta olsa da, hücresel stres, inflamasyon ve apoptoz; insülin duyarlılığını ve sağlıklı glukoz seviyelerini sürdürmek için kritik olan pankreatik beta-hücre fonksiyonunu etkileyebilen süreçlerdir. Dolayısıyla,FAF1’deki varyasyonlar, metabolik olarak aktif dokulardaki hücresel bütünlüğü ve inflamatuar yanıtları etkileyerek metabolik sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs2388595 | PFKP | pyruvate measurement platelet volume protein measurement phosphoenolpyruvic acid measurement D-Glucose measurement |
| rs28568565 | LINC00639 - Y_RNA | D-Glucose measurement |
| rs115363550 | FAF1 | D-Glucose measurement ATP measurement |
| rs2797826 | VAV2 | D-Glucose measurement |
Glukoz Özelliklerinin Temel Tanımları ve Nomenklatürü
Section titled “Glukoz Özelliklerinin Temel Tanımları ve Nomenklatürü”D-glukoz, insan metabolizması için kritik bir monosakkarit olup, birincil enerji kaynağı olarak hizmet eder. Klinik ve araştırma bağlamlarında, vücuttaki seviyeleri çeşitli kantitatif özellikler aracılığıyla hassas bir şekilde tanımlanır. Açlık Plazma Glukozu (FPG), gece boyu açlıktan sonra plazmadaki glukoz konsantrasyonunu temsil eder ve glukoz homeostazını değerlendirmek için temel bir ölçüdür.[12]Glikozillenmiş hemoglobin olarak da bilinen Hemoglobin A1c (HbA1c), hemoglobinin enzimatik olmayan glikozilasyonuyla oluşarak, önceki iki ila üç aylık ortalama plazma glukoz konsantrasyonunu yansıtır.[1] Bir diğer önemli ölçüt olan zamana yayılmış FPG (tFPG), birkaç yıl boyunca alınan seri FPG ölçümlerinin ortalamasını hesaplayarak uzun vadeli bir bakış açısı sunar.[4] Bu glukoz özellikleri, metabolik sağlıkla ilgili durumları tanımlamak ve anlamak için merkezi bir rol oynar. “Glisemi” gibi terimler genel olarak kanda glukoz varlığını ifade ederken, “hiperglisemi” özellikle yüksek kan glukoz seviyelerini belirtir.[4] FPG, HbA1c ve tFPG’nin doğru ölçümü ve yorumlanması, hem klinik tanı hem de diyabet ve ilişkili metabolik bozuklukların genetik ve çevresel belirleyicileri üzerine yapılan araştırmalar için elzemdir.[2] Tutarlı nomenklatür, standartlaştırılmış iletişimi ve çalışmalar arası karşılaştırılabilirliği sağlayarak, bu alandaki bilimsel anlayışın ilerlemesini kolaylaştırır.
Diyabetin Klinik Sınıflandırması ve Tanı Kriterleri
Section titled “Diyabetin Klinik Sınıflandırması ve Tanı Kriterleri”Diabetes mellitus’un sınıflandırılması, öncelikli olarak glikoz özelliklerini içeren spesifik tanı kriterlerine dayanır. Diyabet, operasyonel olarak bir dizi faktörün kombinasyonuyla tanımlanır; bunlar arasında dosya incelemesiyle doğrulanmış tanılar, devam eden hipoglisemik tedavi veya iki veya daha fazla ayrı durumda sürekli olarak 125 mg/dl’den yüksek bir Açlık Plazma Glukozu (FPG) seviyesi bulunur.[4] Örneğin, Framingham Kalp Çalışması Yavru kohortunda, tanı konan vakaların %99’undan fazlası Tip 2 diyabet olarak tanımlanmış, bu da yaygınlığını vurgulamaktadır.[4]Glikozile hemoglobin (HbA1c) de önemli bir tanısal biyobelirteç görevi görür ve %7,0 veya daha yüksek bir seviyenin ilaç gerektiren diyabeti gösterdiği öne sürülmüştür.[13]Kesin eşikler kategorik tanılar sağlarken, glikoz metabolizmasını anlamak aynı zamanda boyutsal bir yaklaşımı da içerir. Metabolik risk faktörlerinin, diyabetik olmayan glikoz toleransının tüm spektrumu boyunca sürekli olarak kötüleştiği ve hastalığın ani başlangıcından ziyade kademeli bir ilerlemeyi işaret ettiği bilinmektedir.[14]Bu bakış açısı, “normal” aralıklar içinde bile glikoz özelliklerindeki varyasyonların farklı metabolik risk seviyelerini gösterebileceğini kabul eder. Bu nedenle, hem klinik tanı için kategorik tanımlar hem de glikoz toleransına dair boyutsal bir anlayış, kapsamlı hasta değerlendirmesi ve risk sınıflandırması için kritik öneme sahiptir.
