Kolorektal Kanser

Kolorektal kanser (CRC), dünya genelinde en yaygın üçüncü kanser ve kanser ölümlerinin dördüncü önde gelen nedeni olarak sıralanan önemli bir küresel sağlık sorunudur. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarında, yaşam boyu CRC geliştirme riski yaklaşık %5’tir. CRC’nin gelişimi, hem genetik hem de çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle etkilenir ve kalıtsal genetik faktörler hastalık varyansının yaklaşık üçte birine katkıda bulunur^[1].

Tarihsel olarak, CRC’ye genetik yatkınlığın anlaşılması, DNA yanlış eşleşme onarımı (MMR) genleri, APC, SMAD4, BMPR1A ve MUTYH dahil olmak üzere sınırlı sayıda gende bulunan nadir, yüksek penetranslı varyantlara odaklanmıştır ^[2]. Ancak, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) alanındaki son gelişmeler, yaygın genetik varyasyonların veya tek nükleotid polimorfizmlerinin (SNP’lerin) de CRC riskinde rol oynadığını ortaya koymuştur. Bu yaygın varyantlar tipik olarak mütevazı bireysel etkilere sahiptir, ancak birden fazla risk alleli taşıyanlarda çok daha büyük riskler gözlenir.

Çalışmalar, CRC riskiyle ilişkili çeşitli yatkınlık lokusları tanımlamıştır. Bunlar arasında 8q24 ^[3], 18q21 (SMAD7 genini içeren), 14q22.2 (BMP4 yakınında), 16q22.1 (CDH1 yakınında), 19q13.1 (RHPN2 yakınında) ve 20p12.3 gibi bölgeler bulunmaktadır ^[4]. Bazı minör alleller, doza bağımlı bir şekilde artan risk ile ilişkilidir; bu da riskin heterozigot taşıyıcılara kıyasla homozigot taşıyıcılar için daha yüksek olduğu anlamına gelir. Tersine, diğer minör alleller azalmış bir riskle ilişkili olabilir.

Bu yaygın genetik varyantların tanımlanması, önemli klinik ve halk sağlığı önemi taşımaktadır. CRC riskinin genetik yapısını anlayarak, daha yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek mümkün olabilir; bu da daha kişiselleştirilmiş tarama stratejileri ve erken müdahaleyi sağlayabilir. Tümör bölgesi (kolon/rektum), mikrosatellit instabilitesi (MSI) durumu, aile öyküsü, cinsiyet ve tanı anındaki yaş gibi faktörler göz önünde bulundurularak, bu genetik varyasyonların fonksiyonel sonuçlarını ve kolorektal kanser gelişimi ile ilişkilerini karakterize etmek için daha fazla araştırma devam etmektedir.

Sınırlamalar

Kolorektal kanserin genetik temellerini anlamak karmaşık bir çabadır ve mevcut araştırmalar, oldukça bilgilendirici olmakla birlikte, bazı doğal sınırlamalar dahilinde yürütülmektedir. Bu kısıtlamalar, keşiflerin kapsamını, risk tahmininin kesinliğini ve bulguların farklı popülasyonlara genellenebilirliğini etkileyebilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmalarının gücü, doğası gereği sınırlıdır, özellikle daha küçük etki büyüklüklerine sahip veya 0,1’in altındaki düşük Minör Allel Frekanslarına (MAF’lar) sahip allelleri tespit etmede. Mevcut çalışmalar, 1,2 veya daha yüksek riskler veren yaygın lokuslar için güçlü olsa da, bu yüksek güç, daha mütevazı etkilere veya daha düşük frekanslara sahip, muhtemelen keşfedilmemiş çok sayıda varyanta ^[3]uzanmamaktadır. Ayrıca, GWA tabanlı stratejiler, daha güçlü etkiler gösterebilecek düşük frekanslı varyantları tanımlamak için en uygun şekilde yapılandırılmamıştır, ne de diziler kopya sayısı varyantlarını yakalamak için ideal olarak biçimlendirilmiştir; ki her ikisi de kolorektal kanser riskini önemli ölçüde etkileyebilir.

Başka bir kısıtlama, genetik varyasyonun kapsamındadır. GWA çalışmalarında tipik olarak kullanılan etiketleyici SNP’ler, Avrupa popülasyonlarındaki yaygın SNP’lerin yaklaşık %80’ini yakalamaktadır, ancak bu verimlilik, daha az yaygın alleller için önemli ölçüde düşmekte olup, %5-10 arasındaki MAF’lara sahip SNP’lerin yalnızca yaklaşık %12’si yeterince etiketlenmektedir ^[3]. Bu kısıtlama, bu frekans aralığındaki yatkınlık allellerini tespit etme yeteneğini sınırlandırmaktadır. Ek olarak, istatistiksel anlamlılığı belirlemek için katı eşiklere duyulan ihtiyaç, takip edilebilecek varyant sayısına ilişkin finansal kısıtlamalarla birleştiğinde, gerçekten ilişkili varyantların istemeden göz ardı edilmesine yol açabilir; örneğin, daha önce güçlü bir şekilde ilişkilendirilmiş bir varyant, P-değeri eşiği nedeniyle bir meta-analizde yakalanamamıştır ^[3].

