Karaciğer Sirozu

Karaciğer sirozu, karaciğer dokusunun geri dönüşümsüz skarlaşması ile karakterize kronik ve ilerleyici bir karaciğer hastalığıdır. Bu skarlaşma veya fibrozis, sağlıklı karaciğer hücrelerini işlevsiz skar dokusuyla değiştirerek bozulmuş bir karaciğer yapısına ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açar. Zamanla, bu hasar karaciğerin hayati fonksiyonlarını yerine getirme yeteneğini ciddi şekilde tehlikeye atabilir ve potansiyel olarak hayatı tehdit eden bir durum olan karaciğer yetmezliğine yol açabilir.

Sirozun biyolojik temeli, kronik karaciğer hasarı ile başlayan karmaşık ve dinamik bir süreci içerir. Viral enfeksiyonlar, aşırı alkol tüketimi, metabolik bozukluklar veya otoimmün durumlar gibi çeşitli nedenlerden kaynaklanan kalıcı hasar, sürekli iltihabı tetikler. Bu iltihap, özelleşmiş karaciğer hücrelerini, özellikle hepatik stellat hücrelerini aktive eder; bu hücreler fibrogenik hale gelir ve başlıca kollajen olmak üzere aşırı miktarda hücre dışı matris proteinleri üretir. Bu skar dokusunun birikimi, karaciğer içindeki normal mimariyi ve kan akışını bozarak fibröz bantlar ve rejeneratif nodüller oluşturur. Genetik faktörler, bir bireyin karaciğer sirozuna yatkınlığına ve ilerlemesine önemli katkıda bulunanlar olarak giderek daha fazla tanınmaktadır. Örneğin, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), sirozla sonuçlanabilen çeşitli karaciğer hastalığı formlarıyla ilişkili belirli genetik lokusları tanımlamıştır. Örneğin, IL28B geninin hepatit C virüsü (HCV) temizlenmesi üzerinde önemli bir etkisi olduğu ve HCV ile ilişkili siroz riskini etkilediği bulunmuştur^[1]. Kistik fibrozis ile ilişkili karaciğer hastalığında genetik değiştiriciler de tanımlanmıştır^[2]. Herediter hemokromatozda, PCSK7 geni karaciğer sirozu için bir konak risk faktörü olarak vurgulanmıştır^[3]. Primer biliyer siroz (PBC) için, HLA sınıf II bölgesinde, HLA-DQB1, C6orf10, BTNL2 ve HLA-DRA gibi genleri içeren güçlü genetik ilişkilendirmeler bulunmuştur ^[4]. IL12A, IL12RB2, STAT4 ve CTLA4 gibi diğer lokuslar da PBC ile ilişki göstermiştir ^[4]. Benzer şekilde, primer sklerozan kolanjit (PSC) için risk lokusları GPR35 ve TCF4’te tanımlanmıştır ^[5].

Klinik olarak, siroz yorgunluk ve sarılık gibi non-spesifik belirtilerden, sıvı tutulumu (assit), özofagus varislerinden kanama ve hepatik ensefalopati gibi ciddi komplikasyonlara kadar geniş bir semptom yelpazesi ile ortaya çıkabilir. Tanı genellikle kan testleri, görüntüleme çalışmaları ve bazen karaciğer biyopsisinin bir kombinasyonunu içerir. Altta yatan nedenin erken teşhisi ve agresif yönetimi, ilerlemesini yavaşlatmak veya durdurmak için kritiktir. Karaciğer fonksiyonunun ciddi şekilde bozulduğu ileri evrelerde, karaciğer nakli tek küratif seçenek olabilir.

Siroz, dünya çapında önemli morbidite ve mortaliteye katkıda bulunan, önemli bir küresel halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Sosyal önemi, etkilenen bireylerin ve ailelerinin yaşam kalitesi üzerindeki derin etkisiyle, ayrıca uzun süreli bakım, hastaneye yatışlar ve kayıp üretkenlik yoluyla sağlık sistemleri üzerinde yarattığı önemli ekonomik yükle vurgulanmaktadır. Sirozda yer alan genetik yatkınlıkların ve moleküler yolların daha derinlemesine anlaşılması, geliştirilmiş tarama yöntemleri, hedefe yönelik terapötik müdahaleler ve etkili önleyici stratejiler geliştirmek için çok önemlidir; nihayetinde bu yıkıcı karaciğer rahatsızlığının bireysel ve toplumsal yükünü hafifletmeyi amaçlamaktadır.

Sınırlamalar

Siroz dahil olmak üzere karaciğer rahatsızlıklarına yönelik genetik çalışmalar, bulgularının yorumlanmasını ve genellenebilirliğini etkileyebilecek çeşitli sınırlamalarla sıklıkla karşılaşır. Bu sınırlamalar; popülasyon çeşitliliği, özelliğin tanımı ve ölçümü ile kullanılan istatistiksel metodolojiler gibi çeşitli yönleri kapsamaktadır.

Popülasyon Spesifikliği ve Genellenebilirlik

Genetik ilişkilendirme çalışmaları sıklıkla belirli popülasyonlara odaklanır, bu da bulgularının daha geniş uygulanabilirliğini sınırlayabilir. Çalışmalar ağırlıklı olarak Avrupa kökenli bireyler gibi tek bir atasal grup içinde yürütüldüğünde, tanımlanan genetik varyantlar ve bunların etki büyüklükleri diğer farklı popülasyonlara doğrudan aktarılabilir olmayabilir ^[6]. Bu durum, farklı etnik gruplar arasında allel frekanslarındaki farklılıklar, bağlantı dengesizliği kalıpları ve değişen çevresel maruziyetlerden kaynaklanmaktadır; bu da eşit klinik çeviriyi sağlamak için daha kapsayıcı araştırmaların gerekliliğinin altını çizmektedir. Bu nedenle, sınırlı atasal gruplardan elde edilen genetik bulgular, sirozun küresel genetik mimarisini tam olarak yansıtamayabilir.

