Koroner Stenoz
Koroner stenoz, kalp kasına oksijen açısından zengin kan sağlayan kan damarları olan koroner arterlerin daralması anlamına gelir. Bu durumun temel nedeni aterosklerozdur; kolesterol, yağlı maddeler, hücresel atık ürünler, kalsiyum ve fibrinden oluşan plağın arterlerin içinde birikmesiyle karakterize ilerleyici bir hastalıktır[1]. Bu birikim kan akışını kısıtlayarak çeşitli kardiyovasküler komplikasyonlara yol açar ve koroner stenozu dünya çapında kritik bir sağlık sorunu haline getirir.
Koroner stenozun biyolojik temeli, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin birleşimini içeren karmaşık bir yapıdır. Temel neden olan ateroskleroz, çok sayıda genetik varyanttan etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), koroner arter hastalığı (CAD) ve koroner stenoz dahil olmak üzere belirtileriyle ilişkili çeşitli lokusları ve genleri tanımlamıştır. Örneğin,ADAMTS7 ve ABOgibi genler, koroner ateroskleroz için yeni lokuslar olarak tanımlanmıştır[2]. Diğer çalışmalar, PHACTR1’i koroner arter stenozunun ana belirleyicisi [3] ve LIPA’yı KAH için bir yatkınlık geni [4] olarak doğrulamıştır. Ek yatkınlık lokusları, 3q22.3 [5], 12 [6], 9p21 [1] dahil olmak üzere kromozomlar üzerinde ve büyük ölçekli ilişkilendirme analizlerinde tanımlanan diğer lokuslar olarak bulunmuştur [7], [8], [9]. Bu genetik faktörler, sıklıkla yüksek kolesterol, yüksek tansiyon, diyabet, sigara ve hareketsiz yaşam tarzları gibi değiştirilebilir risk faktörleriyle etkileşime girerek arter daralmasının gelişimi ve ilerlemesine katkıda bulunur.
Klinik olarak, koroner stenoz anjina (göğüs ağrısı), nefes darlığı, yorgunluk olarak kendini gösterebilir ve miyokard enfarktüsü (kalp krizi) veya ani kardiyak ölüm gibi daha ciddi olaylara yol açabilir[10]. Teşhis genellikle koroner anjiyografi gibi yöntemleri içerir; bu yöntem, koroner tıkanıklığın yüzdesini görsel olarak değerlendirir [3]. Tedavi stratejileri, kardiyovasküler olayları azalttığı gösterilen statinler de dahil olmak üzere yaşam tarzı değişiklikleri ve ilaçlardan[11], anjiyoplasti ve stentleme veya koroner arter baypas greftleme (CABG) gibi girişimsel prosedürlere kadar çeşitlilik gösterir. Ancak, önemli bir klinik zorluk, bir müdahale sonrası arterin yeniden daralması olan restenozdur; bunun için potansiyel yatkınlık lokusları da tanımlanmıştır [6].
Koroner stenozun sosyal önemi, yüksek prevalansı, önemli morbidite ve mortalite oranları nedeniyle derindir ve bu durum onu küresel çapta önde gelen bir ölüm nedeni haline getirmektedir. Bu durum, halk sağlığı sistemleri üzerinde muazzam bir yük oluşturmakta ve etkilenen bireylerin ve ailelerinin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir. Koroner stenozun genetik temellerini anlamak, Afrika kökenli Amerikalılar gibi farklı popülasyonlardaki varyasyonlar da dahil olmak üzere[12], risk tahminini iyileştirmek, hedefe yönelik önleyici stratejiler geliştirmek ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını ilerletmek için hayati öneme sahiptir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Koroner stenozun genetik temeline ilişkin mevcut anlayış, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile önemli ölçüde ilerlemiş olsa da, birtakım önemli sınırlamalara tabidir. Bu kısıtlamaların farkında olmak, araştırma bulgularının dengeli bir şekilde yorumlanması ve gelecekteki araştırmalara yön verilmesi açısından kritik öneme sahiptir.
Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Sınırlamalar”Koroner stenoz ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanması, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına özgü birkaç metodolojik ve istatistiksel sınırlamadan etkilenmektedir. Erken dönem çalışmalar, temel nitelikte olmakla birlikte, bazen örneklem büyüklükleri konusunda zorluklarla karşılaşmış ve daha zayıf ilişkilendirmelerin tespitini sınırlamış olabilecek muhafazakar istatistiksel testler kullanmıştır[1]. Erken başlangıçlı koroner arter hastalığına dair güçlü aile öyküsü olan kohortların dahil edilmesi, istatistiksel gücü artırmakla birlikte, tahmini popülasyona atfedilebilir riskleri potansiyel olarak şişirebilir ve bu da onları sporadik vakaları daha az temsil eder hale getirebilir [1]. Ayrıca, bildirilen genetik risk faktörlerinin sonraki geniş ölçekli replikasyon çalışmalarında doğrulanmaması, farklı çalışma tasarımları genelinde sağlam ve tutarlı bulgulara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır [13].
Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Popülasyon Çeşitliliği ve Fenotipik Heterojenite”Koroner stenoz genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, bulguların farklı popülasyonlar arasında genellenebilirliğinden ve fenotipin kendisinin tanımlanmasındaki heterojeniteden kaynaklanmaktadır. Birçok büyük ölçekli genomik çalışma, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmış, bu da Afrika kökenli Amerikalılar gibi diğer atasal gruplarda yeterince güçlü genomik çalışmaların azlığına yol açmıştır[12]. Bu demografik dengesizlik kritik öneme sahiptir, çünkü genetik özellikler ve hastalık yatkınlığı popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir; bu da bir gruptan elde edilen bulguların diğerine doğrudan uygulanamayacağı anlamına gelir[14]. Dahası, “koroner arter hastalığı” veya “koroner stenoz”un geniş tanımı, çeşitli hastalık belirtilerini kapsayabilir ve kardiyovasküler risk faktörlerinin değerlendirilmesindeki veya çalışılan spesifik aterosklerotik hastalık tipindeki değişkenlik, genetik ilişkilendirmelerin tutarlılığını ve yorumlanmasını etkileyebilir[1]. Genellenebilirliği artırmak amacıyla, aterosklerotik hastalığın spesifik tipleriyle olan ilişkileri ve daha geniş bir denek yelpazesiyle ilgili daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır [1].
