Kemik Doku Yoğunluğu
Kemik doku yoğunluğu, genellikle Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD) olarak adlandırılır ve kemik dokusunda bulunan kemik minerali miktarını yansıtan, kemik sağlığının kritik bir ölçütüdür. Karmaşık bir özellik olarak, BMD genetik ve çevresel faktörlerin birleşiminden etkilenir. Yüksek oranda kalıtsaldır; yapılan çalışmalar çeşitli popülasyonlarda ve yaş gruplarında heritabilite tahminlerinin yaklaşık %30 ila %90 arasında değiştiğini göstermektedir[1].
Biyolojik Temel
Section titled “Biyolojik Temel”Kemiğin yapısı ve dayanıklılığı, kemik oluşumu ve rezorpsiyonunu içeren dinamik bir yeniden şekillenme süreciyle korunur. Genetik faktörler, erken yetişkinlik döneminde ulaşılan pik kemik kütlesini ve yaşamın ilerleyen dönemlerindeki kemik kaybı oranını etkileyerek bu süreci düzenlemede önemli bir rol oynamaktadır[2]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), BMD ile anlamlı düzeyde ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır. Örneğin, geniş ölçekli meta-analizler, yirmiden fazla genom çapında anlamlılığa ulaşan ve birçoğu yeni genomik bölgelere eşlenen lokus ortaya çıkarmıştır [3]. Bunlar arasında GPR177, SPTBN1, CTNNB1, MEPE, MEF2C, STARD3NL, FLJ42280, LRP4, ARHGAP1, F2, DCDC5, SOX6, FOXL1, HDAC5 ve CRHR1 gibi genler yer almaktadır. Ek olarak, ZBTB40, ESR1, TNFRSF11B, LRP5, SP7, TNFSF11 ve TNFRSF11A gibi bilinen BMD lokusları genom çapında anlamlı düzeylerde doğrulanmıştır [3]. Araştırmalar, BMD’yi etkileyen spesifik genlerin iskelet bölgesine ve cinsiyetler arasında farklılık gösterebildiğini göstermektedir [2].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”BMD ölçümü, osteoporozun klinik tanısında ve kırık riskinin değerlendirilmesinde bir köşe taşıdır [4]. Düşük kemik dokusu yoğunluğu, azalmış kemik gücüyle ve kırıklara, özellikle de minimal travmayla bile meydana gelebilen osteoporotik kırıklara karşı artan yatkınlıkla güçlü bir şekilde ilişkilidir. BMD’nin genetik belirleyicilerini anlamak kritik öneme sahiptir, çünkü BMD ile ilişkili birçok gen, kırıkla ilişkili genlerin tanımlanmasında BMD’nin bir ara fenotip rolünü destekleyerek, doğrudan kırık riskiyle de ilişkilendirilmiştir[5].
Sosyal Önem
Section titled “Sosyal Önem”Osteoporotik kırıklar, yaşam kalitesini etkileyen ve sağlık sistemlerine önemli bir yük bindiren ciddi bir halk sağlığı sorunudur. Osteoporotik kırıkların neden olduğu hastalık yükü, kolorektal kanserin yüküyle karşılaştırılabilir düzeyde olup, hipertansiyon ve meme kanserinin yükünü aşmaktadır[4]. Kemik dokusu yoğunluğunun genetik temellerini aydınlatarak, araştırmacılar kemikle ilişkili hastalıkların önlenmesi, erken tanısı ve hedefe yönelik tedavisi için daha etkili stratejiler geliştirmeyi, nihayetinde zayıflatıcı kırıkların görülme sıklığını azaltmayı ve toplum sağlığını iyileştirmeyi amaçlamaktadır.
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Kemik dokusu yoğunluğu üzerine yapılan araştırmalar, anlayışımızı ilerletmekle birlikte, bulguları yorumlarken dikkatli değerlendirmeyi gerektiren bazı doğal sınırlamalarla karşılaşmaktadır. Bu sınırlamalar istatistiksel gücü, özelliğin kendi karmaşık doğasını ve sonuçları farklı popülasyonlara genelleme zorluklarını kapsar.
İstatistiksel Güç ve Tekrarlama Zorlukları
Section titled “İstatistiksel Güç ve Tekrarlama Zorlukları”Kemik dokusu yoğunluğu üzerine yapılan birçok genetik çalışma, genetik ilişkilendirmeleri güvenilir bir şekilde tanımlama ve tekrarlama yeteneğini etkileyen istatistiksel güç tarafından kısıtlanmaktadır. Bireysel genetik varyantların kemik dokusu yoğunluğu üzerindeki etki büyüklükleri genellikle çok küçüktür; bu durum, onları çoklu hipotez testinden kaynaklanan yanlış pozitif ilişkilendirmelere karşı hassas hale getirmekte ve farklı çalışmalar arasında tutarlı bir şekilde tekrarlanmasını zorlaştırmaktadır[6]. Mevcut örneklem büyüklükleri, özellikle cinsiyet veya yaşa göre tanımlanmış belirli alt gruplar incelenirken ya da standart genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaklaşımlarıyla yeterince yakalanamayan nadir allellerin etkisini tanımlamaya çalışılırken, bu küçük etkileri saptamak için yeterli güce sahip olmayabilir [7]. Sonuç olarak, birçok bulgu, geçerliliklerini ve biyolojik mekanizmalarını ortaya koymak için daha büyük kohortlarda bağımsız tekrarlama ve ileri fonksiyonel çalışmalar gerektirmektedir [7].
Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Hususları
Section titled “Fenotipik Heterojenite ve Ölçüm Hususları”Kemik dokusu yoğunluğu karmaşık bir özelliktir ve ölçümü ile yorumlanması önemli heterojeniteye tabidir. Kemik dokusu yoğunluğunu etkileyen genetik mekanizmalar, bu bölgeler arasında nispeten yüksek bir fenotipik korelasyon olmasına rağmen, femur boynu ile lomber omurga karşılaştırıldığında olduğu gibi, çeşitli iskelet bölgeleri arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir[7]. Bu bölgeye özgülük, bir iskelet bölgesi için elde edilen bulguların diğerlerine doğrudan aktarılamayabileceği anlamına gelir. Ayrıca, kemik dokusu yoğunluğu ölçümlerinin doğruluğu, lomber omurgadaki osteofitler veya aort kalsifikasyonları gibi, gerçek kemik dokusu yoğunluğu değerlerini karıştırabilen içsel faktörler ve artefaktlar tarafından etkilenebilir[7]. Bu ölçüm incelikleri, farklı çalışmalardan veya farklı anatomik lokasyonlardan elde edilen sonuçları karşılaştırırken ve sentezlerken dikkatli bir değerlendirmeyi gerektirir.
Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkiler
Section titled “Karmaşık Genetik Mimari ve Çevresel Etkiler”Kemik dokusu yoğunluğunun altında yatan genetik mimari karmaşıktır, çok sayıda gen ve yolu içermektedir; bu da belirleyicilerini tam olarak aydınlatmayı zorlaştırmaktadır. Bireysel genetik varyantların ötesinde, kemik dokusu yoğunluğu, mevcut çalışmaların genellikle tam olarak ele alma gücünden yoksun olduğu karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerinden etkilenmektedir[7]. Ayrıca, farklı popülasyonlar arasındaki bağlantı dengesizliği paternleri ve allel frekanslarındaki farklılıklar, bulguların genellenebilirliğini ve replikasyon çabalarının başarısını önemli ölçüde etkileyebilir; bu da farklı soy gruplarında yapılan çalışmalara olan ihtiyacı vurgulamaktadır [8]. Bu faktörlerin etkileşimi, özellikle kemik dokusu yoğunluğunun kapsamlı etiyolojisi ve kırık riski ile doğrudan ilişkisi konusunda geriye kalan bilgi boşluklarına katkıda bulunmaktadır[9].
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyantlar, bir bireyin kemik dokusu yoğunluğunu belirlemede kritik bir rol oynar; kemik oluşumu, rezorpsiyonu ve yeniden şekillenmesi gibi karmaşık süreçleri etkiler. Bu yollarda yer alan genlerin içinde veya yakınındaki tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler), gen ekspresyonunu veya protein fonksiyonunu değiştirebilir, bu da kemik mineral yoğunluğunda (BMD) ölçülebilir farklılıklara ve osteoporoz gibi durumlara yatkınlığa yol açabilir. Aşağıdaki varyantlar, kemik sağlığında rol oynayan çeşitli genetik bölgeleri vurgulamaktadır.
Protein kodlayan genlerin yanı sıra, çeşitli kodlayıcı olmayan RNA genleri ve psödogenler, kemik metabolizmasının karmaşık düzenlenmesine katkıda bulunur.LINC01734 ve ATG3P1’nin yakınındaki rs117909603 ile LINC01705 ve QRSL1P2’e yakın rs148081548 gibi varyantlar, yakındaki fonksiyonel genlerin ekspresyonunu etkileyerek veya kodlayıcı olmayan RNA moleküllerinin stabilitesini ve fonksiyonunu değiştirerek kemik yoğunluğunu etkileyebilir.ATG3P1 ve QRSL1P2 psödogen olsalar da, örneğin mikroRNA süngeri görevi görerek hala düzenleyici etkiler gösterebilirler. Benzer şekilde, SMIM39 ve ARHGEF4 ile ilişkili rs113502795 önemlidir, çünkü ARHGEF4, osteoblast farklılaşmasında ve kemik matriks organizasyonunda rol oynadığı bilinen Rho GTPaz sinyal yolunu düzenlemek için kritik bir protein olan bir Rho guanin nükleotid değişim faktörünü kodlar. Bu tür varyantlar, bu yolların aktivitesini modüle ederek kemik gücünü ve yoğunluğunu etkileyebilir.
Hücre adezyonu ve transkripsiyonel regülasyonda yer alan diğer genler de kemik yoğunluğu için potansiyel etkileri olan varyantları barındırır.SDK1 (Sidekick Hücre Adezyon Molekülü 1) genindeki rs6965018 varyantı, kemik dokusunun uygun şekilde oluşumu ve bakımı için hayati olan hücre-hücre tanıma ve adezyon süreçlerini etkileyerek, osteoblast ve osteoklastların kemik mikroçevresi içinde nasıl etkileşimde bulunduğunu etkileyebilir. Bu arada,LDB2 (LIM Alanı Bağlayıcı 2) ile ilişkili rs143869920 , transkripsiyonel regülasyonu etkileyebilir. LDB proteinleri, çeşitli transkripsiyon faktörleri ile etkileşime giren transkripsiyonel ko-regülatörlerdir ve buradaki değişiklikler, kemik hücre gelişimi ve fonksiyonu için gerekli genlerin ekspresyonunu etkileyebilir. Ayrıca, psödogenTUBAP15 ve küçük nükleer RNA RNU6-718P’nin yakınında bulunan rs546017831 , rs113419700 ve rs142430172 gibi varyantlar, RNA işleme ve gen regülasyonunun karmaşık ağını etkileyerek kemik sağlığını dolaylı olarak etkileyebilir.
