Kan Pıhtılaşması Hastalığı
Kan pıhtılaşması, aynı zamanda hemostaz olarak da bilinen, kan damarlarının yaralanması sonrası aşırı kan kaybını önleyen temel bir biyolojik süreçtir. Bu karmaşık sistem, hasar bölgesinde bir kan pıhtısı oluşturmak için birlikte çalışan hücresel bileşenler ve proteinlerin hassas bir dengesini içerir. Bu hassas denge bozulduğunda, ciddi sağlık sorunlarına yol açabilir.
Kan pıhtılaşmasının biyolojik temeli, karmaşık bir olaylar zincirini içerir. Damar yaralanması üzerine, trombositler aktive olur ve yara yerinde toplanarak birincil bir tıkaç oluşturur. Eş zamanlı olarak, pıhtılaşma faktörleri olarak bilinen bir dizi plazma proteini sırayla aktive olur. Bu pıhtılaşma kaskadı, fibrinojenin fibrine dönüşmesiyle sonuçlanır; bu da trombosit tıkaçını güçlendiren ve sağlam bir kan pıhtısı oluşturan stabil bir ağ yapısı meydana getirir. Genetik varyasyonlar, bu hemostatik faktörleri ve çeşitli hematolojik fenotipleri, trombosit agregasyonu ve fibrinojen, FVII, PAI1 ve vWF gibi spesifik proteinlerin seviyeleri dahil olmak üzere önemli ölçüde etkileyebilir[1].
Klinik olarak, kan pıhtılaşması bozuklukları ya artmış kanama eğilimi (hemorajik bozukluklar) ya da artmış pıhtılaşma eğilimi (trombotik bozukluklar) şeklinde kendini gösterir. Hemofili gibi hemorajik durumlar, pıhtılaşma faktörlerindeki eksikliklerden veya işlev bozukluklarından kaynaklanır, küçük yaralanmalardan uzun süreli kanamalara veya spontan iç kanamalara yol açar. Tersine, derin ven trombozu, pulmoner emboli, kalp krizi veya felç gibi trombotik durumlar, kan damarları içinde uygunsuz bir şekilde kan pıhtıları oluştuğunda meydana gelir, kan akışını engelleyerek potansiyel olarak hayatı tehdit eden olaylara neden olabilir. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hemostatik faktörler ve kardiyovasküler hastalık sonuçları ile genetik ilişkileri araştırmada etkili olmuştur[1].
Kan pıhtılaşması hastalıklarının sosyal önemi büyüktür ve dünya genelinde bireyleri ve halk sağlığını etkiler. Bu durumlar, kronik tıbbi yönetime, yaşam kalitesinin düşmesine ve önemli sağlık harcamalarına yol açabilir. Kan pıhtılaşması bozukluklarının genetik temellerinin genom çapında ilişkilendirme ve bağlantı analizleri gibi araştırmalarla ilerletilen daha derinlemesine anlaşılması, tanı yöntemlerini iyileştirmek, daha etkili tedaviler geliştirmek ve hedefe yönelik önleyici stratejiler uygulamak için kritik öneme sahiptir [1].
Sınırlamalar
Section titled “Sınırlamalar”Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar
Section titled “Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar”Kan pıhtılaşma hastalığı üzerine yapılan çalışmalar, özellikle genom çapında ilişkilendirme (GWA) yöntemlerini kullananlar, sıklıkla içsel metodolojik ve istatistiksel sınırlamalarla karşılaşır. İlk keşif aşamalarındaki mütevazı örneklem büyüklükleri istatistiksel gücü sınırlayabilir, bu da potansiyel olarak orta düzeyde etki büyüklüklerine sahip ilişkilendirmeleri tespit edememe ile sonuçlanabilir [2]. Bu tür ilişkilendirmeleri gizleyebilecek çoklu karşılaştırmalar için muhafazakar düzeltmeyi hafifletmek amacıyla bazen aşamalı çalışma tasarımları kullanılsa da, bu yaklaşım ince genetik etkileri tanımlamanın zorluğunu vurgular [2]. Ayrıca, bağımsız replikasyon çalışmalarının ilk bulguları doğrulamak için kritik önemi vardır, çünkü ilk ilişkilendirmeler, çok düşük P değerlerine sahip olsalar bile, sahte sonuçları azaltmak ve sağlam genetik bağlantılar kurmak için doğrulama gerektirir [3]. Büyük ölçekli replikasyon çabalarında doğrulanmama potansiyeli, hastalık riskine katkıda bulunan faktörlerin karmaşık etkileşimini ve titiz çalışma tasarımlarına olan ihtiyacı vurgular[4]. Gelişmiş genotip belirleme algoritmaları ve küme grafiklerinin görsel incelemesi dahil olmak üzere dikkatli kalite kontrolü, sistematik farklılıkları en aza indirmek ve kötü genotip verilerinden kaynaklanan sahte bulguları önlemek için de büyük önem taşır [3].
Genetik Kapsama ve Fenotipik Karakterizasyon
Section titled “Genetik Kapsama ve Fenotipik Karakterizasyon”Kan pıhtılaşma hastalığı genetiğini anlamadaki önemli bir sınırlama, mevcut genotipleme teknolojilerinin doğasında bulunan eksik genomik kapsama alanından kaynaklanmaktadır. Birçok çalışma, tasarımı gereği, yaygın varyasyonları tam olarak yakalayamayabilir ve çoğu zaman yapısal varyantlar dahil nadir varyantlar için zayıf bir kapsama alanına sahiptir; bu da daha az sıklıkta ancak potansiyel olarak penetran allelleri saptama gücünü azaltır [3]. Bu eksik genetik tablo, belirgin bir ilişkilendirme sinyalini saptayamamanın, belirli bir genin hastalık yatkınlığındaki rolünü kesin olarak dışlamadığı anlamına gelir[3]. Ek olarak, kan pıhtılaşma hastalığı gibi kompleks fenotiplerin klinik tanımı, katılımcı toplama ve kesin karakterizasyonda zorluklar yaratabilir, potansiyel olarak daha incelikli genetik ilişkilendirmeleri gizleyebilir [2]. Sürekli bir ölçekte ölçülen ara fenotipleri kullanmak, etkilenen biyolojik yollara dair daha ayrıntılı bilgiler sunabilir; bu da fenotipik değerlendirmeleri iyileştirmek ve genetik keşfi geliştirmek için gelecekteki araştırmalar için bir yol önermektedir [5].