Açıklanamayan Kalıtsallık ve Gelecekteki Bilgi Eksiklikleri
Section titled “Açıklanamayan Kalıtsallık ve Gelecekteki Bilgi Eksiklikleri”Koroner stenoz ile ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasına rağmen, bu doğrulanmış ilişkilendirmelerin toplam etkisi bilinen genetik riskin yalnızca küçük bir kısmını açıklamakta ve önemli bir “kayıp kalıtsallığa” işaret etmektedir[8]. Bu boşluk, nadir varyantlar, karmaşık gen-gen etkileşimleri veya epigenetik etkiler de dahil olmak üzere birçok genetik faktörün henüz keşfedilmemiş veya nicelleştirilmemiş olduğunu düşündürmektedir. Ek olarak, genetik yatkınlıklar ile çevresel faktörler arasındaki etkileşim, koroner stenoz gibi karmaşık hastalıklar için kritik olmasına rağmen, mevcut ilişkilendirme çalışmalarında genellikle tam olarak aydınlatılamamıştır; bu durum gelecekteki araştırmalar için önemli bir alanı temsil etmektedir. Bu karmaşıklıkları ele almak, ilişkili genomik bölgelerin ince haritalandırılmasına sürekli odaklanmayı, aday genlerin kapsamlı bir şekilde araştırılmasını ve bu genetik bilgilerin, gelişmiş önleme ve tedavi için klinik uygulamaya nasıl dönüştürülebileceğine dair daha derin bir anlayış geliştirmeyi gerektirmektedir[1].
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, kalbe kan sağlayan arterlerin daralması olan koroner stenoz gibi kompleks durumlara bireyin yatkınlığında önemli bir rol oynamaktadır. Bu bölüm, birkaç spesifik genetik varyantı ve bunlarla ilişkili genleri incelemekte, potansiyel işlevlerini ve değişikliklerin koroner arter hastalığının gelişimine ve ilerlemesine nasıl katkıda bulunabileceğini ayrıntılandırmaktadır. Bu varyantlar, hücresel süreçler, inflamasyon ve vasküler sağlık üzerindeki etkileri aracılığıyla, kardiyovasküler riski şekillendiren daha geniş genetik manzaranın bir parçasıdır.
DLC1 (Deleted in Liver Carcinoma 1) ve TSPAN14 (Tetraspanin 14) gibi genlerdeki varyantlar, vasküler sağlığı etkileyebilen temel hücresel aktivitelerde rol oynamaktadır. DLC1, hücre şeklini, hareketini ve büyümesini kontrol eden anahtar proteinler olan Rho GTPazların negatif bir düzenleyicisi olarak işlev görür; bir varyant bu düzenlemeyi bozarak, potansiyel olarak vasküler düz kas hücrelerinin anormal proliferasyonuna veya değişmiş endotel fonksiyonuna yol açabilir ki her ikisi de plak oluşumu için kritik öneme sahiptir. Benzer şekilde,TSPAN14, hücre zarını organize eden ve hücreden hücreye iletişim ve adezyonda yer alan bir protein ailesine aittir; bu süreçler kan damarı duvarlarının bütünlüğünü korumak için hayati öneme sahiptir. Bu arada, PCSK6 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Tip 6), inaktif öncü proteinleri aktif formlarına işleyen bir enzimi kodlar ve potansiyel olarak lipid metabolizmasından inflamasyona kadar bir dizi biyolojik yolu etkileyebilir. Koroner arter hastalığına karşı kapsamlı genetik yatkınlık iyi bilinmektedir ve riske katkıda bulunduğu belirlenen çok sayıda genomik bölge bulunmaktadır [1]. Çalışmalar, koroner arter stenozunun çeşitli genetik belirleyicilerini tutarlı bir şekilde doğrulamış ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimini vurgulamıştır [3].
Koroner stenozun daha iyi anlaşılması, RNF182 (Ring Finger Protein 182), MT1M (Metallothionein 1M) gibi genlerin ve MTCO1P58 - PLD1 bölgesinin incelenmesini gerektirir. RNF182, proteinleri yıkım için etiketleyen, hücresel sinyalizasyonu ve immün yanıtları etkileyen bir E3 ubikuitin ligazdır; varyasyonu arter duvarlarındaki inflamatuar ortamı değiştirerek aterosklerozu teşvik edebilir. MT1M, ağır metallerin yönetilmesinde ve hücreleri oksidatif stresten korumada rol oynayan bir protein ailesinin parçasıdır; oksidatif stres, endotel hasarı ve plak gelişiminin anahtar bir etkenidir. MTCO1P58 psödogenine yakın konumda bulunan PLD1geni, hücre büyümesini, göçünü ve inflamasyonu etkileyen lipid sinyalizasyonu için çok önemli bir enzim olan Fosfolipaz D1’i kodlar; bunların hepsi koroner arterlerdeki vasküler yeniden şekillenme ile ilişkilidir. Araştırmalar, aterosklerozun bir belirteci olan koroner arter kalsifikasyonu için çeşitli risk lokuslarını tutarlı bir şekilde tanımlamış ve doğrulamış, bu durumun genetik temelini vurgulamıştır[15]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aynı zamanda koroner arter hastalığı için birden fazla yatkınlık genini başarılı bir şekilde tanımlamış, kökenlerinin daha geniş bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunmuştur[4].