Ölçüm Yaklaşımları ve İlişkili Biyobelirteçler
Section titled “Ölçüm Yaklaşımları ve İlişkili Biyobelirteçler”Glukoz özelliklerinin hassas ölçümü, doğru tanı ve araştırma için temeldir. Açlık Plazma Glukozu (FPG), tipik olarak gece boyunca açlıktan sonra toplanan kan örneklerinden belirlenir; veriler genellikle uzunlamasına eğilimleri oluşturmak için yıllar boyunca birden fazla muayeneden toplanır.[4]Hemoglobin A1c (HbA1c), tutarlılık ve güvenilirliği sağlamak amacıyla Uluslararası Klinik Kimyacılar Federasyonu (IFCC) referans yöntemine göre kalibre edilmiş Tina-Quant turbidimetrik inhibisyon immünoassay gibi standart yöntemler kullanılarak ölçülür.[15]75 gram glukoz yüklemesi içeren bir Oral Glukoz Tolerans Testi (OGTT), önceden diyabet tanısı olmayan bireylerde glukoz regülasyonunu değerlendirmek için de kullanılır.[4]Doğrudan glukoz ölçümlerinin ötesinde, kapsamlı metabolik fenotipleme için birkaç ilişkili kantitatif özellik önemli biyobelirteçler olarak hizmet eder. Bunlar arasında açlık insülini, açlık glukoz ve insülin seviyelerinden insülin direncini ve beta-hücre fonksiyonunu tahmin eden Homeostasis Model-Assessed Insulin Resistance (HOMA-IR)[16] ve Gutt’s 0–120 dakikalık insülin duyarlılık indeksi (ISI_0-120) gibi insülin özellikleri yer alır.[17]Plazma adiponektin ve resistin konsantrasyonları gibi diğer ilgili biyobelirteçler de ölçülerek, metabolik yollara ve diyabetle ilişkili özelliklerle olan bağlantılarına dair ek bilgiler sağlanır.[4] Aç olmama durumu, mevcut diyabet veya ilaç kullanımı gibi sıkı dışlama kriterleri, araştırma çalışmalarında glukoz ve insülin ölçümlerinin geçerliliğini sağlamak için uygulanır.[12]
D-Glukozun Biyolojik Arka Planı
Section titled “D-Glukozun Biyolojik Arka Planı”D-glukoz, temel bir monosakkarit ve çoğu canlı organizma için birincil enerji kaynağıdır. Glukoz homeostazı olarak bilinen hassas düzenlenmesi, hücresel fonksiyonu ve genel fizyolojik stabiliteyi sürdürmek için kritiktir. Glukoz düzenlemesindeki bozulmalar, tip 2 diyabet gibi metabolik bozukluklar dahil olmak üzere önemli sağlık sonuçlarına yol açabilir. Vücut, glukoz alımını, metabolizmasını ve depolanmasını kontrol etmek için karmaşık moleküler, hücresel ve genetik mekanizmalar kullanır; böylece sürekli bir enerji kaynağı sağlarken kan glukoz seviyelerindeki zararlı dalgalanmaları önler.[10]
Glikoz Metabolizması ve Homeostazı
Section titled “Glikoz Metabolizması ve Homeostazı”Glikoz metabolizması, glikozun verimli kullanımını ve depolanmasını sağlayan biyokimyasal yolların karmaşık bir ağıdır. Hücrelere girdikten sonra, glikoz sıklıkla fosforlanır; bu, heksokinaz (HK1) ve glukokinaz (GCK) gibi enzimler tarafından katalize edilen önemli bir başlangıç adımıdır. Örneğin, HK1, glikozu glikoz-6-fosfata dönüştürerek, glikoliz için hücre içinde tutulmasını sağlayan, eritrosit glikoz metabolizmasında hız sınırlayıcı enzimdir.[3]Bu başlangıçtaki fosforilasyon, hücrenin ana enerji birimi olan ATP’ı üretmek üzere glikozun sonraki parçalanması için hayati öneme sahiptir.GCKbenzer bir rol oynar; özellikle karaciğer ve pankreatik beta hücrelerinde, insülin salgısını ve hepatik glikoz çıkışını düzenleyen bir glikoz sensörü olarak işlev görür.[3]Bu enzimatik adımların sıkı kontrolü, stabil kan glikoz düzeylerini sürdürmek ve hem hipoglisemiyi hem de hiperglisemiyi önlemek için merkezi öneme sahiptir.
