Kemik Kırığı

Kemik kırığı, bir kemiğin bütünlüğünde meydana gelen bir kopma veya çatlak ile karakterize tıbbi bir durumdur. Bu yaralanmalar, küçük çatlaklardan kemik parçalarını yerinden oynatan ciddi kırıklara kadar değişebilir. Kırıklar, küresel çapta önemli bir halk sağlığı sorunudur ve özellikle kırılganlıkla ilişkili osteoporotik kırıkların yaygınlığı artmaktadır^[1]. Bunlar, sağlık sistemleri üzerinde önemli bir yük oluşturmakta ve bireyin yaşam kalitesini önemli ölçüde etkilemektedir ^[2].

Kemik kırığının biyolojik temeli, kemik gücü ile dış mekanik kuvvetlerin etkileşimini içerir. Kemikler, sürekli yeniden şekillenmeye uğrayan dinamik dokulardır ve güçleri, kemik mineral yoğunluğu (BMD), kemik mikro yapısı (trabeküler sayı ve kalınlık gibi) ve genel kemik geometrisi dahil olmak üzere çeşitli faktörler tarafından belirlenir^[3]. Bir kemiğe uygulanan mekanik stresin, o kuvveti kaldırabilme kapasitesini aşması durumunda kırık meydana gelir. Yüksek etkili travmalar sağlıklı kemiklerde kırıklara neden olabilirken, özellikle yaşlı yetişkinlerde birçok kırık, bozulmuş kemik kalitesi nedeniyle düşük etkili olaylardan kaynaklanır^[4].

Genetik faktörler, kemik mineral yoğunluğunu, kemik gücünü ve bireyin kırıklara yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır^[5]. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve büyük ölçekli meta-analizler dahil olmak üzere kapsamlı araştırmalar, BMD ve kırık riski ile ilişkili çok sayıda genetik lokus tanımlamıştır. Örneğin, WNT16lokusundaki varyantlar, pik kemik kütlesi birikimi, kortikal kemik kalınlığı, genel kemik gücü ve osteoporotik kırık riski ile ilişkilendirilmiştir^[6]. Diğer genler, örneğin SLC1A3, EPHB2, ADAMTS18, TGFBR3, EN1, SPTB ve IZUMO3de kemik yoğunluğunu ve kırık yatkınlığını etkilemede rol oynamıştır^[7]. Bu genetik bilgiler, kemik kırılganlığındaki bireysel farklılıkları ve yaşlılarda bile kırıklara genetik yatkınlığı anlamaya katkıda bulunmaktadır^[8].

Klinik olarak, kemik kırıkları genellikle X-ışınları gibi görüntüleme teknikleri ile teşhis edilir^[4]. Tedavi genellikle, uygun kemik hizalamasını sağlamak ve iyileşmeyi kolaylaştırmak için alçıya alma gibi immobilizasyon veya cerrahi müdahale içerir. Kırıklar, önemli ağrıya, hareket kısıtlılığına, uzun süreli sakatlığa ve bireyin bağımsızlığı ile genel yaşam kalitesi üzerinde kayda değer bir etkiye yol açabilir^[2]. Önleyici stratejiler genellikle yaşam tarzı değişiklikleri yoluyla optimal kemik sağlığını korumaya ve yüksek riskli bireyler için kemik yoğunluğunu artırmayı veya kemik kaybını azaltmayı amaçlayan farmakolojik müdahalelere odaklanır.

Kemik kırıklarını anlamanın sosyal önemi, önleme, geliştirilmiş teşhis yöntemleri ve daha etkili tedavilere odaklanan daha geniş halk sağlığı girişimlerini kapsar. Yaşlanan küresel nüfusla birlikte, yaşa bağlı kırıkların görülme sıklığı artan bir endişe kaynağıdır ve kemik kırılganlığına katkıda bulunan karmaşık genetik ve çevresel faktörler üzerine sürekli araştırmanın kritik ihtiyacını vurgulamaktadır^[2].

Sınırlamalar

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Çalışmalar genellikle örneklemlerinin gücüyle kısıtlanır; bu durum, özelliğin varyansının yalnızca küçük bir bölümünü açıklayan genetik varyantları tanımlama yeteneğini sınırlar ^[9]. Bu durum, benzer küçük büyüklükteki gerçek genetik etkilerin, özellikle belirli cinsiyet veya yaş gruplarına özgü olanların tespit edilemeyebileceği anlamına gelir ^[9]. Ayrıca, tipik genom çapında ilişkilendirme çalışması (GWAS) yaklaşımı, özellikle kötü impute edilmiş veya düşük minör allel frekanslı (MAF) varyantlar dışarıda bırakıldığında, nadir allellerin etkilerini yakalamak veya kırık riskiyle ilişkili karmaşık özelliklerin genetik mimarisini tam olarak keşfetmek için pek uygun değildir ^[9].

Çoklu hipotez testinden kaynaklanan yanlış pozitifleri en aza indirmek için sıkı genom çapında anlamlılık eşikleri uygulanırken, bu tür hataların ve popülasyon stratifikasyonunun doğasında var olan olasılığı bir endişe kaynağı olmaya devam etmektedir ^[9]. Meta-analizler, ilk keşif için sıklıkla sabit etkiler modellerini kullanır; bu durum, farklı çalışma popülasyonları arasındaki etkilerin heterojenliğini tam olarak açıklamayabilir ^[4]. Bazı çalışmalar heterojenliği değerlendirse de, anlamlı heterojenlik gösteren belirteçler, daha muhafazakar rastgele etkiler modelleri altında genom çapında anlamlılık eşiğini karşılamayabilir; bu durum, daha büyük, çeşitli kohortlarda daha fazla araştırma yapılmasını gerektirir ^[9]. Artık popülasyon stratifikasyonu veya kriptik akrabalık, düzeltmeler uygulandıktan sonra bile genomik enflasyona yol açabilir ve bu durum, ilişkilerin yorumlanmasını potansiyel olarak etkileyebilir ^[4].

Fenotipik Tanımlar ve Genellenebilirlik

Kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve kırık tanımları, çalışmalara göre “herhangi bir düşük travmalı kırık” gibi geniş sınıflandırmalardan, radyografik doğrulama gerektiren daha katı tanımlara kadar önemli ölçüde farklılık gösterebilir^[4]. Fenotipik değerlendirmedeki bu tür değişkenlik, heterojeniteye yol açabilir ve kırık riskini inceleyen farklı kohortlar arasındaki sonuçların sentezini ve yorumlanmasını zorlaştırabilir. Ek olarak, birçok analiz erkek ve kadınları birleştirerek veya geniş yaş aralıklarında yapılmaktadır; bu durum, yaşam süresi boyunca kırık riskini anlamak için kritik olabilecek cinsiyete özgü veya yaşa bağlı genetik etkileri maskeleyebilir ^[9].

Genetik bulgular, özellikle ağırlıklı olarak Avrupa kökenli popülasyonları içeren çalışmalardan elde edilenler, diğer soy gruplarına tam olarak genellenebilir olmayabilir. Farklı etnik popülasyonlar, kemikle ilişkili özellikler için farklı genetik mimariler veya allel frekansları sergileyebilir; bu da bir grupta tanımlanan varyantların başka bir grupta farklı etkilere veya prevalansa sahip olabileceği anlamına gelir ^[10]. Bu durum, tanımlanan lokusların geniş uygulanabilirliğini sınırlar ve küresel popülasyonlarda kemik kırığı riskinin genetik belirleyicilerini tam olarak yakalamak için daha çeşitli kohortlara olan ihtiyacı vurgular.

Açıklanamayan Kalıtım ve Karmaşık Etkileşimler

GWAS’ın BMD ile ilişkili çok sayıda genetik varyantı tanımlamadaki başarısına rağmen, BMD’in kalıtılabilirliğinin önemli bir kısmı açıklanamamış durumdadır ^[11]. Dahası, BMD ile en anlamlı şekilde ilişkili varyantların çoğu, osteoporotik kırık gerçek riskine yalnızca mütevazı bir katkıda bulunuyor gibi görünmektedir ^[11]. Bu durum, tanımlanan yaygın varyantların tek başına kırığa genetik yatkınlığı tam olarak açıklamadığını ve BMD ilişkilerini doğrudan klinik kırık riskine dönüştürmede kalan bir bilgi boşluğunu işaret etmektedir.