Koroner stenozun genetik manzarası, MIR1263 - LINC01324 bölgesindeki gibi kodlamayan elementleri ve SFTA2 - NAPGP2 gibi psödogenleri de içerir. MIR1263, gen ekspresyonunu düzenleyen küçük bir molekül olan bir mikroRNA’dır; LINC01324ise uzun bir intergenik kodlamayan RNA’dır. Her iki tür kodlamayan RNA da inflamasyon ve hücre farklılaşması dahil olmak üzere kardiyovasküler sağlık için kritik öneme sahip hücresel süreçleri modüle etmedeki rolleriyle giderek daha fazla tanınmaktadır. Bu bölgelerdeki varyantlar, düzenleyici işlevlerini etkileyerek arteriyel sağlığı dolaylı olarak etkileyebilir.SFTA2 ve NAPGP2 gibi psödogenler, genellikle aktif genlerin işlevsel olmayan kopyaları olsalar da, bazen diğer genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir veya işlevsel kodlamayan RNA’lar üretebilir. Bir antisens RNA olan PPP1R12A-AS2varyantı, düz kas kasılması ve vasküler tonus için hayati öneme sahip olan duyusal geniPPP1R12A’nın ekspresyonunu düzenleyebileceği için aynı zamanda ilgi çekicidir. Büyük ölçekli genetik analizler, koroner arter hastalığı için sürekli olarak yeni yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmıştır[7]; farklı popülasyonlardaki çalışmalar riske katkıda bulunan belirgin, yeni lokusları tanımlamıştır [9].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Koroner Stenozun Tanımı ve Patolojik Temeli
Section titled “Koroner Stenozun Tanımı ve Patolojik Temeli”Koroner stenoz, kalp kasına oksijenli kan ve besin maddeleri ulaştırmaktan sorumlu hayati kan damarları olan bir veya daha fazla koroner arterin patolojik daralması olarak tanımlanır. Bu durum, arter duvarları içinde yağ plakları, kolesterol ve diğer maddelerin kademeli birikimi ile karakterize edilen ilerleyici bir enflamatuar hastalık olan aterosklerozun temelde bir belirtisidir, otelyal fonksiyon, stenoz eğilimiyle ilişkili vasküler sağlığın kapsamlı bir değerlendirmesini sunar. Vasküler obstrüksiyonun bu doğrudan ölçümü, altta yatan koroner arter hastalığının ciddiyetiyle korelasyon göstererek önemli tanısal değere sahiptir. Ayrıca, görüntüleme yoluyla ölçülebilir olan koroner arter kalsifikasyonunun varlığı ve derecesi, koroner ateroskleroz için başka bir objektif ölçüt ve prognostik bir gösterge görevi görür[16], ek bir objektif değerlendirme yöntemi sunarak.
Klinik Bulgular ve Akut Olaylar
Section titled “Klinik Bulgular ve Akut Olaylar”Koroner stenozun klinik sunumu, asemptomatik hastalıktan acil dikkat gerektiren kritik klinik fenotipleri temsil eden ciddi akut olaylara kadar değişebilir. Koroner arter hastalığının bir parçası olarak ileri koroner stenoz, akut kardiyak bir olay olarak ortaya çıkan miyokard enfarktüsü[2]gibi ciddi sonuçlara önemli bir katkıda bulunur. Bu akut olaylar, ciddi arteriyel obstrüksiyonu ve bozulmuş kan akışını vurgulayan önemli uyarı işaretleri ve prognostik göstergeler olarak hizmet eder. Aşırı durumlarda, stenoz ile bağlantılı ciddi koroner arter hastalığı, ani kardiyak ölüm[10] olarak da ortaya çıkabilir, bu da önemli vasküler daralma ile ilişkili yaşamı tehdit eden potansiyeli ve tanısal aciliyeti vurgulamaktadır.
Bireyler Arası Değişkenlik ve Genetik Yatkınlık
Section titled “Bireyler Arası Değişkenlik ve Genetik Yatkınlık”Koroner stenozun seyri ve ilerlemesi, sıklıkla genetik yatkınlıktan etkilenen önemli ölçüde bireyler arası varyasyon ve fenotipik çeşitlilik gösterir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, koroner arter hastalığı için sayısız yatkınlık lokusu tanımlamış olup, hastalık gelişimi ve klinik ifadesindeki bu heterojeniteye katkıda bulunan karmaşık bir genetik mimariyi işaret etmektedir[1]. Bu genetik değişkenlik, koroner arter kalsifikasyonunun derecesinde veya ciddi olaylar yaşama olasılığında farklılıklara yol açabilir; bu durum, farklı popülasyonlardaki tanısal önemi ve prognostik değerlendirmeyi etkiler [14]. Bu genetik etkileri anlamak, bireysel riski ve hastalığın sunumundaki potansiyel varyasyonları yorumlamak ve ayırıcı tanıya rehberlik etmek için hayati öneme sahiptir.
Genetik Mimari ve Yatkınlık
Section titled “Genetik Mimari ve Yatkınlık”Aterosklerozun temel nedeni olduğu koroner stenoz, önemli bir genetik bileşene sahiptir; bu da bir bireyin kalıtsal genetik yapısının yatkınlığını artırabileceğini göstermektedir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), koroner arter hastalığı (CAD) riskinin artmasıyla bağlantılı çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır; bu da birden fazla genin genel riske katkıda bulunduğu poligenik yapısını vurgulamaktadır[1]. ADAMTS7, PHACTR1, LIPA, ABO, RTN4, FBXL17gibi belirli gen varyantları ve ana histokompatibilite kompleksi (MHC) ile 3q22.3 ve 9p21.3 kromozomlarındaki bölgeler, koroner ateroskleroz ve stenoz riskinin artmasıyla tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir[2]. Bu genetik faktörler, lipid metabolizması, enflamasyon, vasküler hücre fonksiyonu ve koroner arter kalsifikasyonunun gelişimi dahil olmak üzere çeşitli biyolojik yolları etkileyerek, arter daralmasının ilerlemesini modüle edebilir [17]. Ayrıca, genetik varyantlar bir bireyin statin tedavisi gibi terapötik müdahalelere yanıtını da etkileyebilir ve bu da farklı tedavi etkinliğinde bir rol oynadığını düşündürmektedir [11].
Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Modülatörleri”Genetik yatkınlıkların ötesinde, bir dizi çevresel ve yaşam tarzı faktörü, koroner stenozun gelişimini ve ilerlemesini önemli ölçüde etkiler. Beslenme, fiziksel aktivite düzeyleri, çevresel toksinlere maruz kalma ve sosyoekonomik durum, kardiyovasküler sağlığın kritik belirleyicileridir[18]. Örneğin, sağlıksız beslenme alışkanlıkları, sedanter yaşam tarzları ve kronik stres; dislipidemi, hipertansiyon ve obezite gibi aterosklerozun doğrudan öncüleri olan risk faktörlerine katkıda bulunur[18]. Sosyoekonomik konum ve kültürlenme, koroner kalsifikasyonun öngörücüleri olarak da tanımlanmıştır; bu da sosyal ve ekonomik koşulların hastalık riski üzerindeki geniş etkisini vurgulamaktadır[19]. Bu dış faktörler, koroner stenozu karakterize eden arter duvarlarındaki inflamatuar ve yapısal değişiklikleri başlatabilir veya hızlandırabilir.
