Serebral dejenerasyon
Serebral dejenerasyon, beyindeki nöronların ve bağlantılarının ilerleyici ve geri dönüşü olmayan kaybıyla karakterize edilen çok çeşitli nörolojik bozuklukları kapsar. Bu durumlar genellikle bilişsel işlevde, motor kontrolde veya diğer beyin yeteneklerinde kademeli bir düşüşe yol açarak bir bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler. Birçok formu yaşlanmayla ilişkili olsa da, bazıları orta yaşta ve hatta daha erken ortaya çıkabilir.
Biyolojik Temel Serebral dejenerasyonun temel biyolojik mekanizmaları genellikle beyin hücreleri içinde belirli proteinlerin yanlış katlanmasını ve birikmesini içerir, bu da hücresel işlev bozukluğuna ve nihayetinde nöron ölümüne yol açar. Örneğin, tau proteinlerinin birikimi, progresif supranükleer felç ve kortikobazal dejenerasyon gibi tauopatilerin bir özelliği olan nörofibriler yumaklar oluşturur [1]. Benzer şekilde, amiloid-beta proteinlerinin birikimi, Alzheimer hastalığının önemli bir özelliği olan plakların oluşumuna yol açabilir [2]. Bu patolojik protein agregatları, sinaptik iletim ve besin taşınımı dahil olmak üzere normal hücresel süreçleri bozar. Genetik faktörler, bir bireyin bu durumlara yatkınlığında kritik bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), serebral dejenerasyonun çeşitli formlarının gelişme riskine katkıda bulunan çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır. Örneğin, PTPRD lokusundakiler de dahil olmak üzere, spesifik genetik varyantlar nörofibriler yumaklara yatkınlıkla[1] ve beyin amiloid birikimiyle [3] ilişkilendirilmiştir. Araştırmalar ayrıca progresif supranükleer felç ve kortikobazal dejenerasyon gibi durumlar arasında paylaşılan risk varyantlarını da tanımlamış [4], ortak biyolojik yolları vurgulamıştır.
Klinik ÖnemSerebral dejenerasyonun klinik görünümü, etkilenen birincil beyin bölgelerine bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Yaygın semptomlar arasında ilerleyici hafıza kaybı, yürütücü işlev bozukluğu, dil güçlükleri, kişilik değişiklikleri ve titreme, rijidite veya denge sorunları gibi motor işlev bozuklukları yer alır. Serebral dejeneratif hastalıkların iyi bilinen örnekleri arasında Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, progresif supranükleer felç ve kortikobazal dejenerasyon bulunur. Bu durumlar kronik ve ilerleyicidir, genellikle ciddi engelliliğe ve uzun süreli bakım için derin bir ihtiyaca yol açar. Şu anda, terapötik yaklaşımlar öncelikle semptomları yönetmeye ve yaşam kalitesini iyileştirmeye odaklanmaktadır, çünkü altta yatan nörodejeneratif süreçleri durdurabilecek veya tersine çevirebilecek kesin tedaviler bulunmamaktadır.
Sosyal ÖnemSerebral dejenerasyon, özellikle dünya genelinde artan yaşam beklentisi ve yaşlanan nüfus göz önüne alındığında, önemli bir küresel halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Bu durumların artan prevalansı, sağlık sistemleri, ulusal ekonomiler ve etkilenen bireylerin aileleri ile bakıcıları üzerinde önemli bir yük oluşturmaktadır. Uzun süreli bakım ve destek hizmetlerine olan yoğun ihtiyaç, önemli toplumsal maliyetlere katkıda bulunur. Sonuç olarak, serebral dejenerasyona katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörleri anlamaya yönelik kapsamlı araştırma çabaları yürütülmektedir. Spesifik genetik belirteçleri tanımlamak ve biyolojik rollerini anlamak, bu zayıflatıcı durumların muazzam insani ve ekonomik yükünü nihayetinde hafifletebilecek erken tanı araçları, önleyici stratejiler ve yeni hastalık modifiye edici tedaviler geliştirmek için kritik öneme sahiptir.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Serebral dejenerasyonun genetik temellerini anlamak, mevcut araştırma metodolojilerinden ve bu durumların karmaşık doğasından kaynaklanan çeşitli sınırlamalara tabidir. Bu sınırlamalar; çalışma tasarımı kısıtlamalarını, fenotipik tanımlamanın zorluklarını ve henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olan karmaşık genetik mimariyi içermektedir.
Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Zorluklar”Serebral dejenerasyon araştırmaları, genellikle genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) kullanarak, bulguların sağlamlığını ve yorumlanmasını etkileyen doğal metodolojik ve istatistiksel zorluklarla karşılaşmaktadır. Önemli bir sınırlama, çalışmalar arasında, özellikle replikasyon kohortlarında, değişken istatistiksel güçtür; bu durum, başlangıçtaki keşiflerin yetersiz doğrulanmasına veya gerçek etki büyüklüklerinin hafife alınmasına yol açabilir[5]. Başlangıçtaki bulgular, keşif kohortları içindeki şans eseri istatistiksel dalgalanmalardan kaynaklanabilir; bu da güvenilirliği sağlamak için bağımsız ve yeterli güce sahip örneklemlerde titiz bir replikasyonu gerektirmektedir [5], [6]. Ayrıca, farklı genotipleme platformlarının kullanılması ve takip için çalışmaya özgü farklı ilişkilendirme analizleri, çalışmalar arasında heterojenite ve potansiyel yanlılıklar ortaya çıkararak, meta-analizleri ve doğrudan karşılaştırmaları karmaşık hale getirebilir [7].
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Sınırlamaları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Sınırlamaları”Serebral dejenerasyonun incelenmesi, önemli fenotipik heterojenite ve çeşitli ölçüm yaklaşımları nedeniyle karmaşık hale gelmekte olup, bu durum genetik ilişkilendirmelerin genellenebilirliğini etkileyebilir. Alzheimer hastalığı gibi durumlar, amiloid birikimi ve nörofibriler yumaklar dahil olmak üzere çeşitli nöropatolojik özelliklerle karakterizedir; bu özellikler genellikle PiB-PET görüntüleme veya beyin omurilik sıvısı biyobelirteç seviyeleri gibi farklı yöntemler kullanılarak değerlendirilir[3], [8], [2], [9], [1]. Benzer şekilde, yaşa bağlı makula dejenerasyonu, her biri potansiyel olarak kendine özgü genetik temellere sahip birden fazla alt tipi kapsar ve bu durum, evrensel olarak uygulanabilir genetik risk faktörlerini belirlemeyi zorlaştırmaktadır[5]. Belirli biyobelirteçlere veya bileşik ilerleme skorlarına güvenmek, değerli olsa da, dejenerasyonun karmaşık, çok yönlü doğasını tam olarak yansıtmayabilir ve potansiyel olarak genetik mimarisinin eksik anlaşılmasına yol açabilir [10].