Fenotipik Tanım ve Kapsam

İncelenen özelliğin kesin tanımı ve kapsamı, genetik bulguların yorumlanmasını kısıtlayabilir. Örneğin, primer biliyer siroz (PBC) ^[7] kriterlerine özel olarak uyan çalışmalar, o özel durum için tanısal doğruluğu sağlarken, PBC’ye oldukça spesifik sonuçlar verebilir ve farklı temel etiyolojilere sahip diğer siroz formlarına tam olarak uzanmayabilir. Ayrıca, plazma karaciğer enzim seviyelerine (örn. ALT, ALP, GGT) kantitatif özellikler olarak dayanmak, karaciğer sağlığına dair değerli bilgiler sağlar ancak karaciğer fibrozisinin veya sirozun ileri evrelerinin doğrudan ölçümleri yerine vekil belirteçleri temsil eder. Bu dolaylı değerlendirme, karaciğer hasarının şiddetli skarlaşmaya veya yetmezliğe doğru ilerlemesini özel olarak etkileyen genetik faktörleri tanımlama yeteneğini sınırlayabilir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Genetik ilişkilendirme çalışmaları, meta-analiz kullanıldığında bile, doğası gereği metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşır. Genetik varyantları saptama gücü, genellikle popülasyon varyasyonunun belirli bir minimum yüzdesini açıklayanları belirlemek üzere kalibre edilir; bu da çok küçük etki büyüklüklerine sahip varyantların veya karmaşık gen-gen ya da gen-çevre etkileşimlerinde yer alanların gözden kaçırılabileceği anlamına gelir. Bu durum, tanımlanan genetik faktörlerin toplam genetik yatkınlığın yalnızca küçük bir kısmını açıkladığı “eksik kalıtsallık” fenomenine katkıda bulunur. Affymetrix veya HumanHap platformları gibi genotipleme dizilerinin seçimi ve kapsamı, analiz edilen genetik belirteçlerin yoğunluğunu da etkileyebilir ve imputasyon kalitesi, genotiplenmemiş SNP’leri doğru bir şekilde çıkarım yapmak için kritik öneme sahiptir ^[8]; ^[9]. Popülasyon alt yapısına yönelik ayarlamalar da dahil olmak üzere gelişmiş istatistiksel yöntemler tipik olarak uygulanırken ^[10], artık karıştırıcı faktörler hala ortaya çıkabilir ve bildirilen ilişkilendirmelerin sağlamlığını potansiyel olarak etkileyebilir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, bir bireyin siroz dahil olmak üzere karaciğer hastalıklarına yatkınlığında çok önemli bir rol oynar. Bu varyantlar, gen fonksiyonunu, protein aktivitesini ve metabolik yolları etkileyerek nihayetinde karaciğer sağlığını etkileyebilir. Aşağıdaki bölümlerde, siroz ve ilgili karaciğer rahatsızlıklarıyla ilişkileri vurgulanarak belirli varyantlar ve ilişkili genleri ayrıntılı olarak açıklanmaktadır.

Patatin benzeri fosfolipaz alanı içeren protein 3’ü kodlayan PNPLA3 geni, karaciğer hücreleri içindeki lipid damlacıklarının metabolizmasında önemli ölçüde rol oynar. rs738409 (I148M), rs738408 ve rs13056638 gibi varyantlar özellikle önemlidir. 148. pozisyonda izolösinden metiyonine nonsinonim bir değişim olan rs738409 varyantı, enzimin trigliseritleri hidrolize etme yeteneğini bozarak hepatositlerde birikmelerine yol açar. Bu genetik değişiklik, alkolsüz yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) ^[11] şiddeti, karaciğer steatozu ve fibrozisin ilerlemesiyle güçlü bir şekilde ilişkilidir. Aynı zamanda alkolle ilişkili siroz için onaylanmış bir genetik risk faktörüdür ^[12] ve hepatosellüler karsinom (HCC) ^[13] gelişiminde rol oynar.

Diğer önemli bir gen ise TM6SF2(Transmembrane 6 süperailesi üyesi 2)‘dir ve karaciğerde çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) salgılanmasında ve lipid metabolizmasında rol oynar.TM6SF2’daki rs58542926 varyantı, azalmış VLDL salgılanmasıyla ilişkilidir, trigliseritlerin karaciğerde birikmesine neden olur ve NAFLD’ye ve ilerlemesine yatkınlığı artırır. Bu varyant, alkolle ilişkili siroz için bir risk lokusu olarak tanınır ve NAFLD’ye ve histolojik şiddetine yatkınlık kazandırır ^[12]. Hidroksisteroid 17-beta dehidrojenaz 13’ü kodlayan HSD17B13 geni, temel olarak karaciğerde eksprese edilen ve lipid türevlerini metabolize eden bir enzimdir. rs28636836 ve rs11735092 gibi varyantlar ilgi çekicidir, çünkü HSD17B13’deki bazı fonksiyon kaybı allelleri, NAFLD riskinin ve ileri fibrozis ve siroza ilerlemesinin azalmasıyla ilişkilendirilmiş olup, koruyucu bir rol düşündürmektedir.

SERPINA1 geni, özellikle akciğerlerde ve karaciğerde dokuları inflamatuar enzimlerden korumak için hayati öneme sahip bir protein olan alfa-1 antitripsin (AAT) üretir. rs28929474 varyantı, karaciğer hücrelerinde yanlış katlanmış AAT proteininin birikmesine neden olan yaygın, şiddetli bir eksiklik allelidir (örn. Z alleli), bu da karaciğer hasarına, siroz ve hepatosellüler karsinom riskinin artmasına yol açar. SERPINA2 ve SERPINA1 arasındaki intergenik bir bölgede yer alan rs112635299 varyantı, SERPINA1’ün ekspresyon seviyelerini etkileyebilir, böylece AAT protein seviyelerini ve karaciğer sağlığını dolaylı olarak etkiler. IFNL4geni, özellikle hepatit C virüsü (HCV) gibi viral enfeksiyonlara karşı doğuştan gelen bağışıklık yanıtında rol alan bir sitokin olan interferon lambda 4’ü kodlar.rs4803221 varyantı, HCV enfeksiyonunun spontan temizlenmesini etkileyebilir; olumsuz varyantlar, kalıcı HCV enfeksiyonuna yol açarak karaciğer fibrozisi ve siroza ilerlemeyi hızlandırabilir.

