Dudak yarığı
Dudak yarığı, üst dudakta görülebilen ve buruna kadar uzanabilen bir açıklık veya yarık ile karakterize yaygın bir konjenital durumdur. Bu, normal yüz yapısının orofasiyal bir bozukluğunu temsil eder[1]. Bu durum tek başına (sadece dudak yarığı, CLO) veya damak yarığı ile birlikte (damak yarığı ile birlikte dudak yarığı, CLP) görülebilir[1]. Vakaların çoğu, başka ilişkili doğum kusurları olmaksızın ortaya çıktığı anlamına gelen nonsendromik olarak sınıflandırılır ve tüm orofasiyal yarıkların yaklaşık %70’ini oluşturur [1]. Dünya genelinde, dudak yarığı da dahil olmak üzere orofasiyal yarıkların yaklaşık 700 canlı doğumda 1’ini etkilediği tahmin edilmektedir[1] ve prevalans oranları 10.000 canlı doğumda 3,4 ila 22,9 arasında değişmektedir [2]. Doğum prevalans oranları kökene göre değişmektedir; Asyalı ve Kızılderili popülasyonları genellikle en yüksek oranları sergilerken, Avrupa popülasyonları orta düzeyde oranlara sahipken, Afrika popülasyonları ise en düşük oranlara sahiptir [1].
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Dudak yarığının gelişimi, çok sayıda genetik ve çevresel faktör arasındaki etkileşimleri içeren karmaşık bir süreçtir [2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), yarık oluşumuyla ilişkili birçok anahtar geni ve lokusu [2], yeni lokuslar da dahil olmak üzere [3], tanımlamada ve doğrulamada etkili olmuştur. Nonsendromik orofasiyal yarıklarla ilişkili belirli genler arasında FOXE1 ve TP63 bulunmaktadır [4]. Diğer genler, örneğin FAT4 ve PAX1, lateraliteyi veya belirli yarık tiplerini etkileyen potansiyel genetik değiştiriciler olarak tanımlanmıştır [5].
Araştırmalar, farklı orofasiyal yarık tipleri arasında genetik örtüşme ve pleiotropi olduğunu göstermektedir [6]. Nonsendromik dudak/damak yarığı ile normal insan yüz morfolojisi arasında paylaşılan genetik etkiler olduğuna dair de kanıtlar bulunmaktadır[7]. Dudak yarığının etiyolojisi ayrıca cinsiyete özgü risk allellerini [8], ebeveyn-kökenli etkileri [9] ve gen-çevre etkileşimlerini, örneğin ANK3 ile maternal sigara kullanımı veya ARHGEF10ile alkol tüketimi arasındaki etkileşimleri[2], içerebilir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Yarık dudak, etkilenen bireylerde beslenme, konuşma ve işitme güçlükleri dahil olmak üzere çeşitli tıbbi zorluklara yol açabilir [1]. Bu sorunlar genellikle yaşamın ilk yirmi yılı boyunca süren, tıbbi, diş hekimliği, konuşma ve psikososyal müdahaleleri içeren uzun süreli, multidisipliner bir tedavi yaklaşımını gerektirir [2]. Cerrahi onarım, yüz yapısını ve işlevini geri kazandırmak için tedavinin temel bir bileşenidir.
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Mevcut klinik endişelerin ötesinde, dudak yarığı büyük sosyal öneme sahiptir. Uzun süreli tedavi, hastalar ve aileleri üzerinde ağır bir yük getirmektedir[2]. Bu durum, sosyal entegrasyonu da etkileyebilir [1]. Ayrıca, dudak yarığı olan bireyler için gereken kapsamlı bakım, ulusal sağlık bütçelerinde önemli bir gider kalemi oluşturmaktadır[2].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Dudak yarığına katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak gelişmekte olan bir alandır ve mevcut araştırmalar, bulguların yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyen bazı içsel sınırlamalarla karşı karşıyadır. Bu sınırlamalar; metodolojik yaklaşımları, fenotipin karmaşıklığını ve genetik ile çevresel etkileşimlerin karmaşık etkileşimini içermektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Orofasial yarıklar ve ilişkili yüz morfolojisi için başlangıçtaki genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), çalışma tasarımı ve istatistiksel güçle ilgili sınırlamalarla karşılaşmıştır. Önemli bir zorluk, bağımsız replikasyon için uygun kohortların eksikliğidir, bu da başlangıç bulgularını doğrulamayı ve tanımlanan genetik ilişkilendirmelerin sağlamlığını teyit etmeyi zorlaştırmaktadır[10]. Bu sorun, yetersiz güçlü çalışmalardaki şans eseri bulgular nedeniyle bildirilen genetik etkilerin gerçek büyüklüklerinden daha güçlü görünebildiği erken keşiflerde etki büyüklüğü enflasyonuna katkıda bulunabilir. Dahası, iyi tasarlanmış üçlü tabanlı çalışmalarda bile, gerçek genetik sinyalleri gizleyebilen veya sahte ilişkilendirmeler oluşturabilen genotipleme veya imputasyon hatalarından kaynaklanan yanlılıklar ortaya çıkabilir [6].
Fenotipik Karmaşıklık ve Genellenebilirlik
Section titled “Fenotipik Karmaşıklık ve Genellenebilirlik”Dudak yarığı ve ilgili yüz morfolojisinin karmaşıklığı, önemli fenotipik ve ölçüm zorlukları sunarak bulguların genellenebilirliğini etkilemektedir. Farklı araştırma kohortlarında tutarsız fenotipleme, doğrudan karşılaştırmaları ve büyük ölçekli meta-analizleri zorlaştırmakta, sağlam kanıt birikimini engellemektedir[10]. Çeşitli yarık tipleri arasındaki ince ayrımlar (örneğin sol ve sağ dudak yarığı veya sadece dudak yarığı ile damak yarığıyla birlikte dudak yarığı), farklı genetik etkileri düşündürmekte ve her zaman tutarlı bir şekilde uygulanmayan dikkatli bir alt-fenotiplemeyi gerektirmektedir[5]. Ayrıca, yüz morfolojisinin kendisi, çok sayıda yerel ve global şekil özelliğinin karmaşık etkileşimiyle bireysel genlerin etkisinin seyreltilebildiği, hassas genetik haritalamayı zorlaştıran oldukça karmaşık bir özelliktir [11]. Genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının atasal bileşimi tarafından da kısıtlanmaktadır. Çok etnisiteli kohortlar daha geniş içgörüler sunsa da, her zaman çalışmalar arasında tek tip olarak uygulanmayabilen veya belirtilmeyen, dikkatlice değerlendirilmiş bağlantı dengesizliği (LD) referans panellerine duyulan ihtiyaç gibi karmaşıklıklar ortaya çıkarırlar [6]. Bu durum, farklı popülasyonlar arasında allel frekanslarında ve genetik mimaride varyasyonlara yol açabilir; bu da bir grupta tanımlanan risk allellerinin aynı öngörü gücüne sahip olmayabileceği veya hatta diğerlerinde hiç bulunmayabileceği anlamına gelir.