Genetik Mimari ve Popülasyon Genellenebilirliği
Section titled “Genetik Mimari ve Popülasyon Genellenebilirliği”Genetik ilişkilendirmelerin belirlenmesinde önemli ilerlemelere rağmen, serebral dejenerasyonun altında yatan genetik mimarinin tamamı, özellikle farklı popülasyonlar arasındaki genellenebilirliği açısından büyük ölçüde karakterize edilmemiştir. Yaşa bağlı makula dejenerasyonu ve Alzheimer hastalığı ilerlemesi gibi durumlarla ilişkili yeni ve özgün loküslerin sürekli keşfi, hastalık kalıtsallığını tam olarak açıklamakta önemli bilgi boşluklarının devam ettiğini vurgulamaktadır[7], [11], [10]. Dahası, popülasyon tabakalanmasını düzeltmek için temel bileşenler analizi gibi yöntemler kullanılsa da, ağırlıklı olarak incelenen kohortlardan elde edilen genetik bulguların diğer köken gruplarına ne ölçüde genellenebileceği önemli bir husus olmaya devam etmektedir [12]. Pleiotropik etkiler ve ilişkili nöropatolojilerdeki kovaryans dahil olmak üzere, karmaşık genetik manzaranın anlaşılması, kapsamlı risk modelleri ve terapötik stratejiler geliştirmek için çok önemlidir [1], [6].
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, serebral dejenerasyona yatkınlığı modüle etmede önemli bir rol oynar; immün yanıtlardan hücresel düzenlemeye ve yapısal bütünlüğe kadar çeşitli biyolojik yolları etkiler. Bu varyantları anlamak, Alzheimer hastalığı ve diğer bilişsel gerileme biçimleri gibi durumların altında yatan karmaşık mekanizmaları çözmeye yardımcı olur.
CD70, aynı zamanda TNFSF14 olarak da bilinir, immün sistem düzenlemesi, özellikle T hücre aktivasyonu ve B hücre yanıtları için kritik bir ligandı kodlar. İmmün yolların disregülasyonu ve kronik nöroinflamasyon, Alzheimer hastalığı gibi serebral dejeneratif bozuklukların ilerlemesine önemli katkıda bulunan faktörler olarak giderek daha fazla tanınmaktadır[13]. Spesifik varyant rs553317108 ve nörodejenerasyon bağlamında CD70 aktivitesi üzerindeki doğrudan etkisi hala araştırılmakla birlikte, immün sinyalizasyondaki değişiklikler, bu tür durumların patolojisinde merkezi olan mikroglial fonksiyonu ve amiloid-beta klirensini etkileyebilir. Benzer şekilde, PKDCC (Protein Kinase D-interacting C-Kinase 1) hücresel sinyalizasyonda rol alır ve potansiyel olarak nöronal sağkalımı, plastisiteyi veya stres yanıtlarını etkileyebilir. rs80008997 ’in PKDCC fonksiyonunu nasıl değiştirebileceğini anlamak, beynin hücresel homeostazisini sürdürmedeki rolüne ışık tutabilir; burada bozulmalar patolojik proteinlerin birikmesine veya nöronal ölüme yol açabilir, ki bu da serebral amiloid birikimi çalışmalarında gözlemlenen bir özelliktir [8].
LINC02975, kromatin yeniden modellenmesi, transkripsiyon ve post-transkripsiyonel işleme dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla gen ifadesini düzenlediği bilinen uzun bir intergenik kodlayıcı olmayan RNA’dır (lncRNA). LncRNA’lar, nöral gelişim ve fonksiyonunda anahtar oyuncular olarak ortaya çıkmakta olup, disregülasyonları nöronal canlılığı, sinaptik fonksiyonu veya inflamasyonu etkileyerek nörodejeneratif hastalıklarda rol oynamaktadır [14]. Varyant rs181379436 ’nin LINC02975 ifadesi veya fonksiyonu üzerindeki spesifik etkisi ve dolayısıyla serebral dejenerasyon üzerindeki etkisi, beyin sağlığı için kritik olan değişmiş gen düzenleyici ağları içerecektir. Başka bir ilgi alanı, varyantrs551075790 ile RNU5E-4P ve KIAA2013’yi içerir. RNU5E-4P, RNA işlenmesinde potansiyel olarak rol oynayan küçük bir nükleer RNA psödogenidir; KIAA2013 ise kesin fonksiyonu hala aydınlatılmakta olan ancak hücresel taşıma veya sinyal yollarında yer alabilecek bir proteini kodlar. Bu genlerin ifadesini veya fonksiyonunu etkileyen genetik varyasyonlar, hücresel strese veya bozulmuş protein kalite kontrolüne katkıda bulunabilir; bunlar, diğer AD ile ilişkili genlerdeki yaygın varyantlarla ilişkili olanlar da dahil olmak üzere, çeşitli serebral dejenerasyon biçimlerinde sıklıkla gözlemlenen mekanizmalardır[15].