Wnt sinyal yolu, kemik kütlesinin iyi bilinen bir ana regülatörüdür ve bu yoldaki genlerdeki varyantları özellikle etkili kılar.WNT16(Wnt Aile Üyesi 16) geni, bu yolda kilit bir oyuncudur, kemik oluşumunu etkiler ve kemik kaybını önler.WNT16 genindeki rs142005327 , rs3779381 ve rs10668066 gibi varyantlar, özellikle lomber omurga ve femur boynu olmak üzere kemik mineral yoğunluğu ile tutarlı bir şekilde ilişkilendirilmiştir. Bu SNP’ler,WNT16ekspresyonunu veya aktivitesini modüle edebilir, böylece osteoblastların proliferasyonunu ve farklılaşmasını ve kemik yeniden şekillenmesinin genel dengesini etkileyebilir, bu da nihayetinde bir bireyin kemik gücünü ve kırık riskini belirler.
E3 ubikuitin ligazlar ve ilgili proteinler, kemik biyolojisinde yer alan birçok proteinin ömrünü ve aktivitesini kontrol etmek için gerekli bir süreç olan protein yıkımını düzenlemek için kritik öneme sahiptir.TRIM69 (Tripartite Motif İçeren 69) genindeki rs140147160 ve rs139825572 ile KLHL18 (Kelch Benzeri Aile Üyesi 18) genindeki rs62246467 varyantları bu bağlamda dikkate değerdir. TRIM proteinlerinin, kemik sağlığını dolaylı olarak etkileyebilecek iltihaplanma ve bağışıklık dahil olmak üzere çeşitli hücresel süreçlerde rol aldığı bilinmektedir, ancak KLHL proteinleri, Cullin-3 bazlı E3 ubikuitin ligazlar için substrat adaptörleridir. Bu SNP’lerin neden olduğu değişiklikler, osteoblast veya osteoklastlardaki anahtar düzenleyici proteinlerin ubikuitinasyonunu ve yıkımını değiştirebilir, bu da kemik döngüsünde dengesizliklere yol açarak kemik dokusu yoğunluğunu etkileyebilir.
Son olarak, HLA-DQB1’i içeren Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) bölgesi, esas olarak bağışıklık yanıtındaki rolüyle bilinir, ancak bağışıklık hücreleri ve inflamatuar süreçler kemik metabolizmasını önemli ölçüde etkiler.HLA-DQB1 geni içinde veya MTCO3P1 psödogeninin yakınında bulunan rs115716393 , rs150651425 ve rs549365689 gibi varyantlar, immün aracılı mekanizmalar yoluyla kemik yoğunluğunu etkileyebilir.HLA-DQB1, bir sınıf II MHC reseptörünün bir alt birimini kodlar ve varyantları, osteoklast aktivitesini ve kemik rezorpsiyonunu doğrudan etkileyen bağışıklık hücresi aktivasyonunu, sitokin üretimini veya inflamatuar yanıtları modüle edebilir.MTCO3P1 bir psödogen olsa da, HLA genlerine yakınlığı, bağışıklık ve iskelet sağlığı arasındaki karmaşık etkileşime de katkıda bulunabilecek potansiyel düzenleyici rolleri düşündürmektedir.
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs117909603 | LINC01734 - ATG3P1 | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs148081548 | LINC01705 - QRSL1P2 | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs113502795 | SMIM39, ARHGEF4 | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs6965018 | SDK1 | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs143869920 | LDB2 | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs546017831 rs113419700 rs142430172 | TUBAP15 - RNU6-718P | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs142005327 rs3779381 rs10668066 | WNT16 | brain volume neuroimaging measurement Osteoporoz rostrum of corpus callosum volume brain connectivity attribute |
| rs140147160 rs139825572 | TRIM69 | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs62246467 | KLHL18 | Kemik Doku Yoğunluğu |
| rs115716393 rs150651425 rs549365689 | HLA-DQB1 - MTCO3P1 | Kemik Doku Yoğunluğu |
Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji
Section titled “Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji”Kemik dokusu yoğunluğu, iskelet sisteminin temel bir özelliğidir ve öncelikli olarak Kemik Mineral Yoğunluğu kavramı aracılığıyla anlaşılmaktadır.
Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD)araştırmalarda kemik dokusu yoğunluğunun başlıca göstergesidir. Kemik gücünün önemli, ancak tek olmayan bir belirleyicisi olarak kabul edilir ve kemik kırığı riskiyle yakından ilişkilidir[10]. Çalışmalar, BMD’yi fenotipik bir özellik olarak, kemik gücü ve kırık olasılığı ile ilişkisini anlamak için inceler[10].
Terminoloji
Section titled “Terminoloji”- Kemik Mineral Yoğunluğu (BMD): Kemik dokusu yoğunluğunun en sık incelenen ölçütü olup, kemik gücünü korumadaki rolü ve kırık riski ile bağlantısı açısından değerlendirilmiştir[10]. Kalça kırıkları dahil olmak üzere kırıklar için tahmin yetenekleri analiz konusu olmuştur [11].
- Kemik Gücü: Kemiğin mekanik bütünlüğünü ve esnekliğini ifade eder. BMD kemik gücünü belirlemede önemli bir faktör olsa da[10], kemik geometrisi de önemli ve bağımsız bir rol oynar[12].
- Kırık Riski: Bir bireyin kemik kırığı yaşama olasılığıdır. BMD, bu riskle ilişkili anahtar bir faktördür[10].