Anında enerji üretiminin ötesinde, glikoz çeşitli diğer metabolik süreçlerde de yer alır. Karaciğer ve kaslarda glikojen olarak depolanabilir (insülinin etkilediği bir süreçtir) veya uzun süreli enerji depolaması için yağa dönüştürülebilir. Tersine, glikoz arzı düşük olduğunda, vücut glukoneogenez yoluyla glikoz üretebilir veya glikojen depolarını parçalayabilir (glikojenoliz); bu süreçler glukagon ve insülin gibi hormonlar tarafından dikkatlice düzenlenir. Glikoz alımı, kullanımı ve üretimi arasındaki denge, vücudun enerji taleplerinin çeşitli fizyolojik koşullar altında karşılanmasını sağlayan karmaşık sinyal yolları aracılığıyla sürekli olarak ayarlanır.[10]
Glikoz Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Glikoz Seviyelerinin Genetik Düzenlenmesi”Genetik faktörler, bir bireyin glikoz konsantrasyonunun ve metabolik hastalıklara yatkınlığının belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. Açlık kan glikoz düzeylerini ve glike hemoglobin konsantrasyonlarını etkileyen çeşitli genler tanımlanmıştır. Örneğin,GCK ve G6PC2genlerindeki varyasyonlar, sağlıklı bireylerde açlık kan glikoz düzeyleri ile açıkça ilişkilidir.[18]Bu genler, özellikle karaciğer ve pankreasta glikoz algılama ve düzenlemesi için kritik olan proteinleri kodlar. Ayrıca,HK1, SLC30A8, GCK ve G6PC2genlerindeki varyasyonlar ile glike hemoglobin konsantrasyonları (birkaç haftalık ortalama kan glikozunun bir göstergesi) arasında yeni ilişkiler bulunmuştur.[3] Spesifik genetik polimorfizmler, glikozla ilişkili özellikler üzerinde önemli bir etki yaratabilir. Örneğin, SLC30A8geni içindeki kodlayan, eş anlamlı olmayan bir polimorfizm, tip 2 diyabete karşı koruyucu bir etki ile ilişkilendirilmiş ve glikoz yüklemesini takiben insülin salgılanmasını etkilediği gösterilmiştir.[19] Bu özel varyant, rs13266634 , daha düşük glike hemoglobin seviyeleri ile ilişkilidir ve anahtar biyomoleküllerdeki genetik varyasyonların sistemik glikoz metabolizmasını nasıl modüle edebileceğini vurgulamaktadır.[3] FTOgibi diğer genler de adipozite, insülin duyarlılığı, leptin seviyeleri ve dinlenme metabolizma hızını etkilemede rol oynamış, böylece glikoz homeostazı ve diyabetle ilişkili metabolik özelliklerin altında yatan karmaşık genetik mimariyi daha da vurgulamıştır.[20]
Hücresel ve Organa Özgü Glikoz Dinamikleri
Section titled “Hücresel ve Organa Özgü Glikoz Dinamikleri”Glikoz yönetimi, farklı hücre tipleri ve organlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterir ve onların özelleşmiş metabolik rollerini yansıtır. Eritrositler veya kırmızı kan hücreleri, enerji için glikoza yüksek ölçüde bağımlıdır ve iç glikoz konsantrasyonlarının glikozillenmiş hemoglobin seviyesini doğrudan etkilemesi açısından benzersizdirler. Glikoz, glikoz taşıyıcıları aracılığıyla eritrositlere girer; ardındanHK1, bu hücrelerdeki birincil metabolik yolak olan glikolizi başlatır.[3]Glikasyon olarak bilinen, bu hücrelerde glikozun hemoglobine enzimatik olmayan bağlanması, eritrositin 120 günlük ömrü nedeniyle kan glikoz maruziyetinin uzun vadeli bir belirteci olarak hizmet eden glikozillenmiş hemoglobini oluşturur.[1]Pankreas, özellikle beta hücreleri, insülin salgılayarak sistemik glikoz regülasyonunda merkezi bir rol oynar. Çinko taşıyıcısıSLC30A8, pankreatik beta hücrelerinde çok önemlidir; burada çinkonun salgı veziküllerine taşınmasını kolaylaştırır, ki bu insülinin uygun olgunlaşması ve depolanması için gerekli bir süreçtir.[21]Kas dokusu, insüline duyarlı glikoz alımındaki önemli rolüyle tanınan, glikoz metabolizması için bir başka hayati bölgedir.HK1kasta ifade edilir; burada glikoz kullanımına katkıda bulunur, sistemik glikoz seviyelerini ve insülin duyarlılığını etkiler.[3]Bu organa özgü işlevler ve etkileşimler, vücut genelinde genel glikoz dengesini korumak için sıkı bir şekilde koordine edilir.