Mevcut araştırmalar, kemik kırığının multifaktöriyel etiyolojisinde önemli bir rol oynaması muhtemel olan karmaşık gen-gen ve gen-çevre etkileşimlerini kapsamlı bir şekilde incelemek için genellikle sınırlı güce sahiptir^[9]. Çevresel faktörler ve bunların genetik yatkınlıklarla etkileşimi tam olarak aydınlatılamamıştır ve yaygın GWAS metodolojileri tarafından sıklıkla yakalanamayan nadir allellerin genetik etkileri, bu açıklanamayan varyansa katkıda bulunabilir ^[9]. Bu karmaşık etkileşimleri anlamak, kemik sağlığı ve kırık yatkınlığına ilişkin daha eksiksiz bir tablo için çok önemlidir.

Kemik kırığı riskinin genetik manzarası, çoğu kemik gelişimi ve idamesindeki kritik yolları modüle eden çok sayıda genin ve varyantlarının karmaşık bir etkileşimini içerir. Bunlar arasında Wnt sinyal yolunda yer alan genler, kemik mineral yoğunluğunu (BMD) ve kırık yatkınlığını etkileyen diğer düzenleyici elementler ve yapısal bileşenlerle birlikte önemli bir yer tutar.

Wnt sinyal yolu, kemikte merkezi bir anabolik yoldur; osteoblast farklılaşmasını, proliferasyonunu ve kemik mineralizasyonunu yönlendirirken, osteoklastogenezi inhibe eder^[12]. WNT16geni, bu yolun çekirdek bir bileşeni olarak, kemik mineral yoğunluğunu, kortikal kemik kalınlığını, kemik gücünü ve genel osteoporotik kırık riskini önemli ölçüde etkiler^[13]. WNT16’daki rs2908007 varyantı, kırık ile ilişkisi nedeniyle tanımlanan varyantlar arasındadır ve genin iskelet bütünlüğündeki kritik rolünü vurgulamaktadır. Araştırmalar ayrıca WNT16lokusunda allelik heterojenite ve yaşa özgü etkiler ortaya koymuş, farklı yaşam evrelerinde kemik kütlesi kazanımının nüanslı bir genetik düzenlemesini işaret etmiştir^[14].

Kemik sağlığı üzerinde etkileri olan Wnt yolunun diğer önemli modülatörleri arasındaRSPO3 (R-Spondin family member 3) ve SOST (Sclerostin) bulunmaktadır. RSPO3, Wnt sinyalizasyonunun düzenlenmesinde kilit bir rol oynar ve rs577721086 varyantı, osteoporotik kırık riskinin değişmesiyle ilişkilendirilmiştir ^[15]. Bu durum, kemik gücünü korumada Wnt yolu aktivatörlerinin önemini vurgulamaktadır^[16]. Tersine, SOST, Wnt yolunun güçlü bir inhibitörü olarak görev yapar ve kemik oluşumunu baskılar.SOST’taki rs4792909 gibi genetik varyasyonlar, artan kırık riskiyle bağlantılı bağımsız sinyaller olarak tanımlanmıştır ^[4]. Bu varyantlar topluca, Wnt sinyalizasyonunun genetik ince ayarının kemik homeostazını ve kırık yatkınlığını nasıl önemli ölçüde etkileyebileceğini göstermektedir^[12].

Doğrudan Wnt yolu bileşenlerinin ötesinde, diğer genetik lokuslar kemik mineral yoğunluğuna ve kırık riskine katkıda bulunur.CCDC170 (Coiled-Coil Domain Containing 170) geni, rs1891002 ve rs4869742 gibi varyantlarıyla kemik mineral yoğunluğu ile ilişkiler göstermiştir^[11]. CCDC170, kemik metabolizmasında rol oynayan iyi bilinen bir gen olanESR1(Estrogen Reseptör 1) ile sıklıkla yakın genetik bağlantı içinde bulunur ve iskelet sağlığı üzerinde işbirlikçi bir etki önermektedir. Ek olarak, uzun intergenik kodlama yapmayan bir RNA olanLINC01956, meta-analizlerde kırık riskiyle ilişkilendirilmiş olan rs55983207 varyantı aracılığıyla kemik sağlığında rol oynamaktadır^[17]. LINC01956’nın kemik üzerindeki etkilerini gösterdiği kesin mekanizmalar hala araştırılmakta olsa da, lncRNA’lar gen ekspresyonu, hücresel farklılaşma ve kemik bütünlüğünü korumak için hayati olan diğer biyolojik süreçlerdeki kritik düzenleyici rolleriyle tanınmaktadır.

Sınıflandırma, Tanım ve Terminoloji

Kemik Kırığının Tanımlanması ve Operasyonel Kriterleri

Bir kemik kırığı, genel olarak bir kemiğin bütünlüğünün bozulması olarak anlaşılır. Klinik ve araştırma bağlamlarında, tutarlı tanı ve çalışmalar için kesin operasyonel tanımlar çok önemlidir. Örneğin, çalışmalar “herhangi bir tip” kırığı, 18 yaşın üzerindeki bireylerde parmaklar, ayak parmakları ve kafatası hariç herhangi bir iskelet bölgesinde meydana gelen düşük travmalı bir olay olarak tanımlayabilir^[4]. Bu tür kırıklar, tipik olarak röntgenler, radyografik raporlar, klinik kayıtlar, klinik görüşmeler veya anketlerin bir kombinasyonu aracılığıyla değerlendirilir ^[4]. Randomize çalışmalarda, 50 yaşından sonra meydana gelen olaylar için hastane kayıtları ve/veya radyografiler aracılığıyla tanı onayı gerektiren “doğrulanmış omur dışı” kırıklar gibi daha sıkı tanımlar sıklıkla kullanılır ^[4]. Bu farklı kriterler, kırık verilerini yorumlarken bağlamın dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ihtiyacını vurgulamaktadır.

Belirli kırık tiplerine, özellikle omur kırıklarına daha fazla tanısal titizlik uygulanmaktadır. Bunlar sıklıkla röntgenlerdeki lateral morfometriden tanımlanır ve puanlanır ^[4], ^[18]. Omur kırığı değerlendirmesi için, yarı-kantitatif teknikler ve yaygın omur deformitelerini tanımlamak için yerleşik yaklaşımlar dahil olmak üzere özel metodolojiler mevcuttur ^[19], ^[20]. Tanı kriterleri ve değerlendirme yöntemlerindeki bu farklılık, özellikle travma düzeyi, iskelet bölgesi ve meydana gelme yaşı gibi faktörler göz önüne alındığında, kırıkları tanımlama ve belirlemenin karmaşıklığını vurgulamaktadır ^[4]. Kırık çalışmalarındaki kontrol grupları, tipik olarak kırık öyküsü olmayan ve kırık vakaları için belirlenen aynı yaş sınırı kategorilerine uyan bireyler olarak tanımlanır ^[4].

Kırık Alt Tipleri ve Şiddetinin Sınıflandırılması

Kemik kırıkları, etiyolojilerine, yerleşim yerlerine ve kullanılan tanı yöntemlerine göre çeşitli alt tiplere ayrılır ve farklı düzeylerde klinik ve araştırma ilgisini yansıtır. Yaygın bir sınıflandırma, genellikle altta yatan kemik kırılganlığını gösteren “düşük travmalı kırıkları” yüksek etkili yaralanmalardan kaynaklananlardan ayırt eder^[4]. Belirli anatomik bölgeler, omurgayı dışlayan “vertebral olmayan kırıklar” ve omurga kolonuna özel olan “vertebral kırıklar” gibi sınıflandırmalara yol açar ^[4]. “Kalça kırığı” önemli bir alt tiptir; özellikle ciddi morbidite ve mortalite ile ilişkisi nedeniyle risk altındaki bireyleri belirleyen çalışmalarda önemli bir odak noktasıdır^[21], ^[22], ^[23].

“Osteoporotik kırıklar” terimi, özellikle osteoporozun bir sonucu olarak ortaya çıkan kırıkları ifade eder; bu durum, kemik mineral yoğunluğunun (BMD) azalması ve kemik gücünün bozulmasıyla karakterizedir^[24], ^[25], ^[23], ^[26], ^[27]. Bu kırıklar, özellikle kalça ve lomber omurga gibi bölgelerde, BMD ölçümleriyle yüksek korelasyon gösterir ^[9]. Araştırma çalışmaları, kırık tanımlarında genellikle farklı titizlik seviyeleri kullanır; “herhangi bir tip” en kapsayıcıyken, “doğrulanmış vertebral olmayan” veya “radyografik vertebral kırıklar” daha titizdir ve belirli kırık sunumlarının odaklanmış analizine olanak tanır ^[4]. Bu çok yönlü sınıflandırma yaklaşımı, kırık epidemiyolojisi ve patofizyolojisi hakkında daha incelikli bir anlayış sağlar.

