Bilişsel Bozukluk

Bilişsel bozukluklar; hafıza, dikkat, dil ve yönetici işlev gibi bilişsel işlevlerdeki önemli bozukluklarla karakterize edilen geniş bir yelpazedeki durumları kapsar. Bu bozukluklar; yeni bilgi öğrenme, problem çözme veya günlük görevleri yerine getirme gibi zorluklar olarak ortaya çıkabilir. Bilişsel işlev, hem çevresel faktörlerden hem de güçlü bir genetik bileşenden etkilenen karmaşık bir özelliktir ve yüksek oranda kalıtsal olduğu gösterilmiştir ^[1].

Biyolojik Temel

Bilişsel bozuklukların biyolojik temelleri karmaşıktır ve çeşitli genetik ve nörolojik yolları içermektedir. Araştırmalar, hafıza ve bilişsel sorunların birçok yaygın psikiyatrik ve nörolojik bozukluğun özelliği olduğunu göstermektedir ^[1]. Bilişsel ölçümler, nöropsikiyatrik hastalıklar için giderek daha fazla ‘endofenotipler’ olarak görülmektedir; yani, genler ve klinik hastalık arasındaki nedensel yolda yer alan ölçülebilir, kalıtılabilir özelliklerdir^[1].

Hafızadaki yaygın genetik varyasyonu araştıran erken genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), KIBRA ve CAMTA1 gibi genleri tanımlamıştır, ancak sonraki replikasyon çabaları karışık sonuçlar vermiştir ^[1]. Bunların ötesinde, yüzlerce çalışma belirli genetik polimorfizmler ve hafıza arasındaki ilişkilendirmeleri araştırmıştır ^[1]. İlgili nörolojik durumlarda rol oynayan genler, bilişsel fonksiyonla da ilgilidir. Örneğin, PDE4D ve LTA4H inme ile ilişkilendirilmiştir; oysa nöral büyüme faktörü genleri olan NGFB, NTRK2 ve NTRK3, hayvan çalışmalarında hafıza görevleriyle ilişkilendirilmiştir ^[1]. BACE1, PRNP ve A2M gibi genler Alzheimer hastalığı ile, VLDLR demans ile ve LRRK2 Parkinson hastalığı ve tau patolojisi ile ilişkilidir; ki bunların hepsi bilişsel gerilemeyi içermektedir^[1]. Daha spesifik ilişkilendirmeler şunlardır: amiloid öncü protein işlenmesinde rol oynayan ve soyut akıl yürütme ile Alzheimer hastalığı riskiyle ilişkilendirilmiş olan SORL1 ve toplam serebral beyin hacmi ile ilişkili olan CDH4^[1]. Ayrıca, çalışmalar nadir genetik varyasyon için bir rol önermiştir; NRXN1 gibi genler bilişle ilişkilendirmeler göstermektedir ^[1].

Klinik Önemi

Bilişsel bozukluklar, tanı, prognoz ve tedavi sonuçlarını etkileyen çok sayıda klinik durumun ayırt edici bir özelliğidir. Şizofreni ve bipolar bozukluk gibi psikiyatrik bozuklukları olan hastalar, geleneksel tedavilere sıklıkla yanıt vermeyen bilişsel eksiklikler yaşarlar^[1]. Bu bilişsel bozuklukların şiddeti, hastalığın genel işlevsel sonucuyla korele olabilir ^[1]. Dahası, çalışmalar nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkili bilişsel bozuklukların, etkilenmemiş akrabalarda genel popülasyondan daha yüksek bir oranda mevcut olduğunu ve hastalık aktif olmadığında bile hastalarda devam edebileceğini göstermektedir^[1]. Bu endofenotiplerin genetik temelini anlamak, hedefe yönelik müdahaleler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.

Sosyal Önem

Bilişsel bozuklukların yaygın etkisi, bunların önemli sosyal öneminin altını çizmektedir. Bu durumlar küresel olarak milyonlarca insanı etkilemekte, önemli kişisel, ailevi ve toplumsal yüklere yol açmaktadır. Bilişsel işlevin genetik temellerine yönelik araştırmalar, risk altındaki bireylerin erken belirlenmesini iyileştirmeyi, daha etkili tanı araçlarının geliştirilmesini kolaylaştırmayı ve yeni tedavi stratejilerinin önünü açmayı amaçlamaktadır. Sağlıklı bireylerdeki bilişsel endofenotiplerin genetik mimarisini inceleyerek, araştırmacılar karmaşık beyin bozukluklarının altında yatan mekanizmalar hakkında içgörü kazanmayı, nihayetinde etkilenenlerin yaşam kalitesini artırmayı ve bu yıpratıcı durumların toplumsal maliyetini azaltmayı ummaktadır.

