Kolorektal Karsinom

Kolorektal karsinom (CRC), yaygın olarak kolorektal kanser olarak bilinir, dünya genelinde en sık görülen üçüncü kanser ve kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedeni olarak sıralanan önemli bir küresel sağlık sorunudur.^[1] Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarında CRC geliştirme yaşam boyu riski yaklaşık %5’tir. ^[1]

Kolorektal kanserin gelişimi karmaşıktır, hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenir. Kalıtsal genetik faktörlerin, hastalık varyansının yaklaşık üçte birinden %35’ine katkıda bulunduğu tahmin edilmektedir.^[1] Tarihsel olarak, CRC’ye bilinen genetik katkı, öncelikle DNA uyumsuzluk onarım genleri, APC, SMAD4, BMPR1A ve MUTYH gibi genlerdeki nadir, yüksek penetranslı varyantları içeriyordu. ^[2] Ancak, son genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu anlayışı önemli ölçüde genişleterek, yaygın genetik varyasyonların da CRC riskinde önemli bir rol oynadığını ortaya koymuştur. Bu çalışmalar, 8q24, 18q21 (SMAD7), 11q23 (rs3802842 ), 14q22.2 (rs4444235 , BMP4), 16q22.1 (rs9929218 , CDH1), 19q13.1 (rs10411210 , RHPN2) ve 20p12.3 (rs961253 ) gibi bölgelerde duyarlılık lokusları tanımlamıştır. ^[3]

Bireysel yaygın genetik alleller yalnızca küçük etkiler gösterse de, birden fazla risk allelinin varlığı önemli ölçüde artmış bir riske yol açabilir. Örneğin, olası altı risk allelinin tamamını taşımanın CRC için 2,6’lık bir odds oranı verdiği gösterilmiştir. ^[1] Bu anlayışın önemli klinik önemi vardır, çünkü popülasyonun büyük bir kısmının riskli genotipleri taşıyabileceğini ve daha fazla duyarlılık lokusu tanımlandıkça bunun halk sağlığı stratejilerini etkileyebileceğini düşündürmektedir. Bu lokuslardaki genetik varyasyonu tam olarak karakterize etmek ve CRC gelişimine katkıda bulunan fonksiyonel sonuçlarını belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. ^[1]

Kolorektal karsinomun genetik temelini anlamanın sosyal önemi, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerine bilgi sağlama, tarama stratejilerini iyileştirme ve nihayetinde bu yaygın hastalığın yükünü azaltma potansiyelinde yatmaktadır. Daha yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesi, daha hedefe yönelik önleyici tedbirleri ve daha erken müdahaleleri mümkün kılarak hasta sonuçlarını iyileştirebilir.

Mevcut Kolorektal Karsinom Araştırmalarının Sınırlamaları

Kolorektal karsinomun (CRC) genetik mimarisini anlamak karmaşıktır ve mevcut araştırma çabaları, önemli keşifler sağlarken, birkaç önemli sınırlama altında yürütülmektedir. Bu kısıtlamalar, bulguların yorumlanmasını etkilemekte ve gelecekteki araştırmalar için alanları vurgulamaktadır.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Kolorektal karsinom için mevcut genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), tasarımları ve istatistiksel güçleri nedeniyle doğası gereği sınırlıdır. Birçok çalışma, Avrupa popülasyonlarında frekansı 0,2’nin üzerinde olan alleller için 1,2 veya daha yüksek riskler sağlayanlar gibi, mütevazı etkilere sahip yaygın genetik varyantları saptamak için yüksek güce sahiptir. Ancak, daha küçük etkilere sahip allelleri veya minör allel frekansları (MAF’ler) 0,1’in altında olanları tanımlamak için önemli ölçüde azalmış bir güç mevcuttur. Bu sınırlama, dizi tabanlı GWAS’larda kullanılan etiketleyici tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) tarafından daha da artırılmaktadır; bunlar, Avrupa popülasyonlarındaki yaygın SNP’lerin yaklaşık %80’ini, ancak MAF’leri %5-10 arasında olan SNP’lerin yalnızca yaklaşık %12’sini yakalar. Sonuç olarak, özellikle düşük penetranslı varyantlar olmak üzere, geniş bir yatkınlık alleli sınıfı muhtemelen keşfedilmemiş kalmaktadır. Ayrıca, bu dizi tabanlı stratejiler, potansiyel olarak daha güçlü etkilere sahip düşük frekanslı varyantları tanımlamak veya her ikisi de KKK riskine katkıda bulunabilecek kopya sayısı varyantlarını yakalamak için en uygun şekilde yapılandırılmamıştır. GWAS’ta anlamlılık için gereken katı istatistiksel eşikler ve takip çalışmalarındaki finansal kısıtlamalar, sağlam bir şekilde doğrulanabilecek varyantların sayısını da sınırlamaktadır.