Genler ve Çevre Etkileşimi
Section titled “Genler ve Çevre Etkileşimi”Koroner stenozun gelişimi, genetik yatkınlıkların yaşam tarzı ve çevresel maruziyetler tarafından artırıldığı veya zayıflatıldığı, karmaşık gen-çevre etkileşimlerinin genellikle karmaşık bir sonucudur. Belirli genetik varyantlar duyarlılık kazandırırken, bunların penetransı harici tetikleyicilere büyük ölçüde bağlı olabilir[3]. Örneğin, dislipidemiye yatkınlık sağlayan genetik varyantlara sahip bireyler, yüksek yağlı diyet ve fiziksel aktivite eksikliğine maruz kaldıklarında ancak önemli koroner stenoz geliştirebilir. Araştırmalar, yaşam tarzındaki farklılıkların KAH riskini derinden etkileyebileceğini ve bu çevresel faktörlerin genetik ilişkileri etkilemesinin kesin mekanizmalarının devam eden bir araştırma alanı olduğunu göstermektedir[3]. Bu dinamik etkileşim, önleyici stratejilerin hem bir bireyin genetik risk profilini hem de değiştirilebilir yaşam tarzı davranışlarını dikkate alması gerektiğini düşündürmektedir.
Gelişimsel Kökenler ve Sistemik Etkiler
Section titled “Gelişimsel Kökenler ve Sistemik Etkiler”Erken yaşam deneyimleri ve gelişimsel süreçler, sistemik fizyolojik koşullarla birlikte, koroner stenozun uzun vadeli riskine katkıda bulunur. Örneğin, konjenital kalp hastalığının gelişimsel genetiği, erken yaşam etkilerinin bireyleri yaşamın ilerleyen dönemlerinde kardiyovasküler sorunlara nasıl yatkın hale getirebileceğini göstermektedir[20]. Koroner stenoz araştırmalarında açıkça detaylandırılmamış olsa da, erken yaşam ortamından etkilenen DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları gibi epigenetik modifikasyonlar, temel DNA dizisini değiştirmeden gen ekspresyonunu değiştirebilir ve potansiyel olarak hastalık için bir seyir belirleyebilir. Ayrıca, diyabet, kronik böbrek hastalığı ve hipertansiyon gibi komorbiditeler, aterosklerozu şiddetlendiren ve stenozu hızlandıran önemli risk faktörleridir[1]. Vasküler elastikiyet ve endotel fonksiyonundaki yaşa bağlı değişiklikler de kritik bir rol oynamaktadır, zira yaşam boyu çeşitli faktörlerin kümülatif etkisi arteriyel daralmanın olasılığını artırır [21].
Koroner Stenozun Patojenez ve Hücresel Mekanizmaları
Section titled “Koroner Stenozun Patojenez ve Hücresel Mekanizmaları”Koroner stenoz, başlıca aterosklerozun yönlendirdiği, arter duvarlarını etkileyen kronik inflamatuar bir hastalıktır[21]. Bu süreç, genellikle dislipidemi, hipertansiyon ve sigara gibi risk faktörleri tarafından tetiklenen endotel disfonksiyonu ile başlar ve artan geçirgenliğe ve adezyon moleküllerinin ekspresyonuna yol açar. Düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) partikülleri daha sonra arteriyel intimayı infiltre eder ve oksitlenerek lokalize bir inflamatuar yanıtı başlatır[21]. Monositler bölgeye çekilir, makrofajlara farklılaşır ve oksitlenmiş LDL’yi içselleştirerek köpük hücrelerine dönüşür; bu da erken aterosklerotik lezyonlar olan yağlı çizgilenmelerin oluşumuna katkıda bulunur [21]. Bu hücresel olaylar, inflamasyonu ve lipid metabolizmasını düzenleyenler de dahil olmak üzere karmaşık sinyal yollarını içerir ve nihayetinde vasküler endotelin normal homeostatik işlevlerini bozar.
Koroner stenozun ilerlemesi, vasküler düz kas hücrelerinin (VSMC’ler) mediadan intimaya göçünü ve çoğalmasını içerir; bu hücreler büyüyen aterosklerotik plağın fibröz kapağına katkıda bulunur[21]. Bu VSMC’ler, kolajen, elastin ve proteoglikanlar gibi ekstraselüler matris bileşenleri ile birlikte plağı daha da genişleterek arteriyel lümeni daraltır ve kan akışını engeller. Plak ortamı, immün hücre aktivasyonu, sitokin salınımı ve matris yeniden şekillenmesi dahil olmak üzere hücresel işlevlerin dinamik bir etkileşimi ile karakterizedir ve tümü karmaşık moleküler ağlar tarafından düzenlenir. Bu ağlardaki bozukluklar, plak instabilitesine yol açarak rüptür ve sonraki trombotik olay riskini artırabilir; bunlar akut koroner sendromların birincil nedenidir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Genetik faktörler, bir bireyin koroner stenozuna yatkınlığında önemli bir rol oynamakta, hastalığın başlangıcı ve ilerlemesinin çeşitli yönlerini etkilemektedir [22]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), koroner arter hastalığı (CAD) ve koroner arter kalsifikasyonu (CAC) gibi ilişkili fenotiplerle bağlantılı çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır[1]. Örneğin, ADAMTS7 gibi genlerdeki varyantlar koroner ateroskleroz için yeni lokuslar olarak tanımlanırken, PHACTR1 koroner arter stenozunun önemli bir belirleyicisi olarak doğrulanmıştır[2]. LIPA, RTN4 ve FBXL17 gibi diğer genler de koroner kalp hastalığı ile ilişkilendirilmiş, bu durum özelliğin poligenik yapısını vurgulamaktadır[4].
Bu genetik mekanizmalar, ilgili dokulardaki gen ekspresyonu modellerini etkileyen düzenleyici elementleri ve epigenetik modifikasyonları içerecek şekilde kodlama dizilerinin ötesine uzanır. Örneğin, belirli genetik varyantlar, lipid metabolizması, inflamasyon veya vasküler yeniden şekillenme süreçlerinde yer alan kritik protein ve enzimlerin ekspresyon seviyelerini veya fonksiyonel aktivitesini değiştirebilir [17]. Majör histokompatibilite kompleksi (MHC) de CAD için bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmış, bu da immün sistemle ilişkili bir genetik bileşen olduğunu düşündürmektedir [8]. Bu genetik düzenleyici ağları anlamak, bazı bireylerin benzer çevresel risk faktörlerine maruz kaldıklarında bile neden şiddetli koroner stenoz geliştirmeye daha yatkın olduğuna dair içgörü sağlamakta ve statinler gibi tedavilere verilen yanıtlar da dahil olmak üzere, önleme ve tedaviye yönelik kişiselleştirilmiş yaklaşımlara bilgi vermektedir[11].