Genetik Karmaşıklık ve Kalan Kalıtılabilirlik Boşlukları

Kolorektal kanser için kalıtsal riskin önemli bir kısmı, mevcut durumda tanımlanmış genetik faktörlerle açıklanamamaktadır. Kalıtsal yatkınlık tüm kolorektal kanser vakalarının yaklaşık %35’ine katkıda bulunurken, APC, mismatch onarım genleri, MUTYH, SMAD4, BMPR1A ve STK11/LKB1 gibi genlerdeki bilinen yüksek riskli germ hattı mutasyonları vakaların %6’sından azını oluşturmaktadır. Bu önemli boşluk, GWA çalışmalarıyla tanımlanan yaygın, düşük riskli varyantların kalıtsal yatkınlığı yalnızca kısmen açıklayabildiği önemli bir “eksik kalıtılabilirlik” durumuna işaret etmektedir.

Tanımlanan lokusların aşırı ailesel riske tahmini katkısı muhtemelen muhafazakârdır, çünkü nedensel bir varyantın gerçek etkisi genellikle bir tag SNP aracılığıyla saptanan ilişkiden daha büyük olabilir. Ayrıca, potansiyel olarak daha büyük etkilere sahip düşük frekanslı varyantlar da dahil olmak üzere, her lokusta birden fazla nedensel varyantın bulunması ve genel kolorektal kanser riskine katkıda bulunması muhtemeldir. Riskin oluşmasına katkıda bulunan yaygın ve nadir allellerin bir spektrumunu içeren karmaşık allelik mimari, henüz birçok düşük penetranslı varyantın keşfedilmediğini düşündürmektedir.

Genellenebilirlik ve Fenotipik Özgüllük

Mevcut çalışmalardan elde edilen bulguların genellenebilirliği, çalışma katılımcılarının sıklıkla yalnızca Avrupa kökenli olması ve Birleşik Krallık gibi bölgelerden gelmesi nedeniyle esas olarak Avrupa kökenli popülasyonlarla sınırlıdır ^[3]. Bu durum, farklı genetik risk profilleri sergileyebilecek ve değişen kolorektal kanser prevalanslarına sahip olabilecek Avrupalı olmayan popülasyonlara bu sonuçların uygulanabilirliği hakkında önemli soruları gündeme getirmektedir. Bu bulguların çeşitli soy geçmişleri arasında nasıl aktarıldığını araştırmak için gelecekteki araştırmalar elzemdir.

Ayrıca, çalışma katılımcıları için belirlenen seçilme kriterleri sıklıkla belirli fenotipik yanlılıklara neden olmaktadır. Vakalar sıklıkla erken başlangıçlı kolorektal kanser, birden fazla adenomun varlığı veya büyük/agresif adenomlar gibi faktörlere göre, genellikle kolorektal neoplazi aile öyküsü ile birlikte seçilmektedir. Kontroller tipik olarak, kişisel veya ailede kolorektal neoplazi öyküsü olmayan etkilenmemiş eşler veya partnerler olarak seçilmektedir^[3]. Bu oldukça spesifik dahil etme ve hariç tutma kriterleri, bulguların daha geniş kolorektal kanser hasta popülasyonunu veya genel popülasyonun risk faktörlerini tam olarak temsil edici olmayabileceği anlamına gelmektedir.

Varyantlar

Birden fazla gen ve kodlamayan RNA lokusunda bulunan çeşitli genetik varyantlar, tümör gelişimi ve ilerlemesini yönlendiren temel biyolojik yolları etkileyerek kolorektal kanser riski ile ilişkilidir. Bu varyantlar genellikle düzenleyici bölgelerde bulunur, gen ekspresyonunu, protein işlevini veya hücresel sinyalizasyonu etkiler ve topluca bir bireyin hastalığa yatkınlığına katkıda bulunur.