OTOG (otogelin) geni, öncelikli olarak iç kulağın gelişimi ve fonksiyonu için kritik bir proteini kodlar; özellikle işitme ve denge için temel olan tektorial membran ve otokonial membranların yapısal bir bileşenini oluşturur. Serebral dejenerasyonun birincil patolojisindeki doğrudan rolü iyi belirlenmemiş olsa da, işitme kaybı da dahil olmak üzere duyusal eksiklikler, bilişsel gerileme ve demans için potansiyel risk faktörleri veya erken göstergeler olarak giderek daha fazla kabul edilmektedir[8]. Varyant rs563889609 , OTOG ifadesini veya fonksiyonunu etkilerse, bu tür duyusal bozukluklara yol açabilir; bu da dolaylı olarak bilişsel gerilemeye katkıda bulunabilir veya beyin sağlığını da etkileyen daha geniş sistemik zayıflıkların bir göstergesi olabilir. Ayrıca, genetik çalışmalar sıklıkla pleiotropik etkilere sahip olabilecek veya diğer fonksiyonel olarak ilgili lokuslarla bağlantı dengesizliği içinde olabilecek, görünüşte ilgisiz genlerde varyantlar tanımlar; bu da serebral amiloid birikimi gibi durumların altında yatan karmaşık genetik mimariyi vurgular [3].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Serebral Dejenerasyonun Tanımı ve Temel Patolojileri
Section titled “Serebral Dejenerasyonun Tanımı ve Temel Patolojileri”Serebral dejenerasyon, beyindeki nöronların yapısının veya fonksiyonunun kademeli kaybı ile karakterize olan, bilişsel gerilemeye ve diğer nörolojik bozukluklara yol açan geniş bir ilerleyici nörolojik bozukluk kategorisini ifade eder. Başlıca örnekler arasında Alzheimer hastalığı (AH), Lewy Cisimcikli Demans (DLB) ve Kortikobazal Dejenerasyon (CBD) yer alır[1]. Farklı olsalar da, bu durumlar nörodejenerasyonun genel özelliğini paylaşır. Serebral dejenerasyonun önemli bir formu olan Alzheimer hastalığı, nöropatolojik olarak belirli protein agregatlarının varlığıyla tanımlanır: amiloid birikimi ve nörofibriler yumaklar[1]. “Mikroinfarkt patolojisi” kavramı da demansı ve bilişsel fonksiyonu etkileyen ilişkili bir özellik olarak kabul edilmektedir [1].
Sınıflandırma ve Nozolojik Sistemler
Section titled “Sınıflandırma ve Nozolojik Sistemler”Nörodejeneratif hastalıklar, tanı, tedavi ve araştırmayı kolaylaştırmak amacıyla farklı nozolojik sistemlere ayrılır. Örneğin, Alzheimer hastalığı yerleşik nöropatolojik değerlendirme kılavuzlarına sahiptir ve ilerleyişi, Alzheimer ile ilişkili nörofibriler patolojinin dağılımını ve yoğunluğunu detaylandıran Braak ve Braak evreleme sistemi gibi şiddet dereceleri kullanılarak sıklıkla sınıflandırılır[9]. Benzer şekilde, Lewy Cisimcikli Demans, klinik ve patolojik tanısı için belirli konsensüs kılavuzlarına göre sınıflandırılır[1]. Kortikobazal Dejenerasyon, progresif supranükleer felç gibi diğer nörodejeneratif durumlarla paylaştığı risk varyantlarını tanımlayan araştırmalarla birlikte, başka bir belirgin alt tipi temsil eder [4]. Bu sınıflandırma sistemleri, serebral dejenerasyonun farklı formlarını anlamak ve karşılaştırmak için standartlaştırılmış bir çerçeve sunar.
Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Tanı Kriterleri ve Ölçüm Yaklaşımları”Serebral dejenerasyonun tanısı ve karakterizasyonu; klinik kriterler, araştırma kriterleri ve objektif ölçüm yaklaşımlarının bir kombinasyonuna dayanır. Alzheimer hastalığı için, konsensüs önerileri postmortem tanısına rehberlik ederken, in vivo olarak amiloid birikimi, Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET gibi görüntüleme teknikleri kullanılarak kantitatif olarak değerlendirilen kritik bir biyobelirteçtir[9]. Serebral amiloid birikimi için başka bir operasyonel tanım, AV45 SUVR değerleri gibi kantitatif özellikler sağlayan florbetapir PET’i içerir [8]. Ayrıca, beyin omurilik sıvısı (CSF) Aβ1-42 düzeyleri, tanısal ve araştırma amaçları için önemli bir biyokimyasal biyobelirteç olarak hizmet eder [8]. Spesifik protein patolojilerinin ötesinde, serebral kan akımı gibi diğer parametreler, baziler ve karotis arterler gibi damarlardaki kesit alanı ve hızdan akış hızları hesaplanarak ölçülür ve beyin hacmi, gri ve beyaz maddeye segmentlere ayrılmış T1 görüntülerinden belirlenir [16]. Bu tür ölçümlerden elde edilen veriler, doğruluk ve istatistiksel geçerliliği sağlamak amacıyla, sıra normal dönüşümü ve aykırı değerlerin (örn. ortalamadan 3,5 standart sapmadan fazla) hariç tutulması dahil olmak üzere titiz bir işlemden geçer [16].
Belirtiler ve Semptomlar
Section titled “Belirtiler ve Semptomlar”Çeşitli nörodejeneratif durumları kapsayan geniş bir kategori olan serebral dejenerasyon, beyin yapısı ve işlevindeki ilerleyici değişiklikler ile karakterizedir. Bilişsel gerileme veya motor eksiklikler gibi doğrudan klinik semptomlar genellikle en belirgin belirtiler olsa da, araştırmalar dejeneratif süreçleri karakterize eden objektif biyobelirteçler ve nöropatolojik özellikler tanımlamaya odaklanmaktadır. Bu göstergeler, sunum modelleri, şiddet ve tanısal farklılaşma hakkında kritik bilgiler sunmaktadır.
Nörodejenerasyon Biyobelirteçleri
Section titled “Nörodejenerasyon Biyobelirteçleri”Spesifik moleküler belirteçlerin varlığı, serebral dejenerasyonu, özellikle Alzheimer hastalığı gibi durumlarda, tanımlama ve karakterize etmede önemli bir rol oynamaktadır. Ayırt edici bir nöropatolojik özellik olan beyin amiloid birikimi, Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET görüntüleme[3] aracılığıyla objektif olarak ölçülebilir. Bu görüntüleme yaklaşımı, amiloid plak yükünün kantitatif bir değerlendirmesini sağlayarak, kritik bir tanı aracı ve amiloid patolojisinin ilerlemesini izlemek için bir prognostik gösterge [17], [3] olarak işlev görür. Tespit edilen amiloid görüntüleme fenotipi, bireyler arası farklılık gösterebilir ve serebral dejenerasyonu olan bireyler arasında gözlemlenen fenotipik çeşitliliğe katkıda bulunur.