Sağlık ve Hastalık Patogenezinde Glukoz
Section titled “Sağlık ve Hastalık Patogenezinde Glukoz”Glukozun hassas kontrolü sağlık için hayati öneme sahiptir ve düzensizliği, başta tip 2 diyabet olmak üzere çeşitli patofizyolojik durumların belirgin bir özelliğidir. Bu metabolik bozukluk, kronik olarak artmış kan glukoz konsantrasyonları ile karakterizedir ve önemli morbidite ve mortaliteye yol açar.[3]Glukozun kalıcı yükselişi, glukozun hemoglobin gibi proteinlerdeki amino gruplarına yavaşça bağlandığı, proteinlerin enzimatik olmayan glikozilasyonuna katkıda bulunur.[1] Bu süreç, diyabetin uzun vadeli komplikasyonlarında rol oynayan ve çeşitli doku ve organları etkileyen ileri glikasyon son ürünlerinin (AGE’ler) oluşumuyla sonuçlanır.[22]Glikozillenmiş hemoglobin (HbA1c), önceki 8-12 hafta boyunca ortalama kan glukoz konsantrasyonunu yansıtan, yaygın olarak kullanılan bir klinik ölçümdür ve tek açlık glukoz ölçümlerine göre gliseminin daha kapsamlı bir değerlendirmesini sağlar.[2] Bu belirteç, diyabetin teşhisinde, tedavi etkinliğinin izlenmesinde ve diyabete bağlı komplikasyon riskinin değerlendirilmesinde çok değerlidir. Glukoz seviyelerini ve glikozillenmiş hemoglobini etkileyen moleküler ve genetik belirleyicileri anlamak; risk altındaki bireyleri belirlemek, hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek ve nihayetinde glukozla ilişkili hastalıkların ilerlemesini önlemek için hayati öneme sahiptir.[3]
Glikoz Taşıması ve Hücresel Alım
Section titled “Glikoz Taşıması ve Hücresel Alım”D-glikozun hücrelere alımı, başlıca kolaylaştırılmış glikoz taşıyıcıları olarak bilinen solüt taşıyıcı aile 2 (SLC2A) üyeleri tarafından kolaylaştırılır. Önemli bir üyesi olan SLC2A9 (aynı zamanda GLUT9olarak da anılır), hem glikoz hem de ürat metabolizmasını etkileyen kritik bir taşıyıcı görevi görür. Bu proteinin fonksiyonel önemi glikoz taşımasının ötesine uzanır; zira yeni tanımlanmış bir ürat taşıyıcısı olup, serum ürat konsantrasyonlarını ve atılımını önemli ölçüde etkiler ve genindeki, örneğinGLUT9’daki yaygın varyantlar serum ürik asit seviyeleriyle ilişkilidir.[23] GLUT9 dahil SLC2A proteinlerinin kesin trafiği ve substrat seçiciliği, belirli moleküler özellikler tarafından modüle edilir. Örneğin, GLUT9 transkriptlerinin alternatif eklenmesi, hücresel lokalizasyonunu ve işlevini değiştirebilir, böylece metabolik süreçlerdeki rolünü etkileyebilir.[24]Ayrıca, fruktoz taşıyanSLC2A proteinlerinin eksofasial vestibülü içindeki korunmuş bir hidrofobik motif, substrat seçiciliklerini belirlemek için kritiktir ve çeşitli monosakkaritlerin taşınmasını yöneten karmaşık moleküler mekanizmaları vurgulamaktadır.[25] SLC2A9’un hem glikoz hem de ürat taşımasındaki ikili rolü, tek bir taşıyıcının birden fazla metabolik yol üzerinde sistemik etkiler gösterebildiği, gut ve metabolik sendrom gibi durumları etkileyen yol çapraz konuşmasına örnek teşkil eder.[23]
Temel Glikoz Metabolizması ve Düzenlenmesi
