Kolon Karsinomu
Kolon karsinomu, genellikle kolorektal kanser olarak bilinen, kalın bağırsakta (kolon ve rektum dahil) ortaya çıkan bir kanser türüdür. Küresel çapta önemli bir sağlık sorununu temsil etmekte, dünya genelindeki en yaygın kanserler arasında yer almakta ve önemli bir halk sağlığı problemi oluşturmaktadır.
Kolon karsinomunun biyolojik temeli karmaşıktır; genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir kombinasyonunu içerir. Hastalık genellikle anormal hücrelerin büyümesiyle başlar ve sıklıkla kolon veya rektumun iç yüzeyinde iyi huylu polipler oluşturur. Zamanla, bu poliplerden bazıları malign dönüşüme uğrayarak kanserli hale gelebilir. Genetik çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kolon karsinomu geliştirme riskinin artmasıyla ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamada etkili olmuştur. Örneğin, 8q24.21 ve 8q24 gibi kromozomal bölgelerde spesifik yatkınlık varyantları tanımlanmıştır[1]; bazı genetik faktörler ayrıca prostat kanseri gibi diğer kanserlerle de ilişki göstermektedir[2]. Bu çalışmalar, hastalık riskini etkileyen lokusları belirlemek için farklı popülasyonlardaki genetik belirteçlerin genellikle geniş ölçekli analizlerini içerir.
Klinik açıdan bakıldığında, erken teşhis kolon karsinomunda sonuçları iyileştirmek için kritik öneme sahiptir. Kolonoskopi gibi tarama yöntemleri, prekanseröz poliplerin belirlenmesi ve çıkarılması veya kanserin erken, daha tedavi edilebilir bir evrede saptanması için hayati öneme sahiptir. Tedavi seçenekleri, kanserin evresine ve konumuna bağlı olarak genellikle cerrahi, kemoterapi, radyasyon tedavisi veya bunların bir kombinasyonunu içerir. Spesifik SNP’ler ve kalıtsal yatkınlıklar dahil olmak üzere genetik temellerin anlaşılması, risk sınıflandırmasına katkıda bulunabilir ve daha yüksek risk altındaki bireyler için kişiselleştirilmiş tarama protokolleri ile önleyici stratejilere potansiyel olarak rehberlik edebilir.
Kolon karsinomunun sosyal önemi derindir, çünkü küresel olarak milyonlarca bireyi etkilemekte ve sağlık sistemleri ile etkilenen aileler üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Hastalığın yaygınlığı, nedenleri, önlenmesi ve tedavisi üzerine devam eden araştırmaların kritik ihtiyacını vurgulamaktadır. National Study of Colorectal Cancer Genetics (NSCCG)[3]gibi büyük ölçekli araştırma girişimleri, hastalığın genetik temelini anlama ve hasta bakımını iyileştirme konularına adanmıştır. Sağlıklı yaşam tarzlarını ve düzenli taramayı teşvik eden halk sağlığı kampanyaları, bu hastalıkla ilişkili insidans ve mortalite oranlarını azaltmaya yönelik kapsamlı bir stratejinin temel bileşenleridir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Az sayıda kanser olayı, özellikle yalnızca ılımlı risk taşıyabilen yaygın varyantlar için anlamlı genetik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini sınırlayabilir. Bu kısıtlama, başlangıçtaki keşif aşamalarında etki büyüklüklerinin aşırı tahmin edilmesine yol açabilir; bu durum, ilk tanımlayıcı örneklemde gözlemlenen etkinin sıfır hipotezinden sapmış olduğu ‘kazananın laneti’ olarak bilinen bir fenomendir. Birçok başlangıçtaki ilişkilendirme, sonraki çalışmalarda tutarlı bir şekilde tekrarlanamayabilir; bu da bulguların doğrulanmasında ve sağlamlıklarının sağlanmasında bir zorluk olduğunu göstermektedir. Dahası, istatistiksel testler farklı veri setleri arasında her zaman anlamlı bir heterojenite ortaya koymasa da, çalışma tasarımındaki veya örneklem özelliklerindeki gözlemlenmeyen varyasyonlar bulguların genellenebilirliğini ve güvenilirliğini yine de etkileyebilir.