Açıklanamayan Heritabilite ve Gen-Çevre Etkileşimleri
Section titled “Açıklanamayan Heritabilite ve Gen-Çevre Etkileşimleri”Orofasial yarıklarla ilişkili genetik lokusların belirlenmesinde önemli ilerlemelere rağmen, heritabilitenin önemli bir kısmı açıklanamamış olup, kalıcı bilgi boşluklarına işaret etmektedir. Belirlenen genetik varyantlar, dudak/damak yarığının yüksek oranda kalıtsal bir durum olmasına rağmen, toplam additif genetik varyansın yalnızca küçük bir kısmını kolektif olarak açıklamaktadır [2]. Bu “eksik heritabilite”, potansiyel olarak daha küçük bireysel etkilere sahip birçok katkıda bulunan genetik faktörün veya nadir varyantlar ve yapısal varyasyonlar gibi daha karmaşık genetik mimarilerin henüz keşfedilmeyi beklediğini düşündürmektedir. Yarık etiyolojisini tam olarak anlamadaki temel bir sınırlama, genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetler arasındaki karmaşık etkileşimin yanı sıra, karmaşık gen-gen etkileşimleridir. Araştırmalar, ANK3 gibi genlerin anne sigarasıyla ve ARHGEF10’un alkol tüketimiyle ilişkili ebeveyn-kaynaklı etkileri gibi gen-çevre etkileşimlerinin önemini vurgulamaktadır [2]. Bu karmaşık etkileşimler, potansiyel cinsiyete özgü genetik risk allelleriyle birlikte [8], riskin yalnızca bireysel genetik varyantlar tarafından değil, bir dizi faktörün birlikte hareket etmesiyle belirlendiğini vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Dudak yarığının genetik görünümü, kraniyofasiyal gelişimi etkileyen çok sayıda gen ve varyantı içeren karmaşık bir yapıdadır. Bu genetik faktörler, bu yaygın doğum kusuruna bir bireyin yatkınlığına katkıda bulunmak üzere genellikle etkileşime girer. Bu varyantları anlamak, doğru yüz oluşumunun altında yatan moleküler mekanizmalar hakkında içgörü sağlar.
IRF6 (Interferon Regulatory Factor 6) geni, kraniyofasiyal gelişimde, özellikle dudak ve damak oluşumunda bir köşe taşıdır. IRF6genindeki mutasyonlar, sıklıkla dudak ve/veya damak yarığı içeren kalıtsal bir durum olan Van der Woude sendromunun kesin nedenleridir veIRF6genindeki varyantlar, izole, sendromik olmayan dudak veya damak yarığı formlarıyla güçlü bir şekilde ilişkilidir[12]. Bu gen, epitelyal gelişim için kritik hücreler olan keratinositlerin göçünü düzenlemek için esastır ve bozulması, damak kapanmasında anahtar bir süreç olan epitelyal füzyonda kusurlara yol açabilir [4]. IRF6 içindeki rs12405750 , rs2235371 ve rs926348 gibi spesifik varyantlar ile IRF6-UTP25 bölgesindeki rs570516915 , rs75477785 ve rs6540559 gibi varyantlar, dudak yarığı riskiyle ilişkilendirilmiştir. Örneğin,IRF6yakınındaki bir AP-2α bağlanma bölgesinin bozulmasının dudak yarığı ile güçlü bir şekilde ilişkili olduğu tanımlanmıştır ve bu, bölgedeki düzenleyici elementlerin önemini vurgulamaktadır[13]. Bu genetik varyasyonlar, IRF6 ekspresyonunun kesin zamanlamasını veya seviyesini değiştirebilir, böylece doğru yüz oluşumu için gereken karmaşık gelişimsel süreçleri etkileyebilir.
Diğer genetik varyantlar da kritik gelişimsel yolları etkileyerek dudak yarığının karmaşık etiyolojisine katkıda bulunur. HHAT (Hedgehog Acyltransferase) geni, örneğin, embriyonik paternleme ve kraniyofasiyal gelişim için temel bir sistem olan Hedgehog sinyal yolunda rol oynar. HHAT genindeki rs542463933 varyantı, bu yolun aktivitesini modüle edebilir ve potansiyel olarak yüz gelişimi sırasında hücre büyümesi ve farklılaşmasında değişikliklere yol açabilir. Benzer şekilde, HSD11B1-AS1 (HSD11B1 Antisense RNA 1) ve HSD11B1 (Hydroxysteroid 11-Beta Dehydrogenase 1) genleri de ilgili olup, rs553231832 varyantı ile ilişkilendirilmiştir. HSD11B1, lokal glukokortikoid seviyelerini düzenlemede rol oynar ve bu steroidlerdeki dengesizliklerin, damak yarığı da dahil olmak üzere gelişimsel anomaliler için risk faktörü olduğu bilinmektedir.SERTAD4 (SERTA Domain Containing 4) geni, rs192409379 varyantı ile birlikte transkripsiyonel regülasyonda rol oynar ve gen ekspresyonu kontrolündeki değişikliklerin dudak yarığına yol açan gelişimsel hatalara katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.
