Kanser
Kanser, anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesi ve yayılmasıyla karakterize bir grup hastalığı tanımlayan geniş bir terimdir. Bu hücreler çevre dokuları istila edebilir ve bazı durumlarda metastaz adı verilen bir süreçle vücudun uzak bölgelerine yayılabilir. Bu hücresel düzensizlik, hücre bölünmesi, farklılaşma ve programlanmış hücre ölümü gibi normal mekanizmaları bozan genetik değişikliklerden kaynaklanır.
Kanserin biyolojik temeli, çevresel etkilere, yaşam tarzı faktörlerine veya DNA replikasyonu sırasındaki rastgele hatalara bağlı olarak yaşam boyunca kalıtsal olabilen veya edinilebilen bu genetik değişikliklerde yatmaktadır. Genetik varyasyonlar, özellikle tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) üzerine yapılan araştırmalar, çeşitli kanser türlerine karşı artan yatkınlıkla ilişkili çok sayıda spesifik lokusu ortaya çıkarmıştır. Örneğin, 22q13 üzerindeki spesifik dizi varyantları ve 2p15 ile Xp11.22 üzerindeki yaygın dizi varyantları prostat kanseri riskiyle ilişkilendirilmiştir[1]. Birden fazla genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS), prostat kanseri için ek yatkınlık lokusları tanımlamıştır[2].
Benzer şekilde, akciğer kanseri yatkınlığı, hiç sigara içmeyenler de dahil olmak üzere, 5p15.33 [3] ve 6p21.33 [4] lokusları ile ilişkilendirilmiştir [5]. 15q24-25.1 üzerindeki yaygın dizi varyantlarının ailesel kümelenmesi de akciğer kanseri riskini etkilemektedir [6]. Meme kanseri için ise, diğerlerinin yanı sıra, 3p24 ve 17q23.2[7], 1p11.2 ve 14q24.1 (RAD51L1) [8] kromozomları üzerinde yatkınlık lokusları tanımlanmış, ayrıca GWAS aracılığıyla ek yeni lokuslar belirlenmiştir [9]. Diğer kanserler de genetik yatkınlıklar göstermektedir; kolorektal kanser için 11q23, 8q24 ve 18q21[10], pankreas kanseri için 13q22.1, 1q32.1 ve 5p15.33 [11], CDKN2B ve RTEL1 bölgelerinde yüksek dereceli gliom [12] ve mesane kanseri için 8q24 [13] üzerinde yatkınlık lokusları bulunmuştur.
Kanserin genetik temellerini anlamanın klinik önemi büyüktür; risk değerlendirmesini, erken teşhisi ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejilerinin geliştirilmesini etkilemektedir. Daha yüksek genetik yatkınlığı olan bireylerin belirlenmesi, hedefe yönelik tarama ve önleyici tedbirleri mümkün kılabilir. İleri genomik araştırmalar aracılığıyla bu yatkınlık lokuslarının sürekli keşfi, kanser etiyolojisinin daha kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına önemli ölçüde katkıda bulunmakta, bu da gelecekteki tanı araçlarına ve terapötik müdahalelere ışık tutabilir.
Kanser, dünya genelinde morbidite ve mortalitenin önde gelen nedenlerinden biri olarak büyük bir küresel halk sağlığı sorununu temsil etmektedir. Derin etkisi bireylere, ailelere ve sağlık sistemlerine uzanmakta, kapsamlı araştırma çabalarının, halk sağlığı kampanyalarının ve tıbbi bakımdaki sürekli ilerlemelerin gerekliliğini vurgulamaktadır. Kanser genetiği çalışmaları bu çabalarda hayati bir rol oynamakta, önleme ve yönetim stratejilerine dair kritik bilgiler sunmaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Kanser riskinin genetik temellerini genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) gibi büyük ölçekli ilişkilendirme çalışmaları aracılığıyla anlamak, bilimsel bilgiyi önemli ölçüde ileriye taşımıştır. Ancak, bu bulguların yorumlanması ve genellenebilirliği; başlıca metodolojik tasarımdan, popülasyon özelliklerinden ve kanser etiyolojisinin içsel karmaşıklığından kaynaklanan birkaç önemli sınırlamaya tabidir.
Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kanser için genetik ilişkilendirme çalışmaları, karmaşık hastalıklar için tipik olan, riski sadece küçük ölçüde artıran varyantları tespit etmek için sıklıkla olağanüstü büyük örneklem boyutları gerektirir. Sonuç olarak, yetersiz istatistiksel güce sahip çalışmalar, gerçek genetik katkıları belirlemede başarısız olabilir veya anlamlılığa ulaşan varyantlar için şişirilmiş etki büyüklükleri rapor edebilir. Bu nedenle, başlangıç bulgularını bağımsız kohortlarda replike etme süreci, ilişkileri doğrulamak ve sağlamlıklarını sağlamak, yanlış pozitif riskini azaltmak için çok önemlidir[4]. Replikasyondaki boşluklar veya ilişkileri doğrulayamama, bildirilen risk varyantlarına duyulan güveni sınırlayabilir. Dahası, yaygın olarak kullanılan p < 5 × 10^-8 gibi genom çapında analizlerde uygulanan katı istatistiksel eşikler, tüm genomda gerçekleştirilen çok sayıda istatistiksel testi düzeltmek için gereklidir [14]. Düşük yanlış pozitif oranını sürdürmek için gerekli olsa da, bu muhafazakar yaklaşım, kanser yatkınlığı üzerindeki gerçek, ancak mütevazı etkilere sahip varyantların istemeden gözden kaçmasına yol açabilir ve genetik riskin eksik bir resmine katkıda bulunabilir.
Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotipik Tanımlar
Section titled “Popülasyon Heterojenitesi ve Fenotipik Tanımlar”Genetik bulguların genellenebilirliği, çalışma popülasyonlarının kalıtsal makyajı tarafından sıklıkla kısıtlanır. Birçok büyük ölçekli kanser genetik çalışması, tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır; bu durum, tanımlanan risk lokuslarının diğer atasal geçmişlere sahip bireylere doğrudan uygulanabilirliğini sınırlayabilir[13]. Farklı popülasyonlardaki allel frekansları ve bağlantı dengesizliği paternlerindeki farklılıklar, genetik olarak farklı gruplar arasında ortak göreceli riskler varsayılırsa, farklı risk tahminlerine veya hatta gözden kaçan ilişkilendirmelere yol açabilir. Popülasyon farklılıklarının ötesinde, kanser fenotiplerinin geniş sınıflandırması da bir sınırlama oluşturabilir. Kanser heterojen bir hastalıktır ve farklı alt tipleri tek bir tanısal etiket altında gruplamak, belirli tümör özellikleriyle, moleküler profillerle veya hastalık evreleriyle ilgili spesifik genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir. Farklı araştırma kohortlarında tutarsız fenotipleme veya değişen tanısal kriterler, genetik yatkınlık bulgularının meta-analizini ve yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirebilir.
Karmaşık Etiyoloji ve Dikkate Alınamayan Faktörler
Section titled “Karmaşık Etiyoloji ve Dikkate Alınamayan Faktörler”Kanserin gelişimi; genetik yatkınlıklar, çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı seçimleri arasında karmaşık bir etkileşimi içeren çok faktörlü bir süreçtir. Birçok genetik ilişkilendirme çalışmasının önemli bir sınırlaması, bu karmaşık çevresel karıştırıcı faktörleri veya gen-çevre etkileşimlerini tam olarak yakalayamamaları veya yeterince ayarlayamamalarıdır. Bu tür etkileşimler, kanser riski üzerindeki genetik etkileri önemli ölçüde değiştirebilir ve bunların ihmal edilmesi, hastalığın nedenselliği hakkında eksik bir anlayışa yol açabilir. Yaygın genetik varyantların tanımlanmasında önemli başarılara rağmen, birçok kanser için kalıtım derecesinin önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır; bu durum “eksik kalıtım derecesi” olarak adlandırılan bir fenomendir. Bu durum, genetik riskin büyük bir kısmının, mevcut GWAS metodolojileriyle kolayca tespit edilemeyen daha az yaygın varyantlara, yapısal varyasyonlara veya karmaşık epistatik etkileşimlere atfedilebilir olabileceğini düşündürmektedir. Dahası, genetik varyantlar tanımlansa bile, bunların kanser duyarlılığını etkilemek için gen ekspresyonunu, protein fonksiyonunu veya hücresel yolları nasıl etkilediği gibi kesin fonksiyonel mekanizmaları, tam olarak aydınlatılması için çoğunlukla kapsamlı ileri araştırmalar gerektirir. Örneğin, regülatör varyasyonlar, gen ekspresyonunu hücre tipine bağlı bir şekilde etkileyebilir; bu da risk hakkında kapsamlı bir anlayış için gerekli olan karmaşık biyolojik bağlamın altını çizmektedir[15]; [5]. Kalan bu bilgi boşlukları, genomik verileri ayrıntılı çevresel maruziyetler ve fonksiyonel çalışmalarla birleştiren entegre araştırma yaklaşımlarına duyulan ihtiyacın altını çizmektedir.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, gen fonksiyonunu veya regülasyonunu ince bir şekilde değiştirerek, bireyin kanser de dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara yatkınlığını etkilemede kritik bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), karmaşık özellikler ve hastalık riski ile ilişkili çok sayıda tek nükleotid polimorfizmi (SNP) tanımlamıştır.
Gen çölü olarak da adlandırılan 8q24 kromozomal bölgesi, birden fazla kanser riskinin artmasıyla ilişkili çeşitli varyantları barındırır. Örneğin, CASC8 (Cancer Susceptibility Candidate 8), CCAT2 (Colon Cancer Associated Transcript 2), POU5F1B (POU Class 5 Homeobox 1B) ve PCAT1 (Prostate Cancer Associated Transcript 1) gibi genlerin yakınında bulunanrs6983267 varyantı, kolorektal, prostat ve yumurtalık kanserlerine yatkınlıkla önemli ölçüde ilişkilidir [10]. Bu bölge, prostat kanseri için iyi bilinen bir risk lokusudur[2]ve ayrıca meme kanseri[16]ve kolorektal kanser[17] için bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır. Kodlamayan RNA’lar da dahil olmak üzere bu bölgedeki genlerin, potansiyel olarak birçok kanserde anahtar bir sürücü olan MYC onkogenini düzenleyerek hücresel proliferasyon ve farklılaşmayı etkilediği düşünülmektedir.
HNF1B (Hepatocyte Nuclear Factor 1 Beta) genindeki rs11263763 , rs62073542 ve rs17138476 gibi varyantlar, farklı sağlık sonuçlarıyla ilişkilidir. TCF2 olarak da bilinen HNF1B, pankreas, böbrek ve karaciğer dahil olmak üzere çeşitli organların gelişimi için gerekli bir transkripsiyon faktörüdür ve glikoz metabolizmasında rol oynar.HNF1B’deki spesifik varyantların, prostat kanseri riskini artırırken aynı zamanda tip 2 diyabete karşı koruma sağladığı gösterilmiştir[2]. Araştırmalar, 17q12 kromozomundaki HNF1Bgeni içinde prostat kanseri riski ile ilişkili en az iki bağımsız lokus bulunduğunu göstermektedir[1]. Bu bulgular, tek bir genin görünüşte birbiriyle ilgisiz birden fazla özelliği etkileyebildiği genetik varyantların pleiotropik etkilerini vurgulamaktadır.
Diğer varyantlar, metabolik süreçleri ve hücre sinyal yollarını etkileyerek kanser riskini dolaylı olarak etkileyebilir.HERPUD1(Homocysteine-inducible endoplasmic reticulum protein with ubiquitin-like domain 1) veCETP(Cholesteryl Ester Transfer Protein) yakınındakirs247617 varyantı, sırasıyla endoplazmik retikulum stres yanıtlarını ve lipid metabolizmasını etkileyebilir. Benzer şekilde, GCKR(Glucokinase Regulator) içindekirs780094 , glikoz ve lipid regülasyonunda rol oynar ve bu metabolik yolların disregülasyonu, kanser progresyonuna bilinen bir katkıda bulunucudur. Hücre adezyonu ve Wnt sinyalizasyonunda rol oynayan bir gen olanCELSR2 (Cadherin EGF LAG Seven-pass G-type Receptor 2) içindeki rs629301 varyantı, çeşitli malignitelerde sıklıkla değişen hücresel iletişimi ve büyüme kontrolünü etkileyebilir [14]. Ayrıca, lipid yıkımında anahtar bir enzim olan LPL(Lipoprotein Lipase) yakınındakirs765547 , kanserle ilgili metabolik değişimlere de katkıda bulunabilir [16].