Kırık Riski Değerlendirmesinde Temel Terminoloji ve İlgili Kavramlar

Kemik kırığını anlamak, kemik sağlığını ve kırık riskini tanımlayan bir dizi temel terime ve ilgili kavrama aşina olmayı gerektirir. “Kemik mineral yoğunluğu” (BMD), genellikle kalça (femur boynu) ve lomber omurgada çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi (DXA) kullanılarak ölçülen, kırık riskinin önemli bir göstergesidir ve farklı iskelet bölgelerindeki ölçümler yüksek korelasyon göstermektedir^[4], ^[9], ^[28], ^[29]. BMD birincil bir gösterge olsa da, periosteal çap, kesit alanı, kortikal kalınlık, bükülme oranı ve kesit modülü gibi “femur boynu geometrik parametreleri” (FNGP’ler) de kalça kırığı açısından yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesinin doğruluğunu artırmak için kullanılmaktadır^[21], ^[22], ^[30].

İleri terminoloji, kemiğin farklı yapısal bileşenleri olan “trabeküler BMD” ve “kortikal kemik” ile bu bileşenlerin sayı ve kalınlık gibi özelliklerinin genel kırık riskini etkilemesini kapsamaktadır^[3]. “Mevcut vertebral deformiteler”, tanısal bağlamlarda vertebra şeklinde geçmiş kırıkları gösterebilecek mevcut değişiklikleri tanımlamak için kullanılan bir terimdir ^[19]. Ek olarak, “düşük yağsız vücut kütlesi” insan sağlığıyla ilişkili bir faktör olarak kabul edilmekte ve kas-iskelet sistemi zayıflığına katkıda bulunabilmektedir^[21]. Bu çeşitli terminolojilerin ve ölçüm yaklaşımlarının entegrasyonu, kemik sağlığını değerlendirmek, kırık duyarlılığını öngörmek ve kemik gücünün ve kırık riskinin genetik belirleyicilerini araştırmak için kapsamlı bir çerçeve sunmaktadır^[9], ^[3], ^[27].

Klinik Tanımlama ve Tanısal Değerlendirme

Kemik kırıkları, hem hasta bakımı hem de araştırma kohortlarının tanımlanması için kritik olan çeşitli objektif değerlendirme yöntemleriyle klinik olarak tanımlanır ve doğrulanır. Çalışmalar için kırıklar genellikle, 18 yaşından sonra meydana gelen düşük travmalı kırıklar gibi katı kriterler kullanılarak kategorize edilir ve doğrulanır; bunlar röntgen görüntüleme, radyografik raporlar, klinik kayıtlar ve hasta görüşmeleri veya anketleri aracılığıyla değerlendirilir^[4]. Bu çok modlu yaklaşım, tanısal doğruluğu sağlayarak kırık paternlerinin ve temel nedenlerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına olanak tanır.

Spesifik kırık tipleri için tanısal hassasiyet daha da geliştirilir. Örneğin, doğrulanmış vertebral olmayan kırıklar, tipik olarak 50 yaş üstü bireyler için hastane kayıtları ve/veya radyografilerle doğrulanır ^[4]. Vertebral kırıklar, röntgenler üzerinde lateral morfometri aracılığıyla benzersiz bir şekilde tanımlanır ve puanlanır ^[4]. Bu yöntemler, kesin bir tanı koymak, kırıkları diğer kas-iskelet sistemi rahatsızlıklarından ayırmak ve klinik uygulama ile araştırmalarda prognostik göstergeler için bir temel sağlamak açısından kritik olan objektif ölçütleri temsil eder^[4].

Fenotipik ve Yaşa Bağlı Kırık Bulguları

Kemik kırıklarının görünümü, sıklıkla nedensel travma düzeyi, anatomik bölge ve başlangıç yaşına göre sınıflandırılan fenotipik çeşitlilik gösterir; bu durum aynı zamanda bireyler arası değişkenliği de yansıtır. Araştırma çalışmaları kırıkları sıklıkla bu parametrelere göre tanımlar; örneğin, 18 yaş ve üzeri bireylerde parmaklar, ayak parmakları ve kafatası hariç çeşitli iskelet bölgelerinde düşük travmalı kırıklar dikkate alınır^[4]. Bu ayrım, şiddetli dış kuvvetten ziyade altyatan kemik kırılganlığını işaret edebilecek kırıkların belirlenmesine yardımcı olur.

Doğrulanmış omur dışı kırıklar (50 yaş üzeri bireyler için özel olarak tanımlanmıştır) ve belirgin şekilde değerlendirilen radyografik omur kırıkları ile yaşa bağlı ek heterojenite gözlenmektedir ^[4]. Sağlanan bağlam öncelikli olarak doğrudan semptomatik prezentasyondan ziyade tanısal sınıflandırmalara odaklansa da, kemik mineral yoğunluğu (BMD) ölçümleri için lomber omurga ve femur boynu gibi belirli iskelet bölgelerine yapılan vurgu, bu bölgelerin kırık riski açısından önemli klinik ilgi alanları olduğunu düşündürmektedir^[4]. Yenidoğan omurlarında gözlenen dimorfizm, kemik yapısındaki erken yaşam değişkenliğini de vurgulamakta olup, gelecekteki kırık riski için potansiyel etkilere sahip olabilir^[7].

Kırık Riski ile Kemik Mineral Yoğunluğunun İlişkisi

Kemik mineral yoğunluğu (BMD), kırıkların klinik görünümünü ve şiddet aralığını etkileyen, kırık riski için kritik bir objektif ölçüt ve prognostik bir gösterge görevi görür. Çift enerjili X-ışını absorbsiyometrisi (DXA), lomber omurga (LS-BMD) ve femur boynu (FN-BMD) gibi anahtar iskelet bölgelerinde BMD’yi ölçmek için kullanılan standart bir tanı aracıdır^[4]. Düşük KMY, özellikle trabeküler kemikte, hem trabeküler sayı hem de kalınlık üzerindeki etkiler aracılığıyla artmış kırık riski ile doğrudan ilişkilidir ^[3].

KMY ve kırık riskindeki değişkenlik, pediatrik kemik mineral yoğunluğu da dahil olmak üzere farklı popülasyonlarda ve yaş gruplarında belirgindir^[7]. Genetik faktörler önemli bir rol oynamaktadır; artmış vertebral hacimsel KMY ile ilişkili belirli varyantlar, azalmış vertebral kırık riskine yol açmaktadır ^[18]. Ayrıca, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, kalça Ward üçgeni gibi bölgelerde KMY’yi etkileyen loküsler tanımlayarak, kemik gücündeki genetik heterojenliği ve bunun kırık duyarlılığı ile doğrudan ilişkisini vurgulamıştır^[31]. KMY’nin bu objektif ölçümleri, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek, önleyici stratejilere rehberlik etmek ve kırık fenotiplerinin altında yatan biyolojik belirleyicileri anlamak için kritik öneme sahiptir ^[32].

Kemik Kırığının Nedenleri

Kemik kırığı, genetik yatkınlıklar, yapısal kemik özellikleri ve yaşam süresi boyunca meydana gelen fizyolojik değişikliklerin bir kombinasyonu tarafından etkilenen karmaşık bir özelliktir. Altta yatan nedenler, kemik gücünün azalmasına katkıda bulunarak, iskeleti düşük travmalı olaylarda bile kırılmaya karşı daha yatkın hale getirir.

Kırık Yatkınlığının Genetik Mimarisi

Genetik faktörler, bir bireyin kemik kırığı riskinde önemli bir rol oynamaktadır. Kemik mineral yoğunluğu (BMD), kemik gücünün temel bir belirleyicisi olup, iskelet bölgesine bağlı olarak 0,46 ila 0,92 arasında değişen tahminlerle yüksek kalıtım derecesi göstermektedir^[11]. Bu güçlü genetik etki, etkilenmiş birinci derece akrabası olan bireyler için 1,31 ila 4,24 arasında değişen, önemli ölçüde artmış ailevi kırılganlık kırığı göreceli riski ile daha da kanıtlanmaktadır^[11]. Çok sayıda genetik varyant bu poligenik riske katkıda bulunmaktadır; büyük ölçekli genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), BMD ile ilişkili en az 71 loküs ve özellikle artmış kırık riskiyle bağlantılı 14 loküs tanımlamıştır ^[11].