Anahtar Biyomoleküller ve Doku Düzeyinde Biyoloji
Section titled “Anahtar Biyomoleküller ve Doku Düzeyinde Biyoloji”Koroner stenozun gelişimi ve ilerlemesi, arter duvarı içinde hücresel etkileşimlere ve yapısal bütünlüğe aracılık eden bir dizi kritik biyomolekül tarafından düzenlenir. Lipid metabolizmasında yer alan enzimler, lipoprotein lipaz (LPL) dahil, dolaşımdaki lipid seviyelerini ve lipoproteinlerin bileşimini etkileyerek, pro-aterojenik partiküllerin mevcudiyetini doğrudan etkiler[4]. Endotel hücreleri ve makrofajlar üzerindeki çöpçü reseptörleri gibi reseptörler, modifiye LDL’in alımını kolaylaştırırken, TNF-alfa ve MCP-1 gibi enflamatuar sitokinler ve kemokinler, gelişmekte olan lezyona bağışıklık hücrelerini çeker [21]. Transkripsiyon faktörleri, enflamasyon, hücre proliferasyonu ve hücre dışı matris sentezi için kritik olan genlerin ekspresyonunu düzenleyerek, vasküler yaralanmaya karşı genel hücresel yanıtı kontrol eder.
Doku ve organ düzeyinde, koroner stenoz, kalp kasına oksijenli kan sağlamak için hayati öneme sahip olan koroner arterlerin ilerleyici daralması olarak kendini gösterir. Bu lokalize vasküler patoloji, başlıca miyokardiyal iskemiye, yani kalp kasının yetersiz kan akışı aldığı duruma yol açar. Kronik iskemi anjina ile sonuçlanabilir ve şiddetli vakalarda, arterin tam tıkanması – çoğu zaman yırtılmış bir plak üzerinde oluşan bir trombüs tarafından – miyokard enfarktüsüne (kalp krizi) yol açabilir[21]. Sistemik sonuçlar kalbin ötesine uzanır, çünkü ateroskleroz, koroner arterler özellikle hassas olsa da, diğer arter yataklarını etkileyebilen genelleşmiş bir süreçtir. ABO kan grubu, koroner ateroskleroz varlığında miyokard enfarktüsü ile de ilişkilendirilmiş olup, dolaşımdaki faktörlerin sistemik hastalık riskindeki potansiyel rolünü vurgulamaktadır[2].
Vasküler Yeniden Şekillenme ve Kalsifikasyon
Section titled “Vasküler Yeniden Şekillenme ve Kalsifikasyon”Koroner stenoz ilerledikçe, arter duvarı önemli bir yeniden şekillenmeye uğrar; bu süreç başlangıçta lümen açıklığını korumak için kompanzatuvar bir genişleme içerirken, plağın genişlemesiyle birlikte içe doğru yeniden şekillenme ve daha fazla daralma ile devam eder[21]. İleri koroner stenozda anahtar bir patofizyolojik süreç, kalsiyum birikintilerinin aterosklerotik plak içinde biriktiği koroner arter kalsifikasyonudur (CAC). Bu kalsifikasyon, sadece pasif bir süreç olmaktan ziyade, plak rijiditesine katkıda bulunur ve plak rüptürü riskini artırır [16]. KAK’ın altında yatan mekanizmalar, VSMC’lerin osteojenik farklılaşması da dahil olmak üzere karmaşık hücresel ve moleküler yolları içerir ve genetik faktörlerden etkilenir [16].
Kalsiyum ve fosfat metabolizmasındaki dengesizlikler gibi homeostatik bozukluklar, kronik inflamasyonla birlikte kalsifikasyon sürecine katkıda bulunur. Kalsifikasyon bazı plakları stabilize edebilse de, yaygın veya benekli kalsifikasyon plakları rüptüre karşı daha savunmasız hale getirebilir. Şiddetli koroner stenozun sistemik sonuçları sadece miyokard enfarktüsü ve ani kardiyak ölümü değil, aynı zamanda koroner arter baypas greftleme (CABG) gibi cerrahi müdahaleleri takiben yeni başlangıçlı atriyal fibrilasyon gibi potansiyel komplikasyonları da içerir[10]. Doku düzeyindeki bu kompanzatuvar yanıtlar ve hastalık mekanizmaları, koroner stenoz progresyonunun karmaşık ve çok yönlü doğasını ve kardiyovasküler sağlık üzerindeki derin etkisini vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Genetik Yatkınlık ve Gen Regülasyonu
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Gen Regülasyonu”Koroner stenoz, çeşitli biyolojik süreçleri düzenleyen genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), koroner arter hastalığı (CAD) ve koroner arter kalsifikasyonu (CAC) gibi ilişkili fenotipler için sayısız yatkınlık lokusu tanımlamıştır[1]. Bu genetik varyantlar, transkripsiyon faktörü bağlanması ve ekspresyon seviyeleri dahil olmak üzere gen regülasyonunu etkileyebilir; bu da vasküler sağlık için kritik olan hücresel işlevleri etkiler [17]. Örneğin, hücre dışı matris yeniden şekillenmesinde rol oynayan ADAMTS7 gibi spesifik genler ve lipid metabolizmasında rol oynayan LIPA, anahtar yatkınlık lokusları olarak tanımlanmıştır; bu da arter duvarındaki yapısal bütünlük ve metabolik homeostaz üzerindeki düzenleyici kontrolü vurgulamaktadır [2]. Genetik yatkınlıklar bu temel yollarda düzensizliğe yol açarak, aterosklerotik plakların başlangıcına ve ilerlemesine katkıda bulunabilir.
Vasküler Enflamasyon ve Hücresel Sinyalleşme
Section titled “Vasküler Enflamasyon ve Hücresel Sinyalleşme”Koroner stenozun gelişimi, karmaşık hücresel sinyalleşme yolları aracılığıyla kronik vasküler enflamasyonla içsel olarak bağlantılıdır. Aterosklerozda erken bir olay olan endotel disfonksiyonu, vasküler hücrelerin yüzeyindeki pro-enflamatuar moleküller ve oksitlenmiş lipoproteinler tarafından reseptör aktivasyonunu başlatır [2]. Bu aktivasyon, genellikle nükleer faktör-kappa B (NF-κB) ve diğer transkripsiyon faktörlerini içeren, adezyon molekülleri ve kemokinlerin ekspresyonunu yukarı yönlü düzenleyen hücre içi sinyalleşme kaskadlarını tetikler [8]. Bu moleküler değişiklikler, monositlerin ve T-lenfositlerin arteriyel intimaya toplanmasını ve sızmasını teşvik ederek enflamatuar bir döngüyü sürdürür. Bu sinyalleşme geri bildirim döngülerindeki kalıcı düzensizlik, sürekli enflamatuar ortama katkıda bulunarak aterosklerotik lezyonların büyümesini ve dengesizliğini teşvik eder.