İmmün fonksiyon ve hücre döngüsü regülasyonu ile ilişkili varyantlar da kanser için çıkarımlar taşımaktadır. İmmün hücre gelişimi ve fonksiyonu için kritik bir transkripsiyon faktörü olanIRF4 (Interferon Regulatory Factor 4) içindeki rs12203592 varyantı, vücudun kanserli hücrelere karşı immün sürveyansını etkileyebilir. IRF4, lenfoid malignitelerde ve melanomda rol oynar; burada disregülasyonu tümör büyümesini teşvik edebilir. Hücre proliferasyonu ve sağkalımında rol oynayan bir protein olan ZPR1 (Zinc Finger Protein 1) içindeki rs964184 varyantı, hücre döngüsü progresyonunu ve dolayısıyla tümör gelişimini etkileyebilir. Daha az doğrudan olsa da, THEMIS3P ve AKR1B1P6 arasındaki intergenik bölgedeki rs8082812 gibi varyantlar, yakındaki genler üzerinde düzenleyici etkiler gösterebilir. HLA (Human Leukocyte Antigen) bölgesi, HLA-DRB1 ve HLA-DQA1 içindeki rs73728618 , rs9270747 ve rs535777 gibi varyantları kapsayarak, immün tanıma ve yanıtta merkezidir. İmmün sistem kanser hücrelerini tespit etme ve ortadan kaldırmada kritik bir rol oynadığından, HLA genlerindeki varyasyonlar bir bireyin kansere yatkınlığını ve immünoterapiye yanıtını etkileyebilir[18]. Bu çeşitli genetik belirteçler, kanser yatkınlığının karmaşık tablosuna toplu olarak katkıda bulunur[11].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”Kanseri Tanımlamak: Temel Kavramlar ve Terminoloji
Section titled “Kanseri Tanımlamak: Temel Kavramlar ve Terminoloji”Kanser, anormal hücrelerin kontrolsüz büyümesi ve yayılması ile karakterize karmaşık bir hastalık grubudur. Spesifik klinik tanımlar kanser tipine göre farklılık gösterse de, temel kavramsal çerçeve tümör oluşumuna ve potansiyel metastaza yol açan hücresel disregülasyonu içerir. Onkolojideki temel terimler arasında “yatkınlık lokusları,” “risk allelleri” ve “sekans varyantları” bulunur; bunlar, hastalığın gelişme olasılığının artmasıyla ilişkili spesifik genetik bölgeleri veya varyasyonları ifade eder. Benzer şekilde, 15q24-25.1 ve 5p15.33’teki spesifik genetik bölgeler akciğer kanseri için yatkınlık lokusları olarak tanınmaktadır ve farklı kanser tipleri arasındaki genetik çeşitliliği göstermektedir[6]. Bu genetik profiller, belirli maligniteleri geliştirmeye yönelik yüksek kalıtsal yatkınlığı olan bireyleri belirleyerek prognostik göstergeler sunan kritik uyarı işaretleri olarak hizmet eder.
Bu genetik işaretlerin tanısal önemi, risk tabakalandırmasına bilgi sağlamaları ve hedefe yönelik önleyici veya erken teşhis stratejilerine rehberlik etme yeteneklerinde yatmaktadır. Örneğin, kolorektal kanser (örneğin, 11q23, 8q24, 18q21) ve pankreas kanseri (örneğin, 13q22.1, 1q32.1, 5p15.33 ve ABO lokus varyantları) için yatkınlık lokuslarının tanımlanması, semptom başlangıcından önce bile klinik korelasyonların kurulmasına olanak tanır[17]. Bu bilgi, genetik yatkınlığı olan bireyleri genel popülasyondan ayırt ederek ayırıcı tanıya katkıda bulunur ve böylece daha kişiselleştirilmiş kanser takip planlarına yardımcı olur.
Risk Değerlendirmesi için Moleküler Ölçüm Yaklaşımları
Section titled “Risk Değerlendirmesi için Moleküler Ölçüm Yaklaşımları”Kanser yatkınlığının değerlendirilmesi öncelikli olarak moleküler ölçüm yaklaşımlarına, özellikle de genom çapında ilişkilendirme çalışmalarına (GWAS) dayanmaktadır. Bu tanı araçları, hastalık riskiyle ilişkili genetik varyantları objektif olarak tanımlamak için insan genomundaki milyonlarca tek nükleotid polimorfizmini (SNP) sistematik olarak tarar[14]. İlişkilendirmenin objektif ölçütleri, genom çapında anlamlılığı ve yatkınlık lokuslarının sağlam bir şekilde tanımlanmasını sağlamak amacıyla, tipik olarak 5 × 10^-8’den küçük bir p-değeri gibi katı istatistiksel eşiklerle tanımlanır [14].
Daha fazla moleküler bilgi, spesifik genetik varyantların gen ekspresyonunu hücre tipi bağımlı bir şekilde nasıl etkilediğini ölçen ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL) analizi yoluyla elde edilir [5]. Bu, yatkınlık lokuslarının fonksiyonel sonuçları hakkında daha ayrıntılı bir anlayış sağlar. Genotipleme kalite metriği, bu çalışmaların önemli bir yönüdür ve tanımlanan risk varyantlarının tanısal değerini doğrulamak için temel olan ölçülen genetik bilginin doğruluğunu ve güvenilirliğini sağlar [16].