Diğer bir önemli biyobelirteç, beyin omurilik sıvısı (CSF) Aβ1-42 düzeylerinin değerlendirilmesini içerir [8]. BOS Aβ1-42’deki azalmalar, artmış beyin amiloid birikimi ile ilişkili iyi bilinen bir gösterge ve Alzheimer hastalığı için anahtar bir tanı belirtecidir[8]. Bu objektif ölçümler, serebral dejenerasyonun altyatan patolojik süreçleri hakkında değerli bilgiler sunarak, diğer durumlardan ayırıcı tanıda yardımcı olmakta ve klinik belirtilerin daha az belirgin olabileceği atipik prezentasyonlarda bile hastalık şiddetini anlamak için bir temel sağlamaktadır.
Nöropatolojik Özellikler ve İlişkili Bozukluklar
Section titled “Nöropatolojik Özellikler ve İlişkili Bozukluklar”Serebral dejenerasyon, Alzheimer hastalığı ve ilişkili demanslarda gözlemlenenler gibi belirgin nöropatolojik özelliklerle tanımlanan bir dizi durumu kapsar[9]. Nöropatolojik değerlendirme, dejenerasyonun kapsamı ve tipinin kesin tanısını ve karakterizasyonunu sağlar [3]. Bu özellikler, sıklıkla post-mortem doğrulanmakla birlikte, yaşam boyunca gözlemlenen klinik fenotipler ve şiddet aralıkları ile korelasyon gösterir; araştırmalar ayrıca bu patolojik özellikler arasındaki pleiotropiyi inceleyerek karmaşık ve örtüşen mekanizmalar düşündürmektedir [2].
Kortikobazal dejenerasyon gibi serebral dejenerasyonun belirli formları, sıklıkla spesifik nöropatolojik bulgularla bağlantılı olan benzersiz özellikler sergiler. Genetik çalışmalar, progresif supranükleer palsi ile paylaşılan kortikobazal dejenerasyon için risk varyantları tanımlamıştır [4]. Bu genetik örtüşme, bu farklı, ancak ilişkili, nörodejeneratif bozuklukların gelişiminde ortak yollar olduğunu düşündürmekte; fenotipik çeşitliliği anlamak ve bazı klinik veya patolojik özellikleri paylaşabilecek durumlar arasındaki ayırıcı tanıda yardımcı olmak için genetik bilgilerin önemini vurgulamaktadır.
Serebral Fizyolojik Değişiklikler
Section titled “Serebral Fizyolojik Değişiklikler”Yapısal ve moleküler belirteçlerin ötesinde, serebral dejenerasyon, beyin fizyolojisindeki değişiklikler, özellikle de serebral kan akışındaki değişiklikler aracılığıyla da kendini gösterebilir[16]. Doğrudan bir semptom olmasa da, serebral kan akışındaki değişiklikler, dejeneratif süreçlerde sıklıkla tehlikeye giren temel nöronal sağlığı ve metabolik talebi yansıtan objektif bir ölçüt olarak hizmet edebilir. Serebral kan akışının kalıtsallığı ve ilişkili genetik varyantlar üzerine yapılan araştırmalar, bu fizyolojik parametredeki bireyler arası farklılığı vurgulamaktadır; bu farklılık, serebral dejenerasyonun yatkınlığını ve ortaya çıkış modellerini etkileyebilir [16].
Serebral kan akışının ölçümü, çeşitli tanı araçları aracılığıyla yapılabilir ve bölgesel beyin fonksiyonu ile potansiyel risk altındaki alanlara dair bilgiler sunar. Bu fizyolojik değişiklikler, nörodejeneratif durumların ciddiyeti ve ilerlemesi ile korelasyon gösterebilir; daha belirgin nöropatolojik değişikliklerden önce gelebilecek veya bunlara eşlik edebilecek azalmış perfüzyon alanlarını vurgulayarak değerli tanısal önem sağlar. Serebral kan akışı değişkenliğinin modellerini anlamak, serebral dejenerasyonun çeşitli formlarını ayırt etmeye ve potansiyel prognostik göstergeleri belirlemeye de katkıda bulunabilir.
Serebral Dejenerasyonun Nedenleri
Section titled “Serebral Dejenerasyonun Nedenleri”Serebral dejenerasyon, genetik yatkınlıkların, spesifik moleküler patolojilerin ve genellikle yaşla birlikte ortaya çıkan çeşitli değiştirici faktörlerin bir araya gelmesiyle etkilenen karmaşık bir süreçtir. Araştırmalar, çeşitli nörodejeneratif durumların başlamasına ve ilerlemesine katkıda bulunan güçlü bir genetik bileşenin varlığını vurgulamaktadır.
Genetik Yatkınlık ve Kalıtımsallık
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Kalıtımsallık”Genetik faktörler, çok sayıda kalıtsal varyantın bireysel duyarlılığı artırmasıyla birlikte serebral dejenerasyonun temel etkenleridir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), kortikobazal dejenerasyon (CBD) ve progresif supranükleer palsi (PSP) gibi durumlar için belirli risk varyantları tanımlamış olup, bu tauopatiler arasında paylaşılan genetik yatkınlıkları göstermektedir [4]Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı (AD) için, MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 ve EPHA1 dahil olmak üzere lokuslardaki yaygın varyantlar ilişkili risk faktörleri olarak tanımlanmıştır[13] Örneğin, PTPRD lokusu, birkaç nörodejeneratif durumda bulunan karakteristik bir nöropatolojik belirteç olan nörofibriler yumaklara karşı duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir [1]
Çok sayıda genetik varyasyonun kümülatif etkisinden kaynaklanan poligenik risk, kompleks nörodejeneratif bozuklukların genel riskini ve ilerlemesini önemli ölçüde etkilemektedir. FRA10AC1 gibi kırılgan bölgelerdeki varyasyonlar ve 15q21 gibi diğer genomik bölgeler, AD patolojisi için kritik bir biyobelirteç olan beyin omurilik sıvısı Aβ1-42 düzeyleri ile ilişkilidir [17] Ayrıca, Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET görüntülemesi ile ölçülen beyin amiloid birikimine odaklanan genetik çalışmalar, kalıtsal faktörlerin beyindeki patolojik proteinlerin birikimini doğrudan nasıl etkilediğini vurgulayan belirli lokuslar tanımlamıştır [3]Bu bulgular toplu olarak, hem yaygın hem de potansiyel olarak daha nadir varyantların hastalık riskine ve seyrine katkıda bulunduğu serebral dejenerasyonun altında yatan karmaşık genetik mimariyi göstermektedir.