Popülasyon Heterojenitesi ve Hesaba Katılmayan Etiyolojik Faktörler
Section titled “Popülasyon Heterojenitesi ve Hesaba Katılmayan Etiyolojik Faktörler”Kan pıhtılaşma hastalığına yönelik genetik bulguların genellenebilirliği, popülasyon heterojenitesi ve popülasyon yapısının ilişkilendirme çıkarımlarını yanıltma potansiyeli ile kısıtlanabilir [3]. Bir soy grubundan elde edilen genetik bulgular diğerlerine doğrudan aktarılamayabilir; bu durum, geniş uygulanabilirliği sağlamak için çeşitli kohortlara ihtiyaç duyulmasını gerektirmektedir. Dahası, genetik çalışmalar önemli yatkınlık lokuslarını aydınlatırken, hastalığın kalıtsallığının önemli bir kısmı genellikle açıklanamamış kalmakta, bu da birçok yatkınlık etkisinin henüz ortaya çıkarılmadığını göstermektedir [3]. Bu ‘kayıp kalıtsallık’ muhtemelen, küçük etkili çok sayıda genetik varyantın, gen-çevre etkileşimlerinin ve kapsamlı bir şekilde yakalanması ve modellenmesi zor olan diğer genetik olmayan faktörlerin karmaşık etkileşimini yansıtmaktadır. Sonuç olarak, bireysel genetik risk faktörleri tanımlanmasına rağmen, mevcut anlayış genellikle hastalığın başlangıcı veya ilerlemesi konusunda klinik olarak faydalı bir tahmin sağlamada yetersiz kalmakta [3], etiyolojik bilgimizdeki kalıcı boşlukları vurgulamaktadır.
Varyantlar
Section titled “Varyantlar”Genetik varyasyonlar, hemostazda yer alan anahtar proteinlerin işlevini etkileyerek, bir bireyin kan pıhtılaşma hastalıklarına yatkınlığını düzenlemede kritik bir rol oynar. Bu varyantlar, pıhtılaşma faktörlerinin seviyelerini veya aktivitesini, trombosit fonksiyonunu veya vasküler endotelin bütünlüğünü etkileyebilir, bu da protrombotik veya kanama eğilimine yol açabilir. Bu genetik temelleri anlamak, kişiselleştirilmiş risk değerlendirmesi ve potansiyel tedavi stratejileri hakkında bilgi sağlar.
F2 ve F5 gibi pıhtılaşma kaskadında doğrudan yer alan genlerdeki varyantlar, kan pıhtısı oluşumunu önemli ölçüde etkiler. F2geni tarafından kodlanan protrombin, trombin’e dönüşen merkezi bir proteindir ve trombin, fibrin pıhtısı oluşumu için esastır.F2’deki rs1799963 varyantı, protrombin seviyelerini veya enzimatik aktivitesini etkileyebilir, böylece bir bireyin derin ven trombozu gibi trombotik olaylara yatkınlığını etkileyebilir. Benzer şekilde,F5tarafından kodlanan Faktör V, trombin üretimini artıran kritik bir kofaktördür;rs1894692 gibi varyantlar (SLC19A2 - F5 ile ilişkili), iyi bilinen Faktör V Leiden mutasyonuna benzer şekilde, işlevini değiştirerek pıhtı oluşumunu potansiyel olarak etkileyebilir ve tromboz riskini artırabilir. Kan grubunu belirleyen (RSID_2_ ve rs115478735 gibi varyantlardan etkilenen) ABOgeni, aynı zamanda dolaşımdaki von Willebrand faktörü (vWF) ve Faktör VIII seviyelerinin önemli bir genetik belirleyicisidir; O olmayan kan grupları genellikle daha yüksek seviyeler ve venöz tromboembolizm otelyal hücreleri ve trombositleri riskinde hafif bir artışla ilişkilidir. Buradaki varyasyonlar, vasküler tonusu, endotelyal bütünlüğü veya trombosit reaktivitesini dolaylı olarak etkileyebilir, böylece pıhtılaşma bozukluklarına yatkınlığı etkileyebilir.NME7 (varyantlar rs1209731 , rs144737447 ), nükleotid metabolizması ve sinyalizasyonunda yer alan nükleozid difosfat kinaz 7’yi kodlar. Bu varyantlardan kaynaklanan değişiklikler, kan hücreleri içindeki hücresel enerjiyi veya sinyalizasyonu etkileyerek, protrombotik uyaranlara verdikleri yanıtları modüle edebilir. Bu tür faktörlerin karmaşık etkileşimi, genel hemostatik dengeye katkıda bulunur; burada en küçük genetik varyasyonlar bile hemostatik faktörlerin seviyelerini, otelyal disfonksiyonu ve protrombotik bir durumu etkileyebilir, bu da kardiyovasküler sağlık üzerindeki geniş genetik etkileri vurgular. Araştırılan anahtar faktörler arasında Faktör VII (F7), fibrinojen gen kümesinin bileşenleri (FGB, FGA, FGG), SERPINE1, plazminojen aktivatör-doku (PLAT), von Willebrand Faktörü (vWF) ve integrin beta 3 (ITGB3)[1] bulunmaktadır. Bu fenotipler genellikle sürekli bir ölçekte değerlendirilir, bu da potansiyel olarak etkilenen biyolojik yollar ve pıhtılaşma durumunun kantitatif doğası hakkında ayrıntılı bilgiler sağlar [5].
Ölçüm yaklaşımları, kantitatif özellikler için çok değişkenli ayarlanmış rezidüellerin türetilmesi gibi titiz istatistiksel yöntemleri içerir [1]. Birden fazla muayenede ölçülen özellikler için bu rezidüeller tipik olarak doğrusal regresyon kullanılarak hesaplanırken, sağkalım özellikleri martingal rezidüelleri kullanılarak Cox orantılı tehlikeler modelleri ile analiz edilebilir [6]. Dikotom özellikler genellikle sapma rezidüelleri ile lojistik regresyon kullanılarak değerlendirilir ve çeşitli fenotipik sunumlar için kapsamlı teşhis araçları sağlar [6].