Sınırlamalar

Bilişsel bozukluklar üzerine yapılan araştırmalar, anlama ve tedavi geliştirme açısından kritik öneme sahip olsa da, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen birçok doğal sınırlamayla karşı karşıyadır. Bu zorluklar, metodolojik tasarım, fenotiplerin karmaşıklığı ve bu durumların altında yatan karmaşık genetik mimariyi kapsar.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Bilişsel bozuklukları araştıran birçok çalışma, tarihsel olarak metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşmıştır. Bulguların yorumlanması, genellikle küçük örneklem boyutları, yayın yanlılığı ^[2] ve ^[3] ile popülasyon stratifikasyonu için yetersiz düzeltme ^[4] gibi sorunlar nedeniyle engellenmiştir. Bu faktörler, şişirilmiş etki büyüklüklerine ve farklı veri setleri arasında genel bir replikasyon eksikliğine yol açabilir, bu da sağlam genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesini zorlaştırmaktadır. Ayrıca, tüm genom teknolojilerinin uygulanmasına rağmen, nörokognitif özellikler için güçlü ilişkilendirmeleri tutarlı bir şekilde tekrarlamak zorlu olmuştur ^[5] ve ^[6]. Mevcut çalışma tasarımlarının gücü, belirli genetik varyantlarla olan ilişkilendirmeleri tespit etmek için yetersiz kalabilir, özellikle de etkiler hassas veya karmaşık etkileşimler aracılığıyla oluşuyorsa ^[5], bu da bu karmaşık özelliklerin genetik mimarisini ortaya çıkarmanın doğal zorluğunu vurgulamaktadır.

Fenotip Değerlendirmesinde ve Genellenebilirlikteki Zorluklar

Bulguların daha geniş popülasyona genellenmesi, sıklıkla çalışma kohortlarının belirli özellikleri tarafından kısıtlanır. Örneğin, ağırlıklı olarak yüksek eğitimli ve 40 yaşın altındaki bireyleri içeren çalışmalar, daha yaşlı veya daha az eğitimli popülasyonlara özgü genetik ilişkilendirmeleri tespit etme yeteneğini sınırlayabilir. Popülasyon tabakalanmasını düzeltmek için EIGENSTRAT gibi gelişmiş yöntemler uygulansa bile, Asyalı ve Avrupalı popülasyonlar gibi farklı atasal gruplar arasındaki kalıntı genetik farklılıklar, gerçekten ilişkili varyantları tanımlama gücünü hala azaltabilir veya yanıltıcı bulgulara yol açabilir. Bilişsel işlevlerin çeşitli yapısı da bir zorluk teşkil eder, çünkü belirli bilişsel alanların değerlendirmelerinden elde edilen bulgular bilişin diğer yönlerine genellenemeyebilir. Gecikmiş veya uzak bellek dahil olmak üzere, birçok öğrenme ve bellek türü sıklıkla değerlendirilmez ve bunlar potansiyel olarak farklı genetik kontroller altında olabilir, bu da sonuçları geniş çapta uygularken dikkatli olmayı gerektirir.

Açıklanamayan Genetik Mimari ve Bilgi Açıklıkları

Bilişsel bozukluklara yönelik araştırmalar, altta yatan genetik mimariyi tam olarak açıklamakta zorluklarla karşılaşmaya devam etmektedir. Bazı bulgular için olası bir açıklama olarak, nörobilişsel özelliklere katkıda bulunan genetik varyasyonun, genellikle yaygın varyantlara yönelik olan mevcut genotipleme platformlarıyla güvenilir bir şekilde tespit edilemeyecek kadar nadir olabileceği düşünülmektedir. Diğer bir olasılık ise, genetik katkıların her biri aşırı derecede küçük etki büyüklüğüne sahip yüzlerce yaygın varyanttan kaynaklanmasıdır. Böyle bir senaryo, bireysel varyant tespitini zorlaştırmakta ve karmaşık özelliklerdeki “kayıp kalıtım” olgusuna katkıda bulunmaktadır. Bu bilgi boşlukları, bilişsel işlev ve işlev bozukluğunun genetik temellerini tam olarak anlamak için çeşitli genetik mekanizmaların sürekli olarak araştırılması ve gelişmiş tespit teknolojilerine duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.

kromozomda yer alan APOEgeni, beyin ve vücut içinde lipid metabolizması ve taşınmasında kritik bir rol oynar. Nöronal işlev ve onarım için hayati öneme sahip kolesterol ve diğer yağların paketlenmesi ve taşınması için gereklidir. Tek nükleotid polimorfizmi (SNP)rs429358 , başka bir SNP olan rs7412 ile birlikte, APOEgeninin üç ana izoformunu veya allelini belirler: ε2, ε3 ve ε4. Bu allellerin bilişsel sağlık üzerinde belirgin etkileri vardır; ε4 alleli, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (AD) ve diğer bilişsel bozukluklar için en iyi bilinen genetik risk faktörüdür.rs429358 (C) allelinin, rs7412 (C) ile kombinasyonu, ε4 izoformunu tanımlar ve AD patolojisinin bir ayırt edici özelliği olan amiloid-beta plaklarının beyinden temizlenmesini bozan APOE proteininde yapısal ve işlevsel farklılıklara yol açar.

APOE ε4 allelinin ( rs429358 (C) ile tanımlanan) bir veya iki kopyasını taşıyan bireyler, AD geliştirme riskinin arttığını ve diğer APOE genotiplerine sahip olanlara kıyasla genellikle daha erken bir başlangıç yaşı yaşadığını görürler. ε4 alleli, hafıza ve yönetici işlevler dahil olmak üzere çeşitli alanlarda daha zayıf bilişsel performansla ilişkilidir. Tersine, APOE ε2 alleli ( rs429358 (T) ve rs7412 (T) ile tanımlanan) genellikle AD’ye karşı koruyucu kabul edilir; potansiyel olarak daha verimli lipid işleme ve amiloid-beta temizliğini teşvik ederek, böylece ileri yaşlarda daha iyi beyin sağlığını ve bilişsel işlevi destekler. ε3 alleli ( rs429358 (T) ve rs7412 (C) ile tanımlanan) en yaygın olanıdır ve AD riski açısından genellikle nötr kabul edilir.