Lipid Metabolizması ve Metabolik Düzensizlik
Section titled “Lipid Metabolizması ve Metabolik Düzensizlik”Metabolik yollar, özellikle lipid metabolizmasını yönetenler, koroner stenozun patogenezinde önemli bir rol oynar. Genetik varyantlar, lipid biyosentezi, taşınması ve katabolizmasının verimliliğini etkileyerek, dolaşımdaki lipid profillerini etkiler. LIPAgibi, GWAS aracılığıyla tanımlanan genler, lipoprotein işlenmesinde doğrudan rol oynayarak, arter duvarında biriken aterojenik lipoproteinlerin seviyelerini etkiler<sup>[4]</sup>. Metabolik düzenleme ve akı kontrolü, lipid homeostazının sürdürülmesi için kritik öneme sahiptir; ancak, düzensizlik, makrofajlar tarafından içselleştirilen modifiye lipoproteinlerin aşırı birikimine yol açarak, onları köpük hücrelerine dönüştürür—erken aterosklerotik plağın bir belirtisi <sup>[17]</sup>. Statin tedavisi gibi terapötik stratejiler, kolesterol biyosentezindeki HMG-CoA redüktaz gibi anahtar enzimleri inhibe ederek bu metabolik yollardan faydalanır ve metabolik dengeyi yeniden sağlamayı ve hastalık ilerlemesini engellemeyi amaçlar<sup>[11]</sup>.
Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Yol Çapraz Etkileşimi
Section titled “Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Yol Çapraz Etkileşimi”Koroner stenoz, birden çok biyolojik yolak arasındaki entegre düzensizlik ve çapraz etkileşimden kaynaklanan sistem düzeyinde bir hastalıktır. Örneğin, enflamatuar sinyal yolakları izole bir şekilde hareket etmezler, ancak pro-enflamatuar sitokinlerin vasküler hücrelerdeki lipid alımı ve atılım mekanizmalarını doğrudan modüle edebildiği lipid metabolizması ile yoğun bir şekilde etkileşime girerler[2]. Bu karmaşık ağ etkileşimi, plak gelişimini hızlandıran kendi kendini güçlendiren bir döngü oluşturur. Hiyerarşik düzenleme, bu çeşitli yolakların koordine edilmesini sağlar, ancak genetik ve çevresel etkenler bu dengeyi bozarak vasküler kalsifikasyon ve arteriyel sertleşme gibi ortaya çıkan özelliklere yol açabilir [16]. Kollateral dolaşımın gelişimi gibi telafi edici mekanizmalar stenozun etkisini hafifletmek için ortaya çıkabilse de, koroner arter hastalığının uzun vadeli ilerlemesini ve klinik belirtilerini önlemek için genellikle yetersizdirler.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Koroner arterlerin daralmasıyla karakterize edilen koroner stenoz, koroner arter hastalığının (CAD) derin klinik etkileri olan kritik bir tezahürüdür. Tanısal değeri, prognostik önemi ve diğer durumlarla ilişkilerini anlamak, etkili hasta yönetimi ve kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarının geliştirilmesi için esastır.
Tanısal Fayda ve Risk Stratifikasyonu
Section titled “Tanısal Fayda ve Risk Stratifikasyonu”Koroner stenozun klinik değerlendirmesi, koroner anjiyografi gibi prosedürler sırasında koroner tıkanıklık yüzdesinin görsel tahminiyle başlıca gerçekleştirilir [3]. Bu doğrudan görüntüleme, hastalığın yaygınlığını ve şiddetini belirlemek için kritik öneme sahiptir. Anatomik değerlendirmenin ötesinde, genetik araştırmalar yüksek risk altındaki bireyleri belirlemeye önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, PHACTR1 geni belirli popülasyonlarda koroner arter stenozunun önemli bir belirleyicisi olarak tanımlanmıştır [3]. Koroner arter hastalığı (KAH) için çok sayıda başka duyarlılık lokusu, 3q22.3, 9p21 gibi kromozomlar üzerinde ve majör histokompatibilite kompleksi içinde yer alan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla keşfedilmiştir[5].
Bu genetik bulgular, diyabet, hipertansiyon ve hiperlipidemi gibi geleneksel klinik risk faktörleri ile birleştirildiğinde, önemli koroner stenoz geliştirmeye yatkın bireyleri belirleme yeteneğini artırır[1]. Ayrıca, aterosklerotik yükün tanınmış bir belirteci olan koroner arter kalsifikasyonu (CAC), miyokard enfarktüsü ile genetik bağlantılara sahiptir ve risk değerlendirmesindeki faydasını vurgulamaktadır[16]. Genetik belirteçlerin kapsamlı klinik verilerle birleşimi, daha hassas risk stratifikasyonu sağlayarak, yüksek riskli bireyler için hedefe yönelik önleme stratejilerinin ve daha erken müdahalelerin uygulanmasını kolaylaştırır.
Prognostik Çıkarımlar ve Tedavi Rehberliği
Section titled “Prognostik Çıkarımlar ve Tedavi Rehberliği”Koroner stenozun şiddeti ve lokalizasyonu, gelecekteki kardiyovasküler olayların olasılığını ve uzun vadeli sonuçları doğrudan etkileyen temel prognostik göstergelerdir. Belirgin stenoz, miyokard enfarktüsü gibi akut olayların riskini artırır[2]. Genetik faktörler de ciddi sonuçları öngörmede rol oynamaktadır; altta yatan koroner arter hastalığı zemininde ani kardiyak ölüm riskini artırdığı belirlenen yeni lokuslar mevcuttur[10]. Bu genetik bilgi, klinisyenlerin hastalık progresyonunu daha iyi öngörmelerine ve devam eden yönetimin yoğunluğunu kişiselleştirmelerine yardımcı olabilir.