- Osteoporoz: Zayıflamış kemiklerle karakterize, kırıklara karşı artan bir yatkınlığa yol açan tıbbi bir durumdur. BMD, osteoporoz ve ilgili kırıklar bağlamında önemli bir belirleyici olarak kabul edilir[10]. Bu osteoporotik kırıklar, uzun süreli sakatlığa veya ölüme neden olabilir [11].
- Kemik Geometrisi: Kemiklerin yapısal boyutlarını ve şeklini tanımlar. Bu, periosteal çap, kesit alanı, kortikal kalınlık, burkulma oranı ve kesit modülü gibi parametreleri içerir [13]. Bu geometrik parametreler kemik gücü için hayati öneme sahiptir ve bazen BMD’den bağımsız olarak osteoporotik kırıklarla doğrudan bağlantılıdır[12].
Kemik Dokusu Yoğunluğunun Nedenleri
Section titled “Kemik Dokusu Yoğunluğunun Nedenleri”Kemik dokusu yoğunluğu, genetik ve çevresel faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Sıklıkla ikiz çalışmaları ve genom çapında analizleri kullanan araştırmalar, hem kalıtsal yatkınlıkların hem de dış etkilerin bir bireyin kemik yoğunluğuna katkıda bulunduğunu göstermektedir.
Genetik Faktörler
Section titled “Genetik Faktörler”Genetik faktörler, kemik dokusu yoğunluğunun belirlenmesinde önemli bir rol oynamaktadır. İkiz çalışmaları, omurga, radius ve kalkaneus dahil olmak üzere çeşitli iskelet bölgelerindeki kemik mineral yoğunluğu için tutarlı bir şekilde önemli bir kalıtsal bileşen göstermiştir[14]. Kemik mineral yoğunluğunun kalıtımı, farklı iskelet bölgelerine, yaş gruplarına ve cinsiyetlere özgü olabilir[15].
Genetik araştırmalar, Y kromozomu hariç çoğu kromozomda kemik mineral yoğunluğu için birden fazla kantitatif özellik lokusu (QTL) tanımlamıştır[16]. Kemik mineral yoğunluğu için genom çapında bağlantı taramalarının bir meta-analizi, kromozom 1 (1p13.3-q23.3 ve 1q32-q42.3), 3 (3p25.3-p22.1), 11 (11p12-q13.3), 12 (12q24.31-qter) ve 18 (18p11-q12.3) üzerindeki bölgeler dahil olmak üzere çeşitli spesifik QTL’leri belirlemiştir[16].
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), genetik etkilerin anlaşılmasını daha da ilerleterek, kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili çok sayıda genetik lokus ve yeni dizi varyantları tanımlamıştır[17]. Aday genler olarak ADAMTS18 ve TGFBR3 farklı etnik gruplarda tanımlanmıştır [18]ve aromataz geninin allelleri de kemik mineral yoğunluğu ile bir ilişki göstermiştir[19]. Kollajen tip I alfa 1 gibi genlerdeki polimorfizmler de kemik fenotipleri ile ilişkilidir[20].
Çevresel Faktörler
Section titled “Çevresel Faktörler”Çevresel faktörler de kemik dokusu yoğunluğuna katkıda bulunur. İkiz çalışmaları, kemik mineral yoğunluğu ile çevresel korelasyonların varlığını göstermiş ve kemik kütlesi, yağsız kütle ve yağ kütlesinin ortak genetik veya çevresel etkilere sahip olup olmadığını araştırmıştır[21]. Çevresel faktörlerin etkisi, genetik yatkınlıklarla etkileşime girerek kemik mineral yoğunluğunun ve kemik boyutunun kalıtımını etkileyebilir ve bu etkiler cinsiyete göre değişebilir[22].
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kemik dokusu yoğunluğu, sıklıkla alansal kemik mineral yoğunluğu (aBMD) olarak ölçülen, kırık riskini tahmin etmeye yardımcı olan önemli bir iskelet özelliğidir[23]. Kemik dokusu yoğunluğunun korunması, hücresel aktiviteler, moleküler sinyal yolları ve genetik yatkınlıklar dahil olmak üzere çeşitli biyolojik faktörlerden etkilenen dinamik bir süreçtir.
Hücresel ve Moleküler Yolaklar
Section titled “Hücresel ve Moleküler Yolaklar”Kemik hücreleri, mekanik kuvvetlere ve diğer uyaranlara belirli sinyal mekanizmaları aracılığıyla yanıt verir. Örneğin, kemik oluşumundan sorumlu hücreler olan osteoblastlar, sıvı akışına prostaglandin E2 ve inositol trifosfat seviyelerini modüle ederek tepki verir[24]. Bu durum, fiziksel kuvvetlerin biyokimyasal sinyallere dönüştürüldüğü bir mekanoduyusal yolak olduğunu gösterir.
Kemik oluşturan hücrelere farklılaşabilen insan mezenkimal kök hücreleri de sıvı akışına yanıt verir. Bu mekanik stimülasyon, MAP kinaz ve kalsiyum sinyal yolları aracılığıyla proliferasyonlarını tetikler[25]. Hücre içi kalsiyum sinyali, sinyalleri mitokondrilere iletmede rol oynayan inositol 1,4,5-trifosfat bağlayıcı proteinler tarafından ayrıca modüle edilir[26]. Bu yolaklar, kemik bakımı ve gelişiminde yer alan karmaşık hücresel iletişimi ve enerji regülasyonunu vurgulamaktadır.