Ek genetik faktörler, kraniyofasiyal gelişimin karmaşık doğasını yansıtan çeşitli mekanizmalar aracılığıyla dudak yarığına katkıda bulunur. MIR205HG (MIR205 Host Gene) ve CAMK1G (Calcium/Calmodulin-Dependent Protein Kinase IG) genlerini kapsayan bölge, rs1243955964 varyantı ile birlikte, her ikisi de embriyogenez sırasında hücre farklılaşması ve göçü için kritik olan mikroRNA’ların ve kalsiyum sinyal yollarının dahil olduğunu göstermektedir. rs141819409 ile ilişkili KCNH1(Potassium Voltage-Gated Channel Subfamily H Member 1) geni, bozulduğunda kraniyofasiyal özellikler de dahil olmak üzere gelişimsel bozukluklara yol açabilen hücresel fonksiyonlar için önemli bir potasyum kanalı kodlar.TFDP1P1 (Transcription Factor Dp1 Pseudogene 1) ve ATP5MC2P1(ATP Synthase F0 Subunit C2 Pseudogene 1) genleri psödogen olsa da, bu bölgedekirs1476092406 varyantı, yakındaki düzenleyici elementleri veya işlevsel genleri etkileyebilir. TRAF5 (TNF Receptor Associated Factor 5) geni ve rs190248407 varyantı, gelişimde immün veya inflamatuar sinyal yolları için potansiyel bir rol önermektedir. Son olarak, 8q24 bölgesinde yer alan CCDC26geni, damak yarığı olsun veya olmasın, sendromik olmayan dudak yarığı için anahtar bir yatkınlık lokusudur;rs987525 gibi varyantlar, birden fazla genom çapında ilişkilendirme çalışmasında tanımlanan özellikle önemli belirteçlerdir [14]. Bu bölgedeki diğer varyantlar, örneğin rs55658222 ve rs72728755 gibi, bu kromozomal alanın dudak yarığı riskini belirlemedeki önemini daha da vurgulamaktadır.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Tanım ve Klinik Prezentasyon
Section titled “Tanım ve Klinik Prezentasyon”Dudak yarığı, normal yüz yapısında bir kesintiyi temsil eden, orofasiyal bir bozukluk olarak kesin bir şekilde tanımlanır[1]. Bu konjenital anomali, eşlik eden damak yarığı ile birlikte veya onsuz ortaya çıkabilir ve topluca orofasiyal yarıklar olarak bilinir[1]. Küresel olarak, orofasiyal yarıkların yaklaşık her 700 canlı doğumda 1’inde meydana geldiği tahmin edilmektedir ve etkilenen bireyler için beslenme, konuşma, işitme ve sosyal entegrasyon gibi önemli zorluklar oluşturmaktadır [1]. Bu vakaların çoğu, yaklaşık %70’ini oluşturarak, nonsendromik dudak yarığı (damak yarığı olsun veya olmasın) (CL/P) olarak kategorize edilir; bu, diğer dokularda ek kusurların bulunmadığı anlamına gelir[1]. Hem genetik hem de çevresel faktörlerin orofasiyal yarıkların patogenezine katkıda bulunduğu anlaşılmaktadır [1].
Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipler
Section titled “Sınıflandırma Sistemleri ve Alt Tipler”Orofasial yarıklar, spesifik anatomik bozukluk ve ilişkili özelliklere dayalı olarak belirgin alt tiplere ayrılır. Nonsendromik orofasial yarıklar (NSOFC) içindeki başlıca kategoriler; sadece dudak yarığı (CLO), sadece damak yarığı (CPO) ve dudak yarığı ile damak yarığı (CLP) şeklindedir[1]. Araştırma ve klinik çalışmalar, bu durumların nonsendromik yapısını belirtmek için genellikle nonsendromik sadece dudak yarığı (NSCLO), nonsendromik dudak yarığı ile damak yarığı (NSCLP) ve nonsendromik sadece damak yarığı (NSCPO) gibi benzer bir terminoloji kullanır[3]. Daha ileri sınıflandırma, yarığın lateralitesini dikkate alarak unilateral dudak yarığı (UCL) ile bilateral dudak yarığı (BCL) arasında, yanı sıra unilateral dudak yarığı ile damak yarığı (UCLP) ve bilateral dudak yarığı ile damak yarığı (BCLP) arasında ayrım yapar[5]. Bu sınıflandırmalar, değişen klinik sunumları anlamak ve lateralite gibi özellikleri etkileyebilecek genetik değiştiricileri araştırmak için çok önemlidir [5].
Terminoloji ve Morfolojik Değerlendirme
Section titled “Terminoloji ve Morfolojik Değerlendirme”Orofasial yarıklar için temel terminoloji, genel terim olan “orofasiyal yarıklar” ile birlikte “dudak yarığı,” “damak yarığı,” “sendromik olmayan dudak yarığı, damak yarığı olsun veya olmasın (CL/P),” “sadece dudak yarığı (CLO),” “sadece damak yarığı (CPO)” ve “dudak ve damak yarığı (CLP)” gibi özel formları kapsar[1]. Hem araştırma hem de klinik ortamlarda, yüz morfolojisinin hassas değerlendirilmesi, tanısal amaçlar ve bu özelliklerin genetik temellerini çözmek için temeldir [11]. Bu, frontal ve lateral görüntülerden 85’e kadar yüz parametresinin mesafe, mesafe oranı, açı, alan ve eğrilik ile niceliksel olarak belirlenmesi gibi ayrıntılı ölçüm yaklaşımlarını içerir [15]. Bu parametreler genellikle otomatik yazılım kullanılarak belirli yüz noktalarından çıkarılır; 3D yüz fenotiplemesi gibi gelişmiş yöntemler güncel genomik çalışmalarda giderek daha fazla kullanılmaktadır [15]. Procrustes tabanlı şekil analizi gibi bazı geleneksel yöntemler araştırılmış olsa da, yerel ve küresel yüz özelliklerinin karmaşık karışımını yakalamak için ayrıntılı parametreleştirme önemli bir strateji olmaya devam etmektedir [11].
Dudak Yarığının Nedenleri
Section titled “Dudak Yarığının Nedenleri”Dudak yarığı, sıklıkla damak yarığıyla birlikte veya tek başına görülen, erken embriyonik dönemlerde yüz gelişimini bozan genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden kaynaklanan karmaşık bir konjenital durumdur. Etiyolojisi multifaktöriyeldir; yani, birden fazla faktörün ortaya çıkışına katkıda bulunduğu anlamına gelir ve sıklıkla multifaktöriyel eşik kalıtım modelini izler.
Genetik Temeller ve Kalıtılabilirlik
Section titled “Genetik Temeller ve Kalıtılabilirlik”Dudak yarığı, esas olarak önemli bir genetik bileşen tarafından etkilenen karmaşık multifaktöriyel bir özelliktir[2]. Kalıtım paterni, tipik olarak, her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birden fazla genetik varyantın birleşiminin, belirli bir kümülatif eşik aşıldığında bireyi bu duruma yatkın hale getirdiği multifaktöriyel bir eşik modelini takip eder [16]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), farklı popülasyonlarda çok sayıda yatkınlık lokusunun tanımlanmasında etkili olmuş, FOXE1, TP63, MAFB ve ABCA4 gibi spesifik genleri ve 8q24 gibi, artmış risk ile güçlü bir şekilde ilişkili olan bölgeleri ortaya çıkarmıştır [4]. Bu ilerlemelere rağmen, tanımlanan genetik varyantlar şu anda toplam kalıtılabilirliğin sadece küçük bir kısmını açıklamakta, daha küçük etkilere veya karmaşık gen-gen etkileşimlerine sahip olanlar da dahil olmak üzere çok daha fazla keşfedilmemiş genetik faktörün dahil olduğunu düşündürmektedir [2].