APOE’nın ötesinde, diğer genetik varyantlar bilişsel bozuklukların karmaşık tablosuna katkıda bulunmaktadır. Örneğin, SORL1 (Sortilin ile ilişkili reseptör 1) geni içindeki rs1131497 ve rs726601 gibi varyantlar, soyut akıl yürütme testlerindeki performansla güçlü ilişkilendirmeler göstermiştir. SORL1, bir apolipoprotein E reseptörü olarak işlev görür ve Alzheimer hastalığının gelişiminde anahtar bir oyuncu olan amiloid öncü proteininin (APP) işlenmesinde rol alır. APP işlenmesini ve retrograd protein taşınımını düzenlemedeki rolü,SORL1’deki varyasyonların amiloid-beta birikimini etkileyebileceği, bilişsel işlevi etkileyebileceği ve AD riskine katkıda bulunabileceği anlamına gelir.

Bilişsel sağlığın multifaktöriyel yapısını daha da açıklamak gerekirse, CDH4 (Cadherin 4) geni, rs1970546 varyantı aracılığıyla Toplam Serebral Beyin Hacmi (TCBV) ile ilişkilendirilmiştir. TCBV, genel beyin büyüklüğünün önemli bir ölçütü ve nöronal bütünlüğün bir göstergesidir; azalan hacim genellikle bilişsel gerileme ve nörodejeneratif süreçlerle ilişkilidir. Benzer şekilde,KIBRA geni, rs17070145 varyantı ile, sözel bellek performansıyla ilişkilendirilmiş, sinaptik plastisite ve yeni anıların oluşumundaki rolünü vurgulamıştır. Lipid taşınımı ve amiloid işlenmesinden beyin yapısı ve sinaptik fonksiyona kadar uzanan bu çeşitli genetik faktörler, bir bireyin bilişsel bozukluklara yatkınlığını ve beyin yaşlanmasının seyrini toplu olarak etkilemektedir.

Bilişsel Bozukluk: Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Tanım

Bilişsel bir bozukluk, zihinsel işlevlerdeki eksiklikler olan bilişsel yetersizliklerle karakterizedir. Bu yetersizlikler, klinik hastalıklar, beyin yaşlanması, inme ve Alzheimer hastalığı (AH) gibi nörodejeneratif hastalıklar ile ilişkilidir. Bilişsel ölçütler, ayrıca psikiyatrik bozukluklar için endofenotip olarak incelenmekte olup, bu durumların gelişme riskini artırabilecek kalıtsal özellikleri göstermektedir.

Terminoloji ve İlgili Kavramlar

Bilişsel Bozukluklar: Bilişsel işlevlerde gözlemlenebilir zorluklar. Örneğin, şizofreni gibi psikiyatrik bozukluklara genellikle işlevsel sonuçlar açısından kritik öneme sahip bilişsel bozukluklar eşlik eder.
Bilişsel Fenotipler: Bilişsel işlevle ilgili ölçülebilir özellikler veya nitelikler. Bunlar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları gibi araştırmalar için tanımlanır ve toplanır.
Bilişsel Test Performansı: Çeşitli bilişsel yetenekleri değerlendirmek üzere tasarlanmış standardize testlerden elde edilen nicel sonuçlar. Bu puanlar genellikle belirli bilişsel alanları karakterize etmek için birleştirilir veya ayrı ayrı analiz edilir.
Bilişsel Alanlar: Zihinsel işlevin farklı alanları. Araştırma, test performansına dayalı olarak belirli alanları tanımlar:
- Sözel Bellek (Faktör 1, F1): Sözel bilgiyi hatırlama ve tanıma yeteneğiyle ilgilidir.
- Görsel Bellek ve Organizasyon (Faktör 2, F2): Görsel ve uzamsal bilgiyi hatırlama ve yapılandırma yeteneğini kapsar.
- Dikkat ve Yönetici İşlev (Faktör 3, F3): Odaklanmış dikkat, planlama, problem çözme ve bilişsel esneklik gibi zihinsel süreçleri içerir.
Endofenotipler: Psikiyatrik bozukluklar bağlamında, bilişsel ölçümler endofenotip olarak işlev görebilir. Bunlar, kalıtsal olan ve klinik hastalıkla ilişkili olan, daha net bir genetik temele sahip olma potansiyeli taşıyan ara özelliklerdir.

Sınıflandırma

Bilişsel yetenekler, genellikle bir dizi testteki performanstan türetilen belirli alanlara ayrılır. Çalışmalarda, bilişsel test performansı sıklıkla bu alanları temsil eden faktörler halinde gruplandırılır:

Faktör 1 (F1): Sözel Belleği temsil eder.
Faktör 2 (F2): Görsel Bellek ve Organizasyonu temsil eder.
Faktör 3 (F3): Dikkat ve Yürütücü İşlevi temsil eder.