8q24 kromozomal bölgesi, kolorektal kanserle güçlü bir şekilde bağlantılı, iyi bilinen bir lokustur ve birçok önemli gen ve kodlamayan RNA içerir. CASC8 (Colon Adenocarcinoma Associated Transcript 8), CCAT2(Colon Cancer Associated Transcript 2),POU5F1B ve PCAT1(Prostate Cancer Associated Transcript 1) gibi genlerin içinde veya yakınındars6983267 , rs7013278 , rs12682374 ve rs4871022 gibi varyantlar bulunur. CASC8 ve CCAT2, hücre proliferasyonunu, migrasyonunu ve apoptozu düzenlediği bilinen uzun kodlamayan RNA’lardır (lncRNA’lar); bunlar tümör büyümesi ve yayılması için temel süreçlerdir. POU5F1B pluripotensi ile ilişkili bir psödogen iken, PCAT1çeşitli kanserlerde rol oynayan başka bir lncRNA’dır. Bu varyantların, bu genlerin ve lncRNA’ların ekspresyonunu veya aktivitesini modüle ettiğine, böylece kontrol ettikleri onkojenik yolları etkilediğine ve kolorektal kanser yatkınlığına katkıda bulunduğuna inanılmaktadır.

18q21 kromozomu üzerinde yer alan SMAD7 geni, hücre büyümesini, farklılaşmasını ve programlanmış hücre ölümünü yöneten dönüştürücü büyüme faktörü-beta (TGF-β) sinyal yolunun kritik bir negatif düzenleyicisidir. rs2337113 , rs11874392 ve rs7226855 dahil olmak üzere SMAD7’deki varyantlar, onun ekspresyonunu veya işlevini değiştirebilir, potansiyel olarak TGF-β sinyalizasyonu üzerindeki inhibitör etkisini zayıflatabilir. Bu disregülasyon, kontrolsüz hücre proliferasyonuna yol açabilir ve kolorektal kanser gelişimine katkıda bulunabilir. Diğer genomik bölgelerde,RNA5SP299 - LINC02676 lokusu rs11255841 , rs11255815 ve rs7894531 gibi varyantları içerirken, LINC00536 - EIF3H bölgesi rs16892766 , rs2437844 ve rs2450115 ’yi barındırır. LINC00536 ve LINC02676 lncRNA’lardır ve EIF3H, kanserde sıklıkla aşırı aktif olan, onkojenik proteinlerin translasyonunu teşvik eden bir kompleks olan ökaryotik translasyon başlatma faktörü 3’ün bir alt birimini kodlar. Bu bölgelerdeki varyantlar, bu kodlamayan RNA’ların veya protein kodlayan genlerin stabilitesini veya ekspresyonunu etkileyerek, kanser progresyonu için hayati hücresel süreçleri etkileyebilir.

Diğer varyantlar, hücre adezyonu, sitoskeletal dinamikler ve immün regülasyon gibi temel hücresel işlevleri etkiler. Örneğin, LAMA5 (Laminin Subunit Alpha 5), hücre-matriks etkileşimleri, adezyon ve migrasyon için kritik olan bazal membranın hayati bir bileşenini kodlar; rs1741640 , rs493809 ve rs4925386 gibi varyantlar bu etkileşimleri değiştirebilir, tümör invazyonunu ve metastazı etkileyebilir. RHPN2 (Rhophilin 2), aktin sitoiskeletini düzenlemek için Rho GTPaz’larla etkileşime girer, hücre şeklini, hareketini ve adezyonunu etkiler, bu da rs28840750 , rs73039433 ve rs73039434 varyantlarını hücresel motilite ve invazivite ile ilişkili hale getirir. POU2AF2 (POU Class 2 Homeobox Associating Factor 2), immün yanıtlarda yer alan bir transkripsiyonel ko-aktivatördür; rs3087967 ve rs7130173 varyantları, kolorektal karsinogenezde kritik olan immün sürveyansı veya enflamatuar yolları etkileyebilir. Ek olarak, rs1554865 , rs58658771 ve rs16970016 gibi varyantları içeren SCG5 - GREM1-AS1 lokusu, GREM1-AS1’i kapsar; bu, kolorektal kanserde sıklıkla düzensiz olan kemik morfogenetik protein (BMP) sinyalizasyonunun bir antagonisti olan GREM1’i düzenleyen bir antisens lncRNA’dır. Son olarak, rs6140071 , rs4813802 ve rs6085662 ’yı içeren CASC20 - LINC01713 bölgesi, kodlamayan RNA’ların onkojenik yollarda düzenleyici roller oynayabileceği başka bir karmaşık lokusu temsil eder.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2337113 rs11874392 rs7226855	SMAD7	erythrocyte volume Kolorektal Kanser
rs6983267	CASC8, CCAT2, POU5F1B, PCAT1	Prostat Karsinomu Kolorektal Kanser Kanser polyp of colon Rektum Kanseri
rs7013278 rs12682374 rs4871022	CASC8, POU5F1B, PCAT1	Kolorektal Kanser
rs11255841 rs11255815 rs7894531	RNA5SP299 - LINC02676	Kolorektal Kanser
rs3087967 rs7130173	POU2AF2	Kolorektal Kanser Rektum Kanseri peptide yy measurement polyp of colon
rs16892766 rs2437844 rs2450115	LINC00536 - EIF3H	Kolorektal Kanser AGRP/NPY protein level ratio in blood Rektum Kanseri Benign Kolon Neoplazmı Kolon Karsinomu
rs1741640 rs493809 rs4925386	LAMA5	Kolorektal Kanser Kolorektal Karsinom
rs1554865 rs58658771 rs16970016	SCG5 - GREM1-AS1	Kolorektal Kanser
rs6140071 rs4813802 rs6085662	CASC20 - LINC01713	Kolorektal Kanser body height
rs28840750 rs73039433 rs73039434	RHPN2	Kolorektal Kanser alkaline phosphatase measurement optic disc size trait Kemik Doku Yoğunluğu protein-glutamine gamma-glutamyltransferase e measurement