Section titled “Temel Glikoz Metabolizması ve Düzenlenmesi”Hücresel alımın ardından, D-glikoz glikoliz gibi temel metabolik yollara girerek enerji üretimi için katabolizmasını başlatır. Bu süreçteki anahtar bir enzim, glikozu fosforilleyerek hücre içinde hapseden, kırmızı kan hücresine özgü izozim olan heksokinaz 1 (HK1)‘dir.[26] HK1’deki genetik varyasyonlar, diyabetik olmayan popülasyonlarda glike hemoglobin seviyeleri ile ilişkilendirilmiş olup, uzun vadeli glikoz kontrolü üzerindeki düzenleyici etkisini düşündürmektedir.[3] HK1 dahil olmak üzere eritrosit glikolitik enzimlerindeki anormallikler, hücresel enerji durumunu ve işlevini etkileyebilir.[27]Karaciğer ve pankreas, sistemik glikoz homeostazisinde merkezi roller oynar; bu, aktivitesi glukokinaz düzenleyici protein (GCKR) tarafından modüle edilen glukokinaz gibi enzimler tarafından düzenlenir.GCKR içindeki polimorfizmler, değişmiş açlık serum triaçilgliserol seviyeleri, azalmış insülinemi ve tip 2 diyabet riskinin azalması ile ilişkilidir; bu da onun metabolik düzenleme ve akış kontrolündeki rolünü vurgular.[28]Glikoz-6-fosfataz katalitik alt birimini kodlayan bir diğer kritik gen olanG6PC2, açlık plazma glikoz seviyelerini önemli ölçüde etkiler; spesifik polimorfizmler beta-hücre fonksiyonunu etkiler ve glikoz düzenlemesine katkıda bulunur.[18]Bu genler, sistemik dengeyi korumak için glikoz metabolizmasını ince ayarlayan karmaşık gen düzenlemesi ve allosterik kontrol mekanizmalarını göstermektedir.
Hormonal Sinyalleşme ve Metabolik Entegrasyon
Section titled “Hormonal Sinyalleşme ve Metabolik Entegrasyon”D-glukoz homeostazı, ağırlıklı olarak insülini içeren karmaşık hormonal sinyalleşme yolları tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Pankreatik beta hücrelerinden glukoz kaynaklı insülin salgısı, insülin salgı granüllerinde yer alan ve bu süreçteki rolü açısından fonksiyonel olarak karakterize edilen çinko taşıyıcıZnT-8 (SLC30A8)‘e bağlıdır. [21] SLC30A8 genindeki genetik varyantlar, KCNJ11 (Kir6.2 alt birimini kodlayan) ve ABCC8 (pankreatik beta hücresi KATP kanalının SUR1 alt birimini kodlayan) genlerindekilerle birlikte, tip 2 diyabet yatkınlığı ile güçlü bir şekilde ilişkilidir ve insülin salgısı ile beta hücre fonksiyonundaki kritik rollerini vurgulamaktadır. [19]İnsülin salgısının ötesinde, daha geniş bir sinyalleşme kaskatları ve transkripsiyon faktörleri ağı, glukoza metabolik yanıtları düzenler. Örneğin, nükleer reseptörPPAR-γ, tip 2 diyabet riskinde azalma ile ilişkili polimorfizmlere sahiptir ve insülin duyarlılığı ile glukoz kullanımını etkileyen gen regülasyonundaki rolünü göstermektedir. [29] Ayrıca, FTOgeni diyabetle ilişkili metabolik özellikler, adipozite, insülin duyarlılığı, leptin seviyeleri ve bazal metabolizma hızı üzerinde etki göstererek, glukoz metabolizması, lipid metabolizması ve enerji dengesi arasında kapsamlı yolak çapraz konuşmasını sergilemektedir.[20] LEPR, HNF1A ve IL6R gibi genleri içeren bu karmaşık etkileşimler, metabolik yolların sistem düzeyinde entegrasyonu ve genel enerji homeostazının sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir. [28]
Glukoz Homeostazı ve Hastalık Patogenezi
Section titled “Glukoz Homeostazı ve Hastalık Patogenezi”D-glukoz yollarının düzensizliği, çok sayıda metabolik hastalığın patogenezinde merkezi bir role sahiptir. Örneğin, tip 2 diyabet, bozulmuş glukoz homeostazı ile karakterizedir;CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B ve HHEX dahil olmak üzere çok sayıda lokustaki genetik varyantlar yatkınlığa katkıda bulunmaktadır.[19]Genç yaşta başlayan erişkin tipi diyabet (MODY2), özellikle glukokinaz gibi genlerdeki fonksiyonel mutasyonlardan kaynaklanır ve belirli genetik kusurların glukoz düzensizliğinin farklı formlarına nasıl yol açabileceğini göstermektedir.