KKK riskine genetik katkıların tahmini de muhafazakar olabilir. Nedensel bir varyantın etkisi, tipik olarak bir vekil etiket SNP aracılığıyla saptanan ilişkiden daha büyüktür; bu da tanımlanan loküslerin bildirilen risk katkısının gerçek etkilerini hafife alabileceği anlamına gelir. Ek olarak, bireysel loküsler, mevcut çalışma tasarımlarının tam olarak çözümleyemeyebileceği, daha önemli etkilere sahip düşük frekanslı varyantlar da dahil olmak üzere birden fazla nedensel varyant barındırabilir. Bu faktörler, mevcut bulgular bilgilendirici olsa da, kolorektal karsinomun altında yatan karmaşık genetik yapının muhtemelen sadece küçük bir kısmını temsil ettiğini düşündürmektedir.

Popülasyonlar Arası Genellenebilirlik

Büyük ölçekli GWAS meta-analizleri de dahil olmak üzere birçok kolorektal karsinom genetik çalışmasının önemli bir sınırlaması, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmalarıdır. Örneğin, bazı kohortlar, Birleşik Krallık gibi belirli bölgelerden yalnızca Avrupa kökenli bireylerden oluşmaktadır. Bu çalışmalar, bu popülasyonlardaki genetik risk faktörlerine dair değerli bilgiler sağlarken, bulguları diğer etnik gruplara doğrudan genellenebilir olmayabilir. İskoç ve Japon popülasyonları arasındars3802842 varyantı için belirtilen farklar gibi genetik ilişkilendirmelerde gözlemlenen heterojenite, popülasyona özgü genetik mimarilerin önemini vurgulamaktadır. Bu nedenle, bulguların Avrupa dışı popülasyonlara, özellikle de kolorektal karsinom prevalansları önemli ölçüde farklı olanlara aktarılabilirliği, önemli bir zorluk ve genişletilmiş araştırmalar için kritik bir alan olmaya devam etmektedir.

Açıklanamayan Kalıtılabilirlik ve Keşfedilmemiş Genetik Faktörler

Kolorektal karsinom ile ilişkili genetik varyantların tanımlanmasında önemli ilerlemelere rağmen, kalıtsal yatkınlığın önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır. APC gibi iyi bilinen genlerdeki, uyumsuzluk onarım (MMR) genlerindeki, MUTYH, SMAD4, BMPR1A ve STK11/LKB1 genlerindeki yüksek riskli germ hattı mutasyonları, kalıtsal yatkınlık toplam CRC vakalarının daha büyük bir oranından sorumlu olsa bile, tüm vakaların küçük bir yüzdesini oluşturmaktadır. GWAS çalışmaları aracılığıyla tanımlanan yaygın, düşük riskli varyantlar, sayıca fazla olsalar da, bireysel olarak bu kalıtsal riskin yalnızca çok küçük bir kısmını açıklamaktadır. Tahmini kalıtsal risk ile bilinen genetik faktörlerle açıklanan risk arasındaki bu boşluk, “eksik kalıtılabilirlik” kavramına işaret etmektedir. Yüksek olasılıkla, önemli sayıda düşük penetranslı varyantın ve ayrıca daha güçlü etkilere sahip düşük frekanslı veya nadir varyantların henüz keşfedilmemiş olduğu düşünülmektedir. Bu ek varyantları kapsamlı bir şekilde tanımlamak ve KKK genetiğindeki mevcut bilgi boşluklarını kapatmak amacıyla, GWA meta-analizlerinin örneklem büyüklüğü ve SNP kapsamı açısından ölçeğini genişletmek için daha fazla çabaya ihtiyaç vardır.

Varyantlar

Genetik varyasyonlar, gen fonksiyonunu ve hücresel yolları etkileyerek bir bireyin kolorektal karsinoma duyarlılığında önemli bir rol oynamaktadır. Çeşitli kromozomlar üzerinde yer alan aşağıdaki varyantlar, bu hastalığın gelişiminde ve ilerlemesinde rol oynamıştır.

Kolorektal karsinoma riski için önemli bir lokus, SMAD7 genini içeren 18q21 kromozomunda bulunmaktadır. rs6507874 varyantı, transforme edici büyüme faktörü-beta (TGF-β) sinyal yolunu düzenlemek için kritik bir gen olan SMAD7 içinde veya yakınında yer almaktadır. TGF-β sinyalizasyonu, hücre büyümesini, farklılaşmasını ve programlanmış hücre ölümünü kontrol eden karmaşık bir süreçtir ve disregülasyonu kanserin bir belirtisidir. SMAD7 inhibitör bir SMAD olarak işlev görür, yani TGF-β sinyalizasyonunu negatif olarak düzenler. rs6507874 gibi varyantlar, SMAD7ekspresyonunu veya fonksiyonunu değiştirebilir, kontrolsüz hücre proliferasyonuna ve azalmış immün gözetime yol açarak, böylece kolorektal kanser riskini artırır^[4]. Çalışmalar, bu bölge ile kolorektal kanser arasındaki ilişkileri tutarlı bir şekilde tekrarlamış, hastalık etiyolojisindeki önemini vurgulamaktadır^[1].