Nöropatolojik Belirleyiciler ve Moleküler Yollar
Section titled “Nöropatolojik Belirleyiciler ve Moleküler Yollar”Serebral dejenerasyon, temelde, genetik faktörlerden sıklıkla etkilenen altta yatan moleküler mekanizmalar tarafından yönlendirilen, spesifik patolojik proteinlerin birikimiyle karakterizedir. Örneğin, Alzheimer hastalığının önemli bir nöropatolojik belirleyicisi, amiloid-beta (Aβ) plaklarının birikimidir; genetik varyasyonlar beyindeki amiloid seviyelerini doğrudan etkileyerek hastalık ilerlemesine katkıda bulunur[3] Benzer şekilde, başlıca hiperfosforile tau proteininden oluşan nörofibriler yumakların oluşumu, progresif supranükleer felç (PSP) ve kortikobazal dejenerasyon (CBD) dahil olmak üzere birçok tauopatinin merkezindedir [1] Genetik analizler, belirli lokusların AD ile ilişkili birden fazla nöropatolojik özelliği etkilediği pleiotropiyi ortaya koymakta, bu da ortak veya etkileşimli moleküler yolların hastalığın çeşitli yönlerine katkıda bulunduğunu düşündürmektedir [2]
Örneğin, PTPRD lokusunun nörofibriler yumaklara yatkınlığı etkilediği gösterilmiş, böylece tau patolojisiyle doğrudan bir genetik bağlantı kurulmuştur [1] Ayrıca, Alzheimer hastalığının ilerleme skorunu etkileyen genetik varyantlar tanımlanmıştır; bu da kalıtsal faktörlerin patolojiyi sadece başlatmakla kalmayıp, aynı zamanda zaman içinde şiddetini ve klinik seyrini de modüle ettiğini göstermektedir [10] CBD ve PSP gibi durumlar arasındaki ortak genetik risk faktörleri, protein agregasyonu ve nöronal disfonksiyondaki ortak moleküler zayıflıkları daha da vurgulamakta olup, bunlar serebral dejenerasyonun farklı, ancak sıklıkla örtüşen formlarına katkıda bulunmaktadır [4]
Yaşa Bağlı ve Karmaşık Etiyolojiler
Section titled “Yaşa Bağlı ve Karmaşık Etiyolojiler”Yaş, geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı gibi durumların esas olarak yaşlı popülasyonlarda ortaya çıkmasıyla birlikte, birçok serebral dejenerasyon türü için baskın ve inkâr edilemez bir risk faktörüdür[13]Bu hastalıkların ilerleyici doğası, yaşam boyu kümülatif etkilerin bir bireyin genetik yatkınlıklarıyla etkileşerek ortaya çıkışlarında kritik bir rol oynadığını göstermektedir. Belirli çevresel faktörler tüm çalışmalarda ayrıntılı olarak ele alınmasa da, bu bozuklukların doğasında var olan karmaşık yapısı, genetik yatkınlıkların çeşitli çevresel etkiler ve yaşam tarzı seçimleriyle etkileşerek hastalığın başlangıcını ve ilerlemesini modüle ettiğini kuvvetle ima etmektedir.
Tek genlerin veya lokusların birden fazla nöropatolojik özelliği etkilediği pleyotropi kavramı, serebral dejenerasyonun altında yatan karmaşık biyolojik ağların önemini vurgulamaktadır [2]Örneğin, Alzheimer hastalığı için iyi bilinen bir genetik risk faktörü olan APOE geni, aynı zamanda serebral amiloid anjiyopatide de rol oynamakta ve tek bir genetik faktörün yaşa bağlı beyin patolojisinin birden fazla yönüne nasıl katkıda bulunabileceğini göstermektedir[1] Bu karmaşık etkileşimler, yaşlanmayla ilişkili ilerleyici fizyolojik değişikliklerle birleştiğinde, kalıtsal yatkınlık ve yaşam boyu maruziyetlerin birleşiminin bir bireyin risk profilini toplu olarak belirlediği serebral dejenerasyonun multifaktöriyel etiyolojisine katkıda bulunmaktadır.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Serebral dejenerasyon, beyindeki nöronların ve bağlantılarının geri dönüşümsüz kaybıyla karakterize, bilişsel gerilemeye ve fonksiyonel bozukluğa yol açan bir dizi ilerleyici bozukluğu kapsar. Bu durumlar genellikle, genetik yatkınlıklar, moleküler patolojiler, hücresel işlev bozuklukları ve geniş doku düzeyindeki değişiklikler arasındaki karmaşık etkileşimlerden kaynaklanan demanslar olarak kendini gösterir. Altta yatan biyolojik mekanizmaları anlamak, bu zayıflatıcı hastalıkların ilerlemesini ve potansiyel tedavi hedeflerini aydınlatmak için çok önemlidir.
Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Düzenleyici Ağlar”Genetik faktörler, bir bireyin serebral dejenerasyona yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamakta, çeşitli moleküler ve hücresel yolları etkilemektedir. Örneğin, MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 ve EPHA1gibi genlerin yakınındakiler de dahil olmak üzere, spesifik yaygın varyantlar geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilişkilendirilmiştir[8]. Bu genler bağışıklık yanıtları, endositoz ve hücre adezyonunda rol oynamakta, bu da genetik varyasyonların temel hücresel işlevleri ve nöronal sağlık için kritik olan düzenleyici ağları bozabileceğini düşündürmektedir. Dahası, farklı beyin bölgelerinde gen ekspresyonunun düzenlenmesindeki genetik değişkenlik gözlemlenmiştir [10]. Bu durum, gen aktivitesindeki ince değişikliklerin spesifik nöral popülasyonların duyarlılığına nasıl katkıda bulunabileceğini vurgulamaktadır. Örneğin, PTPRD lokusu, bazı nörodejeneratif hastalıkların önemli bir patolojik belirtisi olan nörofibriler yumaklara yatkınlıkla ilişkilendirilmiştir [1].
