Kan Arseniği

Giriş

Arsenik, Dünya kabuğunda yaygın olarak bulunan, doğal bir metaloittir. Hem doğal jeolojik süreçler hem de madencilik, eritme ve tarımsal pestisit kullanımı gibi insan kaynaklı faaliyetler yoluyla çevreye salınabilir. İnsanlar arseniğe öncelikli olarak kirlenmiş içme suyu ve gıda kaynakları, özellikle de pirinç, deniz ürünleri ve bazı sebzeler aracılığıyla maruz kalır. Vücuda emildikten sonra arsenik kan dolaşımında dolaşır ve buradaki konsantrasyonu kan arseniği olarak adlandırılır.

Biyolojik Temel

Arsenik, inorganik (arsenit ve arsenat) ve organik bileşikler dahil olmak üzere çeşitli formlarda bulunur. İnorganik arsenik genellikle daha toksik kabul edilir ve insan vücudunda, başlıca karaciğerde metabolize edilir. Bu süreç, inorganik arseniği daha az toksik organik formlara dönüştüren metilasyonu içerir ve bu formlar daha sonra vücuttan atılır. Ancak, metilasyon kapasitesindeki bireysel farklılıklar arseniğin vücutta kalma süresini ve toksisitesini etkileyebilir. Arsenik, hücresel solunum, DNA onarımı ve sinyal iletimi gibi çok sayıda biyokimyasal yolu etkileyebilir. Ayrıca, reaktif oksijen türleri üreterek oksidatif strese ve hücresel hasara yol açabilir.

Klinik Önemi

Yüksek kan arsenik düzeyleri, geniş bir yelpazede olumsuz sağlık etkileriyle ilişkilendirilmektedir. İnorganik arseniğe kronik maruziyet, cilt, mesane, akciğer, karaciğer ve böbrek kanserleri riskinin artmasıyla ilişkili bilinen bir insan kanserojenidir. Kanserin ötesinde, yüksek kan arsenik düzeyleri, karakteristik cilt lezyonları (hiperpigmentasyon ve hiperkeratoz), kardiyovasküler hastalıklar (hipertansiyon, iskemik kalp hastalığı), periferik nöropati, gelişimsel anormallikler ve bozulmuş bilişsel işlev gibi malign olmayan durumlara katkıda bulunur. Kan arsenik düzeylerinin izlenmesi, yakın zamanda veya devam eden arsenik maruziyeti için bir biyobelirteç olarak hizmet edebilir ve bireysel sağlık risklerinin değerlendirilmesi için kritik öneme sahiptir.

Sosyal Önem

Arsenik kirliliği, dünya genelinde milyonlarca insanı etkileyen önemli bir küresel halk sağlığı sorunu teşkil etmektedir. Bangladeş, Hindistan ve Amerika Birleşik Devletleri’nin bazı bölgeleri gibi yeraltı suyunda doğal olarak yüksek arsenik konsantrasyonlarına sahip bölgeler, yaygın halk sağlığı krizleriyle karşı karşıyadır. Kan arseniğini anlamanın sosyal önemi, toplum sağlığı, çevresel adalet ve ekonomik kalkınma üzerindeki derin etkisinde yatmaktadır. Arsenik metabolizmasını ve toksisitesini etkileyen genetik yatkınlıklar üzerine yapılan araştırmalar; hassas popülasyonları belirlemek, etkili halk sağlığı müdahaleleri geliştirmek ve arsenikle ilişkili hastalıkların yükünü hafifletmek için daha güvenli çevresel yönergeler oluşturmak açısından hayati öneme sahiptir.