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Tanım

Kolorektal kanser (CRC), kolon veya rektumdan kaynaklanan malign bir neoplazm olarak kesin olarak tanımlanır. Bilimsel çalışmalarda, KRK vakaları Uluslararası Hastalık Sınıflandırması’nın (ICD-9) dokuzuncu revizyonuna göre 153–154 kodları kullanılarak özel olarak tanımlanır^[5]. Bu çalışmalara dahil edilen tüm vakalar patolojik olarak kanıtlanmış adenokarsinomdu ^[6]. Kolorektal kanser, araştırmaların spesifik genetik yatkınlık lokusları ve yaygın genetik risk faktörleri tanımladığı kompleks bir özellik olarak kabul edilir^[6]. Bu durum aynı zamanda geniş anlamda “kolorektal neoplazi” olarak da adlandırılır ^[6].

Sınıflandırma ve İlgili Terminoloji

Kolorektal kanserin sınıflandırılması ve incelenmesi, çeşitli temel faktörleri ve ilgili terimleri içermektedir:

Yerleşim Yeri:CRC sindirim sistemi içindeki primer yerleşim yerine göre sınıflandırılır; kolon kanseri ile rektum kanseri arasında ayrım yapılır^[6].
MSI Durumu: Mikrosatellit instabilitesi (MSI) durumu, KKR’yi sınıflandırmak için kullanılan moleküler bir özelliktir ve tümör içindeki spesifik genetik değişiklikleri gösterir ^[6].
Aile Öyküsü:KKR aile öyküsünün varlığı önemli bir sınıflandırma faktörüdür. Bu, tipik olarak, kolorektal kanser tanısı almış en az bir birinci derece akrabaya sahip olmak olarak tanımlanır^[6].
Tanı Yaşı: Bir bireye KKR tanısı konulduğu yaş önemli bir değişkendir. Çalışmalar genellikle vakaları tanıdaki medyan yaşa göre gruplara ayırır ^[6].
- Erken Başlangıç Yaşı: Bazen, 55 yaş veya daha genç yaşta tanı gibi belirli bir kriter, daha güçlü bir genetik yatkınlığı olabilecek vakaları belirlemek için kullanılır ^[6].
Cinsiyet: KKR’nin prevalansı, riski ve özelliklerindeki farklılıklar genellikle cinsiyetle ilişkili olarak incelenir ^[6].
Kolorektal Adenom: Bu terim, kolonda veya rektumda kansere dönüşme potansiyeli olan, kanserli olmayan bir büyüme veya polipi ifade eder. Çalışmalarda dikkate alınan adenomlar için spesifik kriterler şunlardır ^[6]:
- 45 yaş veya daha genç yaşta teşhis edilen herhangi bir kolorektal adenom.
- 75 yaş veya daha genç yaşta teşhis edilen üç veya daha fazla kolorektal adenom.
- 75 yaş veya daha genç yaşta teşhis edilen büyük (çapı 1 cm’den fazla) veya agresif (villöz ve/veya şiddetli displastik) bir adenom.
Dışlama Kriterleri:Yaygın genetik varyantlara odaklanmak için, KKR riskini önemli ölçüde artıran belirli kalıtsal durumlar genellikle çalışma popülasyonlarından dışlanır. Bunlar arasında bilinen dominant polipozis sendromları, kalıtsal non-polipozis kolorektal karsinom (Lynch sendromu olarak da bilinir) ve bi-allelikMUTYH mutasyonları taşıyan bireyler bulunur ^[6].
Soy: Araştırma çalışmaları öncelikli olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır. Bulguların, farklı KKR prevalansları sergileyebilen Avrupa dışı popülasyonlara uygulanabilirliğini belirlemek için daha fazla inceleme gerektirebileceği belirtilmiştir ^[6].

Belirtiler ve Semptomlar

Kolorektal kanser (CRC), patolojik olarak kanıtlanmış adenokarsinom ile karakterizedir. Araştırma amaçları için, Hastalıkların Uluslararası Sınıflandırması, dokuzuncu revizyon (ICD-9)‘a göre 153–154 kodları ile öncelikli olarak tanımlanmıştır^[7].