Genetik Düzenleme
Section titled “Genetik Düzenleme”Kemik dokusu yoğunluğu, yüksek oranda kalıtsal bir özelliktir; yani bir popülasyon içindeki varyasyonunun önemli bir kısmı genetik faktörlere atfedilebilir[14]. Araştırmalar, hem kemik oluşumunu hem de genel kemik dokusu yoğunluğunu etkileyen genetik ve çevresel korelasyonlar olduğunu göstermiştir[21]. Ayrıca, kemik dokusu yoğunluğunun genetik kontrolü farklı iskelet bölgelerine özgü olabilir ve cinsiyetler arasında farklılık gösterebilir[15].
Kantitatif özellik lokusları (QTL’ler) olarak bilinen çeşitli genomik bölgeler, kemik yoğunluğu ve geometrisini etkilediği belirlenmiştir[17]. Bu QTL’lerin ayrıca iskelet bölgesine özgü, yaş grubuna özgü ve cinsiyete özgü olduğu gözlemlenmiştir [17]. Kemik kütlesiyle ilişkili aday genler arasında ADAMTS18 ve TGFBR3 bulunmaktadır[18]. Osterix çevresindeki bölgede bulunan yaygın genetik varyantlar, kemik dokusu yoğunluğu ve çocukluk dönemindeki büyüme ile ilişkilidir[27]. Ek olarak, CLCN7 gibi genlerdeki polimorfizmler kadınlarda kemik dokusu yoğunluğu ile ilişkilendirilmiştir[28], ve N-acetylgalactosaminyltransferase 3 (Galnt3) gibi genlerdeki mutasyonlar, ailesel tümöral kalsinozis modellerinde görüldüğü gibi, kemik mineralizasyonunu etkileyen durumlara yol açabilir[29].
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Kemik dokusu yoğunluğu, çeşitli sinyal yollarını, genetik faktörleri, mekanik uyaranları ve metabolik süreçleri içeren moleküler ve fizyolojik mekanizmaların karmaşık bir etkileşimiyle düzenlenir. Bu mekanizmalar topluca kemik oluşumunu ve rezorpsiyonunu etkiler; bunlar kemik gücünü korumak ve osteoporoz gibi durumları önlemek için kritik öneme sahiptir.
Hücresel Sinyal YollarıKemik dokusu yoğunluğunun düzenlenmesinde çeşitli anahtar sinyal yolları etkilidir:
- Wnt Sinyal Yolu:Bu yol, kemik metabolizmasında çok önemli bir rol oynar. Örneğin, bir kemik yoğunluğu ligantı olan sklerostin, Wnt aktivitesini modüle etmek için LRP5 (düşük yoğunluklu lipoprotein reseptör ilişkili protein 5) ile doğrudan etkileşime girer[30]. Wnt yolundaki düzensizlik, Osteoporoz-Psödoglioma sendromu, sklerosteoz, yüksek kemik kütlesi sendromu ve Paget hastalığı gibi monogenik kemik bozukluklarında rol oynamaktadır[30].
- RANK/RANKL/Opg Yolu:Bu moleküler üçlü, patofizyolojik kemik yeniden şekillenmesini düzenlemede rol oynar[31]. Ayrıca, özellikle monogenik kemik bozukluklarında kemik kütlesinin ve döngüsünün düzenlenmesindeki önemi vurgulanmaktadır[31].
- MAP Kinaz ve Kalsiyum Sinyalizasyonu: Hem MAP kinaz hem de kalsiyum sinyal yolları, sıvı akışının neden olduğu insan mezenkimal kök hücre proliferasyonuna aracılık eder [25]. Sıvı akışı ayrıca osteoblastlardaki prostaglandin E2 ve inositol trifosfat seviyelerini de etkiler[24]. İnositol 1,4,5-trifosfat bağlayıcı proteinlerin, kalsiyum sinyallerinin mitokondriye yayılmasını kontrol ettiği bilinmektedir[32].
- ESR1 ve MAPK3 Ağı:Araştırmalar, ESR1 (östrojen reseptörü 1) ve MAPK3 (mitojenle aktive olan protein kinaz 3) içeren ve postmenopozal osteoporoz ile ilişkili olabilecek yeni bir ağ önermektedir[17].
Genetik EtkilerGenetik faktörler, kemik dokusu yoğunluğundaki varyasyonlara önemli ölçüde katkıda bulunur:
- Tek Nükleotid Polimorfizmleri (SNP’ler):Çok sayıda SNP, kemik metabolizmasıyla ilgili sinyal yollarında yer alan genlere eşlenerek kemik dokusu yoğunluğuyla ilişkilendirilmiştir. Bu genetik varyasyonlar, kemik dokusu yoğunluğu varyasyonu ve osteoporozun altında yatan karmaşık yapıyı vurgulamaktadır[17]. İlişkilendirme çalışmalarında tanımlanan spesifik genler arasında LRP5, SP7, TNFSF11 ve TNFRSF11A bulunmaktadır [17].
- Kantitatif Özellik Lokusları (QTL’ler):Genom çapında taramalar, osteoporoz için risk faktörü olarak kabul edilen femoral boyun kesitsel geometrisinin altında yatan QTL’leri tanımlamıştır[18]. Kemik dokusu yoğunluğu için, epistatik etkileşimler ve cinsiyete özgü etkilerin kanıtlarıyla birlikte başka genomik bölgeler de tanımlanmıştır[17]. Genom çapında taramalar, alansal kemik boyutu varyasyonunun altında yatan QTL’leri de araştırmıştır[33].