Genetik Yatkınlıkta Heterojenite ve Değişkenlik
Section titled “Genetik Yatkınlıkta Heterojenite ve Değişkenlik”Kanser yatkınlığı, bireyler arası önemli farklılıklar ve fenotipik çeşitlilik gösterir; bu durum, farklı kanser tipleriyle ilişkili belirgin genetik lokusların keşfinde yansımaktadır. Örneğin, farklı genetik varyantlar prostat kanseri, akciğer kanseri, meme kanseri, kolorektal kanser, pankreas kanseri ve idrar kesesi kanseri için risk oluşturur ve her bir malignitenin kendine özgü genetik mimarisini vurgulamaktadır[1]. Bu heterojenite, meme kanserinde görüldüğü gibi, birden fazla yeni yatkınlık lokusunun tanımlanabileceği belirli kanser tipleri içinde de devam eder; bu da genetik yatkınlığın karmaşık ve multifaktöriyel doğasını ön plana çıkarır[7].
Yaşa bağlı değişiklikler ve cinsiyet farklılıkları, kanser sunumu ve yatkınlığındaki değişkenliğe katkıda bulunur; bu durum, prostat ve meme kanseri gibi cinsiyete özgü kanserlere odaklanan çalışmalarla örtük olarak kabul edilmektedir[1]. Akciğer kanseri için bulunanlar gibi yaygın dizi varyantlarının ailesel kümelenmesi kavramı, popülasyonlar ve aileler arasında değişen kalıtsal yatkınlık modellerine de işaret etmektedir [6]. Bu çeşitlilik, yatkınlığın tüm spektrumunu yakalamak ve prognostik göstergeleri iyileştirmek için kapsamlı genetik profillemeyi gerektirmektedir.
Kanser, normal hücre büyümesini ve düzenlemesini bozan genetik faktörler ve hücresel mekanizmaların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Kesin etiyoloji farklı kanser tipleri arasında büyük ölçüde değişebilse de, temel bir anlayış, proliferasyon, farklılaşma ve apoptozu kontrol eden hücresel makinelerdeki değişiklikleri içerir.
Genetik Yatkınlık ve Duyarlılık
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Duyarlılık”Kalıtsal genetik varyasyonlar, bir bireyin kansere karşı duyarlılığında önemli bir rol oynamaktadır. Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS), çeşitli kanserler için artan riskle ilişkili çok sayıda yaygın genetik varyantı, genellikle tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP’ler), tanımlamıştır. Bu varyantlar tek başına genellikle küçük etkiler gösterir, ancak kolektif varlıkları, genel kanser olasılığını etkileyen poligenik bir risk profiline katkıda bulunabilir[5]. Örneğin, prostat kanseri için 22q13 kromozomu ve diğer bölgelerde, akciğer kanseri için 5p15.33’te, meme kanseri için 3p24, 17q23.2, 1p11.2 ve 14q24.1’de, kolorektal kanser için 11q23, 8q24 ve 18q21’de, pankreas kanseri için 13q22.1, 1q32.1, 5p15.33 ve ABO lokusu içinde, ve üriner mesane kanseri içinPSCA genindeki genetik varyasyon aracılığıyla spesifik yatkınlık lokusları tanımlanmıştır [1]. Bu kalıtsal yatkınlıklar, kanser riskinin genetik temelini vurgulamaktadır.
Genetik Düzenleme ve Hücresel Mekanizmalar
Section titled “Genetik Düzenleme ve Hücresel Mekanizmalar”Riskle ilişkili genetik varyantların sadece varlığının ötesinde, bu varyasyonların gen ekspresyonunu ve hücresel fonksiyonu nasıl etkilediği, kanser gelişimini anlamak için kritik öneme sahiptir. Yaygın düzenleyici varyasyonlar, gen ekspresyonunu hücre tipine bağlı bir şekilde etkileyebilir[5]. Bu mekanizma, genetik farklılıkların hücre büyümesi, bölünme, DNA onarımı veya programlı hücre ölümü için gerekli proteinlerin miktarını veya aktivitesini değiştirebileceğini düşündürmektedir. Bu tür bozulmalar, hatta hafif olanlar bile, kontrolsüz hücre çoğalmasına, bozulmuş DNA hasar yanıtına veya apoptoza dirence yol açabilir; bunların hepsi kanser ilerlemesinin temel özellikleridir. Birden fazla gen arasındaki karmaşık etkileşim veya gen-gen etkileşimleri, bu temel hücresel süreçleri toplu olarak etkileyerek bir bireyin genel kanser riskini daha da değiştirebilir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kanser, kontrolsüz hücre büyümesi ve vücudun diğer bölgelerine yayılma potansiyeli ile karakterize edilen karmaşık bir hastalıktır. Gelişimi, genetik yatkınlıklar ve çevresel faktörlerin birleşimiyle etkilenir. Araştırmalar, kanserin çok yönlü doğasına dair sürekli olarak yeni bilgiler ortaya koyduğundan, temel biyolojik mekanizmaları anlamak önleme, teşhis ve tedavi için kritik öneme sahiptir.
Kanser Gelişiminin Genetik Temelleri
Section titled “Kanser Gelişiminin Genetik Temelleri”Çeşitli kanserlere yatkınlık, belirli gen işlevlerini ve düzenleyici elementleri içeren genetik mekanizmalar tarafından önemli ölçüde şekillendirilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bir bireyin kanser geliştirme riskini artıran, genellikle yatkınlık lokusları olarak adlandırılan çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır. Örneğin, kromozom 22q13’teki belirli dizi varyantları prostat kanseri riski ile ilişkilidir[1], başka çalışmalar ise prostat kanseri yatkınlığı ile bağlantılı dört ek varyant tanımlamıştır[2]. Benzer şekilde, meme kanseri için yeni yatkınlık lokusları kromozom 3p24 ve 17q23.2 üzerinde keşfedilmiştir[7], daha ileri araştırmalar ise bu tür beş yeni lokus daha tanımlamıştır [9], [16].