Moleküler Patolojiler: Amiloid ve Tau Agregasyonu
Section titled “Moleküler Patolojiler: Amiloid ve Tau Agregasyonu”Birçok serebral dejenerasyon formunda, özellikle Alzheimer hastalığında, merkezi bir özellik, spesifik proteinlerin anormal birikimini içerir. Amiloid beta (Aβ) peptidleri hücre dışı plaklar oluşturur ve bunların beyinde birikimi iyi belgelenmiş patolojik bir süreçtir[3], [17]. Beyin amiloid birikimi görüntüleme teknikleri ile ölçülebilir ve hastalık progresyonunun temel bir göstergesidir[3], [17]. Diğer kritik bir biyomolekül, normalde nöronlar içindeki mikrotübülleri stabilize eden tau proteinidir. Dejeneratif durumlarda, tau hiperfosforile olur ve hücre içinde nörofibriler yumaklar halinde birikir; bu, progresif supranükleer palsi ve kortikobazal dejenerasyon gibi tauopatilerin bir özelliğidir [4], [1]. Amiloid-beta ve tau patolojileri arasındaki etkileşim, apolipoprotein E (APOE) allellerinin varlığıyla birlikte, serebral amiloid anjiyopati gelişimini etkileyebilir ve beyin homeostazını daha da bozabilir[1].
Hücresel Disfonksiyon ve Metabolik Bozulma
Section titled “Hücresel Disfonksiyon ve Metabolik Bozulma”Hücresel düzeyde, serebral dejenerasyon, nöronal yaşayabilirliği ve işlevini bozan bir dizi işlev bozukluğu zinciri ile karakterizedir. Metabolik süreçler önemli ölçüde etkilenir ve mitokondriyal disfonksiyon, bozulmuş enerji üretimine ve artmış oksidatif strese yol açan belirgin bir özelliktir[17]. Bu hücresel stres, bilişsel işlev için gerekli olan iletişim ağlarını bozarak sinaptik hasara katkıda bulunabilir [17]. Apoptoz veya programlanmış hücre ölümü gibi hücresel işlevler de değişime uğrar ve belirli hücre tiplerinde artmış apoptoz gözlemlenir [17]. dynamin-related protein 1 (DRP1) gibi proteinler, mitokondriyal dinamiklerde kritiktir ve bunların düzensizliği, mitokondriyal disfonksiyonu şiddetlendirerek nörodejeneratif sürece katkıda bulunabilir [17]. Bu birbiriyle bağlantılı hücresel yetmezlikler, nöronların bütünlüğünü ve işlevselliğini tehlikeye atarak onların ilerleyici kaybına yol açar.
Doku Düzeyinde Dejenerasyon ve Nöropatolojik Belirleyici Bulgular
Section titled “Doku Düzeyinde Dejenerasyon ve Nöropatolojik Belirleyici Bulgular”Moleküler ve hücresel patolojilerin kümülatif etkisi, beyin dokuları ve belirli bölgeler genelinde yaygın dejenerasyon olarak kendini gösterir ve gözlemlenebilir nöropatolojik belirleyici bulgulara yol açar. Bellek için kritik olan entorinal korteks, Alzheimer hastalığında sıklıkla belirgin gen ekspresyon profilleri gösterir [17], bu da erken ve spesifik doku duyarlılığını işaret eder. Nöronal popülasyonların ve sinaptik bağlantıların ilerleyici kaybı, karmaşık nöral devreleri bozar ve bilişsel gerileme ile işlevsel bozukluğun klinik semptomlarına yol açar. Nöropatolojik değerlendirme, serebral dejenerasyonun spesifik formlarını tanılamak ve anlamak için amiloid plaklar ve nörofibriler yumaklar gibi bu karakteristik özelliklerin belirlenmesine dayanır[3]. Esas olarak beyni etkilemekle birlikte, bu süreçlerin sistemik sonuçları karmaşık olabilir ve bazı çalışmalar, retina gibi diğer organlarda gözlemlenen dejenerasyonda amiloid beta katılımı gibi ortak moleküler mekanizmalar olduğunu bile öne sürmektedir [10].
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Serebral dejenerasyon, nöronal disfonksiyon ve kaybına katkıda bulunan karmaşık moleküler yolakları ve düzenleyici mekanizmaları içerir. Genetik yatkınlıklar, protein metabolizmasındaki aksaklıklar, metabolik bozukluklar ve karmaşık hücresel sinyalizasyon disregülasyonu, bu durumların ilerlemesini birlikte tetikler. Bu yolakları anlamak, ana müdahale noktalarını ve potansiyel tedavi hedeflerini belirlemek için çok önemlidir.
Genetik Düzenleme ve Moleküler Duyarlılık
Section titled “Genetik Düzenleme ve Moleküler Duyarlılık”Genetik faktörler, serebral dejenerasyona duyarlılığı modüle etmede, gen düzenlemesini ve kritik proteinlerin ekspresyonunu etkileyerek önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), Alzheimer hastalığının bir ayırt edici özelliği olan beyin amiloid birikimi ile ilişkili spesifik risk varyantlarını tanımlamıştır [3]. Benzer şekilde, kortikobazal dejenerasyon ve progresif supranükleer palsi arasında paylaşılan risk varyantları bulunmuştur; bu da ortak altta yatan genetik yolaklara işaret etmektedir [4]. Ayrıca, PTPRD lokusu nörofibriler yumaklara duyarlılıkla ilişkilendirilmiştir; bu da bireyleri belirgin nöropatolojik özelliklere yatkın hale getirebilecek spesifik gen düzenleme olaylarını vurgulamaktadır [1]. Bu genetik içgörüler, DNA’daki varyasyonların yolak düzensizliğini nasıl başlatabileceğini veya hızlandırabileceğini, böylece beynin genel moleküler manzarasını etkilediğini vurgulamaktadır.
Protein Homeostazı ve Patolojik Agregasyon
Section titled “Protein Homeostazı ve Patolojik Agregasyon”Serebral dejenerasyonda merkezi bir mekanizma, protein homeostazının bozulmasını içerir ve bu da yanlış katlanmış ve agrege proteinlerin birikmesine yol açar. Beyin amiloid birikimi (Pittsburgh Bileşiği-B (PiB)-PET görüntüleme ile ölçülen) ve nörofibriler yumakların oluşumu gibi nöropatolojik özellikler, hastalık ilerlemesinin kritik göstergeleridir[3]. Post-translasyonel protein modifikasyonunun ve hücresel temizleme mekanizmalarının düzensizliği, bu proteinlerin nöronlar için toksik olan çözünmeyen plaklar ve yumaklar halinde agregasyonuna katkıda bulunur [2]. Alzheimer hastalığı olan hastaların trombositlerinde gözlemlenen artmış apoptoz, daha geniş bir hücresel stres yanıtını ve protein yükünü ile hücresel hasarı yönetmede kompanzatuar mekanizmaların yetersizliğini göstermektedir[17]. Bu süreçler, protein kalite kontrolünü restore etmeyi amaçlayan potansiyel terapötik hedefler sunarak, hastalıkla ilişkili temel mekanizmaları temsil etmektedir.