Bilişsel işlevin belirli yönlerini değerlendirmek için bireysel bilişsel testler de kullanılır:

Boston Adlandırma Testi (Nam): Adlandırma yeteneğini değerlendiren bir test.
Benzerlikler (Sim): Soyut akıl yürütme ölçütü.
Wide-Range Başarı Testi (WRAT): Temel akademik becerileri değerlendirmek için sıklıkla kullanılan bir test.

Bilişsel bozukluklarla ilişkili durumlar şunları içerir:

Nörodejeneratif hastalıklar: Alzheimer hastalığı (AD) gibi.
Vasküler durumlar: İnme gibi.
Beyin yaşlanması: Zamanla bilişi etkileyen beyin işlevindeki değişiklikler.
Psikiyatrik bozukluklar: Sıklıkla bilişsel bozuklukların eşlik ettiği şizofreni gibi durumlar.

Bilişsel bozukluk, bir veya daha fazla bilişsel işlevdeki bozulmayı ifade eder.

Ölçüm Yaklaşımları

Bilişsel işlevler tipik olarak Cambridge Nöropsikolojik Test Otomatik Bataryası (CANTAB) ^[7] gibi standartlaştırılmış test bataryaları kullanılarak değerlendirilir. Bu bataryalar, uzamsal ve sözel tanıma belleği gibi belirli yetenekler de dahil olmak üzere çeşitli bilişsel fenotipleri ölçmek için tasarlanmıştır ^[7]. Araştırmacılar, 11’e kadar farklı bilişsel ölçümü inceleyen çalışmalarla, çok sayıda bilişsel fenotipi araştırmak için bu tür kapsamlı test yaklaşımlarını kullanmışlardır ^[7].

Değişkenlik

Bilişsel işlevin yüksek oranda kalıtılabilir olduğu bilinmektedir ^[8]. Çalışmalar, monozigotik (tek yumurta) ve dizigotik (çift yumurta) ikiz çiftleri arasındaki bilişsel performanstaki korelasyonları karşılaştırarak bilişsel yeteneklerin kalıtılabilirliğini tahmin etmiştir ^[7]. Araştırmalar, bilişsel yeteneklerin hem değişkenliğinin hem de istikrarının, özellikle yaşamın ilerleyen dönemlerinde, genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilendiğini göstermektedir ^[8].

Bilişsel işlev genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenmekte olup, çalışmalar bilişsel yetenekler için yüksek kalıtılabilirlik göstermektedir ^[7]. Nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkili bilişsel bozukluklar, etkilenmemiş akrabalarda genel popülasyona göre daha yüksek oranda görülmekte olup, bu da bilişsel ölçümlerin bu durumlar için endofenotip olarak hizmet edebileceğini düşündürmektedir ^[9].

Genetik Faktörler

Yaygın Genetik Varyasyon: Bellek üzerine yapılan ilk genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), özellikle bir kelime hatırlama görevi kullanılarak, KIBRA ve CAMTA1 gibi genleri tanımlamıştır ^[10]. Ancak, KIBRA ilişkisi sonraki araştırmalarda tutarlı bir şekilde tekrarlanamamıştır ^[11] ve CAMTA1 ilişkisi bağımsız tekrarlamayı beklemektedir. Yüzlerce makale belirli genetik polimorfizmler ile bellek arasında ilişkiler bildirmiş olsa da, farklı veri setlerinde tutarlı bir şekilde tekrarlayan iyi aday polimorfizmlerin eksikliği devam etmektedir. Son çalışmalar, yaygın genetik varyasyonun sağlıklı deneklerde bilişi güçlü bir şekilde etkilemeyebileceğini düşündürmektedir ^[11].
Nadir Genetik Varyasyon: Nörobilişsel özelliklerin altında yatan genetik varyasyonun, mevcut genotipleme platformları ile tespit edilemeyecek kadar nadir olması muhtemeldir. Şizofreni, otizm ve epilepsi gibi diğer nörobilişsel özelliklerden elde edilen güçlü kanıtlar, büyük, nadir kopya sayısı varyantlarının (CNV’ler), genom çapındaki taramalarda yaygın varyasyonla belirgin ilişkiler göstermeyen bozukluklarla ilişkili olduğunu göstermektedir. Şaşırtıcı bir bulgu, aynı nadir varyantların birden fazla nöropsikiyatrik durumla (otizm, zihinsel gerilik ve şizofreni dahil) ilişkili olabilmesi ve aynı zamanda görünüşte etkilenmemiş bireylerde de bulunmasıdır. Bu nadir genetik varyantlar, bilişsel değişikliklere neden olarak bu bozukluklara dolaylı yoldan katkıda bulunabilir. NRXN1 geni, nöropsikiyatrik bozukluklarla bağlantılı nadir varyantları barındırdığı bilinen genomik lokuslardaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) incelendiğinde, bilişle anlamlı bir ilişki kanıtı göstermiştir^[11].
Epigenetik Modifikasyonlar: Epigenetik modifikasyonların sağlıklı deneklerde bilişi etkilemesi mümkündür. Ancak, bu tür bir genetik katkı, mevcut yöntemlerle şu anda tespit edilememektedir.