Kemik sağlığını ve kırık riskini modüle eden spesifik genetik loküsler tanımlanmıştır. Örneğin,WNT16loküsündeki varyantların KMY’yi, kortikal kemik kalınlığını, kemik gücünü ve osteoporotik kırık riskini etkilediği bilinmektedir^[27], kısmen trabeküler sayı ve kalınlığı etkileyerek ^[3]. 1q43 ve 2q32.2 gibi diğer loküsler, kalça Ward’s üçgeni alansal KMY ile ilişkilendirilmişken ^[31], SLC1A3 ve EPHB2 yakınındaki yeni varyantlar artmış vertebral volumetrik KMY ve azalmış vertebral kırık riski ile bağlantılıdır ^[18]. Bu bulgular, genellikle küçük bireysel etkilere sahip birden fazla genin, bir bireyin kırığa karşı doğal yatkınlığını kolektif olarak belirlediği karmaşık bir genetik mimariyi vurgulamaktadır ^[33].

Kemik Mikrostrüktürü, Yoğunluğu ve Yaşla İlişkili Azalma

Kemiğin bütünlüğü ve gücü, kritik olarak mikrostrüktürüne ve yoğunluğuna bağlıdır; bunlar da genetik kontrol altındadır. Genetik belirleyiciler hem trabeküler hem de kortikal volümetrik kemik mineral yoğunluklarını ve ayrıca trabeküler sayı ve kalınlık dahil olmak üzere genel kemik mikrostrüktürünü etkiler^[3]. Bu mikrostrüktürel özellikler, kemiğin mekanik strese ne kadar iyi dayanabildiğini doğrudan etkiler; daha düşük BMD, daha yüksek kırık riski ile ilişkilidir ^[18]. Gelişim sırasında zirve kemik kütlesinin kazanılması,WNT16 lokusundaki gibi genetik varyantlardan etkilenerek ^[6], yaşamın ilerleyen dönemlerinde kemik sağlığının kritik bir belirleyicisidir.

Kırık riskine önemli katkıda bulunan bir faktör, kemik mineral yoğunluğundaki yaşla ilişkili azalmadır. Bireyler yaşlandıkça, BMD doğal olarak azalır ve kemikleri sıkışma ve deformasyona karşı daha duyarlı hale getirir^[18]. Yaşla ilişkili bu zayıflama, önemli travmatik bir kuvvet olmasa bile kırıkların meydana gelebileceği anlamına gelir; bunlar genellikle düşük travmalı kırıklar olarak adlandırılır ^[4]. Özellikle yaşa özgü vertebral kırık insidansı ya artmış ya da sabit kalmıştır; bu durum, yaşlanan iskeletin artan kırılganlığını vurgulamaktadır ^[18]. Ayrıca, yaşlılarda kırıklara karşı tanınmış bir genetik yatkınlık bulunmaktadır ^[12].

Etkileşen Faktörler ve Pleiotropik Genetik Etkiler

Kemik kırığı riski, doğrudan kemik yoğunluğu düzenlemesinin ötesine geçen karmaşık genetik etkiler de dahil olmak üzere çeşitli faktörlerin etkileşimiyle de şekillenir. Genler pleiotropik etkiler gösterebilir; yani tek bir gen birden fazla özelliği etkileyebilir ve bunların bazıları kemik sağlığını dolaylı olarak etkileyebilir. Örneğin, genetik varyantların hem kemik mineral yoğunluğu hem de menarş yaşı^[34]veya hatta alkol tüketimi^[32]gibi özellikler üzerinde pleiotropik etkileri olduğu bulunmuştur; bu da daha geniş fizyolojik bağlantılar düşündürmektedir. Dahası, pediatrik kemik mineral yoğunluğu üzerinde birden fazla iskelet bölgesinde cinsiyete özgü etkiler gösterenSPTB ve IZUMO3 ^[7] gibi belirli genetik lokuslar tanımlanmıştır; bu da incelikli bir genetik tabloya işaret etmektedir.

Bir bireyin genel sağlık durumu ve vücut kompozisyonu da kırık duyarlılığında rol oynar. KMY ile boy ve vücut kütle indeksi (BMI) ^[11] dahil olmak üzere vücut büyüklüğü ölçümleri arasında genetik korelasyonlar mevcuttur. Genetik yatkınlıklar ve çevresel tetikleyiciler arasındaki etkileşimin kesin mekanizmaları karmaşık ve çok yönlü olsa da, “düşük travmalı kırıkların” ^[4]ortaya çıkması, kemik bütünlüğü bu altta yatan genetik ve fizyolojik kırılganlıklar tarafından tehlikeye atıldığında, dış kuvvetlerin, hatta küçük olanların bile kırıklara yol açabileceğini kabul etmektedir.

Biyolojik Arka Plan

Kemik kırığı, kemik yapısı, hücresel süreçler, moleküler yollar ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimiyle belirlenen karmaşık bir özelliktir. Kırığa yatkınlık, büyük ölçüde kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve kemik mikro yapısı tarafından belirlenir; bu ikisi birlikte genel kemik gücünü belirler^[4]. Kırıklar, çeşitli iskelet bölgelerinde meydana gelen düşük travmalı olaylar olarak geniş çapta tanımlanabilir ve oluşumları sıklıkla gelecekteki kırıklar için bir öngörücü görevi görür ^[35]. Kemik sağlığının biyolojik temellerini anlamak, yüksek risk altındaki bireyleri belirlemek ve etkili önleme ve tedavi stratejileri geliştirmek için hayati önem taşır.

Kemik Yapısı ve Homeostazı

Kemik, yapısal bütünlüğünü ve mineral dengesini korumak için sürekli olarak yeniden şekillenmeye uğrayan dinamik bir dokudur. Bu süreç, mekanik streslere uyum sağlamak ve mikro hasarları onarmak için hayati öneme sahip olan kemik oluşumu ve rezorpsiyonu arasında hassas bir dengeyi içerir^[36]. Kemik sağlığının temel göstergeleri arasında, birim alan veya hacim başına mineral içeriğinin bir ölçüsü olan kemik mineral yoğunluğu (BMD) ve trabeküler sayı, trabeküler kalınlık ve kortikal kalınlık gibi parametreleri kapsayan kemik mikro yapısı yer alır^[3]. Lomber omurga, femur boynu, kalça Ward üçgeni, topuk ve distal radius gibi çeşitli iskelet bölgelerinde değerlendirilen bu mikro yapısal özellikler, yalnızca KMY’nin ötesinde kemik gücü tahminini iyileştirebilen kemik kalitesi hakkında bilgiler sunar^[37]. Osteoporozda görülenler gibi bu homeostatik dengedeki bozulmalar, kemik kütlesinde azalmaya ve kemik dokusunun bozulmasına yol açarak kırık riskini önemli ölçüde artırır^[24].

Kemik Gücü ve Kırık Riskinin Genetik Esasları

Genetik faktörler, bir bireyin kemik mineral yoğunluğunu ve kırıklara yatkınlığını belirlemede önemli bir rol oynamaktadır. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), BMD ve kırık riski ile ilişkili çok sayıda genetik lokusun tanımlanmasında etkili olmuş, karmaşık bir genetik mimariyi ortaya koymuştur^[4]. Örneğin, WNT16lokusu, BMD’yi, kortikal kemik kalınlığını, genel kemik gücünü ve osteoporotik kırık riskini etkileyen kritik bir belirleyici olarak tanımlanmıştır^[6]. Diğer önemli genetik bölgeler arasında, kemik yoğunluğu ve kırığın bir belirleyicisi olarak tanımlananEN1 ile kalça Ward üçgeni alansal BMD’si ile bağlantılı 1q43 ve 2q32.2’deki spesifik lokuslar bulunmaktadır ^[38]. Ayrıca, SLC1A3 ve EPHB2’nin ekspresyonunu artıranlar gibi bazı genetik varyantlar, artmış vertebral volümetrik BMD ve azalmış vertebral kırık riski ile ilişkilendirilmiştir ^[18].