8q24 kromozomal bölgesi, kolorektal karsinoma dahil olmak üzere kanser duyarlılığı için köklü bir sıcak noktadır. Bu bölgedekirs6983267 ve rs10505477 gibi çeşitli varyantlar, CASC8, CCAT2, POU5F1B ve PCAT1 gibi genlerle ilişkilidir. CASC8(Kanser Duyarlılık 8) veCCAT2 (Kolon Kanseri İlişkili Transkript 2), gen ekspresyonunu düzenleyen, genellikle kanserde hücre proliferasyonunu ve sağkalımını teşvik eden uzun kodlamayan RNA’lardır (lncRNA’lar). POU5F1B (POU Sınıf 5 Homeobox 1B), kök hücre faktörü POU5F1 ile ilişkili bir psödogenidir ve PCAT1(Prostat Kanseri İlişkili Transkript 1) başka bir lncRNA’dır. İnce haritalamaya tabi tutulmuşrs10505477 dahil olmak üzere bu bölgedeki varyantlar, bu düzenleyici RNA’ların ve psödogenlerin ekspresyonunu veya stabilitesini değiştirebilir, böylece kritik onkojenik yolları modüle ederek ve kolorektal kanser gelişimine katkıda bulunarak^[1].

Kolorektal karsinoma ile bağlantılı diğer varyantlar arasında SCG5 ve GREM1-AS1 yakınındaki rs58658771 , SLC33A1 içindeki rs139427218 ve POU2AF2 içindeki rs7130173 yer almaktadır. SCG5 (Sekretogranin V) nöroendokrin fonksiyonlarda rol oynarken, GREM1-AS1, bir kemik morfogenetik protein (BMP) antagonistini kodlayan bir gen olanGREM1 ekspresyonunu etkileyebilen bir antisens lncRNA’dır; BMP sinyalizasyonunun disregülasyonu kolorektal kanserde rol oynamaktadır. SLC33A1(Çözünen Madde Taşıyıcı Ailesi 33 Üyesi 1), lipit metabolizması ve otofaji için önemli olan, kanser hücrelerinde sıklıkla değişen süreçler olan bir asetil-CoA taşıyıcısını kodlar.POU2AF2(POU Sınıf 2 Homeobox İlişkili Faktör 2), aynı zamanda OBF1 veya BOB.1 olarak da bilinir, POU transkripsiyon faktörlerinin bir koaktivatörüdür, B-hücresi gelişimi ve immün yanıtlarda önemli bir rol oynar. Bu genlerdeki varyasyonlar hücresel metabolizmayı, immün gözetimi veya büyüme faktörü sinyalizasyonunu etkileyebilir, böylece kolorektal kanser riskini etkiler.

Son olarak, çeşitli uzun kodlamayan RNA’lar ve yapısal genler de ilgili varyantları barındırmaktadır. LINC00604 içindeki rs72746180 , LINC01705 içindeki rs12135286 ve LINC00536 ile EIF3H yakınındaki *rs16892766 transkripsiyondan translasyona kadar çeşitli seviyelerde gen ekspresyonunu düzenleyebilen lncRNA’ları temsil etmektedir. EIF3H (Ökaryotik Translasyon Başlatma Faktörü 3 Alt Birim H), protein sentezini başlatmak için gerekli olan EIF3 kompleksinin bir bileşenidir; değişmiş translasyon onkogeneze katkıda bulunabilir. rs1741640 varyantı, bazal membranın ana proteini olan lamininin bir bileşenini kodlayan bir gen olan LAMA5 (Laminin Alt Birim Alfa 5) içinde bulunmaktadır. Lamininler, hücre adezyonu, migrasyonu ve doku mimarisi için kritik öneme sahiptir. LAMA5 içindeki varyantlar, hücre dışı matrisin bütünlüğünü etkileyebilir, tümör hücresi invazyonunu ve metastazı etkileyerek, böylece kolorektal karsinoma progresyonunu etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs6507874	SMAD7	Kolon Karsinomu Kolorektal Kanser Kolorektal Karsinom
rs58658771	SCG5 - GREM1-AS1	Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom Red cell distribution width Kolorektal Kanser mean corpuscular hemoglobin mean corpuscular hemoglobin concentration
rs6983267	CASC8, CCAT2, POU5F1B, PCAT1	Prostat Karsinomu Kolorektal Kanser Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom Kanser polyp of colon
rs10505477	POU5F1B, CASC8, PCAT1	Prostat Karsinomu Kolorektal Kanser prostate specific antigen amount Kanser Kolorektal Karsinom
rs139427218	SLC33A1	Kolorektal Karsinom
rs7130173	POU2AF2	Kolorektal Kanser polyp of colon polyp of large intestine Kolorektal Karsinom
rs72746180	LINC00604	Kolorektal Karsinom
rs12135286	LINC01705	Kolorektal Karsinom
rs16892766	LINC00536 - EIF3H	Kolorektal Kanser Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom AGRP/NPY protein level ratio in blood Rektum Kanseri Benign Kolon Neoplazmı
rs1741640	LAMA5	Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom Kolorektal Kanser Kolorektal Karsinom

Kolorektal Karsinom

Tanım

Kolorektal karsinom (CRC), kolon veya rektumdan kaynaklanan malign bir tümördür. Bu çalışmalar bağlamında, CRC, Uluslararası Hastalık Sınıflandırması’nın (ICD-9) dokuzuncu revizyonunun 153–154 kodlarına göre özel olarak tanımlanmıştır^[3]. Bu çalışmalarda CRC olduğu belirlenen tüm bireylerde patolojik olarak kanıtlanmış adenokarsinom mevcuttu ^[3].