Daha ileri araştırmalar, sadece dudak yarığı (CLO) ile damak yarıklı dudak yarığı (CLP) arasındaki gibi farklı yarık alt tiplerini etkileyen belirgin genetik faktörlerle birlikte önemli genetik heterojeniteyi ortaya koymaktadır[1]. Nonsindromik orofasiyal yarıklar ile normal insan yüz morfolojisi arasında ortak genetik yolların bulunduğuna dair kanıtlar da mevcuttur; bu da bazı risk varyantlarının genel popülasyonda yüz gelişimini incelikle etkileyebileceğini göstermektedir[7]. FAT4 gibi bazı genler, yarık lateralitesinin potansiyel değiştiricileri olarak tanımlanmış, karmaşık genetik mimariyi daha da vurgulamıştır [5]. Vakaların çoğu poligenik olmakla birlikte, multipleks ailelerde yapılan çalışmalar, belirli soylarda daha Mendel benzeri kalıtım biçimlerine katkıda bulunabilecek daha nadir, daha güçlü genetik varyantların varlığını da düşündürmektedir [17].
Çevresel Etkiler ve Maternal Maruziyetler
Section titled “Çevresel Etkiler ve Maternal Maruziyetler”Genetik yatkınlığın ötesinde, bir dizi çevresel faktör, özellikle fetal gelişimin kritik dönemlerindeki maternal maruziyetler aracılığıyla dudak yarığının etiyolojisine önemli ölçüde katkıda bulunur [2]. Annenin yaşam tarzı seçimleri ve çevresel maruziyetleri, embriyogenezi doğrudan etkileyerek yüz çıkıntılarının normal birleşimini etkileyebilir. Örneğin, gebelik sırasındaki maternal sigara kullanımı ve alkol tüketimi, yüz oluşumu için gerekli gelişimsel süreçleri bozabilen önemli çevresel risk faktörleri olarak tanımlanmıştır[2]. Bu maruziyetler, doğrudan teratojenler olarak veya fetal büyüme ve gelişimi etkileyen metabolik yollar aracılığıyla dolaylı olarak etki edebilir.
Sendromik olmayan orofasiyal yarıkların prevalansı, coğrafi olarak ve farklı etnik popülasyonlar arasında da değişiklik gösterir; Asyalı ve Kızılderili kökenli bireylerde, Avrupalı veya Afrikalı kökenli bireylere kıyasla genellikle daha yüksek oranlar sergilenir [1]. Bu varyasyon, çevresel faktörler ile bu çevresel tetikleyicilere duyarlılığı değiştirebilecek popülasyona özgü genetik arka planların karmaşık bir etkileşimine işaret etmektedir. Bu geniş çevresel örüntüleri anlamak, kapsamlı risk değerlendirmesi ve önleyici stratejiler için hayati öneme sahiptir.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Mekanizmalar
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Gelişimsel Mekanizmalar”Dudak yarığının gelişimi, bağımsız genetik ve çevresel faktörlerin basit bir toplamı olmayıp, genetik yatkınlığın dış etkenler tarafından modüle edildiği karmaşık gen-çevre etkileşimlerinden kaynaklanır [2]. Örneğin, ANK3 gibi belirli genetik lokuslar ile anne sigara içimi arasında, ayrıca ARHGEF10ile alkol tüketimi arasında ebeveyn-kaynaklı spesifik etkileşimler gözlenmiştir[2]. Bu durum, belirli bir genetik varyantı taşıyan bir bireyin, erken gebelik döneminde belirli annesel çevresel faktörlere maruz kalması halinde yarık geliştirme riskinin önemli ölçüde daha yüksek olabileceği anlamına gelmektedir.
Bu etkileşimler, embriyonik dönemdeki uygun yüz gelişiminin kritik önemini vurgulamaktadır; bu, hücre göçü, proliferasyon ve yüz çıkıntılarının füzyonunu içeren karmaşık bir süreçtir. Genetik varyantlar, bu gelişimsel yollar için hayati öneme sahip proteinlerin ekspresyonunu veya işlevini etkiler ve çevresel zararlar bu hassas mekanizmaları daha da bozarak dudak yarığını karakterize eden füzyon başarısızlığına yol açabilir. Ayrıca, bazı çalışmalar orofasiyal yarıklar ile ailede kanser öyküsü arasında potansiyel bir bağlantı önermektedir; bu da her iki duruma da katkıda bulunabilecek hücresel büyüme ve farklılaşmadaki ortak genetik yolları veya hassasiyetleri ima etmektedir[18].
Dudak Yarığının Gelişimsel Temeli ve Patofizyolojisi
Section titled “Dudak Yarığının Gelişimsel Temeli ve Patofizyolojisi”Sıklıkla damak yarığı ile birlikte veya damak yarığı olmaksızın (CL/P) ortaya çıkan dudak yarığı, yüzün normal embriyonik gelişiminde önemli bir bozukluktur. Bu durum, üst dudağın ve primer damağın oluşumu için kritik olan belirli yüz süreçlerinin —yani maksiller ve medial nazal çıkıntıların— erken fetal gelişim sırasında düzgün bir şekilde birleşememesinden kaynaklanır[1]. Bu gelişimsel anomali, şiddeti sadece dudakta bir yarıktan (izole dudak yarığı, CLO) damağı da içeren daha kapsamlı bir yarığa (damak yarıklı dudak yarığı, CLP) kadar değişen gözlemlenebilir yapısal kusurlara yol açar[1]. Bu tür aksaklıklar, beslenme, konuşma gelişimi ve işitme gibi temel işlevleri etkileyerek derin sonuçlara yol açabilir ve sıklıkla bir bireyin yaşamı boyunca kapsamlı multidisipliner tıbbi, dental ve psikososyal müdahaleler gerektirir [2].
Yüz morfogenezinin karmaşık süreci, hücre proliferasyonu, migrasyonu ve farklılaşmasının hassas uzaysal ve zamansal koordinasyonunu içerir. Embriyogenezin kritik aşamalarında bu temel hücresel olaylardaki hatalar malformasyona yol açabilir. Örneğin, çalışmalar insan damak raflarının kapanmasında cinsiyete özgü farklılıklar kaydetmiştir; bu durum, gelişimsel zamanlamanın ve mekanizmaların cinsiyetler arasında değişebileceğini ve potansiyel olarak yarık oluşumuna duyarlılığı etkileyebileceğini düşündürmektedir [19]. Orofasial yarıklar, dünya genelinde yaklaşık her 700 canlı doğumda 1’inde toplu olarak meydana gelmekte olup, diğer dokularda ek kusurları olmayan sendromik olmayan formlar, tüm vakaların yaklaşık %70’ini oluşturmaktadır [1].
Genetik Mimari ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Mimari ve Düzenleyici Ağlar”Dudak yarığının etiyolojisi karmaşık ve multifaktöriyel olup, önemli bir genetik bileşeni içermekle birlikte, tanımlanan genetik varyantlar şu anda toplam kalıtımının yalnızca küçük bir kısmını açıklamaktadır [2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve meta-analizler, sendromik olmayan orofasiyal yarıklarla ilişkili çok sayıda yatkınlık lokusu ve gen tanımlamış, bu özelliğin poligenik yapısını vurgulamıştır. Örneğin, sendromik olmayan dudak yarığı (damak yarığı eşlik etsin veya etmesin) için kromozom 8q24 üzerinde önemli bir yatkınlık lokusu tanımlanmıştır[20]. Diğer çalışmalar ise FOXE1 ile tüm orofasiyal yarıklar arasında ve TP63ile dudak yarığı (damak yarığı eşlik etsin veya etmesin) arasında ilişkiler ortaya koymuştur[4]. Ek olarak, 15q13 bölgesinde genom çapında anlamlılık gözlenmiş, GREM1sendromik olmayan hem dudak hem de damak yarığı için olası bir nedensel gen olarak gösterilmiştir[21].