Kemik sağlığının genetik manzarası, allelik heterojenite ve yaşa özgü etkiler de sergilemektedir;WNT16gibi genler, özellikle pik kemik kütlesi kazanımı sırasında olmak üzere, gelişim evresine bağlı olarak değişen etkiler göstermektedir^[6]. Pediatrik popülasyonlarda, SPTB ve IZUMO3dahil olmak üzere cinsiyete özgü genetik lokusların, distal radius gibi bölgelerde alansal kemik mineral yoğunluğunu ve kemik mineral içeriğini etkilediği bulunmuştur^[7]. Bu genlerin ekspresyon paternleri kritiktir, çünkü yaygın düzenleyici varyasyonlar, gen ekspresyonunu hücre tipine bağlı bir şekilde etkileyerek kemik gelişimini ve bakımını modüle edebilir^[37]. Bu genetik bilgiler, kırık yatkınlığının çok yönlü yapısını vurgulamaktadır; bu yapı, topluca kemik gücüne katkıda bulunan geniş bir gen ve düzenleyici mekanizma yelpazesini kapsamaktadır.

Kemik Metabolizmasında Moleküler ve Hücresel Yollar

Wnt sinyal yolu, kemik biyolojisinde temel bir moleküler kaskaddır ve osteoblast farklılaşması, kemik oluşumu ve kemik kütlesinin düzenlenmesinde kritik bir rol oynar. Bu yolun önemli bir bileşeni olanWNT16geni, kemik mineral yoğunluğu ve kortikal kemik kalınlığı üzerinde önemli bir etki gösterir ve böylece genel kemik gücünü etkiler^[6]. Wnt sinyallemesinin ötesinde, diğer spesifik genler hücresel düzeyde kemik sağlığına katkıda bulunur. Örneğin,SLC1A3 (Solute Carrier Family 1 Member 3) ve EPHB2 (Ephrin Reseptör B2) genlerinin artan ekspresyonu, daha yüksek vertebral hacimsel BMD ve vertebral kırık riskinin azalması ile ilişkilidir ^[18]. Bu genler, muhtemelen kemik hücreleri içindeki hücresel işlevlere, metabolik süreçlere veya düzenleyici ağlara katılarak kemik bütünlüğünün korunmasına katkıda bulunur. Bu moleküler ve hücresel yolları anlamak, genetik varyantların kemik sağlığını ve kırık riskini etkilediği kesin mekanizmaları çözmek için hayati öneme sahiptir.

Kemik Sağlığını ve Kırık Duyarlılığını Etkileyen Faktörler

Kemik sağlığı ve kırık riski, içsel biyolojik faktörler ile dışsal maruziyetlerin bir kombinasyonu tarafından etkilenir. İnvolüsyonel osteoporoz gibi patofizyolojik süreçler, kemik kütlesi ve kalitesinde ilerleyici bir düşüşe yol açarak yaşlı bireylerde kırık olasılığını artırır^[39]. Yaşın yanı sıra, kemik mineral yoğunluğunda cinsiyete özgü farklılıklar gözlenmekte olup, belirgin genetik lokuslar pediatrik aBMD’yi cinsiyete bağlı bir şekilde etkilemektedir^[7]. Sistemik faktörler ve pleiotropik genetik etkiler de kırık duyarlılığına katkıda bulunur; örneğin, hem kemik mineral yoğunluğu ve alkol içme davranışı üzerinde, hem de femoral boyun kemik geometrisi ve menarş yaşı üzerinde pleiotropik etkiler gösteren belirli genetik varyantlar tespit edilmiştir^[32]. Kemik mineral yoğunluğu, kemik mikrostrüktürü ve genetik belirteçlerin birleşik değerlendirmesi, risk altındaki bireyleri belirlemek ve gelecekteki kırık olaylarını öngörmek için daha kapsamlı bir yaklaşım sunmaktadır^[40].

Yolaklar ve Mekanizmalar

Kemik kırığına yatkınlık, kemik gelişimi, bakımı ve onarımını yöneten genetik, sinyalizasyon ve metabolik yolakların karmaşık bir etkileşimiyle yakından ilişkilidir. Bu mekanizmalar, kemik mineral yoğunluğunu (BMD), mikroyapıyı ve genel mekanik gücü belirleyerek iskeleti dayanıklı veya kırılmaya yatkın hale getirir.

Kemik Mikrostrüktürü ve Yoğunluğunun Genetik Belirleyicileri

Kemik kırık riski, kemik mineral yoğunluğunu (BMD) ve mikro mimariyi belirleyen genetik faktörlerden önemli ölçüde etkilenir^[3]. WNT16gibi genler, tüm vücut BMD, kortikal kemik kalınlığı ve genel kemik gücünü etkileyerek, osteoporotik kırık riskini de etkileyen önemli bir rol oynar^[6]. Bir diğer önemli gen olan EN1, hem kemik yoğunluğunun hem de kırık duyarlılığının bir belirleyicisi olarak tanımlanmış olup, iskelet bütünlüğünü korumadaki düzenleyici önemini vurgulamaktadır^[17].

Belirli genlerin ötesinde, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, farklı iskelet bölgelerindeki BMD varyasyonları ile ilişkili birkaç lokus tanımlamıştır. Örneğin, 1q43 ve 2q32.2 bölgeleri kalça Ward üçgeni alansal BMD’si ile bağlantılıdır ^[31]; SPTB ve IZUMO3 ise birden fazla iskelet bölgesinde pediatrik BMD’yi etkileyen cinsiyete özgü lokusları temsil etmektedir ^[7]. Bu genetik belirleyiciler, yalnızca genel yoğunluğu değil, aynı zamanda kemiğin mekanik özellikleri ve kırık direnci için kritik olan trabeküler sayı ve kalınlık gibi belirli mikrostrüktürel parametreleri de etkiler ^[3].

Kemik Homeostazında Önemli Sinyal Kaskadları

Kemik dokusu, osteoblast ve osteoklastların aktivitesini düzenleyen karmaşık sinyal yolları tarafından sıkı bir şekilde kontrol edilen bir süreç olan sürekli bir yeniden şekillenmeye uğrar. Wnt sinyal yolu,WNT16’nın etkisiyle örneklendirilen, kemik oluşumu ve idamesinin kritik bir düzenleyicisidir^[6]. Wnt reseptörlerinin aktivasyonu, nihayetinde gen ekspresyonunu düzenleyen, osteoblast farklılaşmasını ve aktivitesini teşvik ederken osteoklast oluşumunu inhibe eden hücre içi sinyal kaskadlarını başlatır ve böylece artan kemik mineral yoğunluğu ve gücüne katkıda bulunur.

Başka bir önemli yolak, artmış ekspresyonu daha yüksek vertebral hacimsel BMD ve azalmış vertebral kırık riski ile ilişkili olan EPHB2 gibi Ephrin reseptörlerini içerir ^[18]. Bu sinyal molekülleri, hücre adezyonunu, göçünü ve farklılaşmasını etkileyerek hücreden hücreye iletişime aracılık eder; bunların hepsi kemik yeniden şekillenmesinde hayati süreçlerdir. Bu ve diğer yolakların koordineli eylemi, uygun kemik gelişimini ve mekanik yüklere adaptasyonu sağlar; düzensizliği ise bozulmuş kemik bütünlüğüne ve artmış kırık duyarlılığına yol açar.

Kemik Birikimi Üzerine Metabolik ve Endokrin Etkiler

Genetik yatkınlığın ötesinde, kemik sağlığı ve kırık riski çeşitli metabolik ve endokrin faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilir. Örneğin, çocuklarda oral kortikosteroid patlamalarını içeren terapötik müdahaleler, kemik mineral birikimini azaltan genetik risk faktörleri ile ilişkilendirilmiştir^[41]. Bu durum, normal kemik metabolik yollarına bir müdahale olduğunu ve kemik büyümesi ile onarımı için gerekli olan biyosentez ve katabolizma oranlarını potansiyel olarak etkilediğini düşündürmektedir. Bu tür etkileşimler, dış etkenlerin kemik hücreleri içindeki metabolik akı kontrolünü nasıl değiştirebildiğini ve bunun da optimal olmayan kemik gelişimine yol açtığını vurgulamaktadır.