Çalışma katılımcılarında gözlemlenen tipik bulgular, kolorektal neoplazi ile ilişkili spesifik fenotipleri içeriyordu. Bu tanımlama kriterleri genellikle, en az bir birinci derece akrabanın CRC’den etkilenmesi gibi, CRC aile öyküsünü içeriyordu. Ek olarak, olgular; 75 yaş veya altında teşhis edilmiş CRC; 45 yaş veya altında herhangi bir kolorektal adenom; 75 yaş veya altında üç veya daha fazla kolorektal adenom; veya 75 yaş veya altında büyük (>1 cm çapında) veya agresif (villöz ve/veya şiddetli displastik) bir adenom gibi fenotiplerle tanımlandı^[6].

Ölçüm Yaklaşımları

Çalışmalarda kolorektal kanser tanısı patolojik olarak doğrulandı^[6]. Patolojik doğrulamanın ötesinde, spesifik moleküler özellikler değerlendirildi:

Mikrosatellit İnstabilitesi (MSI): Kolorektal tümörlerin MSI durumu, formalinle sabitlenmiş parafine gömülü tümör kesitlerinden ekstrakte edilen DNA analiz edilerek belirlendi. Araştırmacılar, en az %60 tümör hücresi içeren bölgeleri mikrodisekte etti. Tümör DNA’sı daha sonra mononükleotid mikrosatellit lokusları BAT25 ve BAT26 için genotiplendirildi. BAT25 veya BAT26’da ya da her ikisinde yeni alleller gösteren örnekler, MSI’ye sahip olarak sınıflandırıldı ^[6].

Değişkenlik

Kolorektal kanserin sunumu ve özellikleri, bireyler ve popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir:

Tanı Yaşı: Çeşitli çalışma kohortlarındaki CRC vakalarında ortalama tanı yaşının yaklaşık 59 ila 61 yıl arasında olduğu, standart sapmaların bu ortalama etrafındaki değişkenliği gösterdiği gözlemlenmiştir ^[6].
Tümör Yeri:Araştırmalar, kolon kanseri ile rektum kanseri arasındaki risk farklılıklarını incelemiş ve tümörün anatomik konumuna bağlı potansiyel değişkenlik olduğunu düşündürmüştür^[6].
Cinsiyet: Bazı genetik yatkınlık allelleri için, örneğin rs9929218 gibi, artmış risk ile ilişkili allelin erkeklere göre kadınlarda daha yaygın olduğu bulunmuştur ^[6].
Mikrosatellit Stabilitesi (MSI) Durumu: CRC ile genetik ilişkilendirmeler, tümörün MSI durumuna göre farklılık gösterebilir. Örneğin, rs4444235 (BMP4) ile CRC arasındaki ilişki, mikrosatellit stabil tümörleri olan vakalarda, mikrosatellit instabilitesi olanlara kıyasla anlamlı derecede daha güçlü olduğu kaydedilmiştir ^[6].
Soy: Çalışmalar ağırlıklı olarak Avrupa kökenli katılımcıları içermiştir. Bulguların, CRC’nin belirgin ölçüde daha düşük prevalansını gösterebilen Avrupa dışındaki popülasyonlara uygulanabilirliğini anlamak için daha fazla değerlendirme gerektirebileceği kabul edilmektedir ^[6].
Aile Öyküsü: Familyal bir bileşen, CRC’nin genetik yatkınlığına katkıda bulunur ve etkilenmiş birinci derece akrabaları olan bireyler için riskte belirgin bir artış olduğu bilinmektedir ^[6].

Kolorektal Kanserin Nedenleri

Kolorektal kanser (CRC), hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenen karmaşık bir hastalıktır. Hastalığın varyansının yaklaşık üçte biri, kalıtsal genetik faktörlere atfedilmektedir^[1].

Genetik Faktörler

Kolorektal kanser riskine genetik katkılar, genel olarak nadir, yüksek penetranslı varyantlar ve daha yaygın genetik varyasyonlar olarak sınıflandırılabilir.

Nadir, Yüksek Penetranslı Varyantlar

Tarihsel olarak, kolorektal kansere önemli bir genetik katkı, birkaç spesifik gendeki nadir, yüksek penetranslı mutasyonlarla ilişkilendirilmiştir. Bunlar arasında DNA yanlış eşleşme onarım (MMR) genleri ^[8], APC, SMAD4, BMPR1A ve MUTYH ^[9] bulunmaktadır. Bu genlerdeki mutasyonlar, önemli ölçüde artmış yaşam boyu risk ile ilişkilidir.

Yaygın Genetik Varyasyon

Son zamanlarda, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), CRC riskine mütevazı düzeyde katkıda bulunan yaygın genetik varyasyonları tanımlamıştır. Bunlar arasında, başlangıçta 8q24 bölgesinde ^[3] ve 18q21 bölgesinde ( SMAD7 genini içeren) ^[4] bulunan yatkınlık lokusları yer almaktadır.