İleri genetik analizler, sendromik olmayan dudak/damak yarığı ile normal insan yüz morfolojisi arasında ortak bir genetik temelin varlığını göstermekte, ortak genetik yolların hem tipik yüz gelişimini hem de yarık oluşumuna yatkınlığı etkilediğini düşündürmektedir[7]. Pleyotropi yöntemleri ayrıca, farklı orofasiyal yarık alt tipleri arasında birden fazla yeni lokusta genetik örtüşmeyi ortaya çıkarmış [6]ve genetik faktörlerin, sadece damak yarığı (CPO) ve sadece dudak yarığı (CLO) gibi belirli alt tipleri tanımladığı gösterilmiştir[1]. Biyoinformatik araçları kullanan gen ağı analizleri, aday genler ve bunların olası işlevleri arasındaki karmaşık etkileşimleri belirlemeye yardımcı olmakta, yarık oluşumunun temelindeki entegre düzenleyici ağları ortaya çıkarmaktadır [1].
Anahtar Moleküler Aktörler ve Hücresel Mekanizmalar
Section titled “Anahtar Moleküler Aktörler ve Hücresel Mekanizmalar”Dudak yarığının gelişimi, kraniofasiyal gelişimi düzenleyen çeşitli anahtar biyomoleküllerin ve hücresel mekanizmaların karmaşık etkileşimini içerir. FOXE1 ve TP63 gibi transkripsiyon faktörleri, yüz morfogenezi için gerekli olan gen ekspresyonu paternlerini düzenlemede önemli roller oynar. FOXE1, geniş bir orofasiyal yarık yelpazesiyle ilişkilendirilmişken, TP63 ise dudak yarığına (damak yarığı olsun veya olmasın) özgü olarak bağlanmıştır; bu da onların epitel gelişiminde ve doku oluşumunda farklı ancak yaşamsal düzenleyici fonksiyonlarını göstermektedir[4]. Başka önemli bir protein olan İnterferon Düzenleyici Faktör 6 (IRF6), embriyonik gelişim sırasında doku füzyonu için gerekli olan temel bir hücresel süreç olan keratinosit göçünü düzenlediği bilinmektedir [22].
Transkripsiyon faktörlerinin ötesinde, diğer kritik biyomoleküller ve sinyal yolları, yüzün kapanması için gerekli olan hassas hücresel fonksiyonlara katkıda bulunur. Örneğin, 15q13 lokusunda rol oynayan GREM1, doku paternlemesi ve farklılaşması için hayati öneme sahip olan Kemik Morfogenetik Protein (BMP) sinyalleşmesi gibi büyüme faktörü sinyal yollarında muhtemelen yer alır[21]. Planar hücre polaritesi (PCP) sinyal yolu da, hücre hareketlerinin ve organizasyonunun hassas koordinasyonunun uygun doku gelişimi ve füzyonu için esas olduğu bir düzenleyici ağ türünü temsil eder ve bu yolun bozulması yarık oluşumuna katkıda bulunabilir. Bu proteinlerin, enzimlerin ve sinyal moleküllerinin kolektif işlevi ve etkileşimi, normal yüz yapısına yol açan koordine hücresel aktiviteleri sağlar.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Fenotipik Değişkenlik
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Fenotipik Değişkenlik”Dudak yarığı yalnızca genetik faktörler tarafından belirlenmez; çevresel maruziyetler de genellikle karmaşık gen-çevre etkileşimleri yoluyla patogenezine önemli ölçüde katkıda bulunur[2]. Çalışmalar, bu tür etkileşimlerin belirli örneklerini ortaya çıkarmış, bir ebeveynden gelen genetik katkının maternal maruziyetlerle etkileşime girdiği ebeveyn kaynaklı etkileri tanımlamıştır. Örneğin, ANK3 ile maternal sigara kullanımı arasında ve ARHGEF10ile maternal alkol tüketimi arasında etkileşimler gözlenmiş, bu durum dudak yarığı riskini etkilemiştir[2]. Bu bulgular, çevresel teratojenlerin genetik yatkınlıkları modüle ederek, belirli genetik geçmişe sahip bireylerde daha yüksek malformasyon riskine yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Ayrıca, dudak yarığının ekspresyonu, lateralite ve cinsiyete özgü risk farklılıkları dahil olmak üzere önemli fenotipik değişkenlik gösterebilir. Nonsendromik orofasiyal yarıklar için cinsiyete özgü risk allelleri tanımlanmış, bu da genetik yatkınlığın erkekler ve kadınlar arasında farklılık gösterebileceğini göstermektedir [8]. Bu değişkenlik, orofasiyal yarık lateralitesinin potansiyel bir değiştiricisi olarak tanınan FAT4 gibi genlerin tanımlanmasında da yansımaktadır [5]. Bir bireyin genetik yapısı, cinsiyeti ve çevresel maruziyetleri arasındaki etkileşim, dudak yarığının izole dudak tutulumundan damağı etkileyen daha kapsamlı yarıklara kadar değişen çeşitli klinik sunumlarına katkıda bulunmakta ve etiyolojisini anlamak için kapsamlı yaklaşımlara duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Dudak yarığı gelişimi, sıklıkla damak yarığıyla birlikte veya damak yarığı olmaksızın ortaya çıkan, kraniyofasiyal morfogenezi yöneten karmaşık yolları ve mekanizmaları içerir. Araştırmalar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla tanımlanmış çok sayıda lokusun yanı sıra, normal gelişimsel süreçleri bozan kritik gen-çevre etkileşimlerinin de bulunduğu önemli bir genetik bileşeni işaret etmektedir. Etiyoloji, genetik yatkınlık, moleküler sinyalizasyon ve yüz oluşumunu topluca etkileyen çevresel etkilerin entegratif bir yaklaşımla ele alınmasıyla anlaşılmaktadır.