Metodolojik ve İstatistiksel Kısıtlamalar

Kan arseniğini inceleyen çalışmalar, tipik çalışma kohortlarının orta büyüklükte olması nedeniyle yanlış negatif bulgulara karşı hassastır; bu kohortlar genellikle ılımlı genetik ilişkilendirmeleri saptamak için istatistiksel güçten yoksundur.^[1] Tersine, genom çapında ilişkilendirme çalışmalarının (GWAS) doğasında bulunan kapsamlı çoklu test, yanlış pozitif ilişkilendirmelerin bildirilme olasılığını artırarak, ilk keşifleri doğrulamak için bağımsız replikasyonun kritik ihtiyacını vurgulamaktadır.^[1] Gerçek genetik sinyalleri tanımlama zorluğu, mevcut genotipleme dizilerinin genetik varyasyonu kısmen kapsamasıyla daha da karmaşıklaşmaktadır; bu durum, kan arseniğini etkileyen bazı nedensel varyantların veya genlerin yakalanamayabileceği anlamına gelir.^[2]Kan arseniği için genetik ilişkilendirmelerin farklı kohortlar arasında replikasyonu esastır ancak sıklıkla çalışma tasarımındaki farklılıklar, değişen popülasyon özellikleri veya takip çalışmalarındaki yetersiz istatistiksel güç nedeniyle engellenir, bu da bildirilen bulgularda tutarsızlıklara yol açar.^[1]Ayrıca, yalnızca cinsiyet birleşik analizleri yapmak gibi analitik kararlar, kan arseniği üzerindeki cinsiyete özgü genetik etkileri farkında olmadan gizleyebilirken, çok değişkenli modellere tekil bir odaklanma önemli iki değişkenli ilişkilendirmelerin gözden kaçırılmasına yol açabilir.^[2]Belirli güçlü ilişkili tek nükleotid polimorfizmleri (SNP’ler) için sağlam problar tasarlanamaması dahil olmak üzere pratik genotipleme kısıtlamaları, daha az doğrudan vekil varyantların kullanılmasını gerektirebilir veya eksik verilere yol açarak kan arsenik düzeylerine ilişkin genetik içgörülerin hassasiyetini ve eksiksizliğini potansiyel olarak etkileyebilir.^[3]

Genellenebilirlik ve Fenotipik Nüanslar

Kan arseniği ile genetik ilişkilendirmelerin yorumlanmasındaki önemli bir kısıtlama, birçok çalışma kohortunun demografik özelliklerinden kaynaklanmaktadır; bu kohortlar genellikle ağırlıklı olarak beyaz Avrupalı kökenli, orta yaşlıdan yaşlıya bireylerden oluşmaktadır.^[1]Bu sınırlı etnik ve yaş çeşitliliği, bulguların genellenebilirliğini kısıtlamakta, kan arseniği için tanımlanan genetik varyantların veya risk profillerinin daha genç popülasyonlara veya farklı kökenlerden bireylere nasıl uygulanacağının belirsizliğine yol açmaktadır.^[1] Sonuç olarak, bu tür homojen kohortlardan elde edilen genetik içgörüler, kan arsenik düzeylerini etkileyen küresel genetik mimariyi tam olarak temsil etmeyebilir, bu da çeşitli popülasyonlardaki belirleyicileri hakkında eksik bir anlayışa yol açabilir.

Fenotipik karakterizasyon ve ölçüm de kan arseniği araştırmaları için önemli hususları beraberinde getirmektedir, zira tahlil metodolojilerindeki veya popülasyon demografisindeki varyasyonlar farklı çalışmalarda bildirilen düzeyleri etkileyebilir.^[4]Tiroid fonksiyonunu doğrudan serbest tiroksin ölçümleri olmaksızın TSH kullanarak çıkarmak gibi, bazı biyolojik özellikler için dolaylı veya vekil ölçümlere güvenilmesi, kan arseniği metabolizmasını etkileyebilecek temel biyolojik süreçlerin potansiyel yanlışlıklarını veya eksik temsillerini vurgulamaktadır.^[5]Dahası, SNP dışı varyantlarla veya mevcut genotipleme platformları tarafından yeterince kapsanmayan varyantlarla ilişkilendirmeleri değerlendirememek, kan arseniği üzerindeki bazı ilgili genetik etkilerin keşfedilmemiş kalabileceği anlamına gelmekte, bu da kapsamlı bir genetik anlayışı sınırlamaktadır.^[1]