Önemli Varyantlar
Section titled “Önemli Varyantlar”| RS ID | Gen | İlişkili Özellikler |
|---|---|---|
| rs145163454 | ATP1B1 | hemorrhoid venous thromboembolism thrombophilia Kan Pıhtılaşması Hastalığı deep vein thrombosis |
| rs1209731 | NME7 | venous thromboembolism lipoma Kan Pıhtılaşması Hastalığı |
| rs1894692 | SLC19A2 - F5 | pneumonia blood protein amount atrial fibrillation tissue factor pathway inhibitor amount Endometriozis |
| rs1799963 | F2 | venous thromboembolism İskemik İnme venous thromboembolism İnme Abnormal thrombosis deep vein thrombosis Pulmoner Emboli prothrombin amount deep vein thrombosis venous thromboembolism factor VII measurement |
| rs587611953 rs115478735 | ABO | monocyte percentage of leukocytes platelet volume CD209 antigen measurement protein FAM3D measurement sulfhydryl oxidase 2 measurement |
| rs12639654 rs6843082 | LINC01438 | Antithrombotic agent use measurement prothrombin time measurement Kan Pıhtılaşması Hastalığı Kardiyak Aritmi |
| rs201217836 | TMC5 | Kan Pıhtılaşması Hastalığı |
| rs541273769 | CAST | Kan Pıhtılaşması Hastalığı |
| rs144737447 | NME7, ATP1B1 | T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain measurement thrombophilia Kan Pıhtılaşması Hastalığı encounter with health service deep vein thrombosis |
| rs1028520850 | TRIB3 | Kan Pıhtılaşması Hastalığı |
Etkileyen Faktörler ve Fenotipik Değişkenlik
Section titled “Etkileyen Faktörler ve Fenotipik Değişkenlik”Hemostatik ve hematolojik fenotiplerin sunumu, tanı ve araştırma modellerinde sistematik olarak hesaba katılan önemli bireyler arası varyasyon sergiler[7]. Yaş, cinsiyet, boy, kilo ve vücut kitle indeksi (BMI) gibi faktörler, bu fenotipleri etkileyen önemli kovaryatlar olarak kabul edilir ve rutin olarak çok değişkenli analizlere entegre edilir [7]. Bu ayarlama, altta yatan genetik veya biyolojik etkileri demografik ve antropometrik etkilerden ayırmaya yardımcı olarak, bir bireyin koagülasyon profilinin daha net bir resmini sunar [7].
Yaşa bağlı değişiklikleri ve cinsiyet farklılıklarını kabul etmek çok önemlidir, çünkü bu değişkenler fenotipik çeşitlilik anlayışını iyileştirmek için modellere sistematik olarak dahil edilir [7]. Bu ara fenotiplerin sürekli bir ölçekte analizi, koagülasyon yollarındaki bireysel farklılıkların ve çeşitli faktörlerin kan pıhtılaşma hastalığında gözlemlenen heterojeniteye nasıl katkıda bulunabileceğinin daha incelikli bir şekilde anlaşılmasını sağlar [5].
Araştırmaya Dayalı Tanısal İçgörüler
Section titled “Araştırmaya Dayalı Tanısal İçgörüler”Hemostatik faktörlerin genetik ve fenotipik görünümünü anlamak, klinik olarak faydalı hastalık tahminine ulaşmak nihai hedefiyle önemli tanısal değer sunmaktadır[3]. Fibrinojen kümesi içindeki veya vWF ile ilişkili olanlar gibi belirli genlerin tanımlanması ve karakterize edilmesi, koagülasyon durumunu ve riskini değerlendirmek için potansiyel biyobelirteçler olarak hizmet etmektedir [1]. Bu objektif ölçümler, koagülasyon bozukluklarının altında yatan mekanizmaları anlamak için kritik veriler sağlamaktadır.
Doğrudan klinik semptomlar her zaman hemen belirgin olmasa da, bu hemostatik faktörlerin ve ilişkili genetik varyantlarının detaylı analizi, risk altındaki bireyleri belirlemek veya hastalık ilerlemesini izlemek için temel veriler sağlamaktadır[1]. Çeşitli etkileyen faktörleri ve fenotipik çeşitliliği göz önünde bulunduran böylesine kapsamlı bir değerlendirme, koagülasyon süreçlerinin ve potansiyel bozulmalarının daha kesin bir şekilde anlaşılmasına katkıda bulunarak, erken teşhis ve hedefe yönelik müdahalelere yardımcı olmaktadır [5].
Nedenler
Section titled “Nedenler”Kan pıhtılaşma hastalığı, genetik yatkınlıklar, çevresel faktörler ve diğer fizyolojik koşulların karmaşık bir etkileşiminden kaynaklanır. Bu faktörler, hemostatik sistemin hassas dengesini bozarak, aşırı pıhtılaşmaya (tromboz) veya yetersiz pıhtılaşmaya (kanama bozuklukları) yol açabilir. Bu çeşitli nedensel yolları anlamak, hastalığın altında yatan mekanizmaları kavramak için esastır.
Genetik Yatkınlık ve Karmaşık Kalıtım
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Karmaşık Kalıtım”Genetik faktörler, bir bireyin kan pıhtılaşma hastalığına yatkınlığının belirlenmesinde temel bir rol oynar. Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), hemostatik faktörler ve çeşitli hematolojik fenotiplerle ilişkili çok sayıda genetik varyant tanımlamıştır[1]. Bu kalıtsal varyantlar, prokoagülanlar, antikoagülanlar ve fibrinolitik sistemin bileşenleri gibi pıhtılaşma kaskadında yer alan proteinlerin üretimini, işlevini veya düzenlenmesini etkileyebilir. Örneğin, belirli tromboz genlerindeki yaygın genetik varyasyonlar, plazma hemostatik protein seviyeleri ve artmış kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkilendirilmiştir[8].
Kan pıhtılaşma hastalığının genetik mimarisi genellikle karmaşıktır ve basit Mendel kalıtımı yerine poligenik risk içerir. Bu, her biri küçük bir etkiyle katkıda bulunan birden fazla genetik varyasyonun, bir bireyin riskini toplu olarak artırdığı anlamına gelir [3]. Pıhtılaşma için açıkça detaylandırılmamış olsa da, bir gen varyantının etkisinin diğerinin varlığıyla değiştiği gen-gen etkileşimlerinin, karmaşık hastalıkların genel genetik yatkınlığına katkıda bulunduğu kabul edilmektedir. Bu etkileşimler, hafif eğilimlerden şiddetli klinik belirtilere kadar uzanan geniş bir pıhtılaşma bozuklukları spektrumuna yol açabilir.