Çevresel Faktörler

Nihai bilişsel fenotip veya hastalık durumundaki farklılıklar, nadir genetik varyantlar gibi genetik etkiler ile diğer çevresel faktörler arasındaki etkileşime bağlı olabilir.

Bilişsel bozukluklar, günlük yaşamı önemli ölçüde etkileyen çeşitli yetersizlikleri içerir. Bu yetersizlikler, şizofreni ve bipolar bozukluk gibi çeşitli nöropsikiyatrik rahatsızlıkların temel bir özelliğidir ve sıklıkla mevcut tedavilere dirençlidir. Bilişsel işlev bozukluğunun derecesi, bu hastalıkların genel seyrini ve sonucunu güçlü bir şekilde öngörebilir. Örneğin, Alzheimer hastalığı, şiddetli hafıza kaybı ve bilişsel gerileme ile öncelikli olarak karakterizedir ve şu anda etkili bir tedavisi bulunmamaktadır. Bilişsel semptomları iyileştirmeye yönelik tedaviler geliştirmek, hem hastalar hem de toplum için kritik bir araştırma alanıdır.

Genetik Temeller

Bilişsel işlevin yüksek oranda kalıtsal bir özellik olduğu bilinmektedir; bu da bilişsel yetenekler üzerinde önemli bir genetik etki olduğunu düşündürmektedir. ^[12]^[13]^[8]^[7]. Nöropsikiyatrik bozuklukları olan bireylerde gözlemlenen bilişsel bozukluklar, etkilenmemiş akrabalarında da daha sık bulunur ve hastalık aktif olmasa bile hastalarda devam edebilir. Bu özellikler, “endofenotipler” tanımıyla uyumludur; endofenotipler, kalıtsal, bir hastalıkla ilişkili ve etkilenmemiş akrabalarda genel popülasyona göre daha yüksek oranda bulunan ölçülebilir biyolojik veya davranışsal özelliklerdir. Sonuç olarak, bilişsel ölçümler nöropsikiyatrik durumlar için uygun endofenotipler olarak kabul edilir.^[9]^[14]. Bu nedenle, sağlıklı bireylerde bu bilişsel fenotipleri incelemek, bilişsel özellikler ile yaygın genetik varyasyonlar arasındaki bağlantıları belirlemek için umut verici bir yöntemdir.

Moleküler ve Hücresel Yollar

Bilişsel işlev ve bozukluğun altında yatan moleküler ve hücresel mekanizmalara yönelik araştırmalar, birkaç ilgi çekici gen ve yolak tanımlamıştır:

Nörotrofik Faktörler: Beyin kaynaklı nörotrofik faktör (BDNF) genindeki varyasyonlar, bilişsel prefrontal testlerdeki performansla, özellikle bipolar bozukluğu olan bireylerde ilişkilendirilmiştir. ^[15].
Nörotransmiter Reseptörleri:
- Bir serotonin reseptörünü kodlayan HTR2A genindeki polimorfizmler, uzunlamasına bellek performansıyla ilişkilendirilmiştir. ^[16].
- Kolinerjik muskarinik 2 reseptörü (CHRM2) geni bilişte rol oynar ve zeka katsayısı (IQ) ile bir ilişki göstermiştir. ^[17]^[18].
Proteazlar: Katepsin D geninin ekson 2’sindeki spesifik bir polimorfizm, sağlıklı yaşlı bir popülasyonda genel zeka ile ilişkilendirilmiştir. ^[19].

Bir genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) daha önce KIBRA ve CAMTA1genlerini bellekle ilişkilendirse de, bu bulgular henüz bağımsız çalışmalarda tutarlı bir şekilde tekrarlanmamıştır. Diğer araştırmalar, inme, Alzheimer hastalığı, beyin yaşlanması ve vasküler demans gibi durumlarla ilişkili aday genleri, sıklıkla NCBI Gene, PubMed, OMIM, Alzforum Alzgene ve Science of Aging Knowledge Environment gibi köklü veri tabanlarından yararlanarak incelemiştir.

Nadir Genetik Varyantlar

Son bulgular, nadir genetik varyantların, özellikle Kopya Sayısı Varyantlarının (CNV’ler), otizm, zihinsel gerilik ve şizofreni dahil olmak üzere çok sayıda nöropsikiyatrik durumla ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu varyantlar tek bir tanı kategorisiyle sınırlı değildir ve bu bozuklukların belirgin semptomlarını göstermeyen bireylerde bile bulunabilir. Bu nöropsikiyatrik durumların tümü bir tür bilişsel bozuklukla bağlantılı olduğundan, bu nadir genetik varyantların bilişsel değişikliklere neden olarak bozukluklara katkıda bulunabileceği hipotezi ileri sürülmektedir. Bir hastalık fenotipinin spesifik tezahürü daha sonra diğer genetik faktörler veya çevresel etkilere bağlı olabilir. Etkilenmemiş akrabalar da dahil olmak üzere bu nadir varyantları taşıyan bireylerin detaylı bilişsel değerlendirmeleri, onlarla ilişkili spesifik bilişsel eksiklikleri belirlemeye yardımcı olabilir.