GWAS verilerine ilişkin daha ileri büyük ölçekli meta-analizler, ek yaygın yatkınlık lokuslarını ortaya çıkarmıştır ^[4]. Bunlar şu bölgeleri içerir:

14q22.2 ( BMP4 geninin yakınında) ^[4]
16q22.1 ( CDH1 geninin yakınında) ^[4]
19q13.1 ( RHPN2 geninin yakınında) ^[4]
20p12.3 ^[4]

Bireysel yaygın alleller genellikle risk üzerinde yalnızca küçük etkiler gösterirken, bu tür birden fazla risk alleli taşımak önemli ölçüde daha büyük bir genel riske yol açabilir ^[4]. Bu genetik ilişkilendirmelerin, protein kodlayan dizilerdeki değişikliklerden ziyade, düzenleyici dizi varyantlarından veya konum etkilerinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir ^[4].

Çevresel Faktörler

Çevresel faktörler, kolorektal kanser gelişiminde de rol oynamaktadır^[1]. Spesifik çevresel faktörler detaylandırılmamış olsa da, genetik faktörlerin yanı sıra katkıları hastalığın multifaktöriyel yapısını vurgulamaktadır.

Kolorektal kanser (CRC) yaygın bir malignitedir; küresel olarak üçüncü en sık görülen kanser ve kansere bağlı ölümlerin dördüncü önde gelen nedeni olarak sıralanmaktadır. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika popülasyonlarında, CRC geliştirme yaşam boyu riski yaklaşık %5’tir. CRC’nin gelişimi hem genetik hem de çevresel faktörlerden etkilenir; hastalık varyansının yaklaşık üçte biri kalıtsal genetik faktörlere atfedilmektedir^[1].

Kolorektal Kansere Genetik Katkıda Bulunan Faktörler

Tarihsel olarak, CRC’nin bilinen genetik temeli, belirli genlerdeki nadir, yüksek penetranslı varyantları içeriyordu. Bunlar şunlardır:

DNA yanlış eşleşme onarımı (MMR) genleri: Bu genlerdeki mutasyonlar, CRC’ye tanımlanmış bir genetik katkıdır ve ailesel kolorektal kanser riski ile ilişkilidir^[8].
APC: Bu gende yüksek riskli germ hattı mutasyonları, kalıtsal duyarlılığa katkıda bulunur ^[9].
SMAD4: Bu gen aynı zamanda CRC’deki yüksek riskli germ hattı mutasyonlarıyla da bağlantılıdır ^[9].
BMPR1A: Bu gende yüksek riskli germ hattı mutasyonları, CRC duyarlılığına katkıda bulunan faktörler olarak tanınmaktadır ^[9].
MUTYH (MYH): Bu baz eksizyon onarımı genindeki germ hattı kusurları, CRC’ye duyarlılığa yol açar ^[10]. MUTYH ile kolorektal kanser arasında bir ilişki gözlemlenmiştir^[9].

Daha yakın zamanda, araştırmalar, CRC riskinde rol oynayan yaygın genetik varyasyonları tanımlamıştır. Bunlar, 8q24 ^[3] ve 18q21 (SMAD7 genini içeren) ^[9] gibi kromozomlar üzerindeki bölgeleri içerir. İleriye dönük büyük ölçekli genetik çalışmalar, dört ek duyarlılık lokusu tanımlamıştır:

14q22.2 (rs4444235 , BMP4 yakınında) ^[9].
16q22.1 (rs9929218 , CDH1 içinde) ^[9].
19q13.1 (rs10411210 , RHPN2 yakınında) ^[9].
20p12.3 (rs961253 ) ^[9].

Moleküler ve Hücresel Yollar

Birçok moleküler ve hücresel yolak, kolorektal kanserin gelişiminde ve ilerlemesinde kritik rol oynamaktadır:

DNA Onarım Mekanizmaları: DNA yanlış eşleşme onarım genleri ve MUTYH gibi genler, genomik bütünlüğün korunması için hayati öneme sahiptir. Bu genlerdeki kusurlar, mutasyonların birikmesine yol açarak kanserin gelişimine katkıda bulunabilir ^[10].
Wnt–β-katenin Sinyal Yolağı: Bu yolağın anormal aktivasyonu, CRC gelişiminde başlatıcı bir olay olarak kabul edilmektedir ^[9].
CDH1 (E-kadherin): 16q22.1 lokusunda yer alan bu gen, CRC’de kanıtlanmış bir role sahiptir. CDH1’in mutasyon veya promotör metilasyonu yoluyla somatik inaktivasyonu, CRC’de sıkça görülür. Bu inaktivasyon, Wnt yolağının önemli bir bileşeni olan β-katenin–TCF transkripsiyon faktörünün artan aktivitesine yol açar. CDH1, adeherens bağlantı oluşumu için esastır ve düzenlenmesinin azalması, bu bağlantıları bozarak, CRC dahil olmak üzere çeşitli kanserlerde invazivliği teşvik eder ^[9].