Yaşam tarzı faktörleri de önemli ölçüde etki etmektedir; bivariant genom çapında ilişkilendirme analizleri, Kafkas popülasyonunda alkol tüketimini kemik mineral yoğunluğu ile ilişkilendiren pleiotropik genetik etkileri ortaya koyarak karmaşık bir metabolik etkileşimi işaret etmektedir^[32]. Dahası, menarş yaşı zamanlaması, femur boynu kemik geometrisi ile pleiotropik genetik etkiler göstermekte, bu da pik kemik kütlesine ulaşmada endokrin sinyalizasyonun ve gelişimsel metabolik programlamanın rolünü vurgulamaktadır^[34]. Artmış vertebral volümetrik BMD ve azalmış kırık riski ile ilişkili olan SLC1A3geni, bir taşıyıcı olup, kemik metabolizması için kritik olan besin veya iyon akışındaki rolünü düşündürmektedir^[18].

Sistem Düzeyinde Entegrasyon ve Kırık Duyarlılığı

Kemik gücü ve kırık duyarlılığı, bireysel bileşenlerin izole eyleminden ziyade, genetik, sinyalizasyon ve metabolik yolların karmaşık sistem düzeyinde entegrasyonundan ortaya çıkan özelliklerdir. Wnt sinyalizasyonu ile diğer büyüme faktörü yolları arasındaki etkileşim gibi yolaklar arası çapraz konuşma, mekanik uyaranlara ve sistemik ipuçlarına koordineli bir yanıt sağlayarak kemik oluşumu ve rezorpsiyonu arasındaki dengeyi belirler^[6]. Hiyerarşik düzenleme bu etkileşimleri yönetir; anahtar transkripsiyon faktörleri, kemik matrisi sentezi ve mineralizasyonu için kritik olan gen ekspresyonunu hassas bir şekilde ayarlamak üzere birden fazla kaskattan gelen sinyalleri entegre eder.

Bu karmaşık ağlardaki düzensizlikler, EN1, WNT16gibi genleri etkileyen genetik varyantlar aracılığıyla olsun ya da kortikosteroid maruziyeti gibi çevresel saldırılar yoluyla olsun, kemik kalitesinin bozulmasına ve artan kırık riskine yol açabilir^[17]. Bu entegre mekanizmaları anlamak, hastalıkla ilişkili yolları ve potansiyel terapötik hedefleri belirlemek için çok önemlidir. Örneğin, Wnt yolunu modüle etmek veya SLC1A3gibi spesifik taşıyıcıları hedeflemek, uygun kemik homeostazisini restore ederek kemik mineral yoğunluğunu artırmak ve kırık riskini azaltmak için stratejiler sunabilir^[18].

Popülasyon Çalışmaları

Popülasyon çalışmaları, kemik kırığı ile ilişkili prevalans, insidans ve risk faktörlerini farklı popülasyonlarda anlamak, ayrıca genetik ve çevresel belirleyicileri tanımlamak için esastır. Bu büyük ölçekli araştırmalar, popülasyon düzeyindeki eğilimler ve varyasyonlar hakkında içgörüler sağlamak için geniş kohortlardan ve gelişmiş metodolojilerden yararlanır.

Epidemiyolojik Eğilimler ve Risk Faktörleri

Popülasyon tabanlı analizler, kırık insidansında önemli zamansal eğilimler ortaya koymuştur. Örneğin, Kanada, Manitoba’da yapılan bir çalışma, 1986 ile 2006 yılları arasında kırık oranlarında seküler düşüşler gözlemlemiş, bu da yirmi yıllık süreçte popülasyon sağlığında veya önleyici stratejilerde potansiyel değişimlere işaret etmiştir ^[42]. Benzer şekilde, yirmi yıllık popülasyon tabanlı bir çalışma, genel kırık insidansındaki eğilimleri takip ederek, kırık yükünün zamanla nasıl geliştiğine dair daha geniş bir anlayış sağlamıştır ^[43]. Bu uzunlamasına bulgular, artan veya azalan risk dönemlerini ve popülasyon düzeyindeki müdahalelerin potansiyel etkisini vurgulayarak, halk sağlığı planlaması için kritik öneme sahiptir.

Genetik Mimari ve Büyük Ölçekli Kohort Çalışmaları

Büyük ölçekli kohort çalışmaları, sıklıkla genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ve birden fazla kohorttaki meta-analizlerden yararlanarak, kemik kırığı riskinin genetik mimarisini çözümlenmesinde etkili olmuştur. Kapsamlı bir meta-analiz, lomber omurga ve femur boynu BMD’nin standartlaştırılmış ölçümlerini ve düşük travmalı ve doğrulanmış non-vertebral kırıklar dahil olmak üzere çeşitli kırık tanımlarını kullanarak, 56 kemik mineral yoğunluğu (BMD) lokusu ve kırık riskiyle spesifik olarak ilişkili 14 lokus tanımlamıştır^[4]. Framingham Kalp Çalışması gibi kohortlarda yapılan benzer GWAS’ler aracılığıyla, BMD ve kırık riskini etkileyen diğer önemli genetik belirleyiciler tanımlanmış ve birden fazla genetik lokus ortaya konmuştur ^[28]. Bu çalışmalar genellikle binlerce ila yüz binlerce katılımcıyı içermekte, genetik ilişkileri saptamak ve kemik sağlığının altında yatan biyolojik yollara dair içgörüler sunmak için yeterli istatistiksel gücü sağlamaktadır.

İleri genetik araştırmalar, belirli genleri ve kemik sağlığı ile kırık yatkınlığındaki rollerini tespit etmiştir. Örneğin,WNT16lokusundaki varyantların BMD’yi, kortikal kemik kalınlığını, kemik gücünü ve osteoporotik kırık riskini etkilediği gösterilmiştir; meta-analizler ayrıca bu lokusun çocuklarda ve yetişkinlerde yaşa özgü etkilerini de ortaya koymuştur^[6]. Tüm genom dizileme, ayrıca EN1gibi genleri kemik yoğunluğu ve kırığın belirleyicileri olarak tanımlamıştır^[27]. Metodolojik olarak, osteoporozun ikincil nedenlerini dikkatlice dışlarken çok yüksek ile çok düşük BMD Z-skorlarına sahip bireyleri karşılaştıran aşırı uç kesim seçimi kullanan çalışmalar gibi araştırmalar, fenotipin aşırı uçlarındaki bireylere odaklanarak BMD ve kırık riskini etkileyen yeni genleri tanımlama yeteneğini artırır ^[44]. Sıklıkla bağımsız örneklemlerde replikasyonu içeren bu tür titiz yaklaşımlar, genetik ilişkileri doğrulamak için çok önemlidir.

Demografik ve Soy Kökenine Özgü Varyasyonlar

Popülasyon çalışmaları, kemik sağlığı ve kırık riskinde önemli demografik ve soy kökenine özgü varyasyonları da vurgulamaktadır. Araştırmalar, pediatrik kemik mineral yoğunluğunu birden fazla iskelet bölgesinde etkileyen,SPTB ve IZUMO3 loküslerinde bulunanlar gibi cinsiyete özgü genetik lokuslar tanımlamıştır; bu da genetik faktörlerin bireyin cinsiyetine bağlı olarak farklı etkiler gösterebileceğini belirtmektedir ^[7]. Ayrıca, genetik varyantların etkisi farklı yaş grupları arasında değişebilir; WNT16 loküsünde görüldüğü gibi, hem çocuklarda hem de yetişkinlerde toplam vücut KMY üzerinde yaşa özgü etkiler göstermektedir ^[6]. Bu bulgular, kırık riskini doğru bir şekilde anlamak ve tahmin etmek için popülasyon çalışmalarında demografik faktörleri dikkate almanın önemini vurgulamaktadır.