- Genom Çapında İlişkilendirme Çalışmaları (GWAS):Bu çalışmalar, kemik dokusu yoğunluğu, osteoporoz ve osteoporotik kırıklarla ilişkili genetik lokusları tanımlamak için yapılmıştır[17].
Mekanik YüklenmeSıvı akışı gibi mekanik kuvvetler, kemik hücreleri üzerinde etki gösterir:
- Sıvı akışı, MAP kinaz ve kalsiyum sinyalizasyonu aracılığıyla insan mezenkimal kök hücre proliferasyonunu indükleyebilir [25].
- Ayrıca, osteoblastlardaki prostaglandin E2 ve inositol trifosfat gibi sinyal moleküllerinin seviyelerini de etkiler[24].
Metabolik FaktörlerMetabolik süreçler ve beslenme durumu da kemik dokusu yoğunluğunu etkiler:
- Glikoz Metabolizması:Yüksek glikoz seviyeleri,in vitrokemik mineralizasyonunu inhibe edebilir[34]. Glikoz metabolizması için kritik bir enzim olan hekzokinaz II’nin azalmış ekspresyonu ve bozulmuş aktivitesi, sırasıyla insülin dirençli diyabet ve insüline bağımlı olmayan diyabetes mellitus hastalarında gözlenmiştir[35].
- Üromodulin:Farelerde üromodulinin yeni bir missense mutasyonunun, üre işlenmesi, enerji metabolizması ve kemik metabolizmasındaki değişikliklerin yanı sıra böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olduğu gösterilmiştir[36].
- Vücut Kompozisyonu ve Diyet:Kilo ve vücut kitle indeksi, kemik mineral yoğunluğu ve kırıklar için öngörücüdür[37]. Daha yüksek protein alımının, kilo kaybı sırasında yağsız kütleyi koruduğu gösterilmiştir; bu da kemik sağlığıyla ilgili genel vücut kompozisyonunu dolaylı olarak destekler[38].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kemik dokusu yoğunluğu, klinik tıpta, başta kemik gücü ve kırık riski ile güçlü ilişkisi nedeniyle kritik bir rol oynamaktadır. Osteoporotik kırıklar, önemli morbidite, mortalite ve yüksek sağlık hizmeti maliyetlerine yol açan büyük bir halk sağlığı sorunudur[39].
Düşük kemik dokusu yoğunluğu, kırıklar için en güçlü risk faktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir[11]. Bu nedenle, kemik dokusu yoğunluğunu değerlendirmek, bir bireyin kırık riskini değerlendirmek için altın standart olarak kabul edilir[11]. Bu değerlendirme, kalça kırıkları ve diğer osteoporotik kırıklar dahil olmak üzere çeşitli kırık türlerini öngörmek için çok önemlidir [11].
Risk tahmini ötesinde, kemik dokusu yoğunluğu, osteoporoz tedavilerinin etkinliğini izlemek için de hayati öneme sahiptir[40]. Kırıkları öngörmedeki faydası, klinik risk faktörleri [10]ile veya kemik geometrisi gibi diğer iskelet parametreleri ile birleştirildiğinde daha da artırılabilir. Kemik dokusu yoğunluğu ayrıca, osteoporozun tanısı ve tanımlanması için bir referans standart olarak hizmet eder[10].
Kemik Dokusu Yoğunluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kemik Dokusu Yoğunluğu Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayanarak kemik dokusu yoğunluğunun en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Annemin kemikleri zayıf; benim de mi zayıf olacak?
Section titled “1. Annemin kemikleri zayıf; benim de mi zayıf olacak?”Mümkün, çünkü kemik yoğunluğu yüksek oranda kalıtsaldır ve genetik, vakaların %30 ila %90’ında rol oynar. Genetik bir yatkınlık miras alabilirsiniz, ancak yaşam tarzı seçimleriniz de kemik sağlığınızı önemli ölçüde etkiler.
2. Neden bazı insanların kemikleri doğal olarak benimkinden daha güçlüdür?
Section titled “2. Neden bazı insanların kemikleri doğal olarak benimkinden daha güçlüdür?”Genetik, genç yetişkinlik döneminde ulaşılan en yüksek kemik kütlenizi ve kemiklerinizin yaşam boyunca nasıl yeniden şekillendiğini belirlemede önemli bir rol oynar. Bazı bireyler, daha yüksek kemik mineral yoğunluğuna katkıda bulunan genetik varyantları doğal olarak miras alır.
3. Ailemde görülüyorsa kemik yoğunluğumu gerçekten artırabilir miyim?
Section titled “3. Ailemde görülüyorsa kemik yoğunluğumu gerçekten artırabilir miyim?”Evet, kesinlikle! Genetik bir temel oluştursa da, beslenme, egzersiz ve genel yaşam tarzı gibi çevresel faktörler çok önemlidir. Yine de kişisel en iyi kemik yoğunluğunuza ulaşmak ve kemik kaybını yavaşlatmak için çabalayabilirsiniz.
4. Yaşlandıkça kemik yoğunluğum her şeye rağmen sadece kötüleşir mi?
Section titled “4. Yaşlandıkça kemik yoğunluğum her şeye rağmen sadece kötüleşir mi?”Genetik, yaşamın ilerleyen dönemlerinde kemik kaybı hızını etkiler, bu nedenle bazı insanlar daha hızlı bir düşüşe yatkındır. Kemik kaybı yaşlanmanın doğal bir parçası olsa da, sağlıklı bir yaşam tarzı sürdürmek bu süreci hafifletmeye yardımcı olabilir.