Prognozun ötesinde, genetik varyasyonlar, kişiselleştirilmiş tıbba doğru ilerleyerek, tedavi seçimi ve yanıtı için değerli rehberlik sunmaktadır. Araştırmalar, spesifik gen varyantlarının pravastatin gibi tedavilerle tedavi edildiğinde farklı kardiyovasküler olay azalımı ile ilişkili olduğunu göstermektedir[11]. Dahası, kromozom 12’deki bir lokus gibi belirli genetik bölgeler, stenozu hafifletmek için yaygın bir prosedür olan perkütan koroner girişim (PCI) sonrası restenoz için potansiyel yatkınlık faktörleri olarak tanımlanmıştır [6]. Bu bilgi, klinisyenlere en uygun tedavi yaklaşımı hakkında bilgi sağlayabilir, potansiyel komplikasyonları öngörebilir ve hasta sonuçlarını optimize etmek için takip stratejilerini kişiselleştirebilir.
İlişkili Durumlar ve Komplikasyonlar
Section titled “İlişkili Durumlar ve Komplikasyonlar”Koroner stenoz, hasta bakımını karmaşıklaştıran, ilgili durumlar ve komplikasyonlardan oluşan bir spektrumla sıklıkla birlikte bulunur veya bunlara yol açar. Miyokard enfarktüsü, birincil ve ciddi bir sonuç olarak öne çıkmaktadır; genetik çalışmalar, ADAMTS7 ve ABO kan grupları dahil olmak üzere belirli lokuslar ile koroner aterosklerozu olan bireylerde MI’ın ortaya çıkması arasındaki ilişkileri vurgulamaktadır[2]. Diğer kritik bir komplikasyon ise, koroner arter hastalığı olanlarda riski artıran yeni genetik lokusların tanımlandığı ani kardiyak ölümdür[10].
Koroner stenoz için koroner arter baypas greftleme (CABG) ameliyatı gibi cerrahi müdahaleler geçiren hastalar da belirli komplikasyonlara karşı hassastır. Örneğin, KABG ameliyatı sonrası yeni başlangıçlı atriyal fibrilasyon, belirgin genetik yatkınlıklarla ilişkilendirilmiştir[23]. Koroner stenoza katkıda bulunan daha geniş patofizyoloji, yani ateroskleroz, karmaşık metabolik ağlarla iç içedir. Genetik ilişkilendirme analizleri, bu metabolik yollar için lokuslar ortaya çıkarmış, hastalığın sistemik doğasını ve hasta yönetimine bütüncül bir yaklaşımın gerekliliğini vurgulamıştır[17].
Koroner Stenoz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Koroner Stenoz Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak koroner stenozun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babam kalp krizi geçirdi; benim de damarlarım tıkanır mı?
Section titled “1. Babam kalp krizi geçirdi; benim de damarlarım tıkanır mı?”Evet, koroner stenozun güçlü bir genetik bileşeni vardır. Aile öykünüz, riskinizi artıran PHACTR1 veya LIPAgibi genlerdeki varyantlar gibi genetik yatkınlıkları miras alabileceğiniz anlamına gelir. Ancak, genetik geçmişinizi anlamak, şansınızı önemli ölçüde etkileyebilecek proaktif yaşam tarzı seçimleri yapmanız için size güç verir.
2. Ailemde varsa sağlıklı beslenmek yine de onu önleyebilir mi?
Section titled “2. Ailemde varsa sağlıklı beslenmek yine de onu önleyebilir mi?”Kesinlikle. ADAMTS7 veya ABOgibi genler plak birikimine yatkınlığınızı artırabilse de, bu genetik faktörler çevrenizle etkileşime girer. Sağlıklı bir diyet, kolesterol ve kan basıncını yöneterek, genetik yatkınlığınız olsa bile aterosklerozun ilerlemesini önemli ölçüde azaltabilir.
3. İyi beslenmeme rağmen neden yüksek kolesterolüm var?
Section titled “3. İyi beslenmeme rağmen neden yüksek kolesterolüm var?”Genetik, kolesterol seviyelerinizde önemli bir rol oynayabilir. Bazı gen varyantları, vücudunuzun yağları nasıl işlediğini ve temizlediğini etkileyerek, sağlıklı bir diyetten bağımsız olarak daha yüksek kolesterole yol açabilir. Bu genetik yatkınlık, riskinizi kontrol altına almak için daha yakın takip ve potansiyel olarak spesifik tıbbi yönetim gerektirebileceğiniz anlamına gelir.
4. Aktif olmak ailemin kalp sorunlarını yener mi?
Section titled “4. Aktif olmak ailemin kalp sorunlarını yener mi?”Evet, egzersiz güçlü bir koruyucu faktördür. Kromozom 9p21’de tanımlananlar gibi genetik yatkınlıklar taşıyor olsanız bile, düzenli aktif bir yaşam tarzı riskinizi önemli ölçüde azaltabilir. Fiziksel aktivite, kalp sağlığını iyileştirir, tansiyon ve kolesterolü yönetmeye yardımcı olur ve enflamasyonu azaltarak genetik hassasiyetlere karşı koyar.
5. Afrika Kökenli Amerikalı Geçmişim Riskimi Değiştirir mi?
Section titled “5. Afrika Kökenli Amerikalı Geçmişim Riskimi Değiştirir mi?”Evet, değiştirebilir. Koroner stenoz için genetik risk faktörleri, farklı popülasyonlar arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Araştırmalar, Afrika kökenli Amerikalılarda benzersiz genetik özellikler ve hastalık yatkınlığı modelleri olduğunu göstermekte, bu da soy geçmişinize dayalı kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesinin önemini vurgulamaktadır.
6. Bir DNA testi tıkanmış atardamar riskimi söyleyebilir mi?
Section titled “6. Bir DNA testi tıkanmış atardamar riskimi söyleyebilir mi?”Evet, genetik testler yatkınlığınız hakkında değerli bilgiler sağlayabilir. Bu test, koroner arter hastalığı ve stenoz için artmış riskle ilişkili olan,PHACTR1 veya LIPA gibi genlerdeki belirli genetik varyantları tanımlayabilir. Bu bilgi, sizin ve doktorunuzun önleyici stratejileri kişiselleştirmesine yardımcı olabilir.
7. Stentimden sonra genetik, arterimin tekrar daralmasına neden olabilir mi?
Section titled “7. Stentimden sonra genetik, arterimin tekrar daralmasına neden olabilir mi?”Maalesef evet, genetik bunu etkileyebilir. Stent yerleştirme gibi bir müdahaleden sonra arterin yeniden daralması olan restenoz ile bağlantılı, kromozom 12 üzerindeki bir bölge gibi tanımlanmış genetik yatkınlık lokusları bulunmaktadır. Bu, bazı bireylerin bu komplikasyona genetik olarak daha yatkın olduğu anlamına gelir.