Çevresel ve Yaşam Tarzı Değiştiricileri
Section titled “Çevresel ve Yaşam Tarzı Değiştiricileri”Çevresel faktörler, kan pıhtılaşma hastalığının riskini ve şiddetini önemli ölçüde modüle eder. Bu dış etkiler, bireyin genetik altyapısıyla etkileşime girerek hemostatik dengeyi değiştirebilir. Örneğin, araştırmalar kan pıhtısı oluşumunda kritik bir süreç olan trombosit agregasyonuna önemli çevresel katkılar olduğunu belirlemiştir [9]. Kan pıhtılaşma hastalığına özgü diyet veya yaşam tarzı faktörleri ayrıntılı olarak belirtilmese de, çevresel etkilerin genel kabulü, diyet, fiziksel aktivite ve belirli maddelere maruz kalma gibi unsurların pıhtılaşma yollarını etkileyebileceğini düşündürmektedir.
İlaç etkileri, kan pıhtılaşması üzerinde doğrudan bir çevresel etkiyi temsil eder. Aspirin gibi farmasötik ajanların trombosit agregasyonunu değiştirdiği bilinmektedir ve pıhtılaşma üzerindeki güçlü etkileri nedeniyle çalışmalarda trombosit fenotiplerinin analizlerinden sıklıkla hariç tutulurlar [1]. Bu durum, eksojen kimyasalların hemostatik sistemin karmaşık mekanizmalarına nasıl doğrudan müdahale edebileceğini, pıhtı oluşumunu teşvik ederek veya engelleyerek, dolayısıyla pıhtılaşma bozukluklarının gelişimine veya yönetimine katkıda bulunabileceğini göstermektedir.
Genler ve Çevre Arasındaki Etkileşim
Section titled “Genler ve Çevre Arasındaki Etkileşim”Kan pıhtılaşma hastalığının gelişimi, genellikle bir bireyin genetik yatkınlığı ile çeşitli çevresel tetikleyiciler arasındaki dinamik bir etkileşimden kaynaklanır. Genetik faktörler temel bir yatkınlık kazandırabilirken, çevresel maruziyetler tetikleyici veya şiddetlendirici faktörler olarak işlev görebilir. “Trombosit Agregasyonuna Genetik ve Çevresel Katkılar” kavramı, kalıtsal özellikler ile dış etkilerin birleşik etkisinin, düzenlenmemiş pıhtılaşmanın genel riskini ve tezahürünü belirlediği bu etkileşimi vurgulamaktadır [9]. Bu karmaşık etkileşim, genetik yatkınlığı olan bireylerin belirli çevresel koşullara maruz kalana kadar asemptomatik kalabileceği veya tersine, şiddetli çevresel zorlukların nispeten sağlıklı bir genetik profili aşarak hastalığa yol açabileceği anlamına gelir.
Komorbiditeler ve Fizyolojik Bağlam
Section titled “Komorbiditeler ve Fizyolojik Bağlam”Mevcut sağlık durumları (komorbiditeler) ve yaşa bağlı değişiklikler dahil olmak üzere diğer katkıda bulunan faktörler, kan pıhtılaşma hastalığının riskini ve ortaya çıkışını önemli ölçüde etkiler. Koroner arter hastalığı ve akut koroner sendromlar gibi durumlar, tromboz patogenezi ile yakından ilişkilidir ve sistemik vasküler sağlığın pıhtılaşma dinamiklerini doğrudan etkilediğini göstermektedir[10]. Benzer şekilde, kronik serebrovasküler hastalıkları ve serebral iskemisi olan hastalarda hemorheolojik bozukluklar gözlenmekte olup, kan akış özellikleri, vasküler bütünlük ve pıhtılaşma durumu arasında derin bir bağlantı olduğunu ortaya koymaktadır [11]. Bu komorbiditeler, bireyin bazal pıhtılaşma profilini değiştirerek pro-trombotik veya pro-kanama ortamı yaratabilir.
Dahası, yaşa bağlı fizyolojik değişiklikler kan pıhtılaşma bozuklukları riskine katkıda bulunur. Bireyler yaşlandıkça, hemostatik sistemin çeşitli bileşenleri değişikliklere uğrayabilir ve potansiyel olarak hem trombotik hem de hemorajik olaylara yatkınlığı artırabilir. Kan pıhtılaşma hastalığına yönelik doğrudan mekanizmalar açıkça detaylandırılmamış olsa da, uzun ömürlülüğün genetik korelasyonları ve yaşa bağlı fenotipler üzerine yapılan araştırmalar, yaşın genel fizyolojik süreçlerin bir modülatörü olarak önemini vurgulamaktadır; buna kan pıhtılaşmasını yöneten süreçler de dahildir [6]. Bu yaşa bağlı değişimler, biriken komorbiditelerle birleştiğinde, pıhtılaşma hastalığının gelişimi için uygun bir fizyolojik bağlam topluca yaratabilir.
Biyolojik Arka Plan
Section titled “Biyolojik Arka Plan”Kan pıhtılaşması, kan damarlarında yaralanma sonrası aşırı kan kaybını önleme işlevi gören, sıklıkla hemostaz olarak adlandırılan kritik bir biyolojik süreçtir. Bu karmaşık sistemin düzeni bozulduğunda, aşırı pıhtılaşma (tromboz) veya yetersiz pıhtılaşma (kanama bozuklukları) ile karakterize çeşitli kan pıhtılaşma hastalıklarına yol açabilir. Pıhtılaşmanın moleküler, hücresel ve genetik temellerini anlamak, bu durumları ve bunların sistemik etkilerini kavramak için çok önemlidir.
Hemostaz ve Koagülasyonun Karmaşık Süreci
Section titled “Hemostaz ve Koagülasyonun Karmaşık Süreci”Kan koagülasyonu, vasküler yaralanma sonrası stabil bir kan pıhtısı oluşturarak aşırı kanamayı önleyen hayati bir biyolojik süreçtir. Bu karmaşık süreç, esas olarak trombositlerin aktivasyonu ve agregasyonu ile ardından plazma hemostatik proteinlerinin aktivasyonu etrafında odaklanan basamaklı bir dizi moleküler ve hücresel olayı içerir [1]. Küçük, çekirdeksiz hücreler olan trombositler, yaralanma bölgesine yapışarak ve daha fazla trombosit toplanmasını ve aktivasyonunu teşvik eden faktörler salgılayarak kritik bir rol oynar; bu süreç trombosit agregasyonu olarak bilinir [9]. Eş zamanlı olarak, çeşitli plazma hemostatik proteinlerini içeren karmaşık bir enzimatik reaksiyonlar dizisi, trombosit tıkacını güçlü bir pıhtıya dönüştürerek stabilize eden ağ benzeri bir protein olan fibrinin oluşumuna yol açar [8].