Yolaklar ve Mekanizmalar

Bilişsel bozukluklar, beyin fonksiyonu ve hafızanın çeşitli yönlerini etkileyen karmaşık moleküler ve fizyolojik mekanizmalar içerir. Araştırmalar, hem genetik faktörlerin hem de hücresel süreçlerin bu durumlara katkıda bulunduğunu göstermektedir.

Moleküler Mekanizmalar Genetik varyasyonlar, bilişsel işlevi etkilemede önemli bir rol oynar. Örneğin, AKT1geni sözel öğrenme, sözel bellek ve bölgesel kortikal gri madde yoğunluğu ile ilişkilendirilmiştir^[20]. Katekol-O-metiltransferaz (COMT) geni içindeki polimorfizmler, özellikle Val158Met varyantı, yürütücü işlev ve çalışma belleği performansı ile ilişkilendirilmiştir ^[2]. G72 gibi diğer genler de bilişsel süreçlerde rol oynamaktadır ^[21].

Dopamin reseptör genlerindeki varyasyonlar, Wisconsin Kart Sıralama Testi gibi yürütücü işlevi değerlendiren görevler de dahil olmak üzere bilişsel performansla ilişkili olarak incelenmiştir ^[15]. Benzer şekilde, HTR2A polimorfizmi zamanla bellek performansındaki değişikliklerle ilişkilendirilmiştir ^[16]. Kibra geninin spesifik allelleri insan bellek performansı ile bağlantılıdır ^[10] ve kalmodulin bağlayıcı transkripsiyon aktivatörü 1 (CAMTA1) allelleri epizodik bellek performansı ile ilişkilidir ^[22].

Belirli genlerin ötesinde, daha geniş moleküler yolaklar bilişsel işlevlere katkıda bulunur. Çeşitli nörotransmiterleri içeren monoamin sistemi, beyin omurilik sıvısındaki monoamin metabolit konsantrasyonlarını etkileyen fonksiyonel gen varyantlarından etkilenir ^[23]. Süperoksit dismutaz-2’nin transkripsiyonel kontrolü, özellikle nöron ve astrositlerdeki kappaB elementini içererek, başka bir moleküler yolu temsil eder ^[24]. Glutamat reseptör aktivasyonu, nöronlarda önemli transkripsiyon faktörleri olan Sp3 ve Sp4’ün kalpain aracılı yıkımına yol açabilir^[24]. Metabotopik glutamat reseptörlerinin (mGluR’ler) sıklıkla bilişsel bozukluklarla seyreden duygu durum bozukluklarını düzenlediği bilinmektedir^[25]. Ayrıca, mikroRNA’lar ve bunların efektörleri, duygu durumunun düzenlenmesinde uzun vadeli hedefler olarak tanımlanmıştır ^[26].

Fizyolojik Mekanizmalar Bilişsel bozukluklar, belirli bilişsel alanlarda bozukluklar olarak ortaya çıkabilir. Örneğin, yürütücü işlev ve çalışma belleği, COMT Val158Met polimorfizmi gibi genetik faktörlerden etkilenir ^[2]. Sözel öğrenme, sözel bellek ve epizodik belleği kapsayan bellek performansı, AKT1, HTR2A, Kibra ve CAMTA1 gibi genlerden etkilenir ^[20]. Bölgesel kortikal gri madde yoğunluğu,AKT1 gibi genlerle bağlantılı fizyolojik bir belirteçtir ^[20]. Kortizol gibi hormonlar, psikiyatrik durumlar bağlamında araştırılmış olup, daha geniş nörobilişsel düzenlemede potansiyel bir rol önermektedir^[27]. MRI ve bilişsel testlerle gözlemlenebilen beyin yaşlanma süreci de genetik korelasyonlar sergiler^[1].

Klinik Önemi

Bilişsel bozukluklar, hasta sonuçları üzerindeki etkileri ve etkili tedavi eksikliği nedeniyle önemli bir endişe kaynağıdır. Şizofreni ve bipolar bozukluk gibi psikiyatrik durumlarda, bilişsel yetersizlikler genellikle mevcut tedavi yaklaşımlarına yanıt vermez^[28]. Bilişsel işlevin derecesi, bu hastalıkların nihai prognozu için güçlü bir gösterge görevi görür ^[28]. Benzer şekilde, Alzheimer hastalığı, hafıza ve genel bilişsel yeteneklerde ciddi düşüşlerle karakterizedir ve şu anda etkili bir tedavisi bulunmamaktadır. Bu durum, hem etkilenen bireyler hem de toplum için, bu bozukluklardaki bilişsel semptomları iyileştirebilecek müdahaleler geliştirmeye yönelik temel bir ihtiyacı vurgulamaktadır^[28].

Önemli Varyantlar

RS ID	Gene	İlişkili Özellikler
rs429358	APOE	serebral amiloid birikimi ölçümü Lewy cisimcikli demans Lewy cisimcikli demans ölçümü yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol ölçümü trombosit sayısı nörogörüntüleme ölçümü

Bilişsel Bozukluk Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak bilişsel bozukluğun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

1. Ebeveynimde hafıza sorunları var; ben de yaşar mıyım?

Bilişsel işlev oldukça kalıtsaldır, yani genellikle ailelerde görülür. Ebeveyninizde hafıza sorunları varsa, sizde daha yüksek bir yatkınlık olabilir. Araştırmalar, nöropsikiyatrik bozukluklarla bağlantılı bilişsel bozuklukların, genel popülasyona kıyasla etkilenmemiş akrabalarda daha sık görülebileceğini göstermektedir; bu da genetik bir bağlantıya işaret etmektedir.