8. Yorgunluğum genetik bir kalp sorunu olabilir mi?
Section titled “8. Yorgunluğum genetik bir kalp sorunu olabilir mi?”Yorgunluk, koroner stenozun bir belirtisi olabilir ve genleriniz bu durumu geliştirme genel riskinizi etkiler.ADAMTS7 ve LIPAgibi genler, stenoza neden olan plak birikimine katkıda bulunur. Eğer stenoza genetik bir yatkınlığınız varsa ve sürekli yorgunluk yaşıyorsanız, bunu doktorunuzla görüşmeniz yerinde olacaktır.
9. Statinler neden bazı kişilerde daha iyi etki gösterir?
Section titled “9. Statinler neden bazı kişilerde daha iyi etki gösterir?”Genetik yapınız, vücudunuzun statin gibi ilaçlara ne kadar etkili yanıt verdiğini etkileyebilir. Statin tedavisine farklı yanıtlara eşlik eden genetik varyantlar tanımlanmıştır; bu da bazı bireylerin aynı ilacı kullanmalarına rağmen diğerlerine göre kardiyovasküler olaylarda daha fazla azalma yaşayacağı anlamına gelir.
10. Kardeşim sigara içiyor, ama ben endişeliyim; ben neden risk altındayım?
Section titled “10. Kardeşim sigara içiyor, ama ben endişeliyim; ben neden risk altındayım?”Yaşam tarzlarınız farklı olsa bile, kardeşinizle genetik yatkınlıkları paylaşabilirsiniz. 3q22.3 bölgesinde bulunanlar gibi genler, koroner stenoz yatkınlığını artırabilir; bu da kardeşinizin seçimlerinden bağımsız olarak daha yüksek bir başlangıç riskine sahip olabileceğiniz anlamına gelir. Ortak genetik geçmişinizi anlamak, kendi değiştirilebilir risk faktörlerinize odaklanmanıza yardımcı olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Samani NJ et al. “Genomewide association analysis of coronary artery disease.”N Engl J Med 357 (2007): 443–53.
[2] Reilly, M. P. “Identification of ADAMTS7 as a Novel Locus for Coronary Atherosclerosis and Association of ABO with Myocardial Infarction in the Presence of Coronary Atherosclerosis: Two Genome-Wide Association Studies.”Lancet, 2011.
[3] Hager J et al. “Genome-wide association study in a Lebanese cohort confirms PHACTR1 as a major determinant of coronary artery stenosis.” PLoS One 7.6 (2012): e38954.
[4] Wild PS. “A genome-wide association study identifies LIPA as a susceptibility gene for coronary artery disease.”Circ Cardiovasc Genet, 2011.
[5] Erdmann, J., et al. “New susceptibility locus for coronary artery disease on chromosome 3q22.3.”Nat Genet, vol. 41, no. 3, 2009, pp. 280-2. PMID: 19198612.
[6] Sampietro, M. L., et al. “A genome-wide association study identifies a region at chromosome 12 as a potential susceptibility locus for restenosis after percutaneous coronary intervention.” Hum Mol Genet, vol. 20, no. 23, 2011, pp. 4710-4718.
[7] Schunkert H. “Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease.”Nat Genet, 2011.
[8] Davies RW et al. “A genome-wide association study for coronary artery disease identifies a novel susceptibility locus in the major histocompatibility complex.”Circ Cardiovasc Genet 5.1 (2012): 108-14.
[9] Lu X et al. “Genome-wide association study in Han Chinese identifies four new susceptibility loci for coronary artery disease.”Nat Genet 44.7 (2012): 801-6.
[10] Huertas-Vazquez, A., et al. “Novel loci associated with increased risk of sudden cardiac death in the context of coronary artery disease.”PLoS One, vol. 8, no. 4, 2013, e59905.
[11] Shiffman, D. “Genome-Wide Study of Gene Variants Associated with Differential Cardiovascular Event Reduction by Pravastatin Therapy.”PLoS One, vol. 7, no. 5, 2012, e38240.
[12] Wojczynski MK et al. “Genetics of coronary artery calcification among African Americans, a meta-analysis.”BMC Med Genet 14 (2013): 75.
[13] Morgan TM et al. “Nonvalidation of reported genetic risk factors for acute coronary syndrome in a large-scale replication study.” JAMA 297 (2007): 1551–61.
[14] Domarkiene, I., et al. “RTN4 and FBXL17 Genes are Associated with Coronary Heart Disease in Genome-Wide Association Analysis of Lithuanian Families.”Balkan J Med Genet, vol. 16, no. 2, 2014, pp. 27-33. PMID: 24778558.
[15] Pechlivanis S. “Risk loci for coronary artery calcification replicated at 9p21 and 6q24 in the Heinz Nixdorf Recall Study.”BMC Med Genet, 2013.
[16] O’Donnell, C. J. et al. “Genome-wide association study for coronary artery calcification with follow-up in myocardial infarction.”Circulation, vol. 125, no. 1, 2012, pp. 155-64.
[17] Inouye, M. “Novel Loci for Metabolic Networks and Multi-Tissue Expression Studies Reveal Genes for Atherosclerosis.”PLoS Genet, vol. 8, no. 8, 2012, e1002907.
[18] Yusuf, S., et al. “Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.” Lancet, vol. 364, no. 9438, 2004, pp. 937-52. PMID: 15364185.
[19] Diez Roux, A. V., et al. “Acculturation and socioeconomic position as predictors of coronary calcification in a multiethnic sample.” Circulation, vol. 112, no. 11, 2005, pp. 1557-65. PMID: 16129792.
[20] Bruneau, B. G. “The developmental genetics of congenital heart disease.”Nature, vol. 451, no. 7181, 2008, pp. 943-8. PMID: 18288185.
[21] Libby, P., and P. Theroux. “Pathophysiology of coronary artery disease.”Circulation, vol. 111, no. 24, 2005, pp. 3481-8. PMID: 15983262.
[22] Musunuru, Kiran, and Sekar Kathiresan. “Genetics of coronary artery disease.”Annual Review of Genomics and Human Genetics, vol. 11, 2010, pp. 91–108.
[23] Kertai, M. D., et al. “Genome-wide association study of new-onset atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting surgery.” Am Heart J, vol. 170, no. 4, 2015, pp. 696-704.e3.