Hassas bir dengeyi korumak ve patolojik pıhtı oluşumunu önlemek için, koagülasyon sistemi antikoagülan mekanizmalar ve pıhtı yıkımı süreci olan fibrinoliz tarafından sıkı bir şekilde düzenlenir. Fibrinolitik sistemin temel bileşenleri, fibrin çözülmesini kolaylaştıran doku plazminojen aktivatörü (tPA) antijeni gibi proteinleri içerir [12]. Bu ince ayarlı dengedeki bozulmalar, aşırı pıhtılaşmayı (tromboz) veya yetersiz pıhtılaşmayı (kanama bozuklukları) desteklese de, ciddi sağlık sonuçlarına yol açabilir. Çalışmalar, koagülo-fibrinolitik belirteçleri çeşitli durumlar üzerindeki etkilerini anlamak için incelemiştir [13].
Koagülasyon Yollarının Genetik Düzenlenmesi
Section titled “Koagülasyon Yollarının Genetik Düzenlenmesi”Kan koagülasyonunun etkinliği ve düzenlenmesi, bir bireyin genetik yapısından önemli ölçüde etkilenir. Genetik mekanizmalar, bireyler arasında hemostatik faktörlerde ve trombosit fonksiyonunda gözlenen değişkenliğin temelini oluşturur [9]. Araştırmalar, plazma hemostatik protein seviyeleri ve dolayısıyla kardiyovasküler hastalık riski ile ilişkili olan belirli tromboz genlerindeki yaygın genetik varyasyonları tanımlamıştır[8].
Genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), bu genetik lokusları ve bunların hemostatik faktörler ile çeşitli hematolojik fenotipler üzerindeki etkilerini sistematik olarak tanımlamada etkili olmuştur[1]. Bu çalışmalar, belirli gen fonksiyonlarının ve düzenleyici elementlerin genel koagülasyon kaskadına nasıl katkıda bulunduğunu araştırmaktadır. Bu genetik temelleri anlamak, kan koagülasyon hastalıklarına yönelik kalıtsal yatkınlıkları aydınlatmak ve hedefe yönelik tanısal ve terapötik yaklaşımlar geliştirmek için hayati öneme sahiptir.
Düzenlenmemiş Pıhtılaşmanın Patofizyolojik Sonuçları
Section titled “Düzenlenmemiş Pıhtılaşmanın Patofizyolojik Sonuçları”Hassas hemostatik sistemdeki dengesizlikler, çeşitli ciddi hastalıklara katkıda bulunan önemli patofizyolojik süreçlere yol açar. Düzenlenmemiş kan pıhtılaşması, koroner arterler içindeki trombüs oluşumunun kalbe kan akışını engelleyebildiği koroner arter hastalığı (CAD) ve akut koroner sendromların patogenezinde merkezi bir mekanizmadır[10]. Benzer şekilde, pıhtılaşma ve fibrinolizdeki homeostatik bozukluklar, pıhtıların beyne kan akışını bozarak inmeye yol açabildiği kronik serebrovasküler hastalıklar ve serebral iskemi ile ilişkilidir [11].
Ayrıca, pıhtılaşma ve fibrinoliz yollarının aktivasyonu, arterlerin sertleşmesi ve daralmasıyla karakterize bir durum olan arteriyoskleroz ile yakından bağlantılıdır [14]. Arteriyel plak birikiminin erken evresi olan subklinik ateroskleroz, trombotik olaylar ve kardiyovasküler hastalık sonuçları için önemli bir öncül teşkil etmekte olup, bu pıhtılaşma ile ilişkili patolojilerin sistemik doğasını vurgulamaktadır[15]. Bu hastalık mekanizmaları, kanın uygun şekilde pıhtılaşma veya pıhtıları çözme yeteneğindeki bozuklukların, hayati organ sistemlerinde yaygın hasara nasıl yol açabileceğini vurgulamaktadır.
Sistemik Etki ve Hemoreolojik Faktörler
Section titled “Sistemik Etki ve Hemoreolojik Faktörler”Kan pıhtılaşma hastalıklarının etkisi, lokalize pıhtı oluşumunun ötesine geçerek genel dolaşım sağlığını ve spesifik organ fonksiyonlarını etkileyen sistemik sonuçlar olarak ortaya çıkar. Kanın akış özelliklerini tanımlayan hemoreolojik faktörler, bu sistemik etkilerde önemli bir rol oynar[11]. Kan viskozitesinin değişmesi veya anormal trombosit agregasyonu gibi bu faktörlerdeki bozukluklar, trombotik olay riskini artırabilir ve çeşitli dokulardaki mikro dolaşımı bozabilir [1].
Örneğin, artmış kan viskozitesi, kronik serebrovasküler hastalıklar ve serebral iskemi gibi durumlarla ilişkilendirilmiştir [11]. Hatta hemoglobin seviyeleri gibi temel hematolojik parametreler bile serebral enfarktüs riski ile ilişkileri açısından incelenmiş, daha geniş bir sistemik etkileşimi işaret etmiştir[16]. Pıhtılaşma yolları, kan akış dinamikleri ve vasküler endotelin bütünlüğü arasındaki etkileşim, kan pıhtılaşma bozukluklarına karşı sistemik yatkınlığı ve kalp ve beyin gibi organlar genelindeki çeşitli tezahürlerini topluca belirler.
Yolaklar ve Mekanizmalar
Section titled “Yolaklar ve Mekanizmalar”Genetik Yatkınlık ve Yolak Düzensizliği
Section titled “Genetik Yatkınlık ve Yolak Düzensizliği”Kan pıhtılaşmasını etkileyebilecek durumlar, örneğin koroner arter hastalığı (CAD) gibi, için genetik yatkınlıklar, genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) aracılığıyla sıklıkla belirlenir[4], [17]. Bu çalışmalar, altta yatan biyolojik yolakları etkileyerek hastalık duyarlılığını etkileyen spesifik genetik lokusları ortaya koymaktadır[9], [3]. Bu tür genetik varyantlar, kritik yolaklarda düzensizliğe yol açabilir, normal fizyolojik işlev için gereken hassas dengeyi bozabilir ve potansiyel olarak hiperkoagülabilite veya hipokoagülabilite durumuna katkıda bulunabilir. Bu düzensiz yolakları anlamak, potansiyel terapötik hedefleri belirlemek ve daha kişiselleştirilmiş sağlık stratejileri geliştirmek için çok önemlidir; özellikle de ara fenotiplere ilişkin bilgiler daha ayrıntılı hale geldikçe [5].