Majör histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf II’nin bir parçası olan HLA-DQB1 geni, antijen sunumu ve immün yanıtların düzenlenmesi için kritik öneme sahiptir. HLA-DQB1 ve MTCO3P1 arasındaki intergenik bir bölgede bulunan rs28746951 varyantı, yüksek polimorfik HLA bölgesinde yer almaktadır. Buradaki varyasyonlar, immün tanımayı etkileyebilir ve karaciğeri etkileyenler de dahil olmak üzere çeşitli otoimmün durumların yatkınlığına katkıda bulunabilir. KLHL8 (Kelch benzeri aile üyesi 8) ve MIR5705 (mikroRNA 5705) arasındaki intergenik bir polimorfizm olan rs6834314 varyantı, yakındaki genlerin ekspresyonunu veya düzenlenmesini etkileyebilir, potansiyel olarak karaciğer sağlığıyla ilgili hücresel süreçleri etkileyebilir. SUGP1 geni (SURP ve G-patch alanı içeren protein 1), RNA eklenmesinde (splicing) rol oynar. rs739846 varyantı, ekleme verimliliğini veya doğruluğunu etkileyebilir, potansiyel olarak değişmiş protein üretimine veya karaciğer patolojisine dolaylı olarak katkıda bulunabilecek hücresel disfonksiyona yol açabilir. Son olarak, MTARC1 geni (Mitokondriyal amidoksim indirgeyici bileşen 1), karaciğerin detoksifikasyon süreçlerinde rol oynar. rs2642438 ve rs2642439 gibi varyantlar, enzimin aktivitesini değiştirebilir, karaciğerin belirli ilaçları ve toksinleri metabolize etme kapasitesini etkileyerek, oksidatif stresi ve karaciğer hasarını artırabilir, böylece siroz riskini etkileyebilir.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs738409 rs738408 rs13056638	PNPLA3	Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı Serum Alanin Aminotransferazı Red cell distribution width response to combination chemotherapy Serum Alanin Aminotransferazı triacylglycerol 56:6 measurement
rs58542926	TM6SF2	Trigliserid total cholesterol measurement Serum Alanin Aminotransferazı serum albumin amount alkaline phosphatase measurement
rs28929474	SERPINA1	Zorlu Ekspiratuvar Volüm response to bronchodilator FEV/FVC ratio response to bronchodilator alcohol consumption quality heel bone mineral density Serum Alanin Aminotransferazı
rs6834314	KLHL8 - MIR5705	Serum Alanin Aminotransferazı aspartate aminotransferase measurement Karaciğer Sirozu
rs739846	SUGP1	aspartate aminotransferase measurement Serum Alanin Aminotransferazı Karaciğer Fibrozu Ölçümü Trigliserid blood VLDL cholesterol amount free cholesterol measurement blood VLDL cholesterol amount
rs2642438 rs2642439	MTARC1	high density lipoprotein cholesterol measurement alkaline phosphatase measurement total cholesterol measurement low density lipoprotein cholesterol measurement alcohol consumption quality alcohol consumption quality high density lipoprotein cholesterol measurement
rs28636836 rs11735092	HSD17B13	Karaciğer Sirozu
rs4803221	IFNL4	viral load Karaciğer Sirozu Karaciğer Hastalığı
rs112635299	SERPINA2 - SERPINA1	Zorlu Ekspiratuvar Volüm response to bronchodilator FEV/FVC ratio response to bronchodilator Koroner Arter Hastalığı BMI-adjusted waist circumference C-reactive protein measurement
rs28746951	HLA-DQB1 - MTCO3P1	Karaciğer Sirozu

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Karaciğer sirozu, karaciğer fibrozunun en ileri evresidir^[14]. Bu durum, Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD) dahil olmak üzere çeşitli kronik karaciğer hastalıklarından kaynaklanabilen, karaciğer dokusunun şiddetli, geri dönüşümsüz skarlaşmasıdır^[14].

Sınıflandırma

Karaciğer hastalığının histolojik değerlendirmelerinde, siroz, Brunt fibrozis evreleme sistemi içinde özellikleevre 4 olarak sınıflandırılır ^[14]. Brunt sistemi, karaciğer fibrozisinin ilerlemesini belirgin evreler aracılığıyla değerlendirir:

• Evre 1:Esas olarak karaciğerin 3. bölgesindeki perivenüler ve/veya perisinüzoidal fibrozis ile karakterizedir.
• Evre 2: Kombine periselüler portal fibrozisi içerir.
• Evre 3: Septal veya köprüleşen fibrozisin varlığı ile tanımlanır.
• Evre 4: Sirozu ifade eder ^[14].

Bu sınıflandırma sistemi, özellikle NAFLD’nin ileri vakalarını değerlendirmek için kullanılır ^[14]. Ek olarak, nedeni bilinmeyen kronik karaciğer hastalığının bir şekli olan “kriptojenik siroz” da klinik çalışmalarda tanınmaktadır ^[15].