Sınıflandırma ve İlgili Terminoloji

Kolorektal karsinom, aşağıdakiler dahil olmak üzere birçok faktöre göre sınıflandırılır ve karakterize edilir:

• Yerleşim Yeri: Tümörün anatomik yerleşimi; kolon veya rektumda olabilir ^[3].
• Patoloji: Tanı, kanserin spesifik hücresel tipini doğrulayan, patolojik olarak kanıtlanmış adenokarsinom gerektirir ^[3].
• MSI Durumu (Mikrosatellit İnstabilitesi Durumu): Bu moleküler özellik, tümörleri DNA uyumsuzluk onarım sistemlerinin bütünlüğüne göre sınıflandırmak için kullanılır ^[3].
• Aile Öyküsü Durumu: Bireyler, en az bir birinci derece akrabalarında KKR tanısı olup olmadığına göre kategorize edilir ^[3].
• Tanı Yaşı: Sınıflandırma, bireyleri KKR tanısı anındaki yaşlarına göre, genellikle medyan yaşı bir kesme noktası olarak kullanarak gruplara ayırmayı içerebilir ^[3].
• Cinsiyet: Hasta cinsiyeti de KKR vakalarının analizinde ve sınıflandırılmasında kullanılan bir değişkendir ^[3].
• Kolorektal Neoplazi: Kolon veya rektumdaki anormal büyümeler için genel bir terim olup, hem benign (adenomlar) hem de malign (karsinomlar) lezyonları kapsar ^[3].
• Kolorektal Adenom: Kolon veya rektumda, KKR’ye öncü olabilen, kanserli olmayan bir büyüme veya polip. Çalışma katılımcılarında anlamlı adenomları tanımlamak için özel kriterler şunlardır:
  • 45 yaş veya daha genç yaşta teşhis edilmiş herhangi bir kolorektal adenom^[3].
  • 75 yaş veya daha genç yaşta teşhis edilmiş üç veya daha fazla kolorektal adenom^[3].
  • 75 yaş veya daha genç yaşta teşhis edilmiş, büyük (çapı 1 cm’den fazla) veya agresif (villöz ve/veya şiddetli displastik) bir adenom ^[3].
• Spesifik Kalıtsal Sendromlar: Bazı genetik durumlar KKR geliştirme riskini önemli ölçüde artırır. Bunlar şunları içerir:
  • Dominant polipozis sendromları: Sindirim sisteminde çok sayıda polip gelişimi ile karakterize kalıtsal durumlar.
  • Kalıtsal nonpolipozis kolorektal karsinom (HNPCC), aynı zamanda Lynch sendromu olarak da bilinir:Kolorektal kanser ve diğer kanserlerin yaygın kalıtsal bir nedenidir.
  • Bi-allelik MUTYH mutasyon taşıyıcıları:MUTYH geninin her iki kopyasında mutasyon bulunan bireyler, bu durum onları kolorektal polipler ve kanser için artan bir riske yatkın hale getirir.
  • Bu bilinen sendromlara sahip bireyler, diğer genetik risk faktörlerine odaklanmak amacıyla genellikle bazı çalışma kohortlarından dışlanmıştır ^[3].

Belirtiler ve Semptomlar

Kolorektal karsinom (CRC) patolojik olarak kanıtlanmış adenokarsinom ile karakterizedir.^[5]. Araştırma amaçları doğrultusunda, olgular genellikle kolorektal neoplazi, 75 yaş veya altında tanı konmuş CRC, 45 yaş veya altında herhangi bir kolorektal adenom, 75 yaş veya altında üç veya daha fazla kolorektal adenom veya 75 yaş veya altında büyük (>1 cm çapında) veya agresif (villöz ve/veya şiddetli displastik) bir adenom gibi klinik özelliklerle tanımlanır.^[5].

Ölçüm Yaklaşımları Kolorektal karsinomun kesin tanısı, adenokarsinomun patolojik olarak doğrulanmasına dayanır. ^[5]. Kolorektal karsinomlardaki mikrosatellit instabilitesi (MSI), formaldehit-fikse parafine gömülü tümör kesitlerinden belirlenir. Tümör DNA’sı, en az %60 tümör içeren mikrodisseke bölgelerden ekstrakte edilir. Mononükleotid mikrosatellit lokusları BAT25 ve BAT26 için genotipleme yapılır. BAT25 veya BAT26’da veya her ikisinde de yeni alleller gösteren örnekler MSI olarak sınıflandırılır. ^[5]. Tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için genotipleme doğruluğu, yinelenen DNA örneklerinin kullanılması ve örnek alt kümelerinin doğrudan dizilenmesi dahil olmak üzere kalite kontrol önlemleriyle sağlanır ve genellikle %99,9’un üzerinde yüksek uyum oranları elde edilir.^[5].