Keşfedilmemiş Gen-Çevre Etkileşimleri

Kan arseniği üzerindeki genetik etki muhtemelen karmaşıktır; genetik varyantlar etkilerini bağlama özgü bir şekilde gösterir ve çevresel faktörler tarafından önemli ölçüde modüle edilir.^[6]Ancak, birçok çalışma gen-çevre (GxE) etkileşimlerinin kapsamlı incelemelerini içermemektedir; bu da yaşam tarzı, diyet veya belirli çevresel maruziyetlerin değişen kan arseniği seviyelerine yönelik genetik yatkınlıkları nasıl modifiye ettiğini anlamada kritik bir boşluk bırakmaktadır.^[6]Bu tür ayrıntılı analizler olmadan, genlerin ve çevresel faktörlerin kan arseniği konsantrasyonlarını işbirliği içinde nasıl şekillendirdiğine dair tam resim eksik kalmakta, “kayıp kalıtım” fenomenine katkıda bulunmakta ve risk altındaki popülasyonlar için hedefe yönelik müdahalelerin veya önleme stratejilerinin geliştirilmesini engellemektedir.

Varyantlar

Genetik varyantlar, metabolizma, bağışıklık yanıtı ve hücresel bakım dahil olmak üzere geniş bir biyolojik süreç yelpazesini etkileyebilir; bunların hepsi, bir bireyin kan arseniği gibi çevresel toksinlere duyarlılığını ve yanıtını etkileyebilir. Burada tartışılan varyantlar, çeşitli işlevlere sahip genlerin içinde veya yakınında yer almaktadır ve potansiyel olarak vücudun arseniği işleme biçimini ve bunun sonraki sağlık etkilerini modüle edebilir.

Lipid metabolizması ve bağışıklık fonksiyonuyla ilişkili genlerdeki varyantlar, örneğin HAVCR1 bölgesi içindeki rs117307561 , önemli bir rol oynayabilir. HAVCR1(Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1), TIM-3 olarak da bilinir, T-hücre aktivitesini ve inflamasyonu etkileyen, bağışıklık yanıtlarının kritik bir düzenleyicisidir. Bu genomik bölge, kan lipoprotein konsantrasyonları ile özel olarak ilişkilendirilmiştir ve lipid metabolizmasında rol oynadığını düşündürmektedir.^[7] Arsenik maruziyetinin metabolik yolları bozduğu ve inflamasyonu tetiklediği bilindiğinden, lipid profillerini veya bağışıklık düzenlemesini etkileyen varyasyonlar, bir bireyin arsenik toksisitesine duyarlılığını veya vücut içindeki dağılımını etkileyebilir.^[1] Benzer şekilde, CCDC91 (Coiled-Coil Domain Containing 91) ve FAR2 (Fatty Acyl-CoA Reductase 2) genlerine yakın konumda bulunan rs148950783 , metabolik yolları etkileyebilir. FAR2 özellikle lipidlerin bileşenleri olan yağ alkollerinin sentezinde rol oynar ve buradaki modifikasyonlar, vücudun arsenik gibi çevresel toksinleri işleme veya bunlara yanıt verme biçimini etkileyebilir.