Terminoloji

Sirozu anlamak, değerlendirilmesi, teşhisi ve izlenmesinde kullanılan çeşitli ilgili terimleri ve ölçümleri içerir:

• Alkolsüz Yağlı Karaciğer Hastalığı (NAFLD):Karaciğerde yağ birikimi ile karakterize, enflamasyon (NASH) ve fibrozis evreleri yoluyla siroza ilerleyebilen bir durumdur^[14].
• Fibrozis: Karaciğerde yara izi oluşumu sürecidir; kontrol altında tutulmazsa siroza yol açabilir ^[14].
• Karaciğer Biyopsisi Bulguları: Karaciğer dokusunun histopatolojik incelemesi, karaciğer hasarı ve fibrozise dair doğrudan kanıt sağlar:
  • Brunt Derecesi: Steatoz (yağlı değişim), hepatosit balonlaşması ve enflamasyonun şiddetini değerlendirir, genellikle 1’den 3’e kadar derecelendirilir ^[14].
  • Brunt Evresi: Karaciğer fibrozisinin yayılımını değerlendirir, evre 1’den evre 4’e kadar değişir ve evre 4 sirozu temsil eder ^[14].
  • Yağ Damlacığı: Karaciğerdeki yağ birikiminin miktarını nicelendirir, 0 (<%5)‘ten 4 (>%67)‘e kadar kategorize edilir ^[14].
  • Demir Birikimi: Karaciğer dokusundaki serbest demir granüllerinin varlığını 0 (yokluk)‘tan 4 (çok düşük büyütmede tanımlanabilir)‘e kadar kategorize eder ^[14].
• Biyokimyasal Özellikler: Karaciğer fonksiyonu, enflamasyon ve metabolik durumu gösteren, karaciğer hastalığında sıklıkla değişen kan testleri:
  • AST (Aspartat Aminotransferaz)
  • ALT (Alanin Transaminaz)
  • GGT (Gama-glutamil transferaz)
  • Albumin
  • Total bilirubin
  • Kolinesteraz
  • Tip IV kollajen 7S
  • Hyaluronik asit
  • Trigliseritler
  • Total kolesterol
  • IRI (İnsülin)
  • FPG (Açlık Plazma Glukozu)
  • hs-CRP (yüksek duyarlılıklı C-reaktif protein)
  • Adiponektin
  • Leptin
  • Ferritin
  • Ürik asit
  • PLT (Trombositler)
  • ANA (Antinükleer Antikorlar)
• Klinik Öykü: Karaciğer hastalığının gelişimi veya ilerlemesiyle ilgili eşlik eden tıbbi durumlar ve geçmiş teşhisler:
  • Diabetes (NGT/IGT/DM: Normal Glukoz Toleransı/Bozulmuş Glukoz Toleransı/Diabetes Mellitus)
  • Hiperlipidemi
  • Hipertansiyon
• Fiziksel Ölçüm: Vücut kompozisyonu ve metabolik sağlık hakkında bilgi sağlayan antropometrik veriler:
  • Viseral yağ miktarı (cm2)
  • Karın çevresi (cm)

Karaciğer sirozu, ileri karaciğer fibrozisini içerir ve değerlendirilmesi, spesifik ölçüm yaklaşımlarına ve teşhisteki değişkenliğin anlaşılmasına dayanır.

Ölçüm Yaklaşımları

Karaciğer biyopsisi, karaciğer fibrozunun fenotiplerini tanımlamak için histolojik bulgular elde etmek amacıyla kullanılan bir yöntemdir ^[16]. METAVIR sistemi, siroza yol açabilen bir durum olan kronik hepatit C’deki aktiviteyi derecelendirmek için bir algoritma sunar^[16].

Değişkenlik

Kronik hepatit C’li hastalarda karaciğer biyopsilerinin yorumlanması, hem tek bir gözlemci içinde (gözlemci içi varyasyon) hem de farklı gözlemciler arasında (gözlemciler arası varyasyon) değişkenlik gösterebilir^[17]. Dahası, kronik hepatit C’deki METAVIR sisteminin aktivite derecelendirmesinin doğrusal olmadığı belirtilmektedir^[16], bu da hastalık ilerlemesinin nasıl karakterize edildiğinde bir karmaşıklık olduğunu düşündürmektedir.

Sirozun Nedenleri

Karaciğer sirozu, kronik karaciğer hasarı sonucu ortaya çıkan, skarlaşmaya ve karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açan ciddi bir durumdur. Sirozun gelişimi, genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetlerin birleşiminden etkilenmektedir.

Genetik Faktörler

Genetik faktörler, siroz yatkınlığında önemli bir rol oynamakta olup, genellikle siroza ilerleyebilen altta yatan karaciğer hastalıklarının riskini etkileyerek bu rolü üstlenirler:

• Primer Sklerozan Kolanjit (PSC): Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), siroza yol açabilen bir durum olan PSC için birden fazla genetik risk lokusu tanımlamıştır. Bunlar, GPR35 ve TCF4’teki spesifik lokusları ile immün sistemle ilişkili hastalık bölgelerinde bulunan dokuz ek risk lokusunu içerir^[18].
• Kistik Fibrozis (KF): Kistik fibrozisli bireylerde karaciğer hastalığının şiddetini etkileyen ve siroza ilerleyebilen genetik modifikatörler tanımlanmıştır ^[2].
• Herediter Hemokromatoz: Demir metabolizmasının genetik bir bozukluğu olan herediter hemokromatozda, PCSK7geni karaciğer sirozu için bir konak risk faktörü olarak tanımlanmıştır^[19].
• Primer Biliyer Siroz (PBC): Siroza neden olan otoimmün bir karaciğer hastalığı olan PBC için çok sayıda genetik ilişkilendirme bulunmuştur:
  • HLA Bölgesi: İnsan lökosit antijeni (HLA) allelleriyle, özellikle HLA-DQB1 ve HLA-DQA2genleri arasındaki bölgeye haritalanan tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) ile güçlü ilişkilendirmeler mevcuttur (örn.,rs2856683 , rs9275312 , rs9275390 , rs7775228 ). En güçlü ilişkilendirme sinyaline sahip C6orf10 gibi HLA bölgesi içindeki diğer genler, HLA-DPB1, BTNL2 ve HLA-DRA da anlamlı ilişkilendirmeler göstermektedir ^[20]. rs2395148 (C6orf10), rs3135363 (BTNL2), rs2856683 (HLA-DQB1) ve rs9357152 (HLA-DQB1) gibi spesifik SNP’ler, HLA ile ilişkili riski açıklamaktadır ^[20].
  • HLA Dışı Lokuslar: IL12A (örn., rs6441286 , rs574808 ) ve IL12RB2 (örn., rs3790567 , rs3790565 ) lokuslarındaki SNP’lerle anlamlı ilişkilendirmeler gözlemlenmiştir. Diğer HLA dışı lokuslar arasında, diğer otoimmün hastalıklarla da bağlantılı olan STAT4 (rs16833239 ) ve CTLA4 (rs6748358 ) yer almaktadır ^[20]. IRF5-TNPO3, 17q12–21 ve MMEL1’teki ek varyantlar PBC ile ilişkilidir ^[21].
• Hepatit C Virüsü (HCV) İlerlemesi: Genetik varyasyonlar, HCV enfeksiyonunun şiddetli fibrozis ve siroza ilerlemesini etkileyebilir. Siroz geliştirme riskini öngörebilecek bir SNP paneli tanımlanmıştır^[22]. IFNGR2 genindeki varyantlar şiddetli fibrozise ilerleme ile ilişkilidir ^[22]. IL28B genindeki bir SNP kümesi, hem spontan hem de tedavi kaynaklı HCV temizlenmesi üzerinde önemli bir etkiye sahip olup, siroz riskini dolaylı olarak etkilemektedir ^[22].