Popülasyon ve Fenotipik Heterojenite
Section titled “Popülasyon ve Fenotipik Heterojenite”Çalışma tasarımındaki farklılıklar, özellikle kontrol seçimiyle ilgili olarak, bulguların daha geniş uygulanabilirliğini etkileyen önyargılara yol açabilir. Örneğin, hastaların aile ve arkadaşlarından toplanan kontroller, daha geniş toplum örneklerinden alınanlar kadar genel toplum popülasyonunu etkili bir şekilde temsil etmeyebilir; bu da tahmini genetik riskleri potansiyel olarak etkileyebilir. Ek olarak, replikasyon kohortlarında katılımcıları temel demografik veya yaşam tarzı faktörlerine göre eşleştirmedeki zorluklar, sonuçların yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirebilir. Vaka popülasyonunun spesifik özellikleri, erken evre veya daha az ölümcül kanserlerin dahil edilmesi gibi, gözlemlenen genetik ilişkilendirmeleri de etkileyebilir; bu durum, fenotip tanımındaki potansiyel önyargıları azaltmak için kovaryatlar için dikkatli ayarlamalar yapılmasını gerektirir.
Çevresel Karıştırıcılar ve Karmaşık Etiyoloji
Section titled “Çevresel Karıştırıcılar ve Karmaşık Etiyoloji”Kolon karsinomunun etiyolojisi, genetik yatkınlıklar ile çevresel veya yaşam tarzı faktörleri arasındaki karmaşık etkileşimleri içeren karmaşık bir yapıya sahiptir; bu durum, belirli genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesini doğası gereği zorlaştırabilir. Beslenme veya fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı faktörlerinin ailesel kümelenmesi, genetik varyantların bağımsız etkilerini paylaşılan çevresel maruziyetlerden ayırmayı zorlaştırdığı için genetik çalışmalarda karıştırıcı bir faktör olabilir. Sigara içme davranışı gibi kontrolsüz veya yetersiz eşleştirilmiş çevresel değişkenler, genetik analizlere önemli bir karıştırıcı etki katabilir; bu durum, gerçek genetik sinyalleri maskeleyebilir veya yanıltıcı ilişkilendirmelere yol açabilir. Kapsamlı bir anlayış, bu gen-çevre etkileşimlerinin ayrıntılı bir şekilde göz önünde bulundurulmasını gerektirir ve mevcut genetik bulguların, bu çok yönlü faktörlerin etkisi nedeniyle kalıtsal riskin tamamını tam olarak yansıtmayabileceğini kabul etmelidir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, gen fonksiyonunu ve hücresel yolları modüle ederek bir bireyin kolon karsinomuna yatkınlığını etkilemede önemli bir rol oynamaktadır. 8q24 kromozomal bölgesi, kolorektal tümör oluşumunda rol oynayan birkaç anahtar geni ve kodlamayan RNA’yı barındıran, dikkate değer bir kanser yatkınlık lokusudur.rs6983267 ve rs7014346 gibi varyantlar, CASC8, CCAT2, POU5F1B ve PCAT1 gibi genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır. CASC8(Cancer Susceptibility Candidate 8), kesin mekanizması hala açıklığa kavuşturulmakla birlikte, bu bölgede bulunan ve genellikle artan kanser riski ile ilişkilendirilen bir gendir.CCAT2(Colon Cancer Associated Transcript 2) vePCAT1(Prostate Cancer Associated Transcript 1), kanser progresyonunu önemli ölçüde etkileyebilen uzun kodlamayan RNA’lardır (lncRNA’lar). Örneğin,CCAT2’nin kolon kanserinde hücre proliferasyonunu, metastazı ve kemorezistansı teşvik ettiği bilinirken, PCAT1 hücre büyümesini ve sağkalımını etkileyebilir. POU5F1B, pluripotensi faktörü POU5F1 (OCT4) ile ilişkili bir psödojendir; bu tür psödojenler, fonksiyonel karşılıkları üzerinde düzenleyici kontrol uygulayarak kanser hücrelerinde kök hücre benzeri özellikleri potansiyel olarak etkileyebilir. 