5. Erkeklerin ve kadınların daha zayıf kemikler için riskleri farklı mıdır?
Section titled “5. Erkeklerin ve kadınların daha zayıf kemikler için riskleri farklı mıdır?”Evet, araştırmalar kemik yoğunluğunu etkileyen belirli genetik faktörlerin cinsiyetler arasında değişebileceğini göstermektedir. Bu, erkeklerin ve kadınların kemik sağlamlığına yönelik farklı genetik yatkınlıklara sahip olabileceği anlamına gelir.
6. Etnik kökenim kemik gücümü etkiler mi?
Section titled “6. Etnik kökenim kemik gücümü etkiler mi?”Evet, etkileyebilir. Genetik faktörler ve bunların sıklıkları farklı popülasyonlar arasında değişiklik gösterebilir. Bu, atalara ait geçmişinizin kemik yoğunluğu için kalıtsal risk faktörlerinizi etkileyebileceği anlamına gelir.
7. Bir DNA testi gelecekteki kemik sağlığı riskimi söyler mi?
Section titled “7. Bir DNA testi gelecekteki kemik sağlığı riskimi söyler mi?”Bir DNA testi, kemik yoğunluğu ile ilişkili bazı genetik varyantları, örneğinLRP5 veya ESR1gibi genlerde bulunanları tanımlayabilir. Ancak, kemik sağlığı birçok gen ve çevresel faktörü içeren karmaşık bir yapıdır, bu nedenle eksiksiz bir tablo sunmazdı.
8. Kalça kemiklerim güçlüyse, diğer tüm kemiklerim de güçlü müdür?
Section titled “8. Kalça kemiklerim güçlüyse, diğer tüm kemiklerim de güçlü müdür?”Mutlaka değil. Kemik yoğunluğunu etkileyen genetik mekanizmalar, kalçanız ile omurganız gibi çeşitli iskelet bölgeleri arasında önemli ölçüde farklılık gösterebilir. Bir bölgedeki güçlü kemikler, diğer tüm bölgeler için aynısının garantisi değildir.
9. Genlerim kötüyse günlük beslenmem kemik yoğunluğumu gerçekten çok etkiler mi?
Section titled “9. Genlerim kötüyse günlük beslenmem kemik yoğunluğumu gerçekten çok etkiler mi?”Evet, kesinlikle! Düşük kemik yoğunluğuna genetik yatkınlığınız olsa bile, beslenmeniz ve diğer çevresel faktörler kritik öneme sahiptir. Onlar, kemik oluşumu ve yıkımının dinamik sürecini etkileyerek, kemiğin yapımına ve korunmasına yardımcı olur.
10. Kardeşimle aynı yiyecekleri yiyoruz; kemikleri neden daha güçlü?
Section titled “10. Kardeşimle aynı yiyecekleri yiyoruz; kemikleri neden daha güçlü?”Benzer yaşam tarzlarını paylaşsanız bile, bireysel genetik farklılıklar kemik yoğunluğunu büyük ölçüde etkiler. Genleriniz, zirve kemik kütleniz ve vücudunuzun kemiği ne kadar verimli koruduğu gibi faktörleri belirler; bu da kardeşler arasında bile farklılıklara yol açar.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Sorumluluk Reddi: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiyenin yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için daima bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Kiel, D. P., et al. “Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S14.
[2] Orwoll, E. S., J. K. Belknap, and R. F. Klein. “Gender specificity in the genetic determinants of peak bone mass.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 16, no. 11, 2001, pp. 1962–1971.
[3] Rivadeneira, F., et al. “Twenty bone-mineral-density loci identified by large-scale meta-analysis of genome-wide association studies.”Nat Genet, vol. 41, 2009, pp. 1199–1208.
[4] Henry, M. J., et al. “Prevalence of osteoporosis in Australian women: Geelong Osteoporosis Study.”Journal of Clinical Densitometry, vol. 3, no. 3, 2000, pp. 261–268.
[5] Duncan, E. L., and M. A. Brown. “Clinical review 2: Genetic determinants of bone density and fracture risk—state of the art and future directions.”Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. 95, 2010, pp. 2576–2587.
[6] Ioannidis, John P. “Why Most Published Research Findings Are False.” PLoS Medicine, vol. 2, no. 8, 2005, p. e124.
[7] Styrkarsdottir, U. et al. “New Sequence Variants Associated with Bone Mineral Density.” Nature Genetics, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 15-17.
[8] Price, Alkes L., et al. “Long-Range LD Can Confound Genome Scans in Admixed Populations.” The American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 1, 2008, pp. 132-35.
[9] Styrkarsdottir, U. et al. “Multiple Genetic Loci for Bone Mineral Density and Fractures.” The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 22, 2008, pp. 2355-65.
[10] Kanis, J. A., McCloskey, E. V., Johansson, H., Oden, A., Melton, L. J. 3rd, & Khaltaev, N. A reference standard for the description of osteoporosis.Bone, vol. 42, 2008, pp. 467–475.
[11] Johnell, O., et al. “Predictive value of BMD for hip and other fractures.” J Bone Miner Res, vol. 20, 2005, pp. 1185–1194.
[12] Peacock, M., et al. “Better discrimination of hip fracture using bone density, geometry and architecture.”Osteoporos Int, vol. 5, 1995, pp. 167–173.
[13] Pulkkinen, P., et al. “Combination of bone mineral density and upper femur geometry improves the prediction of hip fracture.”Osteoporos Int, vol. 15, 2004, pp. 274–280.
[14] Dequeker, J., et al. “Genetic determinants of bone mineral content at the spine and radius: a twin study.”Bone, vol. 8, 1987, pp. 207–209.