Çevresel Faktörler

Çevresel faktörler, karaciğer hasarını tetikleyebilir veya buna katkıda bulunarak potansiyel olarak siroza yol açabilir:

• İlaç Kaynaklı Karaciğer Hasarı (DILI): Bazı ilaçlar, siroza ilerleyebilen karaciğer hasarına neden olabilir. Genetik faktörler, özellikle belirli HLA allelleri, bireyin İKH’ye yatkınlığını sıklıkla etkiler:
  • Lumiracoxib: Lumiracoxib’in neden olduğu karaciğer hasarı, belirli HLA allelleriyle ilişkilendirilmiştir ^[23].
  • Lapatinib: HLA-DQA102:01 alleli, ileri evre meme kanseri olan kadınlarda lapatinib kaynaklı hepatotoksisite için önemli bir risk faktörüdür^[24].
  • Ticlopidine: Ticlopidine kaynaklı hepatotoksisite, Japon hastalarda belirli insan lökosit antijeni genomik alt tipleriyle ilişkilidir ^[25].
  • Bazı ilaç kaynaklı hepatik advers olaylar, açık immünopatoloji klinik belirtileri olmasa bile, altta yatan immün bir patogeneze sahip olabilir ^[26].
• Primer Biliyer Siroz (PBC): Çevresel faktörlerin PBS’nin gelişiminde rol oynadığı düşünülmektedir ^[27].

Biyolojik Arka Plan

Siroz, çeşitli kronik karaciğer hastalıklarının ilerlemiş ve geri döndürülemez bir evresini temsil eder; temel olarak yaygın karaciğer fibrozisi ile karakterizedir ^[28]. Karaciğer fibrozisi, hücre dışı matris proteinlerinin aşırı birikimini içeren patolojik bir süreçtir; kontrol altında tutulmazsa karaciğerin mimari bozulmasına ve rejeneratif nodüllerin oluşumuna yol açarak nihayetinde sirozla sonuçlanır ^[29]. Bu ilerleme, çevresel faktörler ve bireyin genetik yatkınlığının birleşimiyle etkilenen karmaşık moleküler ve hücresel yollar tarafından yönlendirilir ^[30].

Genetik faktörler, karaciğer fibrozisi ve sirozunun hem yatkınlığına hem de ilerlemesine önemli ölçüde katkıda bulunur. Örneğin, Hepatit C virüsü (HCV) ile kronik enfeksiyon, özellikle genotip 3, karaciğer fibrozisi ilerlemesinin bilinen bir itici gücüdür^[7]. Araştırmalar, kronik hepatit C’li hastalarda ileri fibrozis veya siroz gelişme riskini öngörebilen spesifik gen varyantları ve tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) panelleri tanımlamıştır^[31][32]. Dikkate değer bir örnek, kronik hepatit C enfeksiyonunda şiddetli fibroza ilerlemeyle ilişkilendirilmiş olanInterferon gamma reseptör 2 (IFNGR2) genindeki varyantları içerir; bu durum interferon-gamma sinyal yolunun bu süreçteki rolünü işaret etmektedir ^[33]. Genom çapında ilişkilendirme (GWA) çalışmaları, HCV temizlenmesini önemli ölçüde etkileyen IL28B genindeki bir SNP kümesi gibi, HCV sonuçlarını etkileyen genetik faktörleri ortaya çıkarmada da etkili olmuştur ^[5].

Viral etiyolojilerin ötesinde, başka durumlar da farklı biyolojik mekanizmalar aracılığıyla siroza yol açar. Demir metabolizması bozukluğu olan herediter hemokromatoz, sirozla sonuçlanabilir ve PCSK7 geni bir konak risk faktörü olarak tanımlanmıştır ^[3]. Primer biliyer siroz (PBC) ve primer sklerozan kolanjit (PSC) gibi kolestatik karaciğer hastalıkları, safra kanallarında hasar içerir ve biliyer fibroza yol açar ^[34][4]. Bu durumlar başlıca, safra kanallarını döşeyen epitel hücreleri olan kolanjiyositleri etkiler ^[35]. Ayrıca, kistik fibroz gibi durumlarda gözlenen karaciğer hastalığının şiddetinde genetik değiştiriciler rol oynar ^[2]. Örneğin, primer biliyer sirozun gelişimi, genetik, epigenetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir ^[30].

Yolaklar ve Mekanizmalar

Karaciğer sirozu, çeşitli temel moleküler ve fizyolojik mekanizmalardan kaynaklanabilir. Önemli bir yolak, özellikle otoimmün bir karaciğer hastalığı olarak karakterize edilen primer biliyer sirozda (PBC) gözlemlenen otoimmün süreçleri içerir^[36].