Klinik Önemi

Kolorektal kanser (CRC) için genetik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, hastalık riskini ve ilerlemesini anlamak açısından önemli klinik öneme sahiptir. Bireysel genetik varyantlar (alleller) genellikle küçük etkilere sahip olsa da, birden fazla risk alleli taşımak bir bireyin CRC geliştirme genel riskini önemli ölçüde artırabilir^[6]. Bu kümülatif etki, özellikle daha fazla genetik faktör keşfedildikçe, bu tanımlanmış yatkınlık lokuslarının potansiyel halk sağlığı önemini vurgulamaktadır ^[6].

Genotip-fenotip korelasyonları, CRC’nin çeşitli özelliklerine dair içgörüler sağlar. Örneğin, BMP4 geninde bulunan rs4444235 varyantı ile CRC riski arasındaki ilişki, mikrosatellit instabilitesi (MSI) olanlara kıyasla, mikrosatellit stabil (MSS) tümörleri olan vakalarda önemli ölçüde daha güçlü bulunmuştur ^[6]. Gözlemlenen başka bir korelasyon ise, rs9929218 için yatkınlık allelinin erkeklere göre kadınlarda daha yaygın olduğunu göstermektedir ^[6]. Bu bulgular, CRC etiyolojisinin altında yatan genetik mimarinin daha derinlemesine anlaşılmasına katkıda bulunmaktadır ^[6].

Bu lokuslardaki genetik varyasyonu tam olarak karakterize etmek ve CRC gelişimini yönlendiren fonksiyonel sonuçları belirlemek için ileri araştırmalar elzemdir ^[6]. Bu tür ilerlemeler, daha kişiselleştirilmiş risk değerlendirmelerine, hedefe yönelik önleme stratejilerine yol açabilir ve gelecekte tedavi yaklaşımlarını potansiyel olarak etkileyebilir.

Kolorektal Kanser Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak kolorektal kanserin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Aile öyküm kesinlikle kolon kanserine yakalanacağım anlamına mı geliyor?

Hayır, şart değil. Kalıtsal genetik faktörler kolorektal kanser riskinin yaklaşık üçte birine katkıda bulunsa da, aile öyküsüne sahip olmak, hastalığı kesinlikle geliştireceğiniz anlamına gelmez. Hem genetik hem de çevresel birçok faktör rol oynar. Ancak, bu durum, daha yüksek risk altında olabileceğiniz anlamına gelir, bu da kişiselleştirilmiş taramayı önemli kılar.

2. Sağlıklı bir yaşam tarzına sahip olsam bile kolon kanseri olabilir miyim?

Evet, olabilirsiniz. Kolorektal kanser gelişimi, hem genetiğinizin hem de çevrenizin karmaşık bir etkileşimidir. Sağlıklı bir yaşam tarzı riskinizi kesinlikle azaltabilse de, kalıtsal genetik faktörler hastalığa önemli ölçüde katkıda bulunur; bu da çok sağlıklı bireylerin bile hala yatkın olabileceği anlamına gelir.

3. Etnik kökenim kolon kanseri riskimi etkiler mi?

Mümkündür. Genetik risk faktörleri üzerine yapılan mevcut araştırmaların çoğu, özellikle büyük ölçekli çalışmalar, esas olarak Avrupa kökenli kişileri kapsamıştır. Bu durum, Avrupa dışı popülasyonlar için genetik risk profillerinin farklılık gösterebileceği anlamına gelmektedir ve etnik kökenin sizin özel riskinizi nasıl etkilediğini tam olarak anlamak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.

4. Kolon kanseri riskimi öğrenmek için genetik bir test faydalı mı?

Evet, çok faydalı olabilir, özellikle aile öykünüz veya başka risk faktörleriniz varsa. Genetik testler, riskinizi artıran APC veya MMR gibi genlerdeki belirli yaygın genetik varyasyonları veya daha nadir, yüksek penetranslı mutasyonları tanımlayabilir. Bu bilgi, doktorunuzun kişiselleştirilmiş tarama stratejileri ve erken müdahaleler önermesine yardımcı olabilir.

5. Kardeşim kolon kanseri oldu; ben neden olmayabilirim?

Bu karmaşıktır çünkü aile içinde bile genetik kalıtım ve çevresel maruziyetler farklılık gösterir. Birçok geni paylaşsanız da, kardeşinizle aynı ortak risk varyantları kombinasyonunu veya nadir, yüksek riskli mutasyonları (APC veya MUTYHgibi) kalıtmamış olabilirsiniz. Yaşam tarzı farklılıkları da hastalığın kimde gelişeceğinde önemli bir rol oynar.