8q24 bölgesindeki bu varyantların, yakındaki genlerin ekspresyonunu etkileyen düzenleyici elementleri etkilediği ve kolon karsinomunun gelişimi ile progresyonuna katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Diğer önemli varyantlar, hücresel düzenleme ve büyüme için kritik olan yolları etkiler. GREM1 (Gremlin 1) içindeki rs73376930 varyantı ve hem GREM1-AS1 hem de GREM1’i etkileyen rs2293582 özellikle önemlidir. GREM1, intestinal homeostazi için hayati bir yol olan Bone Morphogenetic Protein (BMP) sinyalizasyonunu antagonize eden salgılanan bir proteini kodlar. GREM1’in aşırı ekspresyonu, BMP sinyalizasyonunu bozarak hücre proliferasyonunu, anjiyogenezi teşvik edebilir ve apoptozu inhibe edebilir, böylece tümör büyümesini ve kanser kök hücrelerinin sürdürülmesini destekler.GREM1-AS1, GREM1 ekspresyonunu düzenleyebilen ve bu kritik yolu daha da modüle eden bir antisens lncRNA’dır. Ek olarak, rs11874392 ve rs6507874 varyantları, TGF-β sinyalizasyon yolunun anahtar bir inhibitör düzenleyicisi olan SMAD7’de bulunur. TGF-β, kanserde karmaşık, bağlama bağlı bir role sahiptir; erken evrelerde bir tümör baskılayıcı olarak hareket ederken, ileri evre hastalıkta metastazı teşvik eder. SMAD7’nin düzensizliği, bu dengeyi değiştirerek hücresel ortamı artan proliferasyon, azalmış apoptoz ve gelişmiş immün kaçış yönüne kaydırabilir ve bunların hepsi kolon kanseri progresyonuna katkıda bulunur.
Daha geniş bir varyant yelpazesi, çeşitli hücresel fonksiyonları etkileyerek kolon karsinomunun çok yönlü genetik manzarasını vurgular. Hücre adezyonunda rol oynayan bir gen olan CNTNAP2 (Contactin Associated Protein Like 2) içindeki rs933698921 varyantı, kanser hücresi migrasyonunu ve metastatik potansiyelini etkileyebilir.FGFR3P3 (Fibroblast Growth Factor Receptor 3 Pseudogene 3) ve CASC20(Cancer Susceptibility Candidate 20)‘yi etkileyenrs6117251 gibi varyantlar, büyüme faktörü sinyalizasyonunu veya genel kanser yatkınlığını etkileyebilir.rs704017 tarafından etkilenen lncRNA ZMIZ1-AS1, transkripsiyonel koaktivatör ZMIZ1’in ekspresyonunu düzenleyerek potansiyel olarak hücre proliferasyonunu ve farklılaşmasını etkileyebilir. Benzer şekilde, rs16892766 , LINC00536 (Long Intergenic Non-Protein Coding RNA 536) ve EIF3H (Eukaryotic Translation Initiation Factor 3 Subunit H)‘i etkiler; EIF3H ökaryotik translasyon başlatma kompleksinin bir parçasıdır ve düzensizliği sıklıkla kanserde görülerek tümör büyümesi için kritik olan protein sentezini etkiler. Son olarak, rs7601541 , RN7SL468P (RNA, 7SL, Pseudogene 468) ve demir metabolizmasında rol oynayan bir metaloredüktaz olan STEAP3(STEAP Family Member 3)‘i etkiler. Anormal demir homeostazı, kanser hücrelerinde sıklıkla gözlenmekte olup, hızlı proliferasyonlarını ve sağkalımlarını desteklemektedir. Birlikte, bu varyantlar kolon karsinomu riski ve progresyonunun altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs6983267 | CASC8, CCAT2, POU5F1B, PCAT1 | Prostat Karsinomu Kolorektal Kanser Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom Kanser polyp of colon |