Demir metabolizmasındaki bozukluklar da karaciğer sirozuna katkıda bulunur. Örneğin, herediter hemokromatozda, PCSK7geni karaciğer sirozu gelişimine yönelik bir konak risk faktörü olarak tanımlanmıştır^[3].

Ksenobiyotiklere maruz kalma gibi çevresel faktörler, siroza yol açan karaciğer hasarını tetikleyebilir. Bir fare modeli, ksenobiyotik maruziyetinin sklerozan kolanjiti ve ardından biliyer fibrozisi, yani sirozun bir öncüsünü indükleyebileceğini göstermiştir ^[37].

Ayrıca, genetik değiştiriciler, kistik fibrozis gibi durumlarda karaciğer hastalığının ilerlemesinde rol oynayarak karaciğer komplikasyonlarının gelişimini etkiler^[2]. Daha geniş bir kategori olarak kolestatik karaciğer hastalıkları, siroza yol açma potansiyelleri ile de bilinmektedir ^[34].

Klinik Önemi

Karaciğer sirozu, çeşitli kronik karaciğer hastalıklarının son evresini temsil eder ve hasta yönetimi için doğru değerlendirmeyi gerektirir.

Kronik hepatit C virüsü (HCV) enfeksiyonu gibi durumlarda karaciğer fibrozisi ve sirozunun gelişimi, konak genetik faktörlerini içerir^[28]. Bu genetik etkileri belirlemek, risk sınıflandırması ve prognoz için klinik öneme sahiptir.

Birçok genetik ilişki tanımlanmıştır. Kronik hepatit C hastalarında spesifik gen varyantları, ileri fibrozis riskinin artmasıyla ilişkilidir^[31]. Kronik hepatit C hastalarında siroz gelişme riskini belirlemede 7 genlik bir imzanın etkili olduğu gösterilmiştir^[32]. İnterferon gama reseptör 2 genindeki varyantlar da kronik hepatit C enfeksiyonunda karaciğer fibrozisi ile ilişkilendirilmiştir^[33]. Fibrozis ve siroz riskinin ötesinde, IL28B, HLA-C ve KIR varyantları gibi genetik faktörler, kronik HCV’de tedaviye yanıtı öngörmektedir^[38].

Siroz başka durumlardan da kaynaklanabilir. Demir metabolizması bozukluğu olan kalıtsal hemokromatozda, karaciğer sirozu için bir konak risk faktörü (PCSK7) tanımlanmıştır^[19]. Kistik fibroziste karaciğer hastalığı bir komplikasyon olabilir^[2]. Primer sklerozan kolanjit (PSC), sıklıkla karaciğer nakli gerektiren ciddi karaciğer yetmezliği ve ölüme ilerleyebilir ^[5].

METAVIR skorlama sistemi gibi tanı ve değerlendirme araçları, kronik hepatit C’de aktivite ve fibrozisi derecelendirmek için kullanılır, karaciğer biyopsisi yorumlamasına ve fibrozis progresyonunun doğal seyrini anlamaya yardımcı olur^[16]. Siroz gelişimi için genetik belirteçleri tanımlama yeteneği, zamanında tıbbi müdahale, risk sınıflandırması ve son evre karaciğer hastalığını önlemek için kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri açısından çok önemlidir.

Karaciğer Sirozu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak karaciğer sirozunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Ebeveynimde siroz var. Ben de yakalanma olasılığım var mı?

Evet, yatkınlığınızı artıran genetik bir bileşen olabilir. Sirozun sıklıkla alkol veya virüsler gibi çevresel tetikleyicileri olsa da, genleriniz karaciğerinizin hasara nasıl tepki verdiğini etkileyebilir. Kalıtsal hemokromatoz veya belirli otoimmün karaciğer hastalıkları gibi durumlar için, ebeveynlerden birinde bu durumun bulunması, paylaşılan genetik yatkınlıklar nedeniyle riskinizi önemli ölçüde artırır.

2. Arkadaşım neden Hepatit C’yi temizledi de ben ondan siroz oldum?

Bu harika bir soru ve genetik büyük bir rol oynamaktadır. IL28B gibi genlerdeki varyasyonların, vücudunuzun Hepatit C virüsünü ne kadar iyi temizlediğini önemli ölçüde etkilediği gösterilmiştir. Bu genin belirli varyantlarına sahipseniz, bağışıklık sisteminiz enfeksiyonla mücadelede daha az etkili olabilir, bu da sizi farklı genetik varyantlara sahip birine kıyasla kronik enfeksiyona ve nihayetinde siroza daha yatkın hale getirir.

3. Aile geçmişim beni karaciğer sorunlarına daha yatkın hale getirir mi?

Evet, soy geçmişiniz riskinizi etkileyebilir. Genetik çalışmalar genellikle belirli popülasyonlara odaklanır ve tanımlanan genetik varyantlar, gen frekansları ve çevresel maruziyetlerdeki farklılıklar nedeniyle tüm etnik gruplarda eşit derecede geçerli olmayabilir. Bu durum, belirli popülasyonların belirli karaciğer sirozu türlerine karşı benzersiz genetik yatkınlıklara veya korumalara sahip olabileceği anlamına gelir.

4. Kistik fibrozis hastasıyım. Karaciğerim genlerim nedeniyle daha yüksek risk altında mı?

Maalesef, evet. Kistik fibrozis öncelikli olarak akciğerleri ve sindirim sistemini etkilese de, CF’li bireylerde karaciğer hastalığı riskini spesifik olarak artıran genetik değiştiriciler tanımlanmıştır. Bu genetik varyasyonlar, karaciğerinizin safra akışını ve inflamasyonu nasıl yönettiğini etkileyebilir; bu da onu hasara ve zamanla siroz gelişimine karşı daha savunmasız hale getirir.