2. Neden bazen işte yeni görevlerde zorlanıyorum?

Yeni bilgi öğrenme ve problem çözme konusundaki zorluklar, bilişsel zorlukların temel özellikleridir. Öğrenme ve günlük görevleri yerine getirme yeteneğiniz, genetik faktörler ve çevrenizin karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. KIBRA veya CAMTA1 gibi genler, hafızadaki rolleri açısından incelenmiştir, ancak araştırmalar devam etmektedir.

3. Bir DNA testi bana hafıza sorunları riskimi söyleyebilir mi?

Evet, genetik araştırmalar riskin erken tespiti için araçlar geliştirmeyi hedeflemektedir. DNA testleri, bilişsel işlev veya Alzheimer gibi bozukluklarla ilişkili bazı genetik varyantları (örn. SORL1 veya BACE1 gibi genler) belirleyebilir. Ancak, küçük etkileri olan birçok genin katkıda bulunması nedeniyle, bu testler genellikle risk faktörlerini gösterir, kesin bir tanı değil.

4. Arkadaşımın hafıza ilacı yardımcı oluyor, ama benimkine etki etmiyor. Neden?

Bilişsel eksiklikler, özellikle şizofreni veya bipolar bozukluk gibi psikiyatrik rahatsızlıklarla ilişkili olanlar, tedavilere genellikle farklı yanıt verirler. Genetik yapınız, vücudunuzun ilaçları nasıl işlediğini ve beyninizin nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Bu genetik endofenotipleri anlamak, daha hedefli ve etkili müdahaleler geliştirmek için anahtardır.

5. Çocukken öğrenme sorunlarım vardı; bu, gelecekte sorunlar yaşayacağım anlamına mı geliyor?

Mutlaka değil, ancak bilişsel işlev, doğuştan gelen güçlü genetik bileşenlerden etkilenen bir özelliktir. Öğrenme zorlukları, bu daha geniş bilişsel profilin bir parçası olabilir. Araştırmalar, yaşam boyunca bilişsel yeteneklere katkıda bulunan genetik yolları keşfetmeye devam etmektedir ve erken zorluklar, dikkat gerektiren bir yatkınlığı işaret edebilir.

6. Ruh halim iyi olsa bile zihnim “bulanık” hissediyor. Bu normal mi?

Evet, olabilir. Nöropsikiyatrik bozukluklarla ilişkili bilişsel bozukluklar, birincil hastalık aktif olmadığında bile devam edebilir. Bu “beyin sisi” sadece ruh haliyle ilgili değildir; remisyon dönemlerinde bile hafızanızı, dikkatinizi ve yürütücü işlevlerinizi etkileyen temel biyolojik mekanizmalara işaret eder.

7. Soysal geçmişim bilişsel riskimi etkiler mi?

Evet, soysal geçmişiniz bilişsel sorunlara yönelik genetik riskinizi etkileyebilir. Farklı soysal gruplar, bilişsel işlevi etkileyen benzersiz genetik varyasyonlara sahip olabilirler. Bu nedenle araştırmacılar, bu karmaşık özellikleri incelerken popülasyonlar arasındaki potansiyel genetik farklılıkları göz önünde bulundurmalıdır.

8. Sağlıklı alışkanlıklar ailemin hafıza genlerinin üstesinden gelebilir mi?

Bilişsel işlev güçlü bir genetik bileşene sahip ve yüksek oranda kalıtsal olsa da, çevresel faktörlerden de etkilenir. Sağlıklı alışkanlıklar, genel beyin sağlığını desteklemede ve potansiyel olarak bazı genetik riskleri azaltmada rol oynayabilir. Genetik temellerine yönelik araştırmalar, hedefe yönelik müdahaleler geliştirmeyi amaçlamakta, yaşam tarzı değişikliklerinin kapsamlı bir yaklaşımın parçası olabileceğini düşündürmektedir.

9. Kardeşim zeki, ama ben sık sık bir şeyleri unutuyorum. Bu farklılık neden?

Aile içinde bile, genetiğin karmaşık yapısı nedeniyle bilişsel yeteneklerde önemli farklılıklar olabilir. Bilişsel işlev oldukça kalıtsal olsa da, her biri küçük etkilere sahip birçok genin yanı sıra benzersiz çevresel maruziyetlerden de etkilenir. Bu “eksik kalıtım”, yakın akrabalar arasında bile bireysel farklılıkların yaygın olduğu anlamına gelir.

10. Hafızam sadece yaşlanmaya mı bağlı, yoksa bir rahatsızlık mı olabilir?

Bu haklı bir endişedir, çünkü bilişsel gerileme, genellikle yaşla ilişkili olan Alzheimer, demans ve Parkinson gibi durumların bir özelliğidir. Bu rahatsızlıklar, Alzheimer ve demans için BACE1 veya VLDLR gibi belirli genetik ilişkilere sahiptir. Eğer endişeleniyorsanız, normal yaşlanmayı potansiyel bir rahatsızlıktan ayırt etmek için bir sağlık uzmanına danışmanız en iyisidir.