| rs7014346 | POU5F1B, CASC8, PCAT1 | Kolorektal Kanser Kolon Karsinomu Kolorektal Kanser hormone replacement therapy Prostat Kanseri |
| rs73376930 | GREM1 | Kolorektal Kanser Kolon Karsinomu |
| rs933698921 | CNTNAP2 | Kolon Karsinomu |
| rs6117251 | FGFR3P3 - CASC20 | Kolorektal Kanser Kolon Karsinomu |
| rs704017 | ZMIZ1-AS1 | Kolorektal Kanser Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom polyp of large intestine Kolorektal Kanser C-reactive protein measurement Benign Kolon Neoplazmı |
| rs11874392 rs6507874 | SMAD7 | Kolorektal Kanser Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom polyp of colon Kolon Karsinomu Benign Kolon Neoplazmı |
| rs16892766 | LINC00536 - EIF3H | Kolorektal Kanser Kolorektal Kanser Kolorektal Adenom AGRP/NPY protein level ratio in blood Rektum Kanseri Benign Kolon Neoplazmı |
| rs2293582 | GREM1-AS1, GREM1 | Kolorektal Kanser gremlin-1 measurement gremlin-2 measurement polyp of colon Kolon Karsinomu |
| rs7601541 | RN7SL468P - STEAP3 | Kolon Karsinomu |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Kolon karsinomu, genellikle tümör ve normal dokulardaki gen ekspresyonunun analizini içeren bir araştırma konusudur.
- Tümör: Gen ekspresyonu çalışmalarında genellikle normal dokularla karşılaştırılan, dokunun anormal büyümesi.
- Histolojik tümör tipleri: Tümörlerin mikroskobik özelliklerine göre yapılan sınıflandırmalarıdır.
- Adenokarsinom: Çalışmalarda analiz edilen belirli bir histolojik tümör tipidir.
- Karsinoid tümör: Çalışmalarda analiz edilen başka bir belirli histolojik tümör tipidir.
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Kolon Karsinomu Nedenleri
Section titled “Kolon Karsinomu Nedenleri”Kolon karsinomu, genetik yatkınlıklar ile çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık bir etkileşimden kaynaklanır[4].
Genetik Faktörler
Section titled “Genetik Faktörler”Yüksek penetranslı mutasyonlar kanser vakalarının küçük bir kısmını oluştururken, genetik kanser riskinin çoğu, her biri düşük penetransa sahip birçok yaygın dizi varyantının birleşik etkisine atfedilir[5]. Genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları, kolon ve rektumun yanı sıra prostat, meme, akciğer, idrar kesesi ve cilt kanseri riskleri de dahil olmak üzere kanser riskiyle ilişkili bu yaygın dizi varyantlarının tanımlanmasında önemli rol oynamıştır[5]. Dikkat çekici bir gözlem, bu varyantların doku özgüllüğüdür; yani, bir kanser tipiyle ilişkili varyantlar, farklı bağımsız varyantların prostat, meme ve mesane kanseri riskiyle ilişkilendirildiği kromozom 8q24 gibi bölgelerde bile başka bir kanser tipiyle ilişkili olmayabilir[5].
Çevresel Faktörler
Section titled “Çevresel Faktörler”Çevresel faktörler, kanser gelişiminde de önemli bir rol oynar[4].
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kolon karsinomunun, aynı zamanda kolorektal kanser olarak da bilinen gelişiminde, çeşitli biyolojik faktörler rol oynar. Genetik etkiler, bu durumun ortaya çıkmasında rol oynayabilir. Örneğin,MSH6 genindeki germ hattı mutasyonları, kolorektal kanserden etkilenen ailelerde nadiren gözlenir [6].