Metabolik Disregülasyon ve Biyoenerjetik Yetersizlik
Section titled “Metabolik Disregülasyon ve Biyoenerjetik Yetersizlik”Serebral dejenerasyon, sıklıkla metabolik yollardaki, özellikle de enerji metabolizması ve hücresel biyoenerjetik ile ilgili olanlardaki bozukluklar ile karakterizedir. Yeterli serebral kan akışını sürdürmek, oksijen ve besin maddelerini sağlamak için esastır ve çalışmalar, genel popülasyonda serebral kan akışının kalıtılabilirliğini ve genetik ilişkilerini araştırmıştır[16]. Metabolik düzenleme ve akı kontrolündeki değişiklikler, nöronal fonksiyonu ve sağkalımı bozarak enerji açıklarına yol açabilir. Sağlanan bağlamda spesifik enzimler ve metabolik kaskatlar detaylandırılmamış olsa da, verimli enerji metabolizması için temel gereklilik, disregülasyonunun nörodejeneratif durumların patogenezinde kritik bir faktör olduğunu düşündürmektedir. Metabolik dengeyi yeniden sağlamak ve hücresel enerji üretimini desteklemek, serebral dejenerasyonun ilerlemesiyle mücadele etmek için bir strateji oluşturabilir.
Yol Ağı Çapraz Etkileşimi ve Sistem Düzeyi Entegrasyon
Section titled “Yol Ağı Çapraz Etkileşimi ve Sistem Düzeyi Entegrasyon”Serebral dejenerasyon, tek bir yolun başarısızlığıyla değil, çoklu moleküler ağlar arasındaki karmaşık etkileşim ve çapraz konuşma ile tetiklenir. Reseptör aktivasyonu ve hücre içi kaskadları içeren sinyal yolları, nöronal iletişim ve sağkalım için kritiktir; düzensizlikleri yaygın etkilere sahip olabilir. Ağ etkileşimleri ve hiyerarşik düzenleme, Alzheimer hastalığında amiloid görüntüleme fenotipleriyle ilişkili modülleri tanımlamak için ağ destekli stratejiler kullanan çalışmalarda belirgindir[17]. Bu sistem düzeyi entegrasyon, bir yoldaki bozuklukların birbirine bağlı ağlar aracılığıyla nasıl yayılabileceğini ve yaygın nöroinflamasyon veya sinaptik disfonksiyon gibi hastalığın ortaya çıkan özelliklerine yol açtığını ortaya koymaktadır. Bu karmaşık ağ etkileşimlerini anlamak, izole bileşenler yerine hastalık ağı içindeki birden fazla düğümü hedefleyen tedaviler geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Serebral Dejenerasyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Serebral Dejenerasyon Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak serebral dejenerasyonun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Bazı insanlar neden erken yaşta hafıza sorunları yaşarken, diğerleri zihinsel olarak dinç kalır?
Section titled “1. Bazı insanlar neden erken yaşta hafıza sorunları yaşarken, diğerleri zihinsel olarak dinç kalır?”Genetik yapınız, hafıza sorunları geliştirip geliştirmeyeceğinizde ve ne zaman geliştireceğinizde önemli bir rol oynar. Yaşlanma birçok kişi için bir faktör olsa da, belirli genetik varyantlar bir bireyin yatkınlığını artırabilir ve bazı kişilerde durumların yaşamın daha erken dönemlerinde ortaya çıkmasına neden olabilirken, diğerleri bilişsel olarak dinç kalmaya devam edebilir.
2. Stres veya kötü beslenme beynimin dejenerasyonunu gerçekten hızlandırır mı?
Section titled “2. Stres veya kötü beslenme beynimin dejenerasyonunu gerçekten hızlandırır mı?”Araştırmalar, hem genetik hem de çevresel faktörlerin serebral dejenerasyona katkıda bulunduğunu göstermektedir. Makale stres veya beslenmeyi özel olarak detaylandırmasa da, kötü yaşam tarzı seçimleri genel hücresel sağlığı ve işlevini etkileyebilir ve normal beyin süreçlerini bozarak bu durumların ilerlemesini potansiyel olarak etkileyebilir.
3. Ellerim bazen titriyorsa, bu ciddi bir şeyin erken belirtisi midir?
Section titled “3. Ellerim bazen titriyorsa, bu ciddi bir şeyin erken belirtisi midir?”Titremeler, beyin dejenerasyonunun bir şekli olan Parkinson hastalığı gibi durumların bir belirtisi olabilir. Bu durumlar genellikle motor işlevlerde bozuklukları içerir. Eğer kalıcı veya endişe verici semptomlar yaşıyorsanız, doğru bir değerlendirme için her zaman bir doktora danışmak en iyisidir.
4. Büyük ebeveynimin hafıza sorunları vardı. Bu, bende de olacağı anlamına mı geliyor?
Section titled “4. Büyük ebeveynimin hafıza sorunları vardı. Bu, bende de olacağı anlamına mı geliyor?”Aile öyküsüne sahip olmak, genetik faktörler çok önemli bir rol oynadığı için yatkınlığınızı artırır. Ancak, bu durumu kesinlikle geliştireceğiniz anlamına gelmez. Birçok farklı genetik varyant riske katkıda bulunur ve bunların çevresel faktörlerle etkileşimi karmaşık ve her birey için benzersizdir.
5. Yapboz yapmak ve çok okumak beynimin gerilemesini önleyebilir mi?
Section titled “5. Yapboz yapmak ve çok okumak beynimin gerilemesini önleyebilir mi?”Zihni uyarıcı aktivitelere katılmak, beyin sağlığı için harikadır ve bilişsel rezerv oluşturarak semptomları yönetmeye yardımcı olabilir. Ancak, altta yatan nörodejeneratif süreçleri durdurabilecek veya tersine çevirebilecek kesin kürler veya tedaviler bulunmadığından, mevcut tedaviler öncelikli olarak semptomları yönetmeye ve yaşam kalitesini iyileştirmeye odaklanmaktadır.