Vasküler Homeostazda Sinyal Ağları
Section titled “Vasküler Homeostazda Sinyal Ağları”Kan pıhtılaşmasını içeren hastalıkları önlemede temel bir faktör olan vasküler homeostazın sürdürülmesi, karmaşık hücresel sinyal ağlarına dayanır. Bu ağlar, hücre yüzeylerindeki çeşitli reseptörlerin aktivasyonunu içerir; bu reseptörler, tüm hücreye moleküler bilgi ileten hücre içi sinyal kaskatlarını başlatır. Bu tür kaskatlar genellikle transkripsiyon faktörlerinin düzenlenmesiyle sonuçlanır; böylece gen ekspresyonunu kontrol eder ve vasküler bütünlük ve fonksiyon için hayati önem taşıyan kritik geri bildirim döngüleri dahil olmak üzere hücresel yanıtları modüle eder [17]. Genetik varyasyonlardan potansiyel olarak etkilenen bu sinyal yollarındaki disregülasyon, damar duvarının uyaranlara uygun şekilde yanıt verme yeteneğini bozabilir; bu da yüksek kan basıncı ve arteriyel sertlik gibi durumlara katkıda bulunarak[7], bireyleri pıhtılaşma bozukluklarına yatkın hale getirebilir.
Metabolik Etkileşim ve Pıhtılaşma Kontrolü
Section titled “Metabolik Etkileşim ve Pıhtılaşma Kontrolü”Metabolik yolaklar, pıhtılaşma faktörleri ve inhibitörleri gibi anahtar bileşenlerin biyosentezi ve katabolizması dahil olmak üzere, kan pıhtılaşmasını doğrudan etkileyen süreçlerin düzenlenmesinde temel bir rol oynar. İnsan serumundaki spesifik metabolit profilleriyle genetik varyantları ilişkilendiren genom çapında ilişkilendirme çalışmaları, genetik ve metabolik düzenleme arasındaki karmaşık ilişkiyi vurgulamaktadır [5]. Örneğin, açlık glikoz seviyelerini etkileyenler gibi diyabetle ilişkili özelliklerle bağlantılı varyantlar, enerji metabolizması ile pıhtılaşmayı etkileyebilecek daha geniş fizyolojik sistemler arasında doğrudan bir etkileşimi düşündürmektedir[18], [19]. Metabolik akı kontrolündeki değişiklikler bu nedenle, hemostaz için kritik olan moleküllerin üretimini veya aktivitesini etkileyebilir, böylece trombotik olaylara veya kanama bozukluklarına yatkınlığı etkileyebilir.
Düzenleyici Mekanizmalar ve Sistem Düzeyi Entegrasyon
Section titled “Düzenleyici Mekanizmalar ve Sistem Düzeyi Entegrasyon”Kan pıhtılaşmasını etkileyen hastalıkların karmaşıklığı, çeşitli düzenleyici mekanizmaların karmaşık etkileşiminden ve bunların biyolojik ağlar genelindeki sistem düzeyinde entegrasyonundan kaynaklanır. GWAS’ta tanımlanan genetik varyantlardan etkilenen transkripsiyonel kontrolü kapsayan gen regülasyonu [4], [20], pıhtılaşma ve bunun regülasyonunda rol oynayan proteinlerin mevcudiyetini belirler. Gen ekspresyonunun ötesinde, fosforilasyon veya glikozilasyon gibi post-translasyonel modifikasyonlar ve proteinlerin allosterik kontrolü, aktivitelerini ve etkileşimlerini hassas bir şekilde ayarlayarak hiyerarşik bir düzenleyici sistem oluşturur. Bu çok katmanlı regülasyon, görünüşte farklı yolaklardan gelen sinyallerin yakınsadığı veya uzaklaştığı yolaklar arası çapraz konuşmaya yol açar; bu da genel fizyolojik durumu ve koroner arter hastalığı gibi hastalıklara yatkınlığı tanımlayan ortaya çıkan özellikler yaratır[4].
Klinik Önemi
Section titled “Klinik Önemi”Kan pıhtılaşma hastalığının mekanizmalarını ve genetik temelini anlamak, risk değerlendirmesinden tedavi stratejilerine kadar hasta bakımını etkileyerek önemli klinik öneme sahiptir. Hemostatik faktörlere ve ilgili fenotiplere odaklanan araştırmalar, genetik ve çevresel faktörlerin pıhtılaşma üzerindeki karmaşık etkileşimi hakkında önemli bilgiler sağlayarak, gelişmiş klinik yönetim için yollar açmaktadır.
Tanısal Fayda ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Tanısal Fayda ve Risk Sınıflandırması”Hemostatik faktörlerin ve hematolojik fenotiplerin genetik analizleri, bir bireyin pıhtılaşma profiline dair içgörü sunar[1]. Bu anlayış, değişmiş kan pıhtılaşmasının anahtar bir bileşen olduğu durumların tanısal değerlendirmesine katkıda bulunabilir; ancak genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS) ile elde edilen spesifik, klinik olarak faydalı tahminler hala geliştirilme aşamasındadır [3]. Bu tür genetik içgörüler, koagülopati ile ilişkili komplikasyonlar açısından daha yüksek risk taşıyan bireylerin belirlenmesini sağlayarak risk sınıflandırması için çok önemlidir. Örneğin, pıhtılaşma ve fibrinolizin aktivasyonu, arteriyoskleroz, damar hastalığı lokalizasyonu ve diğer risk faktörleri ile ilişkilidir ve bu durumlara yatkın bireylerin belirlenmesi için bir temel oluşturur [14]. Bu yaklaşım, bir bireyin trombotik veya hemorajik olaylara yönelik benzersiz yatkınlığını dikkate alarak kişiselleştirilmiş önleme stratejilerini kolaylaştırabilir.
Prognoz ve Tedaviye Yönelik Çıkarımlar
Section titled “Prognoz ve Tedaviye Yönelik Çıkarımlar”Doku plazminojen aktivatörü antijeni gibi hemostatik faktörler, koroner kalp hastalığı gibi durumlar için sonuçları tahmin etmede prognostik değere sahiptir[12]. Bu faktörleri anlamak, hastalar için hastalığın ilerlemesini ve uzun vadeli çıkarımları tahmin etmeye yardımcı olarak, daha bilinçli klinik planlamaya olanak tanır. Atriyal fibrilasyonun serebral enfarktüslü hastalarda koagülo-fibrinolitik belirteçler üzerindeki etkisi, bu belirteçlerin tedavi yanıtı ve komplikasyonların yönetimi açısından izlenmesinin önemini vurgulamaktadır [13]. Ayrıca, hemostatik fonksiyona dair bilgiler, iskemik kalp hastalığının yönetimi, tedavi seçiminin yönlendirilmesi ve kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımları için önemlidir [21].