Değişkenlik Kolorektal karsinomun klinik sunumu çeşitli faktörlere bağlı olarak değişebilir. Çeşitli çalışmalarda, CRC’li katılımcılar için tanı anındaki ortalama yaş yaklaşık 59,3 ila 60,9 yıl arasında değişmektedir. ^[5]. Çalışma kohortlarındaki cinsiyet dağılımı, olgular arasında erkeklerden daha fazla kadın olma eğilimini göstermektedir. ^[5].

Genotip-fenotip korelasyonları, sunumda belirli varyasyonları ortaya koymaktadır. Örneğin, BMP4 genindeki rs4444235 varyantı ile CRC arasındaki ilişki, mikrosatellit instabilitesi (MSI) olan olgulara kıyasla mikrosatellit stabil (MSS) tümörleri olan olgularda önemli ölçüde daha güçlüdür. ^[5]. Ek olarak, rs9929218 varyantı için duyarlılık alleli kadınlarda erkeklerden daha yaygın olarak gözlenmektedir. ^[5]. Tümörün yerleşimi veya aile öyküsü gibi diğer klinikopatolojik veriler de CRC’ye genel genetik yatkınlığı anlamada dikkate alınmaktadır. ^[5].

Kolorektal Karsinom Nedenleri

Kolorektal karsinom (CRC), dünya genelinde en sık görülen üçüncü kanser ve kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedeni olarak önemli bir küresel sağlık sorunudur. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarında yaşam boyu risk yaklaşık %5’tir. Kolorektal karsinomun gelişimi hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenir; kalıtsal genetik faktörler hastalığın varyansının yaklaşık üçte birini oluşturur^[6].

Genetik Faktörler

Genetik faktörler, kolorektal karsinomun etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Bunlar genel olarak nadir, yüksek penetranslı varyantlar ve daha yaygın genetik varyasyonlar olarak kategorize edilebilir.

Nadir, Yüksek Penetranslı Varyantlar Tarihsel olarak, CRC’e tanımlanmış genetik katkılar, hastalığın gelişme riski yüksek olan belirli genlerdeki nadir varyantları içeriyordu. Bunlar arasında öne çıkanlar, DNA uyumsuzluk onarım genleri ^[2] ve MUTYH ^[7]‘dir. Bu genlerdeki mutasyonlar, bir bireyin CRC’ye yatkınlığını önemli ölçüde artırır.

Yaygın Genetik VaryasyonSon genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hastalık riskine katkıda bulunan yaygın genetik varyasyonları, sıklıkla tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler) tanımlayarak CRC genetiği anlayışını genişletmiştir. Bu çalışmalar, kromozom 8q24’tekiler gibi yatkınlık lokuslarını tanımlamıştır^[3]. Bu lokuslardaki tekil risk allelleri yalnızca küçük etkiler gösterse de, birden fazla risk alleli taşıyanlar önemli ölçüde daha büyük riskler taşır ^[3]. Nedensel kodlama dizisi varyantlarından ziyade, düzenleyici dizi varyantlarının veya konum etkilerinin bu ilişkilerin çoğunun temelini oluşturduğu düşünülmektedir ^[3].

Ayrıca, genetik etkiler popülasyona ve tümör bölgesine göre değişebilir. Örneğin, 11q23’teki bir lokus, Japon ve İskoç popülasyonları arasında önemli ölçüde farklı allelik etkiler göstermiştir. Bölgeye özgü farklılıklar da gözlemlenmiş olup, bazı lokuslar kolon kanserine kıyasla rektal kanser riski üzerinde daha büyük bir etkiye sahiptir; bu da riskteki bazı popülasyon düzeyindeki farklılıkları açıklayabilir^[3].

Çevresel Faktörler

Çevresel faktörler de kolorektal karsinom gelişme riskine katkıda bulunur^[6]. Genetik yatkınlıklarla birlikte rolleri, hastalığın etiyolojisi için kritik olarak kabul edilmektedir.

Biyolojik Arka Plan

Kolorektal kanser (CRC), dünya genelinde en sık görülen üçüncü kanser ve kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedeni olarak önemli bir küresel sağlık sorunudur. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarında CRC geliştirme yaşam boyu riski yaklaşık %5’tir^[6]. CRC’nin gelişimi hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenmekte olup, hastalık değişkenliğinin yaklaşık üçte biri kalıtsal genetik faktörlere atfedilmektedir^[6].

Kolorektal Kansere Genetik Katkılar

KKH’ye genetik yatkınlık, hem nadir, yüksek penetranslı varyantlardan hem de yaygın genetik varyasyonlardan kaynaklanabilir.