[30]Kan glukozunun kronik yükselmesi, proteinlerin enzimatik olmayan glikasyonuna yol açarak, diyabet için önemli bir tanı ve izleme belirteci olan glike hemoglobin (HbA1c) oluşturur.[1]Diyabetin ötesinde, glukoz metabolizması lipid metabolizması ile karmaşık bir şekilde bağlantılıdır; çok sayıda lokustaki yaygın varyantlar poligenik dislipidemiye katkıda bulunmakta ve koroner arter hastalığı riskini etkilemektedir.[31]Glukoz ve ürat taşınması arasındaki etkileşim, özellikleSLC2A9aracılığıyla, bir yoldaki düzensizliğin gut gibi durumlara nasıl katkıda bulunabileceğini de vurgulamaktadır; bu durum, karmaşık metabolik ağların ortaya çıkan özelliklerini sergilemekte ve potansiyel terapötik hedefler sunmaktadır.[23]
D-Glukozun Klinik Önemi
Section titled “D-Glukozun Klinik Önemi”Temel bir monosakkarit olan D-glukoz, insan metabolizmasında merkezi bir rol oynar ve dolaşımdaki seviyeleri, çeşitli klinik durumlar için kritik göstergelerdir. Sıklıkla doğrudan plazma glukozu veya glike hemoglobin (HbA1c) aracılığıyla yansıtılan glukoz seviyelerinin ölçümü ve yorumlanması, metabolik sağlık, hastalık riski ve tedavi etkinliği hakkında önemli bilgiler sağlar.
Tanısal ve İzleme Uygulamaları
Section titled “Tanısal ve İzleme Uygulamaları”Glukoz seviyeleri, diabetes mellitus’un tanısı ve sürekli yönetiminde hayati önem taşır. Glikozile hemoglobin (HbA1c) seviyesinin %7,0 veya daha yüksek olması, ilaç gerektiren diyabet için bir tanı kriteri olarak önerilmiştir.[13]Glikozile hemoglobin tayini de dahil olmak üzere glisemi tayinleri, hem diyabet tanısı koymak hem de sonraki tedavi kararlarını yönlendirmek için hayati klinik bilgi sunar.[32] HbA1c seviyeleri ile zaman içindeki ortalama glukoz konsantrasyonları arasındaki güçlü korelasyon, onu birkaç ay boyunca ortalama glukoz seviyelerini yansıtan, uzun vadeli glisemik kontrolü izlemek için paha biçilmez bir araç haline getirir.[2] Geniş çaplı klinik çalışmalarda gösterildiği gibi etkili izleme ve yoğun kan glukozu kontrolü, hem tip 1 hem de tip 2 diyabetle ilişkili şiddetli uzun vadeli komplikasyonların gelişimini ve ilerlemesini önlemek veya geciktirmek için hayati öneme sahiptir.[22]
Prognostik Değer ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Prognostik Değer ve Risk Stratifikasyonu”Tanısal yararının ötesinde, glikoz ve gliklenmiş hemoglobin seviyeleri, resmi bir diyabet tanısı olmayan bireylerde bile önemli prognostik değer sunar ve risk stratifikasyonuna yardımcı olur. Yaşlı kadınlarda açlık insülini, glikoz ve gliklenmiş hemoglobin, artmış inme ve koroner kalp hastalığı riski ile bağımsız ilişkiler göstermiştir.[33]Bazı çalışmalar HbA1c’nin diyabet başlangıcını etkili bir şekilde öngördüğünü öne sürerken, diyabetik olmayan kadınlarda kardiyovasküler hastalık için prediktif gücü devam eden araştırmaların konusu olmuştur.[34]Tersine, diğer kapsamlı araştırmalar, HbA1c’yi yetişkin popülasyonda genel kardiyovasküler hastalık ve mortalite ile güçlü bir şekilde ilişkilendirmiş ve onu kardiyovasküler risk için değerli bir belirteç olarak kabul etmiştir.[35] Bu bilgiler, sağlık hizmeti sağlayıcılarının yüksek riskli bireyleri erken tespit etmelerini sağlar, hedeflenmiş önleme stratejilerinin uygulanmasını kolaylaştırır ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını teşvik eder.