Genetik Mimari ve Temel Gelişimsel Yollar
Section titled “Genetik Mimari ve Temel Gelişimsel Yollar”Dudak yarığının altında yatan genetik mimari, büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları [23] aracılığıyla tanımlanan birden fazla yatkınlık lokusu içerir. Bu çalışmalar, tüm orofasiyal yarıklarla ilişkili olan FOXE1gibi genleri ve özellikle damak yarığı olsun veya olmasın dudak yarığı ile bağlantılı olanTP63 genini [4] ortaya çıkarmıştır. Tanımlanan diğer lokuslar arasında, normal insan yüz morfolojisini de etkileyen FREM1 ve PARK2 yer almaktadır [10]. Bu genler, doğru yüz birleşmesi ve gelişimi için gerekli olan hassas uzaysal-zamansal olayları düzenleyerek erken embriyonik sinyal yolları ve transkripsiyon faktörü regülasyonunun ayrılmaz bir parçasıdır. Bu genlerin ekspresyonundaki veya işlevindeki disregülasyon, yolak dengesizliklerine yol açarak dudak yarığının ortaya çıkmasına katkıda bulunabilir.
Gen-Çevre Etkileşimleri ve Düzenleyici Dinamikler
Section titled “Gen-Çevre Etkileşimleri ve Düzenleyici Dinamikler”Genetik yatkınlığın ötesinde, dudak yarığının etiyolojisi, karmaşık düzenleyici mekanizmaları vurgulayarak gen-çevre etkileşimlerinden önemli ölçüde etkilenmektedir. Çalışmalar, ebeveyn-kaynaklı etkiler ile spesifik genetik varyantlar ve maternal maruziyetler arasındaki etkileşimleri tanımlamıştır [9], [24]. Örneğin, ANK3’daki risk allelleri maternal sigara içimi ile etkileşim etkileri göstermekteyken, ARHGEF10’daki varyantlar maternal alkol tüketimi ile etkileşime girmektedir[2]. Bu etkileşimler, çevresel faktörlerin gen regülasyonunu ve sinyal kaskadlarını modüle edebileceğini, bunun da kritik gelişimsel süreçleri bozan yolak disregülasyonuna yol açarak nihayetinde dudak yarığına karşı duyarlılığı artırdığını düşündürmektedir.
Yüz Morfogenezinin Paylaşılan Genetik Temeli
Section titled “Yüz Morfogenezinin Paylaşılan Genetik Temeli”Dudak yarığı, normal insan yüz morfolojisi ile önemli bir genetik örtüşme paylaşarak, ortak altta yatan genetik yolların ve sistem düzeyinde entegrasyonun bir göstergesidir[7], [11], [25]. Pleiotropi yöntemleri kullanan genetik analizler, hem normal yüz özelliklerine hem de orofasiyal yarık riskine katkıda bulunan yeni lokuslar ortaya çıkarmıştır [6]. Bu paylaşılan genetik mimari, aynı gelişimsel ağlardaki varyasyonların, kümülatif genetik ve çevresel yüke bağlı olarak, yüz şeklinde ya ince değişikliklere ya da dudak yarığı gibi daha belirgin kusurlara yol açabileceğini düşündürmektedir. Bu ağ etkileşimlerini ve hiyerarşik düzenlemeyi anlamak, yüz gelişiminin ortaya çıkan özelliklerini ve potansiyel terapötik hedefleri tanımlamak için çok önemlidir.
Kraniyofasiyal Gelişimin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları
Section titled “Kraniyofasiyal Gelişimin Hücresel ve Moleküler Mekanizmaları”Yüzün oluşumu, kraniyal nöral krest hücrelerinin (CNCC’ler) ve diğer kraniyofasiyal dokuların hassas göçü, proliferasyonu ve farklılaşmasına dayanır [25]. Bu hücresel süreçlerin moleküler düzenlenmesi, karmaşık sinyal yollarını ve gen ekspresyonu programlarını içerir. Örneğin, işlev bozukluğu yarık damak-dudak ile ilişkilendirilen Interferon düzenleyici faktör 6 (IRF6) geni, yüz gelişimi sırasında doku füzyonu için kritik bir süreç olan keratinosit göçünü düzenler [22]. Belirli reseptör aktivasyonu veya ayrıntılı hücre içi sinyal kaskadları sunulan bağlamda tam olarak aydınlatılmamış olsa da, tanımlanan genler, düzensizliğin gelişimsel anormalliklere yol açabileceği uygun kraniyofasiyal morfogenez için sıkı bir şekilde kontrol edilen gen regülasyonunun ve protein fonksiyonunun önemini vurgulamaktadır.
Etik veya Sosyal Değerlendirmeler
Section titled “Etik veya Sosyal Değerlendirmeler”Dudak yarığının, özellikle genomik analizler aracılığıyla incelenmesi, bireysel üreme kararlarından küresel sağlık eşitliğine kadar uzanan karmaşık bir etik ve sosyal değerlendirmeler dizisini beraberinde getirir. Bu duruma katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamak, mahremiyet, rıza ve bu tür bilgilerin toplumsal sonuçlarını dikkatli bir şekilde ele almayı gerektirir.
Genetik Araştırmalarda ve Üreme Tercihlerinde Etik Hususlar
Section titled “Genetik Araştırmalarda ve Üreme Tercihlerinde Etik Hususlar”Dudak yarığının genetik ve çevresel temellerine yönelik araştırmalar, belirli risk allellerinin ve gen-çevre etkileşimlerinin tanımlanması dahil olmak üzere, genetik testler ve üreme özerkliği ile ilgili derin etik hususlar ortaya çıkarmaktadır [8]. Genetik yatkınlıkları veya sigara ve alkol tüketimi gibi maternal maruziyetlerle etkileşimleri belirleme yeteneği, genetik danışmanlık ve testlerin etik sunumu hakkında soruları gündeme getirmektedir[2]. Bilgilendirilmiş onam esastır; bireylerin, risk tahminindeki potansiyel belirsizlikler ve net önleyici tedbirlerin yokluğu dahil olmak üzere, genetik bilginin çıkarımlarını tam olarak anlamalarını sağlamalıdır. Ayrıca, istihdam veya sigorta gibi alanlardaki genetik ayrımcılıkla ilgili endişeler, bireylerin gizliliğini korumak ve hassas genetik verilerin kötüye kullanılmasını önlemek için sağlam veri koruma ve düzenleyici çerçeveler gerektirmektedir [6]. Bu genetik bilginin mevcudiyeti, üreme tercihlerini de etkileyerek, doğum öncesi tarama, aile planlaması ve kişisel değerler hakkında karmaşık tartışmalara yol açabilir.