Popülasyonlar arası karşılaştırmalar, kırığın küresel yükünü anlamak ve popülasyona özgü genetik ve çevresel etkileri belirlemek için kritik öneme sahiptir. Genetik çalışmalar, Kafkaslarda kemik mineral yoğunluğu ve alkol tüketimi için genetik etkileri tanımlayan bivariate genom çapında ilişkilendirme analizleri gibi belirli soy kökenleri içindeki ilişkileri araştırmıştır^[32]. Bu, genetik yatkınlıkların belirli popülasyonlar içinde yaşam tarzı faktörleriyle nasıl etkileşime girebileceğini göstermektedir. Hispanik popülasyonlarda çocukluk obezitesi gibi özellikler için incelenenler gibi, belirli etnik popülasyonlar içinde yeni genetik lokusların tanımlanması, genetik belirleyicilerin popülasyona özgü olabileceği kavramını örneklemektedir^[10]. Bu tür araştırmalar, küresel olarak kemik sağlığı eşitsizliklerine katkıda bulunan genetik ve çevresel faktörlerin tüm yelpazesini yakalamak için çeşitli popülasyon kohortlarına duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs2908007	CPED1 - WNT16	bone quantitative ultrasound measurement Kemik Doku Yoğunluğu velocity of sound measurement heel bone mineral density Kemik Kırığı
rs9482773 rs7741021 rs577721086	RSPO3	blood urea nitrogen amount Kemik Doku Yoğunluğu heel bone mineral density Kemik Kırığı Kemik Hastalığı
rs11003048 rs10824766 rs11003047	LNCAROD	Kemik Kırığı spine bone mineral density Kemik Doku Yoğunluğu
rs10276670 rs28362709	AQP1	heel bone mineral density body height Kemik Kırığı
rs35989399	PPP6R3 - GAL	Kemik Kırığı
rs4793022 rs80107551 rs4792909	WHSC1L2P - SOST	Kemik Kırığı
rs55983207 rs144279715	LINC01956	hip bone mineral density heel bone mineral density Kemik Doku Yoğunluğu femoral neck bone mineral density Kemik Kırığı
rs477944 rs576679	TMEM135	Kemik Kırığı
rs4430817 rs4796995 rs4635400	FAM210A	Kemik Kırığı
rs1891002 rs4869742	CCDC170	Kemik Doku Yoğunluğu bone quantitative ultrasound measurement heel bone mineral density Kemik Kırığı

Kemik Kırığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular

Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak kemik kırığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.

---

1. Annem kalçasını kolayca kırdı; ben de kırar mıyım?

Evet, kemik gücü ve kırık riski üzerinde güçlü bir genetik bileşen bulunmaktadır. Anneniz osteoporotik bir kırık yaşadıysa, benzer sorunlara karşı daha büyük bir yatkınlık miras alırsınız.WNT16 ve EN1gibi genlerin kemik mineral yoğunluğunu ve genel kemik gücünü etkileyerek sizin yatkınlığınızı artırdığı bilinmektedir. Ancak, sağlıklı yaşam tarzı seçimleri bu kalıtsal riski azaltmaya yardımcı olabilir.

2. Ailemin zayıf kemiklerini egzersizle giderebilir miyim?

Genlerinizi değiştiremeseniz de, düzenli egzersiz kemik yoğunluğunu oluşturmada ve korumada son derece etkilidir. Ağırlık taşıyan ve direnç egzersizleri kemik büyümesini uyarır ve daha zayıf kemiklere yönelik genetik yatkınlığınızın bir kısmını potansiyel olarak telafi ederek kemik gücünüzü en üst düzeye çıkarmaya yardımcı olabilir. Mesele, tutarlı çaba ile sahip olduklarınızı en iyi şekilde kullanmaktır.

3. Belirli yiyecekleri yemek kemiklerimi gerçekten güçlendirir mi?

Kesinlikle. Beslenme, genetik etkiler olsa bile kemik sağlığında kritik bir rol oynar. Yeterli kalsiyum ve D Vitamini alımı, kemik mineral yoğunluğu ve gücü için elzemdir. Genleriniz vücudunuzun bu besinleri nasıl işlediğini etkilese de, bunları diyetiniz yoluyla sağlamak, optimal kemik gelişimini ve bakımını destekleyerek kırık riskini azaltır.

4. Yaşlandıkça, kemik kırma olasılığım artar mı?

Evet, yaş, kırıklar için önemli bir risk faktörüdür, özellikle de kemik kalitesinin bozulması nedeniyle düşük travmalı olaylardan kemiklerin kırılabileceği yaşlı yetişkinler için. Bu risk, kemik mineral yoğunluğunu ve mikro yapısını etkileyen genetik yatkınlıklar tarafından daha da artırılır ve kemikleri yaşla birlikte doğuştan daha kırılgan hale getirir.

5. Arkadaşım düşüyor ama hiç kemiğini kırmıyor; ben neden kırıyorum?

Kemik direncindeki bireysel farklılıklar, büyük ölçüde eşsiz genetik yapınızdan etkilenir. Örneğin,WNT16 veya EN1gibi genlerde, arkadaşınızınkine kıyasla daha düşük kemik mineral yoğunluğu veya daha az sağlam bir kemik mikro yapısı ile sonuçlanan genetik varyantlara sahip olabilirsiniz; bu da kemiklerinizi benzer darbelere karşı kırılmaya daha yatkın hale getirir.

6. Kemiklerimin zayıf olduğunu biliyorsam yapabileceğim bir şey var mı?

Kesinlikle. Kemiklerin zayıflamasına genetik yatkınlığınız olsa bile, proaktif adımlar atabilirsiniz. Kalsiyum ve D Vitamini açısından zengin bir diyete odaklanın, düzenli ağırlık taşıyan egzersizler yapın ve sigara gibi alışkanlıklardan kaçının. Yüksek risk altındaki bireyler için doktorunuz kemik yoğunluğunu artırmaya yönelik özel ilaçlar da önerebilir.

7. Bir DNA testi kırık riskimi söyler mi?

Evet, DNA testleri kemik mineral yoğunluğu ve kırık yatkınlığı ile ilişkili belirli genetik varyantları tanımlayabilir. Kapsamlı araştırmalar, kemik kırılganlığını etkileyenSLC1A3, EPHB2 ve ADAMTS18genlerindekiler de dahil olmak üzere çok sayıda genetik lokusu belirlemiştir. Bu bilgi, size ve doktorunuza önleyici stratejileri kişiselleştirme konusunda yardımcı olabilir.

8. Etnik kökenim kemik gücümü etkiler mi?

Evet, kemik gücünü ve kırık riskini belirleyen genetik faktörler farklı etnik popülasyonlar arasında gerçekten farklılık gösterebilir. Genetik soyunuz, kemik mineral yoğunluğu ve mikroyapıdaki varyasyonları etkileyebilir; bu da genel kırıklara yatkınlığınızı etkileyebilir.

9. Çocukken çok sayıda kırığım olduysa, bu bir anlam ifade eder mi?

Çocukluk çağındaki bazı kırıklar kazalara bağlı olsa da, sık tekrarlayan kırıklar düşük kemik mineral yoğunluğuna veya zayıf kemik yapısına yönelik altta yatan genetik bir yatkınlığa işaret edebilir.SPTB ve IZUMO3gibi genlerin pediyatrik kemik mineral yoğunluğunu etkilemede rol oynadığı bildirilmiştir. Bu örüntüyü bir sağlık uzmanıyla görüşmeniz iyi olacaktır.

10. Ailemin kemikleri zayıfsa genetiği yenebilir miyim?

Kalıtsal genetik yapınızı değiştiremeseniz de, kemik sağlığınızı önemli ölçüde etkileyebilirsiniz. Genleriniz bir temel oluştursa da, beslenme, egzersiz ve zararlı alışkanlıklardan kaçınma (örn. sigara, aşırı alkol) gibi yaşam tarzı faktörleri, ailede zayıf kemik öyküsü olsa bile kemik gücünüzü en üst düzeye çıkarmada ve kırık riskinizi azaltmada kritik bir rol oynar.

---

Bu SSS, mevcut genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler elde edildikçe güncellenebilir.

Feragatname: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.

References

[1] Reginster, J. Y., and N. Burlet. “Osteoporosis: a still increasing prevalence.”Bone, vol. 38, 2006, pp. S4–S9.

[2] Cummings, S. R., and L. J. Melton. “Epidemiology and outcomes of osteoporotic fractures.” Lancet, vol. 359, 2002, pp. 1761–1767.

[3] Paternoster, L, et al. “Genetic determinants of trabecular and cortical volumetric bone mineral densities and bone microstructure.”PLoS Genetics, vol. 9, no. 2, 2013, e1003247.

[4] Estrada, K, et al. “Genome-wide meta-analysis identifies 56 bone mineral density loci and reveals 14 loci associated with risk of fracture.”Nature Genetics, vol. 44, no. 5, 2012, pp. 491-501.

[5] Andrew, T., et al. “Risk of wrist fracture in women is heritable and is influenced by genes that are largely independent of those influencing BMD.” Journal of bone and mineral research, vol. 20, 2005, pp. 67–74.