Bu genetik varyasyonlar, yaygın düzenleyici varyasyonların gen ekspresyonunu hücre tipi bağımlı bir şekilde etkilediği gen ekspresyonu desenlerini etkileyebilir [5]. Bu, kodlamayan bölgelerdeki değişikliklerin veya belirli gen allellerinin, hücresel düzenlemede rol oynayan kritik proteinlerin, enzimlerin veya diğer anahtar biyomoleküllerin miktarını veya aktivitesini değiştirebileceğini ima eder. Kolorektal kanser için, 11q23 üzerinde yatkınlık lokusları tanımlanmıştır; risk lokusları ayrıca 8q24 ve 18q21’de de doğrulanmış[17], ve meta-analiz yoluyla dört yeni yatkınlık lokusu keşfedilmiştir [10]. Bu bulgular, kanser yatkınlığının altında yatan multifaktöriyel genetik mimariyi vurgulamaktadır; burada birden fazla farklı genetik varyasyon, bir bireyin genel riskine toplu olarak katkıda bulunur.
Karsinogenezde Moleküler ve Hücresel Yollar
Section titled “Karsinogenezde Moleküler ve Hücresel Yollar”Kesin moleküler ve hücresel yollar genellikle karmaşık ve bağlama bağlı olsa da, genetik yatkınlık lokuslarının tanımlanması, düzenleyici ağlarda ve temel hücresel işlevlerdeki bozulmalara işaret etmektedir. 5p15.33 gibi lokuslardaki genetik varyantlar, akciğer kanseri yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir [3], [11], [19], [5], bu bölgelerdeki genlerin normal hücresel proliferasyon, diferansiyasyon veya programlı hücre ölümünün sürdürülmesinde rol oynadığını düşündürmektedir. Yaygın genetik varyasyonun akciğer kanseri riski üzerindeki etkisi, özellikle hiç sigara içmeyenlerde genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının odak noktası olmuştur [5], bu varyasyonların dış kanserojen maruziyeti olmaksızın bile hücresel süreçleri değiştirebileceğini göstermektedir.
Dahası, ABO lokusundaki pankreas kanserine yatkınlıkla ilişkili varyantların tanımlanması [20], kan grubu antijenleri gibi hücre yüzeyi moleküllerinin veya ilgili yolların hastalık mekanizmalarında rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu biyomoleküller, hücreden-hücreye tanıma ve sinyalizasyon için kritik öneme sahiptir ve işlevlerinin değişmesi pankreastaki normal homeostatik süreçleri bozabilir. Bu tür bozulmalar, kanserin karakteristik özelliği olan kontrolsüz hücresel işlevlere yol açabilir, ancak genetik varyasyondan hastalık belirtisine kadar olan olayların spesifik zinciri, farklı kanser türleri ve etkilenen dokular arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir.
Organa Özgü Duyarlılık ve Patofizyoloji
Section titled “Organa Özgü Duyarlılık ve Patofizyoloji”Kanser, her biri kendine özgü organa özgü etkilere ve patofizyolojik süreçlere sahip, ancak hepsi kontrolsüz hücre büyümesinin ortak özelliğini taşıyan çeşitli bir hastalık grubu olarak kendini gösterir. Genetik duyarlılık, hangi organların öncelikli olarak etkilendiğini belirlemede önemli bir rol oynar. Örneğin, belirli genetik varyantlar prostat kanseri riskinin artmasıyla ilişkilidir[1], [2], bu da prostat dokusunun malign transformasyona yatkınlığını gösterir. Benzer şekilde, farklı genetik lokuslar meme kanseri[7], [9], [16], kolorektal kanser[10], [17] ve pankreas kanseri [11], [20] ile ilişkilidir ve dokuya özgü duyarlılıkları vurgular.
4p16.3 bölgesinde üriner mesane kanserine duyarlılık kazandıran bir sekans varyantının tanımlanması [13], bu organa özgü genetik riski daha da vurgulamaktadır. Bu bulgular, genetik yatkınlık ile farklı organların kendine özgü hücresel ortamı ve homeostatik gereksinimleri arasındaki etkileşimin belirli kanser türlerinin gelişimine yol açabileceğini düşündürmektedir. Bu durum, genetik varyasyonların belirli dokuların fizyolojik bağlamına özel olarak uyarlanmış hastalık mekanizmalarına nasıl katkıda bulunabileceğini ve bunun da insan vücudunda geniş bir kanser belirtileri yelpazesine yol açtığını vurgulamaktadır.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Gen Ekspresyonunun Genetik Modülatörleri
Section titled “Gen Ekspresyonunun Genetik Modülatörleri”Kanserin başlangıcı ve ilerlemesi, gen regülasyonunu etkileyen genetik varyasyonlardan temel olarak etkilenir. Araştırmalar, yaygın düzenleyici varyasyonların gen ekspresyonunu hücre tipine bağlı bir şekilde önemli ölçüde değiştirebildiğini, bunun da normal hücresel fonksiyon için kritik olan proteinlerin miktarını ve aktivitesini etkilediğini göstermektedir [5]. Gen ekspresyonunun bu modülasyonu, hücresel süreçlerin hassas dengesini bozarak, kontrolsüz büyüme ve çoğalma için uygun bir ortama yol açabilir. Bu tür genetik etkiler, kalıtsal yatkınlığın kanser riskine katkıda bulunduğu birincil bir mekanizmayı temsil etmektedir.
Kanser Gelişimiyle İlişkili Kromozomal Lokuslar
Section titled “Kanser Gelişimiyle İlişkili Kromozomal Lokuslar”Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik varyantların çeşitli kanser türlerine karşı artan yatkınlık sağladığı çok sayıda spesifik kromozomal bölge tanımlamıştır. Örneğin, 22q13 kromozomundaki varyantlar prostat kanseri riski ile ilişkilendirilirken, 3p24, 17q23.2 ve 6q25.1 üzerindeki farklı lokuslar meme kanseri yatkınlığı ile ilişkilendirilmiştir[1]. Benzer şekilde, kolorektal kanser riski varyantları 11q23, 8q24 ve 18q21 üzerinde bulunmuş, akciğer kanseri yatkınlığı ise 15q24-25.1 gibi bölgeleri içermektedir[10]. Ayrıca, pankreas kanseri ABO lokusundaki ve 13q22.1, 1q32.1 ve 5p15.33 kromozomlarındaki varyantlarla ilişkilendirilmişken, mesane kanseri riski 4p16.3 ve 8q24’teki varyantları içermektedir [20]. Ek olarak, CDKN2B ve RTEL1 bölgelerindeki varyantlar yüksek dereceli gliom yatkınlığı ile ilişkilidir [12]. Bu bulgular, kanser yatkınlığının altında yatan çeşitli genomik manzarayı vurgulamakta olup, bu spesifik lokasyonlardaki ince genetik farklılıkların toplu olarak hücresel yolları değiştirebileceğini göstermektedir.