Sosyal Etki, Sağlık Eşitsizlikleri ve Küresel Eşitlik
Section titled “Sosyal Etki, Sağlık Eşitsizlikleri ve Küresel Eşitlik”Dudak yarığı yalnızca tıbbi bir durum değildir; etkilenen bireyler için beslenme, konuşma, işitme ve sosyal entegrasyonla ilgili zorluklara neden olarak önemli sosyal sonuçlar taşır[1]. Bu durum, cerrahi düzeltmenin ötesinde kapsamlı destek sistemlerine olan ihtiyacı vurgulayarak sosyal damgalanmaya ve psikolojik yüklere yol açabilir. Araştırmalar, dünya genelinde farklı popülasyonlarda değişen prevalans oranlarıyla önemli sağlık eşitsizliklerini ortaya koymuştur; örneğin, Asya ve Yerli Amerikan popülasyonları, genellikle Avrupa ve Afrika popülasyonlarına kıyasla daha yüksek doğum prevalans oranları sergilemektedir [1]. Bu eşitsizlikler genellikle sosyoekonomik faktörler ve uzmanlaşmış sağlık hizmetleri ile cerrahi müdahalelere eşit olmayan erişimle iç içedir. Latin Amerika, Afrika ve Asya’dan farklı popülasyonları içeren çalışmalar, dudak yarığının küresel yükünü vurgulamakta ve sağlık eşitliğine yönelik kritik ihtiyacı ortaya koymaktadır; bu, anlama ve tedavideki ilerlemelerin dünya genelindeki savunmasız popülasyonlar için erişilebilir olmasını ve kaynak tahsisinin adil olmasını sağlamaktadır [4].
Politika, Düzenleme ve Veri Yönetimi
Section titled “Politika, Düzenleme ve Veri Yönetimi”Dudak yarığına yönelik genomik analizlerdeki ilerleme, özellikle büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve çok etnikli üçlüleri içeren meta-analizler aracılığıyla, güçlü politika, düzenleme ve veri yönetimi çerçevelerini gerektirmektedir [4]. Sağlam genetik test düzenlemeleri, araştırmanın sorumlu bir şekilde yürütülmesini, genomik verilerin etik olarak toplanmasını ve saklanmasını ve katılımcı gizliliğinin korunmasını sağlamak için elzemdir. Araştırma etik kurulları, gen-çevre etkileşimlerini ve maternal etkileri inceleyen çalışmaları denetlemede kritik bir rol oynamaktadır; ebeveynler ve çocuklar dahil tüm katılımcıların bilgilendirilmiş onam verdiğinden ve üçlü tabanlı çalışmalardaki genotipleme hatalarından kaynaklananlar gibi potansiyel yanlılıkların kabul edildiğinden ve ele alındığından emin olarak [6]. Bu çalışmalardan elde edilen bilgiler, dudak yarığının taranması, teşhisi ve tedavisi için kanıta dayalı klinik kılavuzların geliştirilmesine rehberlik etmeli, bu kılavuzların yalnızca bilimsel olarak sağlam olmakla kalmayıp, aynı zamanda çeşitli sağlık hizmeti ortamlarında etik olarak uygulandığını sağlamalıdır.
Dudak Yarığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Dudak Yarığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak dudak yarığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Yarık dudağım varsa, çocuklarımda da olur mu?
Section titled “1. Yarık dudağım varsa, çocuklarımda da olur mu?”Mutlaka değil. Yarık dudak, birden fazla gen ve çevresel faktörden etkilenen karmaşık bir durumdur. Genetik bir bileşeni olsa da, basit bir “evet ya da hayır” kalıtım paterni değildir. Birçok gen katkıda bulunur ve çocuğunuz bazı risk faktörlerini miras alabilirken diğerlerini almayabilir veya farklı çevresel maruziyetlere sahip olabilir.
2. Kardeşimde dudak yarığı var ama bende yok. Bu nasıl mümkün olabilir?
Section titled “2. Kardeşimde dudak yarığı var ama bende yok. Bu nasıl mümkün olabilir?”Ortak genetik yapıya sahip olsalar bile kardeşler arasında farklı sonuçların görülmesi yaygındır. Dudak yarığı gelişimi, birçok genin ve çevresel faktörün bir kombinasyonundan etkilenir. Siz ve kardeşiniz, riske katkıda bulunan genlerin farklı kombinasyonlarını miras almış olabilir veya gelişim sırasında farklı çevresel tetikleyicilere maruz kalmış olabilirsiniz.
3. Ailemin geçmişi bebeğimin dudak yarığı riskini etkiler mi?
Section titled “3. Ailemin geçmişi bebeğimin dudak yarığı riskini etkiler mi?”Evet, köken rol oynayabilir. Dünya genelinde, orofasiyal yarıkların prevalans oranları değişmekte olup; Asyalı ve Kızılderili popülasyonlarında genellikle daha yüksek oranlar, Avrupa popülasyonlarında orta düzeyde oranlar ve Afrika popülasyonlarında ise en düşük oranlar görülmektedir. Bu durum, etnik gruplar arasında farklı genetik yatkınlıklar olduğunu düşündürmektedir.
4. Hamilelik sırasında yaptığım şeyler bebeğimin riskini artırabilir mi?
Section titled “4. Hamilelik sırasında yaptığım şeyler bebeğimin riskini artırabilir mi?”Potansiyel olarak, evet. Araştırmalar, belirli çevresel faktörlerin, riski artıracak şekilde spesifik genetik yatkınlıklarla etkileşime girebildiğini göstermektedir. Örneğin, çalışmalar, *ANK3* gibi genler ile annenin sigara içmesi veya *ARHGEF10*ile alkol tüketimi arasındaki, dudak yarığı gelişimini etkileyen etkileşimleri belirlemiştir.
5. Sadece annelerin dudak yarığı genlerini aktarabileceği doğru mu?
Section titled “5. Sadece annelerin dudak yarığı genlerini aktarabileceği doğru mu?”Hayır, bu doğru değil. Her iki ebeveyn de çocuklarına genetik faktörler katkıda bulunur ve her ikisi de dudak yarığı ile ilişkili genleri aktarabilir. Bazı çalışmalar, bir genin etkisinin hangi ebeveynden geldiğine bağlı olabileceği “ebeveyn kökenli etkiler”e işaret etse de, bu, riski sadece annelerin aktardığı anlamına gelmez.
6. Neden bazı yarıklar sadece dudağı etkilerken, diğerleri damağı da kapsar?
Section titled “6. Neden bazı yarıklar sadece dudağı etkilerken, diğerleri damağı da kapsar?”Bu ayrım önemlidir çünkü sadece dudak yarığı (CLO) ile damaklı dudak yarığı (CLP) gibi farklı yarık tipleri, belirgin genetik etkilere sahip olabilir. Bazı genetik örtüşmeler olsa da, belirli genler veya kombinasyonlar bir bireyi diğerine kıyasla bir türe yatkın hale getirebilir.FAT4 ve PAX1 gibi genler, belirli yarık özelliklerine yönelik potansiyel değiştiriciler olarak bile tanımlanmıştır.
7. Kendi yüz hatlarım dudak yarığı riskiyle bağlantılı olabilir mi?
Section titled “7. Kendi yüz hatlarım dudak yarığı riskiyle bağlantılı olabilir mi?”İlginçtir ki, evet. Araştırmalar, nonsendromik dudak/damak yarığı ile normal insan yüz morfolojisi arasında ortak bir genetik etki olduğunu göstermektedir. Tipik yüz hatlarının şekillenmesine yardımcı olan aynı genetik yollar, bozulduğunda, bir yarığın gelişimine katkıda bulunabilir.