Komorbiditeler ve İlişkili Durumlar
Section titled “Komorbiditeler ve İlişkili Durumlar”Kan pıhtılaşma hastalığı, çeşitli kardiyovasküler ve serebrovasküler durumlarla sıklıkla birlikte görülerek sistemik etkisini vurgulamaktadır. Değişmiş hemostatik fonksiyon, iskemik kalp hastalığında önemli bir faktör olup, hastalığın patojenezine ve ilerlemesine katkıda bulunmaktadır[21]. Pıhtılaşma ve fibrinoliz aktivasyonu, arteriyoskleroz ile doğrudan ilişkili olup, bu süreçler ile damar hastalığının gelişimi arasında yakın bir ilişki olduğunu göstermektedir [14]. Ek olarak, serebral enfarktüs geçiren hastalarda spesifik koagülo-fibrinolitik belirteçler atriyal fibrilasyon gibi durumlardan etkilenmekte, hemoglobin düzeyleri ise serebral enfarktüs riski ile ilişkilidir[13]. Bu ilişkiler, pıhtılaşma disregülasyonunun koroner arter hastalığı ve serebral enfarktüs dahil olmak üzere başlıca sağlık komplikasyonlarındaki yaygın rolünü vurgulamaktadır[12].
Kan Pıhtılaşma Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular
Section titled “Kan Pıhtılaşma Hastalığı Hakkında Sıkça Sorulan Sorular”Bu sorular, güncel genetik araştırmalara dayalı olarak kan pıhtılaşma hastalığının en önemli ve spesifik yönlerini ele almaktadır.
1. Küçük kesiklerim neden bu kadar uzun süre kanamaya devam ediyor?
Section titled “1. Küçük kesiklerim neden bu kadar uzun süre kanamaya devam ediyor?”Bu durum, pıhtılaşma faktörlerinizin yetersiz olduğu veya düzgün çalışmadığı bir kanama bozukluğundan kaynaklanabilir. Vücudunuzun trombosit ve proteinlerden oluşan karmaşık sistemi, kanamayı durdurmak için yeterince hızlı bir şekilde stabil bir pıhtı oluşturamıyor olabilir. Genetik varyantlar bu faktörleri etkileyerek sizi uzun süreli kanamaya daha yatkın hale getirebilir.
2. Yediklerim kanımın çok fazla pıhtılaşmasına neden olabilir mi?
Section titled “2. Yediklerim kanımın çok fazla pıhtılaşmasına neden olabilir mi?”Belirli gıdalar ayrıntılı olarak açıklanmasa da, beslenmeniz genlerinizle etkileşime giren genetik olmayan faktörlerin bir parçasıdır. Kan pıhtılaşması, birçok unsurdan etkilenen karmaşık bir süreçtir; bu nedenle beslenme gibi yaşam tarzı seçimleri, özellikle genetik yatkınlıklarınız varsa, genel riskinizde rol oynayabilir.
3. Aile öyküm kesinlikle pıhtı oluşacağı anlamına mı gelir?
Section titled “3. Aile öyküm kesinlikle pıhtı oluşacağı anlamına mı gelir?”Mutlaka değil. Genetik faktörler kan pıhtılaşmasını önemli ölçüde etkilerken ve ailelerde görülebilse de, hastalık riskinin önemli bir kısmı açıklanamamış kalmaktadır. Bu “kayıp kalıtım”, küçük etkilere sahip diğer genetik varyantların, gen-çevre etkileşimlerinin ve genetik olmayan faktörlerin de rol oynadığı anlamına gelir; bu nedenle bir aile öyküsü, bu duruma yakalanacağınızı garanti etmez.
4. Kolay morarıyorum, fakat arkadaşım morarmıyor. Neden?
Section titled “4. Kolay morarıyorum, fakat arkadaşım morarmıyor. Neden?”Kolay morarma eğiliminiz, kanınızın etkili bir şekilde pıhtılaşmakta zorlandığı bir hemorajik bozukluğun işareti olabilir. Bu durum, özel pıhtılaşma faktörlerinizdeki eksikliklere veya işlev bozukluğuna bağlı olabilir. Genetik varyasyonlar bu faktörleri etkileyebilir, bu da sizin veya arkadaşınızın ne kadar kolay morardığı veya kanadığı konusunda farklılıklara yol açar.
5. Soyağacım kan pıhtısı riskimi değiştirir mi?
Section titled “5. Soyağacım kan pıhtısı riskimi değiştirir mi?”Evet, değiştirebilir. Kan pıhtılaşmasıyla ilgili genetik bulgular popülasyon farklılıklarından etkilenebilir. Bir soyağacı grubunda tespit edilenler doğrudan başka bir gruba uygulanamayabilir, yani etnik kökeniniz pıhtılaşma veya kanama bozuklukları için farklı genetik risk faktörleri ile ilişkili olabilir.
6. Genetik bir test gelecekteki pıhtı riskimi öngörmek için yararlı mıdır?
Section titled “6. Genetik bir test gelecekteki pıhtı riskimi öngörmek için yararlı mıdır?”Genetik testler riskiniz hakkında bilgi sunabilir, ancak mevcut anlayış, hastalığın başlangıcı için klinik olarak faydalı bir öngörü sağlamakta genellikle yetersiz kalmaktadır. Bunun nedeni, birçok genetik varyantın küçük etkilerle katkıda bulunması ve bazı genetik bilgilerin mevcut testler tarafından gözden kaçırılabilmesidir. Ayrıca, genetik olmayan faktörler önemli bir rol oynamaktadır.
7. Bazı insanlar uzun uçuşlarda neden DVT geliştirirken, diğerleri geliştirmiyor?
Section titled “7. Bazı insanlar uzun uçuşlarda neden DVT geliştirirken, diğerleri geliştirmiyor?”Derin ven trombozu (DVT), kan pıhtılarının uygunsuz bir şekilde oluştuğu trombotik bir durumdur. Bireysel genetik varyasyonlar, pıhtılaşma eğiliminizi belirleyen fibrinojen veya FVII gibi hemostatik faktörlerinizi önemli ölçüde etkiler. Bu genetik farklılıklar, bir uçuşta uzun süreli hareketsizlik gibi çevresel faktörlerle birleştiğinde, bazılarının neden diğerlerinden daha duyarlı olduğunu açıklar.