6. Kardeşimle ben çok farklıyız; neden birimizde beyin sorunları ortaya çıkarken diğerinde çıkmayabilir?
Section titled “6. Kardeşimle ben çok farklıyız; neden birimizde beyin sorunları ortaya çıkarken diğerinde çıkmayabilir?”Aile içinde bile, bireysel genetik profiller farklılık gösterebilir. Siz ve kardeşiniz, riske katkıda bulunan genetik varyantların farklı kombinasyonlarına sahip olabilirsiniz. Ayrıca, çevresel faktörler ve yaşam tarzı seçimleri de genlerinizle etkileşime girerek, yakın akrabalar için bile farklı sonuçlara yol açar.
7. Beynimin dejenere olup olmayacağını görmek için şimdi yapabileceğim bir test var mı?
Section titled “7. Beynimin dejenere olup olmayacağını görmek için şimdi yapabileceğim bir test var mı?”Araştırmalar, spesifik genetik belirteçlerin tanımlanması ve beyindeki amiloid birikimi veya beyin omurilik sıvısındaki spesifik protein seviyeleri gibi biyobelirteçlerin kullanılması dahil olmak üzere erken tanı araçları üzerinde aktif olarak çalışmaktadır. Bunlar araştırma ve bazı klinik bağlamlarda kullanılsa da, gelecekteki dejenerasyon için tek, basit bir öngörücü test henüz genel halk için yaygın olarak mevcut değildir.
8. Ailemin etnik kökeni bu beyin sorunlarına yakalanma riskimi değiştirir mi?
Section titled “8. Ailemin etnik kökeni bu beyin sorunlarına yakalanma riskimi değiştirir mi?”Evet, değiştirebilir. Araştırmalardan elde edilen genetik bulgular sıklıkla belirli popülasyonlardan kaynaklanır ve serebral dejenerasyonun altında yatan genetik mimari çeşitli atasal gruplar arasında farklılık gösterebilir. Bu durum, belirli etnik kökenlerin benzersiz veya farklı genetik risk faktörlerine sahip olabileceği anlamına gelir.
9. Genlerimde varsa, onunla mücadele etmek için gerçekten yapabileceğim bir şey var mı?
Section titled “9. Genlerimde varsa, onunla mücadele etmek için gerçekten yapabileceğim bir şey var mı?”Genetik faktörler yatkınlığı etkilese de, hem genetik hem de çevresel faktörleri anlamaya yönelik kapsamlı araştırmalar yürütülmektedir. Temel süreçler başladığında bunları tersine çevirecek bir tedavi olmasa da, sağlıklı bir yaşam tarzı benimsemek genel beyin sağlığını destekleyebilir ve semptomların başlangıcını veya ilerlemesini potansiyel olarak etkileyebilir.
10. Doktorlar bu beyin problemlerini başladıklarında neden hemen çözemiyor?
Section titled “10. Doktorlar bu beyin problemlerini başladıklarında neden hemen çözemiyor?”Altta yatan mekanizmalar, beyin hücreleri içinde belirli proteinlerin yanlış katlanması ve birikmesi gibi karmaşık süreçleri içerir ve bu da ilerleyici ve geri döndürülemez nöron kaybına yol açar. Bu süreçler başladığında, mevcut tıp bilgisiyle durdurulmaları veya geri çevrilmeleri inanılmaz derecede zordur, bu yüzden tedaviler çoğunlukla semptomları yönetmeye odaklanır.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Chibnik, L. B. “Susceptibility to neurofibrillary tangles: role of the PTPRD locus and limited pleiotropy with other neuropathologies.” Mol Psychiatry, vol. 28, no. 3, 2018, pp. 1045-1053.
[2] Chung, J. “Genome-wide pleiotropy analysis of neuropathological traits related to Alzheimer’s disease.”Alzheimer’s Research & Therapy, 2018. PMID: 29458411.
[3] Yan, Q. “Genome-wide association study of brain amyloid deposition as measured by Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET imaging.” Mol Psychiatry, vol. 25, no. 5, 2020, pp. 1079-1090.
[4] Kouri, N. “Genome-wide association study of corticobasal degeneration identifies risk variants shared with progressive supranuclear palsy.” Nat Commun, vol. 6, 2015, p. 7247.
[5] Sobrin, L. “Heritability and genome-wide association study to assess genetic differences between advanced age-related macular degeneration subtypes.”Ophthalmology, 2012. PMID: 22705344.
[6] Wray, N. R. et al. “Statistical power to detect genetic (co)variance of complex traits using SNP data in unrelated samples.” PLoS Genetics, vol. 10, 2014, e1004269.
[7] Fritsche, Lars G., et al. “A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants.”Nat Genet, vol. 48, no. 2, 2016, pp. 134-143.
[8] Li, Q. S. “Variations in the FRA10AC1 Fragile Site and 15q21 Are Associated with Cerebrospinal Fluid Aβ1-42 Level.” PLoS One, 2015. PMID: 26252872.
[9] Beecham, G. W. “Genome-wide association meta-analysis of neuropathologic features of Alzheimer’s disease and related dementias.”PLoS Genetics, 2014. PMID: 25188341.
[10] Scelsi, M. A. “Genetic study of multimodal imaging Alzheimer’s disease progression score implicates novel loci.”Brain, 2018. PMID: 29860282.
[11] Scheetz, T. E. “A genome-wide association study for primary open angle glaucoma and macular degeneration reveals novel Loci.”PLoS One, 2013. PMID: 23536807.
[12] Price, A. L. et al. “Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide association studies.” Nature Genetics, vol. 38, no. 8, 2006, pp. 904–909. PMID: 16862161.
[13] Naj, Adam C. et al. “Common variants at MS4A4/MS4A6E, CD2AP, CD33 and EPHA1 are associated with late-onset Alzheimer’s disease.”Nature, vol. 487, no. 7408, 2012, pp. 443-448.
[14] Tan, L., et al. “Non-coding RNAs in Alzheimer’s disease.”Molecular neurobiology, 2013.
[15] Hollingworth, P., et al. “Common variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP are associated with Alzheimer’s disease.”
[16] Ikram, M Arfan et al. “Heritability and genome-wide associations studies of cerebral blood flow in the general population.” J Cereb Blood Flow Metab, vol. 38, no. 9, 2018, pp. 1598-1608.
[17] Li, J. “Genome-wide Network-assisted Association and Enrichment Study of Amyloid Imaging Phenotype in Alzheimer’s Disease.”Curr Alzheimer Res, vol. 18, no. 10, 2021, pp. 797-814.