Nadir, Yüksek Penetranslı Varyantlar

Tarihsel olarak, CRC’ye tanımlanmış genetik katkı, birkaç anahtar gende bulunan nadir, yüksek penetranslı varyantları içermiştir:

• DNA Uyumsuzluk Onarımı (MMR) Genleri: Bu genlerdeki mutasyonların CRC’ye duyarlılığı artırdığı bilinmektedir ^[8].
• APC (Adenomatöz Polipozis Koli)
• SMAD4
• BMPR1A (Kemik Morfogenetik Protein Reseptörü Tip 1A)
• MUTYH (MutY Homolog):Bu gendeki kusurlar kolorektal kanser ile ilişkilidir^[7].
• Baz Eksizyon Onarımı Genleri: Baz eksizyon onarımında rol alan genlerdeki germ hattı kusurları da CRC’ye duyarlılığa yol açabilir ^[9].

Yaygın Genetik Varyasyon

Son araştırmalar, CRC riskine de katkıda bulunan yaygın genetik varyasyonları tanımlamıştır:

• Kromozom 8q24: CRC için duyarlılık lokusları bu bölgede tanımlanmıştır ^[3]. Bu ilişkilendirmeler, POU5F1P1, HsG57825 ve DQ515897 gibi genlerdeki nedensel kodlayıcı dizi varyantlarından ziyade, düzenleyici dizi varyantları veya konum etkilerinden kaynaklanmaktadır ^[1].
• Kromozom 18q21 (SMAD7): Bu bölgedeki yaygın genetik varyasyon, CRC riskine de katkıda bulunmaktadır ^[1].

Moleküler ve Hücresel Yollar

Kolorektal kanserin gelişimi ve ilerlemesi, birkaç kritik moleküler ve hücresel yolun düzensizliğini içerir.

• Wnt–β-katenin Sinyal Yolu: Bu yolun anormal aktivasyonu, CRC gelişiminde başlangıç olayı olarak kabul edilir ^[1].
• CDH1 (E-cadherin): Cadherin 1’i kodlayan gen, aynı zamanda E-cadherin olarak da bilinir, CRC’de kanıtlanmış bir role sahiptir. CDH1’in somatik inaktivasyonu, mutasyon veya promotor metilasyonu gibi mekanizmalar aracılığıyla, CRC’de sıkça meydana gelir ^[1]. Bu inaktivasyon, Wnt–β-katenin yol düzensizliğinin bir aşağı akış etkisi olan β-katenin–TCF transkripsiyon faktörünün artmış aktivitesine yol açar. Ayrıca, CDH1, adherens bağlantı oluşumunu aşağı regüle ederek, CRC dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde invazivliği teşvik etmede rol oynar ^[1]. CDH1’deki germline mutasyonları da kaydedilmiştir.

Bu genetik lokusların tanımlanması ve mekanizmalarının anlaşılması, CRC için kemopreventif ve kemoterapi müdahaleleri geliştirilmesi için içgörüler sağlayabilir ^[1].

Klinik Önemi

Kolorektal karsinom (CRC), dünya genelinde en sık görülen üçüncü kanser türü ve kanser ölümlerinin dördüncü önde gelen nedeni olarak sıralanarak önemli bir küresel sağlık sorunudur. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarında, KKK geliştirme riski yaşam boyu yaklaşık %5’tir^[5]. Hastalığa hem genetik hem de çevresel faktörler katkıda bulunmakta olup, hastalık değişkenliğinin yaklaşık üçte biri kalıtsal genetik faktörlere atfedilmektedir^[5].

Tarihsel olarak, KKK’ya genetik katkıların anlaşılması, DNA uyumsuzluk onarım genleri, APC, SMAD4, BMPR1A ve MUTYH gibi belirli genlerdeki yüksek penetranslı nadir varyantlara odaklanmıştır ^[5]. Ancak, son araştırmalar 8q24 ve 18q21 (SMAD7) gibi bölgelerdeki yaygın genetik varyasyonların KKK riskini etkilemedeki rolünü vurgulamaktadır ^[5].

Çalışmalar, KKK’nın ailesel riskine katkıda bulunan on adet tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Her bir allel yalnızca küçük bir etki gösterebilse de, birden fazla risk allelinin varlığı, bir bireyin duyarlılığını önemli ölçüde artırabilir. Örneğin, bir çalışmada tanımlanan altı olası risk allelinin hepsini taşımak, KKK için 2,6’lık bir odds oranı (%95 GA = 1,75-3,89) ile ilişkilendirilmiştir^[5]. Bu bulgular, yaygın genetik varyasyonun KKK gelişimini nasıl etkilediğine dair anlayışımızı ilerletmektedir ^[5].

Bu tanımlanmış SNP’ler, özellikle daha fazla duyarlılık lokusu keşfedildikçe potansiyel halk sağlığı önemi taşımaktadır ^[5]. Bu genetik belirteçleri anlamak, özellikle birden fazla risk alleli taşıyan bireyler için risk değerlendirmesini iyileştirmeye katkıda bulunabilir.