Hücresel Homeostazinin Bozulması
Section titled “Hücresel Homeostazinin Bozulması”Farklı kanser tiplerinde tanımlanan genetik varyantların, bu çalışmalarda kesin moleküler yollar açıkça detaylandırılmamış olsa bile, temel hücresel homeostaziyi bozduğu düşünülmektedir. Gen ekspresyonunu etkileyerek, bu varyantlar hücre büyümesi, farklılaşma ve programlı hücre ölümü gibi kritik süreçleri dolaylı olarak etkileyebilir[5]. Normal hücresel işlevlerdeki bu yaygın bozulma, genetik yatkınlığın artmış malignite riskine dönüşmesini sağlayan önemli bir mekanizmadır. Bu varyasyonların kolektif etkisi, hücrelerin daha fazla onkojenik mutasyon biriktirmeye veya düzenleyici sinyallere uygun şekilde yanıt verememeye daha yatkın olduğu bir duruma yol açabilir.
Riske Yönelik Bütünleştirici Genetik Katkılar
Section titled “Riske Yönelik Bütünleştirici Genetik Katkılar”Kanser riski genellikle, bir bireyin genomu içinde etkileşime giren birden çok genetik varyantın bütünleştirici etkisini yansıtan karmaşık bir özelliktir. Çeşitli kanserler için çok sayıda duyarlılık lokusunun tanımlanması, tek gen nedenliliğinden ziyade genetik katkıların bir ağını düşündürmektedir[1]. Genetik faktörlerin bu sistem düzeyindeki bütünleşmesi, genel riskin çeşitli düzenleyici elementleri ve hücresel işlevleri etkileyen varyasyonların birleşik etkisinden kaynaklandığı anlamına gelir. Bu birbiriyle bağlantılı genetik etkileri anlamak, kanser yatkınlığının kapsamlı bir görünümü ve önleme veya erken teşhisi hedefleyen gelecekteki stratejiler için çok önemlidir.
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kanser duyarlılığı ile ilişkili genetik varyantların tanımlanması, risk değerlendirmesi, kişiselleştirilmiş önleme stratejileri ve kanser biyolojisinin daha derinlemesine anlaşılması için yeni yollar sunarak önemli klinik öneme sahiptir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) içeren araştırmalar, çeşitli kanser türlerinin gelişme riskine katkıda bulunan genom boyunca çok sayıda lokusu tespit etmiş ve çevrimsel uygulamalar için temel bilgiler sağlamıştır.
Genetik Risk Değerlendirmesi ve Erken Teşhis
Section titled “Genetik Risk Değerlendirmesi ve Erken Teşhis”Prostat [1], akciğer [5], kolorektal [17], pankreas [11], meme [7] ve mesane kanseri [21]gibi kanserlere artan yatkınlık ile bağlantılı spesifik genetik varyantların (tek nükleotid polimorfizmleri veya SNP’ler) keşfi, klinik risk sınıflandırmasını geliştirmek için hayati öneme sahiptir. Bu bulgular, belirli malignitelere karşı daha yüksek genetik yatkınlığa sahip olabilecek bireylerin belirlenmesini sağlayarak, geleneksel risk faktörlerini tamamlar. Bu genetik belirteçlerin kapsamlı risk değerlendirme modellerine entegre edilmesi, hedefe yönelik tarama programlarının ve kişiye özel önleme stratejilerinin uygulanmasına rehberlik ederek, daha hassas, kişiselleştirilmiş tıp yaklaşımlarını kolaylaştırabilir. Örneğin, belirli risk allellerini taşıyan bireyler, önemli hastalık ilerlemesi meydana gelmeden önce, potansiyel olarak daha erken kanser tespitine ve geliştirilmiş hasta sonuçlarına yol açan, daha erken veya daha sık tanısal değerlendirmelerden faydalanabilir.
Prognostik İçgörüler ve Potansiyel Terapötik Yollar
Section titled “Prognostik İçgörüler ve Potansiyel Terapötik Yollar”Risk tahmininin ötesinde, GWAS aracılığıyla tanımlanan genetik varyantlar, kanser gelişimi ve ilerlemesinde rol oynayan altta yatan biyolojik yolları aydınlatarak potansiyel prognostik değer sunmaktadır. Ekspresyon kantitatif özellik lokusları (eQTL’ler) gibi bulgularla belirtildiği üzere[5], bu yatkınlık varyantlarının gen ekspresyonunu nasıl etkilediğini anlamak, hastalık seyrini, nüks riskini ve hastalar için uzun vadeli sonuçları tahmin etmeye katkıda bulunabilir. Dahası, bu genetik içgörüler nihayetinde tedavi seçimi ve kişiselleştirilmiş terapötik yaklaşımlar konusunda bilgi sağlayabilir. Belirli genetik hassasiyetleri veya koruyucu faktörleri belirleyerek, gelecekteki araştırmalar yeni terapötik hedefler tanımlayabilir veya bir bireyin belirli tedavilere yanıtını tahmin edebilir; böylece daha etkili ve kişiye özel kanser tedavilerine doğru ilerlenebilir. Ancak, bu risk ilişkilendirmelerini doğrudan prognostik belirteçlere veya eyleme geçirilebilir terapötik rehberliğe dönüştürmek için daha fazla çalışma esastır.