[15] Duncan, E., Cardon, L., Sinsheimer, J., Wass, J., Brown, M. (2003). Site and Gender Specificity of Inheritance of Bone Mineral Density. J Bone Miner Res 18: 1531–1538.
[16] Sigurdsson, G., et al. “Impact of genetics on low bone mass in adults.”J Bone Miner Res, vol. 23, 2008, pp. 1584–1590.
[17] Richards, J. B., et al. “Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 371, 2008, pp. 1505–1512.
[18] Xiong, D.H., et al. “Genome-wide association and follow-up replication studies identified ADAMTS18 and TGFBR3 as bone mass candidate genes in different ethnic groups.”Am J Hum Genet, vol. 84, 2009.
[19] Riancho, J.A., et al. “Association of the aromatase gene alleles with bone mineral density: epidemiological and functional evidence.”J Bone Miner Res, 2009.
[20] Lambrinoudaki, I., and Kung, A.W. “Absence of high-risk ‘‘s’’ allele associated with osteoporosis at the intronic SP1 binding-site of collagen Ialpha1 gene in Southern Chinese.”J. Endocrinol. Invest., vol. 24, 2001, pp. 499–502.
[21] Harris, M., et al. “Genetic and environmental correlations between bone formation and bone mineral density: a twin study.”Bone, vol. 22, 1998, pp. 141–145.
[22] Ng, M.Y., et al. “Effect of environmental factors and gender on the heritability of bone mineral density and bone size.”Ann. Hum. Genet., vol. 70, 2006, pp. 428–438.
[23] Uitterlinden, A.G., Ralston, S.H., Brandi, M.L., Carey, A.H., Grinberg, D., Langdahl, B.L., Lips, P., Lorenc, R. (2009). Genome-wide association study of Asian populations uncovers genetic factors influencing eight quantitative traits. Nat Genet 41: 527–534.
[24] Reich, K. M., and J. A. Frangos. “Effect of flow on prostaglandin E2 and inositol trisphosphate levels in osteoblasts.”American Journal of Physiology - Cell Physiology, vol. 261, 1991, pp. C428–C432.
[25] Riddle, R. C., et al. “MAP kinase and calcium signaling mediate fluid flow-induced human mesenchymal stem cell proliferation.” American Journal of Physiology - Cell Physiology, vol. 290, 2006, pp. C776–C784.
[26] Rizzo, M.A., Stotland, A., Vanacore, R., Pozzan, T., Pinton, P., et al. (2005). Regulation of inositol 1,4,5-trisphosphate-dependent Ca2+ signaling by the mitochondrial outer membrane. J Biol Chem 280: 12820–12832.
[27] Timpson, N.J., Tobias, J.H., Richards, J.B., Soranzo, N., Duncan, E.L., et al. (2009). Common variants in the region around Osterix are associated with bone mineral density and growth in childhood. Hum Mol Genet 18: 1510–1517.
[28] Pettersson, U., Albagha, O.M., Mirolo, M., Taranta, A., Frattini, A., et al. (2005). Polymorphisms of the CLCN7 gene are associated with BMD in women. J Bone Miner Res 20: 1960–1967.
[29] Esapa, C., Head, R., Chan, E., Crane, M., Cheeseman, M., et al. (2009). A mouse with a Trp589Arg mutation in N-acetylgalactosaminyltransferase 3 (Galnt3) provides a model for familial tumoural calcinosis. Endocrine Abstracts 19: OC31.
[30] Ellies, Douglas L., et al. “Bone density ligand, Sclerostin, directly interacts with LRP5 but not LRP5G171V to modulate Wnt activity.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 21, 2006, pp. 1738–49.
[31] Theoleyre, S., et al. “The molecular triad Opg/RANK/RANKL: involvement in the orchestration of pathophysiological bone remodeling.”Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 15, 2004, pp. 457–475.
[32] Lin, X., et al. “Control of calcium signal propagation to the mitochondria by inositol 1,4,5-trisphosphate-binding proteins.”Journal of Biological Chemistry, vol. 280, 2005, pp. 12820–12832.
[33] Shen, H., et al. “A genomewide scan for quantitative trait loci underlying areal bone size variation in 451 Caucasian families.”Journal of Medical Genetics, vol. 43, 2006, pp. 873–880.
[34] Balint, Edit, et al. “Glucose-induced inhibition of in vitro bone mineralization.”Bone, vol. 28, 2001, pp. 21-28.
[35] Braithwaite, S. S., et al. “Reduced expression of hexokinase II in insulin-resistant diabetes.”Diabetes, vol. 44, 1995, pp. 43-47.
[36] Kemter, E., et al. “Novel missense mutation of uromodulin in mice causes renal dysfunction with alterations in urea handling, energy, and bone metabolism.”American Journal of Physiology - Renal Physiology, vol. 297, 2009, pp. F1391–1398.
[37] Morin, S., et al. “Weight and body mass index predict bone mineral density and fractures in women aged 40 to 59 years.”Osteoporosis International, 2008.
[38] Leidy, Heather J., et al. “Higher protein intake preserves lean mass and satiety with weight loss in pre-obese and obese women.”Obesity (Silver Spring), vol. 15, 2007, pp. 421–429.
[39] Ray, N.F., et al. “Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the National Osteoporosis Foundation.”J Bone Miner Res, vol. 12, 1997, pp. 24–35.
[40] Stone, K.L., et al. “BMD at multiple sites and risk of fracture of multiple types: long-term results from the Study of Osteoporotic Fractures.” J Bone Miner Res, vol. 18, 2003, pp. 1947–1954.