Genotip-fenotip korelasyonları klinik tabloyu daha da detaylandırmaktadır:

• rs4444235 (BMP4) ile KKK riski arasındaki ilişki, mikrosatellit stabil (MSS) tümörlü vakalarda, mikrosatellit instabilitesi (MSI) olanlara kıyasla belirgin şekilde daha güçlüdür ^[5]. Bu durum, rs4444235 ’den etkilenen genetik yolların tümörün MSI durumuna göre farklılık gösterebileceğini düşündürmektedir.
• rs9929218 ile cinsiyet arasında da bir ilişki gözlemlenmiştir; duyarlılık alleli kadınlarda erkeklere göre daha yaygındır ^[5].

Spesifik alleller riski bireysel olarak da etkileyebilir:

• rs961253 ’ün minör alleli, KKK riskinin doz bağımlı bir şekilde artmasıyla ilişkilidir; homozigot taşıyıcılarda daha yüksek risk görülür (ORhet = 1,14, %95 GA 1,08–1,20 ve ORhom = 1,29, %95 GA 1,20–1,38) ^[5].
• Benzer şekilde, rs4444235 ’ün minör alleli artan bir risk ile bağlantılıdır (ORhet = 1,13, %95 GA 1,07–1,20 ve ORhom = 1,23, %95 GA 1,15–1,32) ^[5].
• Tersine, rs10411210 ’in minör alleli, KKK riskinin doz bağımlı bir şekilde azalmasıyla ilişkilidir (ORhet = 0,87, %95 GA 0,83–0,92 ve ORhom = 0,72, %95 GA 0,59–0,89) ^[5].

Bu lokuslardaki genetik varyasyonu tam olarak karakterize etmek ve KKK’ya yol açan spesifik fonksiyonel sonuçları belirlemek için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır ^[5]. Bu devam eden çalışma, genetik bilgilerin kolorektal karsinomun önlenmesi, teşhisi ve kişiselleştirilmiş yönetimi için klinik uygulamalara dönüştürülmesi açısından kritik öneme sahiptir.

Kolorektal Karsinom Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak kolorektal karsinomun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Babamda CRC vardı; bu benim de hastalığa yakalanacağım anlamına mı geliyor?

Mutlaka değil, ancak riskiniz daha yüksek. Kalıtsal genetik faktörler, kolorektal kanser vakalarının yaklaşık üçte birine katkıda bulunur. Eğer babanızda CRC vardıysa, DNA yanlış eşleşme onarım genlerindekiler veya APC gibi yüksek riskli varyantlardan bazılarını ya da yatkınlığınızı artıran yaygın risk allellerinin bir kombinasyonunu miras almış olabilirsiniz. Ancak, çevresel faktörler de önemli bir rol oynamaktadır, bu nedenle kesinlik söz konusu değildir.

2. Sağlıklı beslenmek ailemdeki CRC geçmişimin gerçekten üstesinden gelebilir mi?

Evet, önemli ölçüde. Nadir yüksek riskli varyantlar ve yaygın yatkınlık allelleri dahil olmak üzere kalıtsal genetik faktörler CRC riskinin yaklaşık %35’ine katkıda bulunsa da, çevresel ve yaşam tarzı faktörleri de çok önemlidir. Sağlıklı bir diyet ve diğer önleyici tedbirler benimsemek, CRC ailenizde görülse bile genetik yatkınlığınızın bir kısmını hafifletmeye yardımcı olabilir.

3. Avrupalı değilim; kökenim CRC riskimi değiştirir mi?

Evet, soy geçmişiniz önemli olabilir. Çoğu genetik çalışma, özellikle büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bu durum, tanımlanan genetik risk faktörlerinin diğer etnik gruplara doğrudan genellenebilir olmayabileceği ve sizin spesifik soy geçmişinizin kolorektal karsinom için farklı genetik yatkınlıklara veya prevalans oranlarına sahip olabileceği anlamına gelir.

4. KKH riskimi değerlendirmek için genetik test yaptırmalı mıyım?

Bu, aile öykünüze ve genel risk profilinize bağlıdır. Genetik test, APC, MUTYH veya DNA uyumsuzluk onarım genleri gibi genlerdeki, riski önemli ölçüde artıran belirli yüksek penetranslı varyantları tanımlayabilir. Diğerleri için ise, bireysel olarak küçük etkilere sahip olan ancak toplu olarak riskinizi artırabilen birden fazla yaygın risk allelinin varlığını ortaya çıkarabilir ve potansiyel olarak kişiselleştirilmiş tarama stratejilerine bilgi sağlayabilir.

5. Neden bazı kişilerde aile öyküsü olmaksızın kolorektal kanser gelişir?

Kolorektal kanser gelişimi karmaşıktır ve birçok vaka belirgin bir aile öyküsü olmaksızın ortaya çıkar. Kalıtsal faktörler önemli ölçüde katkıda bulunsa da, çevresel faktörler ve kendiliğinden oluşan genetik mutasyonlar da rol oynar. Ek olarak, her biri küçük bireysel etkilere sahip olsa da, yaygın genetik varyasyonlar, ailenizde tek bir “yüksek riskli” gen bulunmasa bile riski artırmak için birleşebilir.