5. Neden bazı insanlar PBC gibi otoimmün karaciğer hastalıklarına yakalanırken, diğerleri yakalanmaz?

Primer Biliyer Siroz (PBC) gibi otoimmün karaciğer hastalıkları güçlü genetik bağlantılara sahiptir. Bağışıklık sisteminizin genetik yapısı, özellikle HLA sınıf II bölgesindeki HLA-DQB1, C6orf10, BTNL2 ve HLA-DRA gibi genler çok önemli bir rol oynar. IL12A, IL12RB2, STAT4 ve CTLA4 gibi diğer genler de bu yatkınlığa katkıda bulunarak, bağışıklık sisteminizin karaciğer hücrelerine yanlışlıkla nasıl saldırdığını etkiler.

6. Çok fazla demirim var. Bu, karaciğerimin siroz olacağı anlamına mı geliyor?

Çok fazla demire sahip olmak, genellikle kalıtsal hemokromatoza bağlı olarak, riskinizi artırır. Genleriniz, vücudunuzun demiri nasıl işlediğini etkiler ve PCSK7 genindeki varyantlar gibi belirli varyantlar, hemokromatozlu bireylerde karaciğer sirozu gelişimi için risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Bu genetik yatkınlık, karaciğerinizin demir yüklenmesinden kaynaklanan hasara karşı daha duyarlı olduğu anlamına gelir.

7. Genler, karaciğer hasarımın neden başkasınınkinden daha hızlı ilerlediğini açıklayabilir mi?

Kesinlikle. Genetik faktörler, sadece siroz olup olmayacağınızı değil, aynı zamanda hastalığın ne kadar hızlı ilerlediğini de etkileyen önemli katkıda bulunan faktörler olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir. Eşsiz genetik profiliniz, karaciğerinizin hasara nasıl tepki verdiğini, kendini ne kadar verimli onardığını ve meydana gelen inflamasyon ile skarlaşmanın derecesini etkileyebilir; bu da bireyler arasında değişen hastalık ilerleme hızlarına yol açar.

8. Alkol içersem, karaciğerim arkadaşımınkinden farklı mı etkilenecek?

Çok olasıdır. Aşırı alkol tüketimi sirozun önemli bir nedeni olsa da, bir bireyin genetik yapısı alkole bağlı karaciğer hasarına karşı duyarlılığını etkileyebilir. Bazı insanlar, karaciğerlerini alkolden kaynaklanan hasara ve skarlaşmaya karşı daha savunmasız hale getiren genetik varyasyonlara sahip olabilirken, diğerleri benzer miktarları daha az ciddi sonuçlarla tolere edebilir; ancak hiçbir aşırı alkol tüketimi miktarı gerçekten güvenli değildir.

9. Karaciğer riskimi anlamak için genetik test yaptırmaya değer mi?

Belirli bazı durumlar için genetik bir test çok bilgilendirici olabilir. Örneğin, irsi hemokromatoz, primer biliyer siroz veya kistik fibrozise bağlı karaciğer hastalığı gibi durumların aile öyküsü varsa, genetik testler belirli risk varyantlarını belirleyebilir. Bu bilgi, kişiselleştirilmiş izleme ve önleyici stratejilere rehberlik etmeye yardımcı olabilir, ancak her tür siroz için genel tarama henüz standart bir uygulama değildir.

10. Bazı insanlar neden PSC adı verilen nadir bir karaciğer hastalığına yakalanırken, diğerleri yakalanmaz?

Primer sklerozan kolanjit (PSC), bazı bireyleri daha yatkın hale getiren güçlü bir genetik bileşene sahiptir. GPR35 ve TCF4 genlerinde bulunanlar gibi spesifik genetik risk lokusları, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla tanımlanmıştır. Bu genler, bağışıklık tepkilerini ve karaciğer iltihabını etkileyerek, belirli bireylerin bu nadir otoimmün karaciğer hastalığını geliştirme olasılığını artırır.

---

Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.

Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Liu, J.Z., et al. “Dense Genotyping of Immune-Related Disease Regions Identifies Nine New Risk Loci for Primary Sclerosing Cholangitis.”Nature Genetics, vol. 45, 2013, pp. 670–675.

[2] Bartlett, J. R., et al. “Genetic Modifiers of Liver Disease in Cystic Fibrosis.”JAMA, vol. 302, 2009, pp. 1076–83.

[3] Stickel, F., et al. “Evaluation of genome-wide loci of iron metabolism in hereditary hemochromatosis identifies PCSK7 as a host risk factor of liver cirrhosis.” Human Molecular Genetics, vol. 23, 2014, pp. 3883–90.

[4] Kaplan, M. M., and M. E. Gershwin. “Primary Biliary Cirrhosis.” New England Journal of Medicine, vol. 353, 2005, pp. 1261–73.

[5] Ellinghaus, D., et al. “Genome-Wide Association Analysis in Primary Sclerosing Cholangitis and Ulcerative Colitis Identifies Risk Loci at GPR35 and TCF4.”Hepatology, vol. 58, 2013, pp. 1074–1083.

[6] Yamaguchi-Kabata, Y., Nakazono, K., Takahashi, A., Saito, S., Hosono, N., Kubo, M., Nakamura, Y., and Kamatani, N. “Japanese population structure, based on SNP genotypes from 7003 individuals compared to other ethnic groups: effects on population-based association studies.” Am. J. Hum. Genet., vol. 83, 2008, pp. 445–456.

[7] Lindor, K. D., et al. “Primary Biliary Cirrhosis.” Hepatology, vol. 50, 2009, pp. 291–.

[8] Hoffmann, T.J., Kvale, M.N., Hesselson, S.E., Zhan, Y., Aquino, C., Cao, Y., Cawley, S., Chung, E., Connell, S., Eshragh, J., et al. “Next generation genome-wide association tool: design and coverage of a high-throughput European-optimized SNP array.” Genomics, vol. 98, 2011, pp. 79–89.