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Kolon Karsinomu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kolon Karsinomu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak kolon karsinomunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Babamda kolon kanseri vardı. Bu, benim de kesinlikle yakalanacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Babamda kolon kanseri vardı. Bu, benim de kesinlikle yakalanacağım anlamına mı geliyor?”Mutlaka yakalanacaksınız demek değil, ancak riskiniz muhtemelen daha yüksek. Kolon karsinomu, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin bir karışımını içerir. Bazı risk faktörlerini miras almış olsanız da, bu, hastalığı geliştireceğinizi garanti etmez ve yaşam tarzı seçimleri de önemli bir rol oynar.
2. İyi beslenmek ve egzersiz yapmak, ailemde kolon kanseri görülüyorsa beni gerçekten koruyabilir mi?
Section titled “2. İyi beslenmek ve egzersiz yapmak, ailemde kolon kanseri görülüyorsa beni gerçekten koruyabilir mi?”Evet, kesinlikle. Yaşam tarzınız riskinizi önemli ölçüde etkileyebilir. Genetik yatkınlığa katkıda bulunsa da, beslenme ve fiziksel aktivite gibi çevresel ve yaşam tarzı faktörleri genlerinizle etkileşime girer. Sağlıklı alışkanlıklar, bağırsak sağlığını destekleyerek kalıtsal riskin bir kısmını azaltmaya yardımcı olabilir.
3. Doktorum poliplerden bahsetti. Tüm polipler sonunda kansere dönüşür mü?
Section titled “3. Doktorum poliplerden bahsetti. Tüm polipler sonunda kansere dönüşür mü?”Hayır, tüm polipler kansere dönüşmez. Kolon karsinomu genellikle iyi huylu polipler oluşturan anormal hücrelerin büyümesiyle başlar. Ancak, bu poliplerden bazıları zamanla malign dönüşüm geçirebilir. Bu nedenle, kolonoskopi gibi düzenli taramalar, sorunlu hale gelmeden önce onları tespit etmek ve çıkarmak için hayati öneme sahiptir.
4. Kolon Kanseri İçin Kişisel Riskimi Belirlemek Üzere Genetik Test Yaptırmalı mıyım?
Section titled “4. Kolon Kanseri İçin Kişisel Riskimi Belirlemek Üzere Genetik Test Yaptırmalı mıyım?”Bir genetik test, kişisel riskinizi anlamada değerli bir araç olabilir. Artmış yatkınlıkla ilişkili spesifik genetik varyantları belirleyerek, risk sınıflandırmasına yardımcı olabilir. Bu bilgi, spesifik genetik profilinize uyarlanmış kişiselleştirilmiş tarama protokollerine ve önleyici stratejilere rehberlik edebilir.
5. İyi beslenen ve egzersiz yapan bazı çok sağlıklı insanlar neden yine de kolon kanserine yakalanır?
Section titled “5. İyi beslenen ve egzersiz yapan bazı çok sağlıklı insanlar neden yine de kolon kanserine yakalanır?”Kolon karsinomu karmaşık bir etiyolojiye sahiptir ve genetik, bazen en sağlıklı yaşam tarzlarını bile geçersiz kılabilecek güçlü bir rol oynar. Bazı bireyler, 8q24 gibi bölgelerde veyaGREM1 gibi genlerdeki varyantlar gibi belirli genetik yatkınlıklar taşır ve bu da sağlıklı yaşamak için gösterdikleri özenli çabalara rağmen risklerini önemli ölçüde artırır.
6. Ailemde öykü varsa, kolon kanseri taramasına ne zaman başlamalıyım?
Section titled “6. Ailemde öykü varsa, kolon kanseri taramasına ne zaman başlamalıyım?”Eğer kolon karsinomu aile öyküsü varsa, doktorunuzla kişiselleştirilmiş tarama protokollerini görüşmelisiniz. Genetik temellerinizi anlamak, bu kararlara rehberlik edebilir; potansiyel olarak genel popülasyona göre daha erken veya daha sık taramalar önererek, herhangi bir sorunu erken, daha tedavi edilebilir bir aşamada yakalamaya yardımcı olabilir.