8. Ailemde pıhtılaşma öyküsü varsa egzersiz bana yardımcı olabilir mi?
Section titled “8. Ailemde pıhtılaşma öyküsü varsa egzersiz bana yardımcı olabilir mi?”Genetik rol oynasa da, egzersiz dahil olmak üzere yaşam tarzı faktörleri çok önemlidir. Kan pıhtılaşması, genetik ve genetik olmayan faktörlerin karmaşık bir etkileşiminden etkilenir. Fiziksel aktiviteye katılmak, genetik yatkınlığınız olsa bile, bu genetik olmayan yönleri etkileyerek genel sağlığınızı yönetmenin ve potansiyel olarak riski azaltmanın bir parçası olabilir.
9. Stres kanımın daha kolay pıhtılaşmasına neden olur mu?
Section titled “9. Stres kanımın daha kolay pıhtılaşmasına neden olur mu?”Kan pıhtılaşması, genetik varyantların, gen-çevre etkileşimlerinin ve diğer genetik olmayan faktörlerin karmaşık bir etkileşimi tarafından etkilenir. Stres açıkça belirtilmese de, çeşitli biyolojik süreçleri etkileyebilen, vücudunuzun hemostatik dengesini potansiyel olarak etkileyen ve belirli genetik yatkınlıkları olan bireylerde pıhtılaşma riskine katkıda bulunan önemli bir genetik olmayan faktördür.
10. Kardeşimin kanama sorunları var, benim yok. Nasıl?
Section titled “10. Kardeşimin kanama sorunları var, benim yok. Nasıl?”Aile içinde bile, bireysel genetik varyasyonlar farklı sonuçlara yol açabilir. Pek çok geni paylaşsanız da, pıhtılaşma faktörü eksiklikleri veya işlev bozukluklarına yönelik belirli genetik yatkınlıklar kardeşinizde bulunurken sizde olmayabilir veya diğer genetik veya çevresel etkiler nedeniyle farklı şekilde ortaya çıkabilir. Bu durum, bir kardeşin kanama sorunları yaşarken diğerinin yaşamamasına neden olabilir.
Bu SSS, güncel genetik araştırmalara dayanarak otomatik olarak oluşturulmuştur ve yeni bilgiler ortaya çıktıkça güncellenebilir.
Yasal Uyarı: Bu bilgiler yalnızca eğitim amaçlıdır ve profesyonel tıbbi tavsiye yerine kullanılmamalıdır. Kişiselleştirilmiş tıbbi rehberlik için her zaman bir sağlık uzmanına danışın.
References
Section titled “References”[1] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S12.
[2] Burgner D, et al. “A genome-wide association study identifies novel and functionally related susceptibility Loci for Kawasaki disease.”PLoS Genet, vol. 5, no. 1, 2009, p. e1000319.
[3] Wellcome Trust Case Control Consortium. “Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls.” Nature, 2007. PMID: 17554300.
[4] Samani, N. J. “Genomewide Association Analysis of Coronary Artery Disease.”N Engl J Med, vol. 357, no. 5, 2007, pp. 443-53.
[5] Gieger, C. “Genetics meets metabolomics: a genome-wide association study of metabolite profiles in human serum.”PLoS Genet, vol. 4, no. 11, 2008, e1000282.
[6] Lunetta KL, et al. “Genetic correlates of longevity and selected age-related phenotypes: a genome-wide association study in the Framingham Study.” BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, p. S13.
[7] Levy, D., et al. “Framingham Heart Study 100K Project: genome-wide associations for blood pressure and arterial stiffness.”BMC Med Genet, vol. 8, no. Suppl 1, 2007, S3.
[8] Kathiresan S, et al. “Common Genetic Variation in Five Thrombosis Genes and Relations to Plasma Hemostatic Protein Level and Cardiovascular Disease Risk.”Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 26, 2006, pp. 1405-1412.
[9] O’Donnell CJ, et al. “Genetic and Environmental Contributions to Platelet Aggregation : The Framingham Heart Study.” Circulation, vol. 103, 2001, pp. 3051-3056.
[10] Fuster V, et al. “The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes (1).”N Engl J Med, vol. 326, 1992, pp. 242-250.
[11] Szapary L, et al. “Hemorheological disturbances in patients with chronic cerebrovascular diseases.”Clin Hemorheol Microcirc, vol. 31, 2004, pp. 1-9.
[12] Lowe, G. D. O., et al. “Tissue plasminogen activator antigen and coronary heart disease: Prospective study and meta-analysis.”Eur Heart J, vol. 25, 2004, pp. 252-259.
[13] Ono, N., et al. “Influence of atrial fibrillation on coagulo-fibrinolytic markers in patients with cerebral infarction.” Int Angiol, vol. 11, 1992, pp. 298-303.
[14] Speiser, W., et al. “Activation of coagulation and fibrinolysis in patients with arteriosclerosis: relation to localization of vessel disease and risk factors.”Thromb Res, vol. 60, 1990, pp. 29-37.
[15] O’Donnell, C. J., et al. “Genome-wide association study for subclinical atherosclerosis in major arterial territories in the NHLBI’s Framingham Heart Study.”BMC Med Genet, vol. 8, Suppl 1, 2007, p. S4.
[16] Kannel, W. B., et al. “Hemoglobin and the risk of cerebral infarction: the Framingham Study.”Stroke, vol. 3, 1972, pp. 409-420.
[17] Larson, M. G. et al. “Framingham Heart Study 100K project: genome-wide associations for cardiovascular disease outcomes.”BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S5.
[18] Meigs, J. B., et al. “Genome-Wide Association with Diabetes-Related Traits in the Framingham Heart Study.” BMC Med Genet, vol. 8, suppl. 1, 2007, p. S16.
[19] Prokopenko, I., et al. “Variants in MTNR1B Influence Fasting Glucose Levels.”Nat Genet, vol. 41, no. 1, 2009, pp. 77-81.
[20] Hunt, K. A., et al. “Newly Identified Genetic Risk Variants for Celiac Disease Related to the Immune Response.”Nat Genet, vol. 40, no. 4, 2008, pp. 395-402.
[21] Meade, T. W., et al. “Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal results of the Northwick Park Heart Study.”Lancet, vol. 2, 1986, pp. 533-537.