[9] Nishida, N., Koike, A., Tajima, A., Ogasawara, Y., Ishibashi, Y., Uehara, Y., Inoue, I., and Tokunaga, K. “Evaluating the performance of Affymetrix SNP Array 6.0 platform with 400 Japanese individuals.” BMC Genomics, vol. 9, 2008, p. 431.

[10] Willer, C.J., Li, Y., and Abecasis, G.R. “METAL: fast and efficient meta-analysis of genomewide association scans.” Bioinformatics, vol. 26, 2010, pp. 2190–2191.

[11] Kawaguchi, T., et al. “Genetic Polymorphisms of the Human PNPLA3 Gene Are Strongly Associated with Severity of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.”

[12] Buch, S., et al. “A Genome-Wide Association Study Confirms PNPLA3 and Identifies TM6SF2 and MBOAT7 as Risk Loci for Alcohol-Related Cirrhosis.” J Hepatol.

[13] Valenti, L., et al. “PNPLA3 I148M Variant and Hepatocellular Carcinoma: A Common Genetic Variant for a Rare Disease.”Dig Liver Dis Off J Ital Soc Gastroen.

[14] Brunt, Elizabeth M., et al. “Classification of Histological Grade and Fibrosis Stage in Advanced NAFLD Cases.”

[15] NASH CRN (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases funded). “NAFLD Database Study.”

[16] Bedossa, P., and T. Poynard. “An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group.”Hepatology, vol. 24, 1996, pp. 289–93.

[17] The METAVIR Cooperative Study Group. “Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C.”Hepatology, vol. 20, 1994, pp. 15–20.

[18] Karlsen, Tom H., et al. “Extended Analysis of a Genome-Wide Association Study in Primary Sclerosing Cholangitis Detects Multiple Novel Risk Loci.” Journal of Hepatology, vol. 57, 2012, pp. 366–75.

[19] Stickel, F., et al. “Evaluation of Genome-Wide Loci of Iron Metabolism in Hereditary Hemochromatosis Identifies PCSK7 as a Host Risk Factor of Liver Cirrhosis.” Human Molecular Genetics.

[20] Hirschfield, Gideon M., et al. “Genome-Wide Association Study of Primary Biliary Cirrhosis: Independent Roles for HLA and Non-HLA Variants.” New England Journal of Medicine, vol. 360, 2009, pp. 2544–55.

[21] Hirschfield, Gideon M., et al. “Variants at IRF5-TNPO3, 17q12–21 and MMEL1 are associated with primary biliary cirrhosis.” Nature Genetics, vol. 42, 2010, pp. 655–57.

[22] Lucena, M., et al. “Gastroenterology.” Author manuscript; available in PMC, 2012 July 1.

[23] Singer, Jeffrey B., et al. “A genome-wide study identifies HLA alleles associated with lumiracoxib-related liver injury.” Nature Genetics, vol. 42, 2010, pp. 711–14.

[24] Spraggs, C. F., et al. “HLA-DQA1*02:01 Is a Major Risk Factor for Lapatinib-Induced Hepatotoxicity in Women With Advanced Breast Cancer.”Journal of Clinical Oncology, vol. 29, 2011, pp. 667–73.

[25] Hirata, K., et al. “Ticlopidine-induced hepatotoxicity is associated with specific human leukocyte antigen genomic subtypes in Japanese patients: a preliminary case-control study.” Pharmacogenomics Journal, vol. 8, 2008, pp. 29–33.

[26] Kindmark, Anders, et al. “Genome-wide pharmacogenetic investigation of a hepatic adverse event without clinical signs of immunopathology suggests an underlying immune pathogenesis.” Pharmacogenomics Journal, vol. 8, 2008, pp. 186–95.

[27] Selmi, Carlo, and M. Eric Gershwin. “The role of environmental factors in primary biliary cirrhosis.” Trends in Immunology, vol. 30, 2009, pp. 415–20.

[28] Osterreicher, C. H., et al. “Genomics of Liver Fibrosis and Cirrhosis.”Seminars in Liver Disease, vol. 27, 2007, pp. 28–43.

[29] Bataller, R., et al. “Genetic Polymorphisms and the Progression of Liver Fibrosis: A Critical Appraisal.”Hepatology, vol. 37, 2003, pp. 493–503.

[30] Selmi, C., et al. “Primary Biliary Cirrhosis in Monozygotic and Dizygotic Twins: Genetics, Epigenetics, and Environment.” Gastroenterology, vol. 127, 2004, pp. 485–492.

[31] Huang, H., et al. “Identification of Two Gene Variants Associated with Risk of Advanced Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C.”Gastroenterology, vol. 130, 2006, pp. 1679–87.

[32] Huang, H., et al. “A 7 Gene Signature Identifies the Risk of Developing Cirrhosis in Patients with Chronic Hepatitis C.”Hepatology, vol. 46, 2007, pp. 297–306.

[33] Nalpas, B., et al. “Interferon Gamma Receptor 2 Gene Variants Are Associated with Liver Fibrosis in Patients with Chronic Hepatitis C Infection.”Gut, vol. 59, 2010, pp. 1120–6.

[34] European Association for the Study of the Liver. “EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases.” Journal of Hepatology, vol. 51, 2009, pp. 237–67.

[35] Sampaziotis, F., et al. “Cholangiocytes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells for Disease Modeling and Drug Validation.”Nature Biotechnology, vol. 33, 2015, pp. 845–52.

[36] Cordell, H. J., et al. “International genome-wide meta-analysis identifies new primary biliary cirrhosis risk loci and targetable pathogenic pathways.” Nature Communications, 22 Sep. 2015.

[37] Fickert, P., et al. “A new xenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliary fibrosis.”American Journal of Pathology, vol. 171, 2007, pp. 525–36.

[38] Suppiah, V., et al. “IL28B, HLA-C, and KIR Variants Additively Predict Response to Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection in a European Cohort: A Cross-Sectional Study.”PLoS Medicine, vol. 8, no. 10, 2011, e1001092.