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Seshadri, S. et al. (2007) “Genetic correlates of brain aging on MRI and cognitive test measures: a genome-wide association and linkage analysis in the Framingham Study.”BMC Med Genet, 8 (Suppl 1): S15.

[2] Barnett, J.H. et al. “Meta-analysis of the cognitive effects of the catechol-O-methyltransferase gene Val158/108Met polymorphism.” Biol. Psychiatry, vol. 64, 2008, pp. 137–144.

[3] Munafo, M.R. et al. “Bias in genetic association studies and impact factor.” Mol. Psychiatry, vol. 14, 2009, pp. 119–120.

[4] Hirschhorn, J.N. et al. “A comprehensive review of genetic association studies.” Genet. Med., vol. 4, 2002.

[5] McCarthy, M.I. et al. “Genome-wide association studies for complex traits: consensus, uncertainty and challenges.” Nat. Rev. Genet., vol. 9, 2008, pp. 356–369.

[6] Chanock, S.J. et al. “Replicating genotype-phenotype associations.” Nature, vol. 447, 2007, pp. 655–660.

[7] Singer, J.J., et al. “Genetic Influences on Cognitive Function Using the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery.”Intelligence, vol. 34, 2006, pp. 421-428.

[8] Plomin, R., et al. “Variability and Stability in Cognitive Abilities Are Largely Genetic Later in Life.” Behav. Genet., vol. 24, 1994, pp. 207-215.

[9] Braff, D.L., et al. “Deconstructing Schizophrenia: An Overview of the Use of Endophenotypes in Order to Understand a Complex Disorder.”Schizophr. Bull., vol. 33, 2007, pp. 21-32.

[10] Papassotiropoulos, A. et al. (2006) “Common Kibra alleles are associated with human memory performance.”Science, 314, 475–478.

[11] Vassos, E., et al. “Common Genetic Variation Does Not Strongly Influence Cognition in Healthy Subjects and That Cognitive Measures Do Not Represent a More Tractable Genetic Trait Than Clinical Endpoints Such as Schizophrenia.”Mol. Psychiatry, vol. 15, no. 9, Sept. 2010, pp. 882-90.

[12] Benyamin, B., et al. “Large, Consistent Estimates of the Heritability of Cognitive Ability.” Twin Res. Hum. Genet., vol. 8, no. 2, Apr. 2005, pp. 124-30.

[13] Finkel, D., et al. “Heritability of Cognitive Abilities in Adult Twins: Comparison of Minnesota and Swedish Data.” Behav. Genet., vol. 25, 1995, pp. 421-431.

[14] Gottesman, I.I. and T.D. Gould. “The Endophenotype Concept in Psychiatry: Etymology and Strategic Intentions.” Am. J. Psychiatry, vol. 160, 2003.

[15] Rybakowski, J.K. et al. (2005) “An association study of dopamine receptors polymorphisms and the Wisconsin Card Sorting Test in schizophrenia.”J. Neural Transm., 112, 1575–1582.

[16] Reynolds, C.A. et al. (2006) “Longitudinal change in memory performance associated with HTR2A polymorphism.”Neurobiol. Aging, 27, 150–154.

[17] Comings, DE, et al. “Role of the cholinergic muscarinic 2 receptor (CHRM2) gene in cognition.” Mol Psychiatry, vol. 8, 2003, pp. 10–11.

[18] Dick, DM, et al. “Association of CHRM2 with IQ: converging evidence for a gene inﬂuencing intelligence.”Behav Genet, vol. 37, 2007, pp. 265–272.

[19] Payton, A, et al. “Cathepsin D exon 2 polymorphism associated with general intelligence in a healthy older population.”Mol Psychiatry, vol. 8, 2003.

[20] Pietilainen, O.P. et al. (2008) “Association of AKT1 with verbal learning, verbal memory, and regional cortical gray matter density in twins.” Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet.

[21] Jansen, A. et al. (2009) “A putative high risk diplotype of the G72 gene is in healthy individuals.” Human Molecular Genetics, 18(23).

[22] Huentelman, M.J. et al. (2007) “Calmodulin-binding transcription activator 1 (CAMTA1) alleles predispose human episodic memory performance.”Hum Mol Genet, 16, 1469–1477.

[23] Jonsson, E.G. et al. (2004) “Monoamine related functional gene variants and relationships to monoamine metabolite concentrations in CSF of healthy volunteers.” BMC Psychiatry, 4, 4.

[24] Mao, X. et al. (2006) “Differential transcriptional control of the superoxide dismutase-2 kappaB element in neurons and astrocytes.” J Biol Chem., 281(47), 35863–35872.

[25] Pilc, A. et al. (2008) “Mood disorders: Regulation by metabotropic glutamate receptors.”Biochemical Pharmacology., 75(5), 997–1006.

[26] Zhou, R. et al. “Evidence for Selective microRNAs and their Effectors as Common Long-Term Targets for the Actions of Mood.”

[27] Aerni, A. et al. (2004) “Low-dose cortisol for symptoms of posttraumatic stress disorder.”Am. J. Psychiatry, 161, 1488–1490.

[28] SS, A. L. D., et al. “The Framingham ‘MRI, Genetic and Cognitive Precursors of AD and Dementia’ Study.”Human Molecular Genetics, 2009.