Ortak Genetik Yatkınlıkları ve Hastalık Mekanizmalarını Anlamak
Section titled “Ortak Genetik Yatkınlıkları ve Hastalık Mekanizmalarını Anlamak”Farklı kanser türleri genelinde yatkınlığı etkileyen genetik lokusların tanımlanması, karsinojenezin karmaşık ve çoğu zaman birbiriyle bağlantılı genetik yapısını vurgulamaktadır. Örneğin, ABO lokusu, pankreas kanseri için bir yatkınlık lokusu olarak tanımlanmıştır[20], bu da kanser riskini kan grupları gibi diğer fizyolojik özelliklere bağlayabilecek daha geniş sistemik ilişkiler veya ortak biyolojik yollar olabileceğini düşündürmektedir. Bu keşifler, kanser etiyolojisinin ve ilişkili durumlar veya komplikasyonlarla potansiyel ilişkilerinin anlaşılmasına önemli ölçüde katkıda bulunmaktadır. Bu yatkınlık lokuslarını haritalayarak araştırmacılar, görünüşte farklı kanserler arasındaki ortak moleküler mekanizmaları veya genetik örtüşmeleri inceleyebilir, potansiyel olarak daha geniş önleme veya müdahale stratejileri için hedefler ortaya çıkarabilir ve kompleks hastalık fenotiplerine yönelik gelecekteki çalışmalar için bir temel sağlayabilir.
Kanser Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kanser Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak kanserin en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Ailemde kanser geçmişi var. Bu kesinlikle kanser olacağım anlamına mı geliyor?
Section titled “1. Ailemde kanser geçmişi var. Bu kesinlikle kanser olacağım anlamına mı geliyor?”Mutlaka değil. Kanserle bağlantılı genetik değişiklikler kalıtsal olabilse de, bu, hastalığı kesinlikle geliştireceğiniz anlamına gelmez. Aile öyküsü olması, prostat kanseri için 2p15 veya Xp11.22 kromozomlarında bulunanlar gibi ya da akciğer kanseri için 15q24-25.1’de bulunanlar gibi belirli genetik varyantlar nedeniyle daha yüksek bir yatkınlığa sahip olabileceğiniz anlamına gelir. Ancak, yaşam tarzı ve çevre dahil olmak üzere, kalıtsal genlerin ötesindeki birçok faktör, kanserin gelişip gelişmeyeceğinde rol oynar.
2. Sağlıklı arkadaşım neden kanser oldu da sağlıksız akrabam olmadı?
Section titled “2. Sağlıklı arkadaşım neden kanser oldu da sağlıksız akrabam olmadı?”Kanser gelişimi karmaşıktır ve kalıtsal genetik yatkınlıklar ile yaşam boyunca edinilen genetik değişikliklerin birleşiminden kaynaklanır. Sağlıklı bir yaşam tarzına sahip olunsa bile, bireyler akciğer kanseri için 5p15.33 veya 6p21.33 üzerindeki belirli loküsler ya da meme kanseri için 3p24 ve 17q23.2 gibi yatkınlığı artıran spesifik genetik varyasyonlar taşıyabilir. Tersine, “sağlıksız” bir yaşam tarzına sahip biri bu özel genetik yatkınlıklara sahip olmayabilir veya edinilmiş genetik değişiklikleri kansere yol açmayabilir. DNA replikasyonu sırasında meydana gelen rastgele hatalar da riske katkıda bulunur.
3. Bir DNA testi, belirli kanserler için risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?
Section titled “3. Bir DNA testi, belirli kanserler için risk altında olup olmadığımı söyleyebilir mi?”Evet, bir DNA testi, belirli kanserler için artmış risk ile ilişkili olan özel genetik varyantları veya yatkınlık lokuslarını tanımlayabilir. Örneğin, 22q13 üzerinde prostat kanseriyle bağlantılı varyantları veya 11q23, 8q24 ve 18q21 üzerinde kolorektal kanserle bağlantılı varyantları ortaya çıkarabilir. Bu bilgi, kişisel yatkınlığınızı değerlendirmede yardımcı olur ve doktorunuzla hedefe yönelik taramayı veya önleyici görüşmeleri yönlendirebilir. Ancak, daha yüksek bir risk, kesinlikle kansere yakalanacağınız anlamına gelmez ve daha düşük bir risk de bağışık olduğunuz anlamına gelmez.
4. Ailemde kanser varsa, yaşam tarzı değişiklikleriyle riskimi yine de azaltabilir miyim?
Section titled “4. Ailemde kanser varsa, yaşam tarzı değişiklikleriyle riskimi yine de azaltabilir miyim?”Kesinlikle. Genetik bir yatkınlığı miras alabilmenize rağmen, kansere yol açan birçok genetik değişiklik çevresel maruziyetler ve yaşam tarzı faktörleri nedeniyle yaşam boyu edinilir. Sağlıklı alışkanlıklar edinerek, bu edinilmiş genetik değişikliklerin olasılığını azaltabilirsiniz. Miras aldığınız riski anlamak, sağlıklı bir yaşam tarzının faydalarını tamamlayarak, daha bilinçli önleyici tedbirler ve erken teşhis stratejileri sağlar.
5. Bazı insanlar hiç sigara içmemiş olsalar bile neden akciğer kanserine yakalanır?
Section titled “5. Bazı insanlar hiç sigara içmemiş olsalar bile neden akciğer kanserine yakalanır?”Sigara içilmese bile, genetik faktörler akciğer kanseri riskinde önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar, hiç sigara içmemiş bireylerde de dahil olmak üzere, 5p15.33 ve 6p21.33 gibi akciğer kanseri ile ilişkili belirli yatkınlık lokusları belirlemiştir. Çevresel maruziyetler (örn. radon, hava kirliliği) ve rastgele DNA replikasyon hataları gibi diğer faktörler de sigara içmeyenlerde hastalığın gelişimine katkıda bulunmaktadır.
6. Etnik kökenim kanser riskimi değiştirir mi?
Section titled “6. Etnik kökenim kanser riskimi değiştirir mi?”Evet, atalarınızın kökeni kanser riskinizi etkileyebilir. Genetik varyasyonlar ve frekansları popülasyonlar arasında farklılık gösterebilir. Birçok büyük ölçekli genetik çalışma, tarihsel olarak Avrupa kökenli popülasyonlara odaklanmıştır; bu da bazı bulguların diğer etnik gruplara tam olarak genelleştirilemeyebileceği anlamına gelir. Bu durum, benzersiz genetik yatkınlıkları belirlemek ve herkes için daha doğru risk değerlendirmesi sağlamak amacıyla çeşitli araştırmaların önemini vurgulamaktadır.