7. Aile geçmişim beni kolon kanserine karşı daha yatkın hale getirir mi?
Section titled “7. Aile geçmişim beni kolon kanserine karşı daha yatkın hale getirir mi?”Evet, etnik veya popülasyon geçmişiniz kolon kanseri riskinizi etkileyebilir. Genetik risk faktörleri ve bunların prevalansı farklı popülasyonlarda değişiklik gösterebilir. Büyük ölçekli genetik çalışmalar, farklı gruplardaki belirteçleri analiz ederek bu spesifik lokusları belirlemekte ve soy geçmişinin yatkınlıkta rol oynayabileceğini öne sürmektedir.
8. Genetik yapım, kolon kanserinin ne kadar agresif olabileceğini etkileyebilir mi?
Section titled “8. Genetik yapım, kolon kanserinin ne kadar agresif olabileceğini etkileyebilir mi?”Kesinlikle. Bazı genetik varyantlar, kolon kanserinin nasıl geliştiğini ve ilerlediğini etkileyebilir. Örneğin, CCAT2 gibi spesifik uzun kodlamayan RNA’ların hücre çoğalmasını, metastazı ve kemorezistansı teşvik ettiği bilinirken, GREM1gibi genler ise tümör büyümesini destekleyebilir ve kanser kök hücrelerini sürdürebilir, bu da hastalığı daha agresif hale getirir.
9. Amcamda prostat kanseri vardı. Bu, kolon kanseri riskimi artırır mı?
Section titled “9. Amcamda prostat kanseri vardı. Bu, kolon kanseri riskimi artırır mı?”Mümkün. Araştırmalar, bazı genetik faktörlerin birden fazla kanser türü için artmış risk ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Örneğin, hem kolorektal kanser hem de prostat kanseri ile ilişkiler gösteren belirli genetik faktörler tanımlanmıştır; bu da bu hastalıklar için ortak genetik yatkınlıklar olduğunu düşündürmektedir.
10. Yüksek genetik riskim olsa bile, günlük alışkanlıklarım yine de büyük bir fark yaratabilir mi?
Section titled “10. Yüksek genetik riskim olsa bile, günlük alışkanlıklarım yine de büyük bir fark yaratabilir mi?”Evet, yüksek genetik riskiniz olsa bile günlük alışkanlıklarınız önemli bir fark yaratabilir. Genlerinizi değiştiremeseniz de, kolon karsinomunun gelişimi genetik yatkınlıklarınız ile çevresel veya yaşam tarzı faktörleri arasında karmaşık etkileşimler içerir. Sağlıklı alışkanlıklar edinmek, bu genetik risklerin genel etkisini yönetmeye ve potansiyel olarak azaltmaya yardımcı olur.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Tomlinson, Ian, et al. “A genome-wide association scan of tag SNPs identifies a susceptibility variant for colorectal cancer at 8q24.21.”Nature Genetics, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 984-988.
[2] Haiman, Christopher A., et al. “A common genetic risk factor for colorectal and prostate cancer.”Nature Genetics, vol. 39, no. 8, 2007, pp. 954-956.
[3] National Study of Colorectal Cancer Genetics. “National Study of Colorectal Cancer Genetics.”
[4] Lichtenstein P, et al. “Environmental and heritable factors in the causation of cancer: analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland.”N. Engl. J. Med., vol. 343, 2000, pp. 78–85.
[5] Jemal A, et al. “Cancer statistics, 2008.”CA Cancer J. Clin., vol. 58, 2008, pp. 71–96.
[6] Peterlongo, Paolo, et al. “MSH6 Germline Mutations Are Rare in Colorectal Cancer Families.”International Journal of Cancer, vol. 107, 2003, pp. 571–579.