6. Kolon kanseri riski esas olarak nadir aile genlerinden mi kaynaklanıyor?

Tarihsel olarak, Lynch sendromu gibi durumlara neden olan, APC veya MMRgenlerindekiler gibi nadir, yüksek penetranslı gen mutasyonlarına odaklandık. Ancak bunlar, tüm kolorektal kanser vakalarının %6’sından azını oluşturmaktadır. Artık biliyoruz ki, orta düzeyde bireysel etkilere sahip yaygın genetik varyasyonlar (SNP’ler) de, özellikle birden fazlasını taşıdığınızda, önemli bir rol oynamaktadır.

7. Daha fazla genetik riske sahip olmak şansımı artırır mı?

Evet, kesinlikle. Araştırmalar göstermektedir ki, bireysel yaygın genetik varyantlar (SNP’ler) riskiniz üzerinde yalnızca mütevazı bir etkiye sahip olabilirken, bu risk allellerinden birden fazlasını taşımak, kolorektal kansere yakalanma genel şansınızı önemli ölçüde artırır. Risk, hatta doza bağımlı bile olabilir; yani homozigot taşıyıcılar, heterozigot taşıyıcılardan daha yüksek bir riske sahiptir.

8. Kolon kanseri taramasına aile öyküsü nedeniyle daha erken başlamalı mıyım?

Evet, ailenizde kolon kanseri görülüyorsa, doktorunuzla daha erken veya daha sık taramayı görüşmeniz genellikle tavsiye edilir. Yüksek genetik riske sahip bireylerin, ister nadir mutasyonlardan ister çoklu yaygın varyantlardan kaynaklansın, belirlenmesi, daha kişiselleştirilmiş tarama stratejilerine olanak tanır ve daha erken teşhis ve müdahaleye yol açabilir.

9. Kolon kanserinin tüm genetik nedenlerini neden bilmiyoruz?

Önemli ilerlemelere rağmen, kolorektal kanser için kalıtsal riskin “kayıp kalıtım” olarak bilinen önemli bir kısmı açıklanamamaktadır. Mevcut genetik çalışmalar, orta dereceli etkilere sahip yaygın varyantları bulmada oldukça başarılıdır; ancak daha güçlü etkilere sahip daha nadir varyantları veya topluca riske katkıda bulunan birçok düşük penetranslı varyantı genellikle gözden kaçırırlar.

10. Günlük alışkanlıklarım kolon kanseri için kalıtsal riskimi değiştirebilir mi?

Evet, günlük alışkanlıklarınız, kalıtsal bir yatkınlığınız olsa bile genel riskinizi kesinlikle etkileyebilir. Kolorektal kanser, hem genetik yapınızın hem de çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimiyle şekillenir. Genlerinizi değiştiremeseniz de, sağlıklı bir yaşam tarzı benimsemek, kalıtsal riskin bir kısmını hafifletmeye yardımcı olabilir ve önlemenin kritik bir parçasıdır.

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Lichtenstein P, et al. “Environmental and heritable factors in the causation of cancer—analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland.”N. Engl. J. Med, vol. 343, 2000, pp. 78–85.

[2] Aaltonen L, et al. “Explaining the familial colorectal cancer risk associated with mismatch repair (MMR)-deficient and MMR-stable tumors.”Clin. Cancer Res, vol. 13, 2007, pp. 356–361.

[3] Tomlinson I, et al. “A Genome-Wide Association Scan of Tag SNPs Identifies a Susceptibility Variant for Colorectal Cancer at 8q24.21.”Nat. Genet, vol. 39, 2007, pp. 984–988.

[4] COGENT Study. “Meta-analysis of Genome-Wide Association Data Identifies Four New Susceptibility Loci for Colorectal Cancer.”Nat Genet, 2010.

[5] International Classification of Diseases, Ninth Revision.

[6] Houlston RS, et al. “Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on chromosome 8q24.”Nature Genetics, vol. 39, 2007, pp. 989–994.

[7] World Health Organization. International Classification of Diseases, Ninth Revision.

[8] Barnetson, R. A., et al. “Identification and Survival of Carriers of Mutations in DNA Mismatch-Repair Genes in Colon Cancer.”N. Engl. J. Med, vol. 354, 2006, pp. 2751–2763.

[9] Tenesa, A., et al. “Association of MUTYH and Colorectal Cancer.”Br. J. Cancer, vol. 95, 2006, pp. 239–242.

[10] Farrington, S. M., et al. “Germline susceptibility to colorectal cancer due to base-excision repair gene defects.”Am. J. Hum. Genet, vol. 77, 2005, pp. 112–119.