7. Kanser çoğunlukla sadece şanssızlık mı, yoksa benim için daha fazlası mı var?
Section titled “7. Kanser çoğunlukla sadece şanssızlık mı, yoksa benim için daha fazlası mı var?”Kanser sadece “şanssızlık” değildir; faktörlerin karmaşık bir etkileşimidir. DNA replikasyonu sırasındaki rastgele hatalar genetik değişikliklere katkıda bulunabilirken, riskiniz aynı zamanda kalıtsal genetik yatkınlıklar ve çevresel maruziyetlerden ile yaşam tarzından kaynaklanan edinilmiş değişikliklerle de şekillenir. Bu genetik temelleri anlamak, daha iyi risk değerlendirmesi ile önleme ve erken teşhis için kişiselleştirilmiş stratejilerin geliştirilmesini sağlayarak, kanseri sadece bir şanstan daha fazlası haline getirir.
8. Günlük hayatımda ne tür şeyler kanser riskimi gerçekten artırabilir?
Section titled “8. Günlük hayatımda ne tür şeyler kanser riskimi gerçekten artırabilir?”Birçok günlük yaşam faktörü, kanser riskini artıran edinsel genetik değişikliklere yol açabilir. Bunlar arasında, belirli kimyasallara, radyasyona ve hatta bazı virüslere uzun süreli maruziyet gibi bazı çevresel maruziyetler yer alır. Beslenme, fiziksel aktivite düzeyleri ve tütün veya aşırı alkole maruz kalma gibi yaşam tarzı seçimleri de yaşamınız boyunca bu genetik değişikliklere katkıda bulunur.
9. Tanı konulursa genetik, tedavi seçeneklerimi etkiler mi?
Section titled “9. Tanı konulursa genetik, tedavi seçeneklerimi etkiler mi?”Evet, kanserinizin genetik temellerini anlamak tedavi seçeneklerinizi derinden etkileyebilir. Tümörünüzdeki spesifik genetik değişikliklerin belirlenmesi, doktorların kişiselleştirilmiş tedavi stratejileri geliştirmesine yardımcı olabilir; tedavileri kanserinizin benzersiz genetik yapısını hedefleyecek şekilde uyarlayabilir. İleri genomik araştırmalarla desteklenen bu yaklaşım, tedavileri daha etkili hale getirmeyi ve yan etkileri azaltmayı amaçlamaktadır.
10. Kardeşimde meme kanseri çıktı. Benim de riskim daha mı yüksek?
Section titled “10. Kardeşimde meme kanseri çıktı. Benim de riskim daha mı yüksek?”Meme kanseri olan bir kardeşinizin olması, sizin için daha yüksek bir riskin göstergesi olabilir, özellikle ailenizde ortak bir genetik yatkınlık varsa. Meme kanseri için duyarlılık lokusları, 3p24, 17q23.2, 1p11.2 ve 14q24.1 gibi kromozomlar üzerinde (örn. RAD51L1 gibi genleri içeren) tanımlanmıştır. Bu ailesel paterni bilmek, daha yakın takibi ve daha erken taramayı mümkün kılar, bu da erken teşhis için hayati önem taşıyabilir.
Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Sun J et al. “Sequence variants at 22q13 are associated with prostate cancer risk.”Cancer Res, 2009.
[2] Gudmundsson J et al. “Genome-wide association and replication studies identify four variants associated with prostate cancer susceptibility.”Nat Genet, 2009.
[3] McKay JD et al. “Lung cancer susceptibility locus at 5p15.33.”Nat Genet, 2008.
[4] Wang Y et al. “Common 5p15.33 and 6p21.33 variants influence lung cancer risk.”Nat Genet.
[5] Li Y et al. “Genetic variants and risk of lung cancer in never smokers: a genome-wide association study.”Lancet Oncol, 2010.
[6] Liu, P. “Familial aggregation of common sequence variants on 15q24-25.1 in lung cancer.”J Natl Cancer Inst., 2008. PMID: 18780872.
[7] Ahmed S et al. “Newly discovered breast cancer susceptibility loci on 3p24 and 17q23.2.”Nat Genet, 2009.
[8] Thomas, G. “A multistage genome-wide association study in breast cancer identifies two new risk alleles at 1p11.2 and 14q24.1 (RAD51L1).”Nat Genet. PMID: 19330030.
[9] Turnbull C et al. “Genome-wide association study identifies five new breast cancer susceptibility loci.”Nat Genet, 2010.
[10] Houlston RS et al. “Meta-analysis of genome-wide association data identifies four new susceptibility loci for colorectal cancer.”Nat Genet, 2009.
[11] Petersen GM et al. “A genome-wide association study identifies pancreatic cancer susceptibility loci on chromosomes 13q22.1, 1q32.1 and 5p15.33.”Nat Genet, 2010.
[12] Wrensch M et al. “Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with high-grade glioma susceptibility.” Nat Genet.
[13] Kiemeney LA et al. “A sequence variant at 4p16.3 confers susceptibility to urinary bladder cancer.”Nat Genet, 2010.
[14] Murabito JM et al. “A genome-wide association study of breast and prostate cancer in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet.
[15] Dimas P et al. “Common regulatory variation impacts gene expression in a cell type-dependent manner.” Science.
[16] Easton DF et al. “Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci.”Nature, 2007.
[17] Tenesa A et al. “Genome-wide association scan identifies a colorectal cancer susceptibility locus on 11q23 and replicates risk loci at 8q24 and 18q21.”Nat Genet, 2008.
[18] Gold, B. et al. “Genome-wide association study provides evidence for a breast cancer risk locus at 6q22.33.”Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 105, no. 10, 2008, pp. 4011–16.
[19] Broderick P et al. “Deciphering the impact of common genetic variation on lung cancer risk: a genome-wide association study.”Cancer Res, 2009.
[20] Amundadottir L et al. “Genome-wide association study identifies variants in the ABO locus associated with susceptibility to pancreatic cancer.”Nat Genet, 2009.
[21] Wu, X. “Genetic variation in the prostate stem cell antigen gene PSCA confers susceptibility to urinary bladder cancer.”Nat Genet. PMID: 19648920.