[6] Medina-Gomez, C, et al. “Meta-analysis of genome-wide scans for total body BMD in children and adults reveals allelic heterogeneity and age-specific effects at the WNT16 locus.” PLoS Genetics, vol. 8, no. 7, 2012, e1002718.

[7] Chesi, A, et al. “A Genomewide Association Study Identifies Two Sex-Specific Loci, at SPTB and IZUMO3, Influencing Pediatric Bone Mineral Density at Multiple Skeletal Sites.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 32, no. 6, 2017, pp. 1321-1328.

[8] Michaelsson, K., et al. “Genetic liability to fractures in the elderly.” Archives of internal medicine, vol. 165, 2005, pp. 1825–1830.

[9] Rivadeneira, F, et al. “Twenty bone-mineral-density loci identified by large-scale meta-analysis of genome-wide association studies.”Nature Genetics, vol. 41, no. 11, 2009, pp. 1199-1206.

[10] Comuzzie, A. G., et al. “Novel genetic loci identified for the pathophysiology of childhood obesity in the Hispanic population.”PLoS One, vol. 7, no. 12, 2012, e51954.

[11] Mullin, B. H., et al. “Genome-wide association study using family-based cohorts identifies the WLS and CCDC170/ESR1 loci as associated with bone mineral density.”BMC Genomics, vol. 17, no. 1, 2016, p. 165.

[12] Moayyeri, A, et al. “Genetic determinants of heel bone properties: genome-wide association meta-analysis and replication in the GEFOS/GENOMOS consortium.”Human Molecular Genetics, vol. 23, no. 12, 2014, pp. 3101-3109.

[13] Zheng, H. F., et al. “WNT16 influences bone mineral density, cortical bone thickness, bone strength, and osteoporotic fracture risk.”PLoS Genet, 2012, PMID: 22792071.

[14] Kemp, John P., et al. “Phenotypic dissection of bone mineral density reveals skeletal site specificity and facilitates the identification of novel loci in the genetic regulation of bone mass attainment.”PLoS Genet, vol. 10, no. 6, 2014, p. e1004521.

[15] Styrkarsdottir, Unnur, et al. “Sequence variants in the PTCH1 gene associate with spine bone mineral density and osteoporotic fractures.”Nat Commun, vol. 7, 2016, p. 10427.

[16] Duncan, E. L., et al. “Genome-wide association study using extreme truncate selection identifies novel genes affecting bone mineral density and fracture risk.”PLoS Genet, 2011, PMID: 21533022.

[17] Zheng, H. F., et al. “Whole-genome sequencing identifies EN1 as a determinant of bone density and fracture.”Nature, 2015, PMID: 26367794.

[18] Nielson, C. M., et al. “Novel Genetic Variants Associated With Increased Vertebral Volumetric BMD, Reduced Vertebral Fracture Risk, and Increased Expression of SLC1A3 and EPHB2.” J Bone Miner Res, 2016.

[19] Black, D. M., et al. “A new approach to defining normal vertebral dimensions.” Journal of Bone and Mineral Research, vol. 6, no. 8, 1991, pp. 883-92.

[20] Cawthon, P. M., et al. “Methods and reliability of radiographic vertebral fracture detection in older men: the osteoporotic fractures in men study.” Bone, vol. 67, 2014, pp. 152-5.

[21] Sun, L., et al. “Bivariate genome-wide association analyses of femoral neck bone geometry and appendicular lean mass.”PLoS One, vol. 6, no. 11, 2011, e27325.

[22] Pulkkinen, P., et al. “Combination of bone mineral density and upper femur geometry improves the prediction of hip fracture.”Osteoporosis International, vol. 15, no. 4, 2004, pp. 274-80.

[23] Johnell, O., et al. “Predictive value of BMD for hip and other fractures.” Journal of Bone and Mineral Research, vol. 20, no. 7, 2005, pp. 1185-94.

[24] Richards, J. B., et al. “Bone mineral density, osteoporosis, and osteoporotic fractures: a genome-wide association study.”Lancet, vol. 371, 2008, pp. 1505–1512.

[25] Guo, Y., et al. “IL21R and PTH may underlie variation of femoral neck bone mineral density as revealed by a genome-wide association study.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 24, no. 12, 2009, pp. 2056-65.

[26] Kanis, J. A., et al. “The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures.” Osteoporosis International, vol. 18, no. 8, 2007, pp. 1033-46.

[27] Zheng, H. F., et al. “Insights into the genetics of osteoporosis from recent genome-wide association studies.”Expert reviews in molecular medicine, vol. 13, 2011, e28.

[28] Kiel, D. P., Demissie, S., Dupuis, J., et al. “Genome-wide association with bone mass and geometry in the Framingham Heart Study.”BMC medical genetics, vol. 8 Suppl 1, 2007, p. S14.

[29] Blake, G. M., et al. “Predicting the risk of fracture at any site in the skeleton: are all bone mineral density measurement sites equally effective?”Calcif Tissue Int, vol. 78, 2006, pp. 9–17.

[30] Peacock, M., et al. “Better discrimination of hip fracture using bone density, geometry and architecture.”Osteoporosis International, vol. 5, no. 3, 1995, pp. 167-73.

[31] Pei, Y. F., et al. “Genome-wide association meta-analyses identified 1q43 and 2q32.2 for hip Ward’s triangle areal bone mineral density.”Bone, 2017.

[32] Lu, S, et al. “Bivariate genome-wide association analyses identified genetic pleiotropic effects for bone mineral density and alcohol drinking in Caucasians.”Journal of Bone and Mineral Metabolism, vol. 35, no. 4, 2017, pp. 411-419.

[33] Styrkarsdottir, U, et al. “Multiple genetic loci for bone mineral density and fractures.”The New England Journal of Medicine, vol. 358, no. 22, 2008, pp. 2355-2365.

[34] Ran, S, et al. “Bivariate genome-wide association analyses identified genes with pleiotropic effects for femoral neck bone geometry and age at menarche.”PLoS ONE, vol. 8, no. 4, 2013, e60362.

[35] Barrett-Connor, E, et al. “Wrist fracture as a predictor of future fractures in younger versus older postmenopausal women: results from the National Osteoporosis Risk Assessment (NORA).”Osteoporosis International, vol. 19, no. 5, 2008, pp. 607-613.

[36] Ralston, SH, and AG Uitterlinden. “Genetics of osteoporosis.”Endocrine Reviews, vol. 31, no. 5, 2010, pp. 629-662.

[37] Chesi, A, et al. “A trans-ethnic genome-wide association study identifies gender-specific loci influencing pediatric aBMD and BMC at the distal radius.” Human Molecular Genetics, vol. 24, no. 18, 2015, pp. 5351-5358.

[38] Pei, Y. F., et al. “Genome-wide association meta-analyses identified 1q43 and 2q32.2 for hip Ward’s triangle areal bone mineral density.”Bone, vol. 91, Oct. 2016, pp. 102-108.

[39] Riggs, BL, and LJ Melton III. “Involutional osteoporosis.”The New England Journal of Medicine, vol. 314, no. 26, 1986, pp. 1676-1686.

[40] Bishop, NJ, et al. “Association between bone mass and fractures in children: a prospective cohort study.”Journal of Bone and Mineral Research, vol. 21, no. 9, 2006, pp. 1489-1495.

[41] Park, H. W., et al. “Genetic risk factors for decreased bone mineral accretion in children with asthma receiving multiple oral corticosteroid bursts.”J Allergy Clin Immunol, vol. 136, no. 5, Nov. 2015, pp. 1422-1425.e4.

[42] Leslie, W. D., Sadatsafavi, M., Lix, L. M., et al. “Secular decreases in fracture rates 1986-2006 for Manitoba, Canada: a population-based analysis.” Osteoporos Int, vol. 22, no. 7, 2011, pp. 2137–43.

[43] Amin, S., Achenbach, S. J., Atkinson, E. J., Khosla, S., & Melton, L. J., 3rd. “Trends in fracture incidence: a population-based study over 20 years.” J Bone Miner Res, vol. 29, no. 3, 2014, pp. 581–9.

[44] Duncan, E. L., and M. A. Brown. “Genetic determinants of bone density and fracture risk–state of the art and future directions.”The Journal of clinical endocrinology and metabolism, vol. 95, 2010, pp. 2576–2587.