8. Ailemin dudak yarığı riskini anlamak için bir DNA testi faydalı mı?
Section titled “8. Ailemin dudak yarığı riskini anlamak için bir DNA testi faydalı mı?”Genetik çalışmalar dudak yarığı ile ilişkili birçok geni tanımlamış olsa da, bireysel riski tahmin etmek için basit bir DNA testi her zaman kolay değildir. Bu durum, çok sayıda gen ve çevresel faktörü içeren oldukça karmaşıktır. Şu anda, genetik testlerFOXE1 veya TP63 gibi belirli bilinen risk genleri hakkında bilgi sağlayabilir, ancak gelecekteki çocuklar için kesin bir “evet” veya “hayır” cevabı vermeyecektir.
9. Erkek çocuklar neden bazen kız çocuklardan daha sık dudak yarığına sahip olur?
Section titled “9. Erkek çocuklar neden bazen kız çocuklardan daha sık dudak yarığına sahip olur?”Cinsiyete özgü risk allellerine dair kanıtlar bulunmaktadır; yani belirli genetik varyasyonlar, bir cinsiyette dudak yarığı riskini diğerine göre daha fazla artırabilir. Bu durum, erkek ve kız çocuklar arasındaki prevalans farklılıklarına katkıda bulunur.
10. Dudak yarığı olması çocuğumun başka doğumsal kusurları olacağı anlamına mı gelir?
Section titled “10. Dudak yarığı olması çocuğumun başka doğumsal kusurları olacağı anlamına mı gelir?”Dudak yarığı vakalarının çoğu, yaklaşık %70’i, “sendromik olmayan” olarak sınıflandırılır; yani başka ilişkili doğumsal kusurlar olmadan ortaya çıkarlar. Tıp uzmanlarının değerlendirmesi her zaman önemli olsa da, yalnızca dudak yarığı genellikle başka önemli sağlık sorunlarına işaret etmez.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Huang, L, et al. “Genetic factors define CPO and CLO subtypes of nonsyndromic orofacial cleft.”PLoS Genet, vol. 15, no. 10, 2019, e1008412.
[2] Haaland OA. “A genome-wide scan of cleft lip triads identifies parent-of-origin interaction effects between ANK3 and maternal smoking, and between ARHGEF10 and alcohol consumption.”F1000Res, 2019.
[3] Yu, Y, et al. “Genome-wide analyses of non-syndromic cleft lip with palate identify 14 novel loci and genetic heterogeneity.”Nat Commun, vol. 8, 2017, 14753.
[4] Leslie EJ. “Genome-wide meta-analyses of nonsyndromic orofacial clefts identify novel associations between FOXE1 and all orofacial clefts, and TP63 and cleft lip with or without cleft palate.”Hum Genet, 2017.
[5] Curtis, S. W. “FAT4 identified as a potential modifier of orofacial cleft laterality.”Genet Epidemiol, vol. 45, no. 5, 2021, pp. 581-591. PMID: 34130359.
[6] Ray D. “Pleiotropy method reveals genetic overlap between orofacial clefts at multiple novel loci from GWAS of multi-ethnic trios.” PLoS Genet, 2021.
[7] Howe LJ. “Investigating the shared genetics of non-syndromic cleft lip/palate and facial morphology.”PLoS Genet, 2018.
[8] Carlson JC. “Genome-wide interaction studies identify sex-specific risk alleles for nonsyndromic orofacial clefts.” Genet Epidemiol, 2018.
[9] Shi M. “Genome wide study of maternal and parent-of-origin effects on the etiology of orofacial clefts.” Am J Med Genet A, 2012.
[10] Lee MK. “Genome-wide association study of facial morphology reveals novel associations with FREM1 and PARK2.”PLoS One, 2016.
[11] Shaffer JR. “Genome-Wide Association Study Reveals Multiple Loci Influencing Normal Human Facial Morphology.”PLoS Genet, 2016.
[12] Zucchero, T. M., et al. “Interferon regulatory factor 6 (IRF6) gene variants and the risk of isolated cleft lip or palate.”N Engl J Med., vol. 351, 2004, pp. 769–780.
[13] Rahimov, F., et al. “Disruption of an AP-2α binding site in an IRF6 enhancer is associated with cleft lip.”Nat Genet., vol. 40, 2008, pp. 1341–1347.
[14] Beaty, T. H., et al. “A genome-wide association study of cleft lip with and without cleft palate identifies risk variants near MAFB and ABCA4.”Nat Genet., vol. 42, 2010, pp. 525–529.
[15] Cha, S., et al. “Identification of five novel genetic loci related to facial morphology by genome-wide association studies.”BMC Genomics, 2018, PMID: 29921221.
[16] Grosen, D, et al. “A cohort study of recurrence patterns among more than 54,000 relatives of oral cleft cases in Denmark: support for the multifactorial threshold model of inheritance.” J Med Genet, vol. 47, no. 3, 2010, pp. 162-168.
[17] Holzinger, ER, et al. “Analysis of sequence data to identify potential risk variants for oral clefts in multiplex families.” Molecular Genetics & Genomic Medicine, vol. 5, no. 5, 2017, pp. 570-579.
[18] Menezes, R, et al. “AXIS inhibition protein 2, orofacial clefts and a family history of cancer.”The Journal of the American Dental Association, vol. 140, no. 1, 2009, pp. 80-84.
[19] Burdi, AR, and RG Silvey. “Sexual differences in closure of the human palatal shelves.” Cleft Palate J, vol. 6, 1969, pp. 1-7.
[20] Birnbaum, S, et al. “Key susceptibility locus for nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate on chromosome 8q24.”Nat Genet, vol. 41, no. 4, 2009, pp. 473-477.
[21] Ludwig, KU, et al. “Meta-analysis Reveals Genome-Wide Significance at 15q13 for Nonsyndromic Clefting of Both the Lip and the Palate, and Functional Analyses Implicate GREM1 As a Plausible Causative Gene.” PLoS, 2016.
[22] Biggs LC, Naridze RL, DeMali KA, et al. “Interferon regulatory factor 6 regulates keratinocyte migration.” J Cell Sci., 2014.
[23] Ludwig KU. “Genome-wide meta-analyses of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate identify six new risk loci.”Nat Genet, 2012.
[24] Zhang W. “Detecting Gene-Environment Interaction for Maternal Exposures Using Case-Parent Trios Ascertained Through a Case With Non-Syndromic Orofacial Cleft.”Front Cell Dev Biol, 2021.
[25] White JD. “Insights into the genetic architecture of the human face.” Nat Genet, 2020.