Genetik Belirleyiciler ve İlişkili Durumlar
Section titled “Genetik Belirleyiciler ve İlişkili Durumlar”Glukozun klinik önemi, glukoz homeostazını ve metabolik komorbiditeleri etkileyen spesifik genetik varyantlarla birlikte karmaşık genetik mimarisi tarafından daha da aydınlatılmaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, G6PC2/ABCB11 genomik bölgesi içindeki yaygın genetik varyantları ve G6PC2 geni içindeki, açlık glukoz seviyeleri ile anlamlı derecede ilişkili olan polimorfizmleri tanımlamıştır.[18] Ayrıca, G6PC2, GCK ve HK1lokuslarındaki spesifik tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), glikozile hemoglobin konsantrasyonu ile ilişkiler göstermiş olup, bazı varyantlar intravenöz glukoz yüklemesi sonrası insülin salgısını da etkilemektedir.[3]Diyabetteki doğrudan rolünün ötesinde, glukoz metabolizması diğer fizyolojik süreçler ve hastalık durumları ile iç içedir; örneğin, glukoz taşıyıcısıSLC2A9, serum ürik asit seviyeleri ve hiperürisemi ile ilişkilendirilmiştir.[11] Bu genetik etkilerin daha derinlemesine anlaşılması, glukozla ilişkili bozuklukların multifaktöriyel doğasına dair değerli bilgiler sağlamakta ve yeni terapötik veya önleyici müdahalelerin geliştirilmesine rehberlik edebilir.
References
Section titled “References”[1] Bunn, H. F. “Nonenzymatic glycosylation of protein: relevance to diabetes.” Am J Med, vol. 70, 1981, pp. 325–330.
[2] Nathan DM, Turgeon H, Regan S. Relationship between glycated haemoglobin levels and mean glucose levels over time. Diabetologia 50: 2239–2244. 2007.
[3] Pare G, et al. Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study. PLoS Genet. 2008. PMID: 19096518.
[4] Meigs JB, et al. Genome-wide association with diabetes-related traits in the Framingham Heart Study. BMC Med Genet 8(Suppl 1):S16. 2007. PMID: 17903298.
[5] King, H., et al. “Global burden of diabetes, 1995–2025: prevalence, numerical estimates, and projections.” Diabetes Care, vol. 21, no. 9, 1998, pp. 1414-1431.
[6] Ritz, E., et al. “End-stage renal failure in type 2 diabetes: A medical catastrophe of worldwide dimensions.” American Journal of Kidney Diseases, vol. 34, no. 5, 1999, pp. 795-808.
[7] Poulsen, P., et al. “Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance – a population-based twin study.”Diabetologia, vol. 42, no. 2, 1999, pp. 139-145.
[8] Kathiresan, S., et al. “Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 189–97.
[9] Yang, Qiong, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007, p. 66.
[10] Gieger, C., et al. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, 2008.
[11] Wallace C, et al. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008. PMID: 18179892.
[12] Sabatti, C., et al. “Genome-wide association analysis of metabolic traits in a birth cohort from a founder population.”Nat Genet, vol. 41, no. 3, 2009, pp. 352-362.
[13] Peters AL, Davidson MB, Schriger DL, Hasselblad V. A clinical approach for the diagnosis of diabetes mellitus: an analysis using glycosylated hemoglobin levels. Meta-analysis Research Group on the Diagnosis of Diabetes Using Glycated Hemoglobin Levels. Jama 276: 1246–1252. 1996.
[14] Meigs, J. B., Nathan, D. M., Wilson, P. W. F., Cupples, L. A., & Singer, D. E. “Metabolic risk factors worsen continuously across the spectrum of nondiabetic glucose tolerance: the Framingham Offspring Study.”Annals of Internal Medicine, vol. 128, 1998, pp. 524–533.
[15] Pare, G., et al. “Novel association of HK1 with glycated hemoglobin in a non-diabetic population: a genome-wide evaluation of 14,618 participants in the Women’s Genome Health Study.”PLoS Genet, vol. 5, no. 12, 2009, p. e100072.