6. Küçücük gen farklılıkları KKR riskimi gerçekten artırır mı?

Evet, kesinlikle. Son araştırmalar, genellikle yatkınlık lokusları olarak adlandırılan ve her biri çok küçük bireysel etkiye sahip olan yaygın genetik varyasyonların, kolorektal kanser riskinizi topluca artırabileceğini göstermiştir. Örneğin, bu türden birden fazla risk alleli taşımak, önemli ölçüde artmış bir odds oranına yol açabilir ve bu “küçücük farklılıkları” klinik olarak anlamlı hale getirebilir.

7. “Kötü” genlerim varsa, CRC’ye yakalanmaya mahkum muyum?

Hayır, kesinlikle değil. Belirli genetik varyasyonlara sahip olmak, ister nadir yüksek riskli mutasyonlar ister yaygın risk allellerinin bir koleksiyonu olsun, yatkınlığınızı artırsa da, kolorektal kansere yakalanacağınızı garanti etmez. Yaşam tarzı seçimleri ve çevresel faktörler de kritik bir rol oynamaktadır ve bu genetik faktörleri belirlemek aslında size önleme ve erken tarama için proaktif adımlar atmanızda yardımcı olabilir.

8. Kardeşimde CRC gelişti, ancak ben sağlıklıyım. Fark neden?

Aileler içinde bile, genetik kalıtım ve çevresel maruziyetler farklılık gösterebilir. Kardeşinize kıyasla, yaygın risk allellerinin farklı kombinasyonlarını veya hatta farklı nadir yüksek penetranslı varyantları miras almış olabilirsiniz. Ek olarak, bireysel yaşam tarzı seçimleri, beslenme ve bir ömür boyunca diğer çevresel faktörler, paylaşılan genetik yapıya rağmen kimin hastalığı geliştireceğini önemli ölçüde etkileyebilir.

9. Ailemde kolorektal karsinom öyküsü olsa bile erken tarama yardımcı olabilir mi?

Evet, kesinlikle. Genetik riskinizi anlamak, özellikle de ailede kolorektal karsinom (KKK) öyküsü varsa, çok önemlidir çünkü bu durum daha hedefe yönelik ve daha erken tarama stratejilerine yol gösterebilir. Yüksek genetik riske sahip bireylerin belirlenmesi, kişiselleştirilmiş önleyici tedbirlerin ve daha erken müdahalelerin yapılmasını sağlar; ki bunlar, sonuçları iyileştirmek ve hastalığın yükünü azaltmak için kilit öneme sahiptir.

10. Genlerim CRC riskim hakkında her şeyi belirler mi?

Hayır, kolorektal kanser için bu yanlış bir kanıdır. Kalıtsal genetik faktörlerin hastalığın varyansının yaklaşık üçte birine ila %35’ine katkıda bulunduğu tahmin edilse de, çevresel faktörler de eşit derecede önemli bir rol oynamaktadır. Yaşam tarzı seçimleriniz, beslenmeniz ve diğer dış faktörler, genel riskinizi etkilemek için genetik yapınızla etkileşime girer.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler mevcut oldukça güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Tenesa, A. et al. “Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24.”Nature Genetics, vol. 39, 2007, pp. 989–994.

[2] Aaltonen L, et al. “Explaining the Familial Colorectal Cancer Risk Associated with Mismatch Repair (MMR)-Deficient and MMR-Stable Tumors.”Clin. Cancer Res, vol. 13, 2007, pp. 356–361.

[3] Tomlinson I, et al. “A Genome-wide Association Scan of Tag SNPs Identifies a Susceptibility Variant for Colorectal Cancer at 8q24.21.”Nat. Genet, vol. 39, 2007, pp. 984–988.

[4] Broderick P, et al. “A genome-wide association study shows that common alleles of SMAD7 influence colorectal cancer risk.”Nat. Genet, vol. 39, 2007, pp. 1315–1317.

[5] Houlston, Richard S., et al. “Architecture of genetic susceptibility to colorectal cancer.”Nature Genetics, 2010.

[6] Lichtenstein P, et al. “Environmental and Heritable Factors in the Causation of Cancer—Analyses of Cohorts of Twins from Sweden, Denmark, and Finland.”N. Engl. J. Med, vol. 343, 2000, pp. 78–85.

[7] Tenesa, A., et al. “Association of MUTYH and colorectal cancer.”Br. J. Cancer, vol. 95, 2006, pp. 239–242.

[8] Barnetson, R. A., et al. “Identification and survival of carriers of multations in DNA mismatch-repair genes in colon cancer.”N. Engl. J. Med, vol. 354, 2006, pp. 2751–2763.

[9] Farrington, S. M., et al. “Germline susceptibility to colorectal cancer due to base-excision repair gene defects.”Am. J. Hum. Genet, vol. 77, 2005, pp. 112–119.