[16] Matthews, D. R., Hosker, J. P., Rudenski, A. S., Naylor, B. A., Treacher, D. F., & Turner, R. C. “Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man.”Diabetologia, vol. 28, no. 7, 1985, pp. 412–419.
[17] Gutt, M., Davis, C. L., Spitzer, S. B., Llabre, M. M., Kumar, M., Czarnecki, E. M., Schneiderman, N., Skyler, J. S., & Marks, J. B. “Validation of the insulin sensitivity index (ISI(0,120)): comparison with other measures.”Diabetes Res Clin Pract, vol. 47, no. 3, 2000, pp. 177–184.
[18] Bouatia-Naji N, Rocheleau G, Van Lommel L, Lemaire K, Schuit F, et al. A Polymorphism Within the G6PC2 Gene Is Associated with Fasting Plasma Glucose Levels. Science. 2008.
[19] Omori, S., et al. “Association of CDKAL1, IGF2BP2, CDKN2A/B, HHEX, SLC30A8, and KCNJ11 with susceptibility to type 2 diabetes in a Japanese population.” Diabetes, vol. 57, 2008, pp. 791–795.
[20] Do, R., Bailey, S. D., Desbiens, K., Belisle, A., Montpetit, A., et al. “Genetic variants of FTO influence adiposity, insulin sensitivity, leptin levels, and resting metabolic rate in the Quebec Family Study.”Diabetes, vol. 57, 2008, pp. 1147–1150.
[21] Chimienti, F., Devergnas, S., Favier, A., Seve, M. “Identification and cloning of a beta-cell-specific zinc transporter, ZnT-8, localized into insulin secretory granules.”Diabetes, vol. 53, 2004, pp. 2330–2337.
[22] The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. “The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of.” N Engl J Med, 1993.
[23] Vitart, V., et al. “SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 437–42.
[24] Augustin, R., et al. “Identification and characterization of human glucose transporter-like protein-9 (GLUT9): alternative splicing alters trafficking.”J Biol Chem, vol. 279, no. 16, 2004, pp. 16229–36.
[25] Augustin, R., et al. “A highly conserved hydrophobic motif in the exofacial vestibule of fructose transporting SLC2A proteins acts as a critical determinant of their substrate selectivity.”Mol Membr Biol, vol. 24, no. 5−6, 2007, pp. 455–63.
[26] Murakami, K., and Piomelli, S. “Identification of the cDNA for human red blood cell-specific hexokinase isozyme.” Blood, vol. 89, 1997, pp. 762–766.
[27] van Wijk, R., and van Solinge, W.W. “The energy-less red blood cell is lost: erythrocyte enzyme abnormalities of glycolysis.” Blood, vol. 106, 2005, pp. 4034–4042.
[28] Ridker, P.M., et al. “Loci related to metabolic-syndrome pathways including LEPR,HNF1A, IL6R, and GCKR associate with plasma C-reactive protein: the Women’s Genome Health Study.”Am J Hum Genet, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1185–92.
[29] Altshuler, D., et al. “The common PPAR-polymorphism associated decreased risk of type 2 diabetes.” Nat Genet, 2000.
[30] Fajans, S.S., Bell, G.I., and Polonsky, K.S. “Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young.” N Engl J Med, vol. 345, 2001, pp. 971–980.
[31] Willer, C.J., et al. “Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease.”Nat Genet, vol. 40, no. 2, 2008, pp. 161–9.
[32] Singer DE, Coley CM, Samet JH, Nathan DM. Tests of glycemia in diabetes mellitus. Their use in establishing a diagnosis and in treatment. Ann Intern Med 110: 125–137. 1989.
[33] Lawlor DA, Fraser A, Ebrahim S, Smith GD. Independent associations of fasting insulin, glucose, and glycated haemoglobin with stroke and coronary heart disease in older women. PLoS Med 4: e263. 2007.
[34] Pradhan AD, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. Hemoglobin A1c predicts diabetes but not cardiovascular disease in nondiabetic women. Am J Med 120: 723–730. 2007.
[35] Khaw KT, Wareham N, Bingham S, Luben R, Welch A, et al. Association of hemoglobin A1c with cardiovascular disease and mortality in adults: the European prospective investigation into cancer in Norfolk. Ann Intern Med 141: 413–420. 2004.