Diğer varyantlar, hücresel bütünlük, nöroproteksiyon ve doku onarımı için kritik olan genleri etkiler. SORBS2 (Sorbin and SH3 Domain Containing 2), hücresel yapının ve sinyal iletiminin sürdürülmesi için hayati önem taşıyan bir proteini kodlar; bu süreçler çevresel stres faktörleri tarafından bozulmaya karşı hassastır. SORBS2’deki rs377486498 varyantı, hücre adezyonunu veya sitoskeleton dinamiklerini etkileyebilir, potansiyel olarak arseniğin neden olduğu hasara karşı hücresel dayanıklılığı etkileyebilir.^[8] NKAIN2 (Na+/K+ ATPase Interacting Neuron Specific 2), sinir impuls iletimi için gerekli olan nöronal fonksiyon ve iyon taşınımında rol oynar. Arsenik bilinen bir nörotoksin olduğundan, NKAIN2’deki rs2130593 gibi bir varyant, arseniğin neden olduğu nörolojik etkilere duyarlılığı değiştirebilir veya sinir dokularından arsenik detoksifikasyonu veya atılımı için hücresel mekanizmaları modifiye edebilir. Ayrıca, PLOD1 (Procollagen-Lysine,2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase 1), bağ dokularının temel bir bileşeni olan kollajen oluşumu için esastır. rs58495963 varyantı, kollajen bütünlüğünü ve onarımını etkileyerek, vücudun arseniğin doku sağlığı üzerindeki etkileriyle başa çıkma yeteneğini etkileyebilir.

Birkaç diğer varyant, doğuştan gelen bağışıklık, vasküler gelişim ve gen düzenlemesi ile ilgili genlerle ilişkilidir. CFHR3 (Complement Factor H Related Protein 3), doğuştan gelen bağışıklığın kritik bir parçası olan kompleman sisteminin bir bileşenidir. Onun varyantı rs191977702 , inflamatuar yanıtları ve immün sürveyansı etkileyebilir; bunlar, vücudun arsenik maruziyetine ve ilişkili sağlık risklerine karşı reaksiyonunu aracılık etmede kritiktir.^[9] FGD5(FYVE, RhoGEF and PH Domain Containing 5), özellikle endotel hücrelerinde hücre şekli ve göçünde rol oynayarak vasküler bütünlüğü etkiler. Arseniğin kardiyovasküler sağlığı etkilediği bilindiğinden,rs731580 vasküler duyarlılığı veya onarım mekanizmalarını etkileyebilir. Benzer şekilde, MBL2 (Mannose Binding Lectin 2) ve ilişkili Y_RNA (rs73339368 ), patojenleri ve değişmiş kendi hücrelerini tanıyarak doğuştan gelen bağışıklığa katkıda bulunur, arsenik maruziyetiyle sıkça şiddetlenen inflamatuar kaskadı etkiler.^[1] Son olarak, RNU6-1249P ve TMEM100 bölgesindeki rs79581608 gibi varyantlar ve ZNF280D ve TCF12-DT bölgesindeki rs11071290 gibi varyantlar, gen ifadesi ve hücresel adaptasyon için temel olan kodlamayan RNA’ları ve transkripsiyon faktörlerini içerir. Bu genetik varyasyonlar, hücrelerin stresi nasıl yönettiğini, ksenobiyotikleri nasıl detoksifiye ettiğini veya hasarı nasıl onardığını ustaca değiştirebilir, böylece bir bireyin kan arseniği seviyelerine ve bunun uzun vadeli sağlık sonuçlarına karşı genel direncini etkileyebilir.

Sağlanan bağlamda kan arseniği yolları ve mekanizmaları hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Önemli Varyantlar

RS ID	Gen	İlişkili Özellikler
rs148950783	CCDC91 - FAR2	blood arsenic measurement
rs117307561	HAVCR1	blood arsenic measurement
rs377486498	SORBS2	blood arsenic measurement
rs191977702	CFHR3	blood arsenic measurement
rs2130593	NKAIN2	blood arsenic measurement
rs58495963	PLOD1	blood arsenic measurement
rs731580	FGD5	creatinine clearance measurement, trait in response to tenofovir (anhydrous) blood arsenic measurement
rs73339368	MBL2 - Y_RNA	blood arsenic measurement
rs79581608	RNU6-1249P - TMEM100	blood arsenic measurement
rs11071290	ZNF280D - TCF12-DT	blood arsenic measurement

References

[1] Benjamin EJ, et al. “Genome-wide association with select biomarker traits in the Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[2] Yang Q, et al. “Genome-wide association and linkage analyses of hemostatic factors and hematological phenotypes in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[3] Uda M, et al. “Genome-wide association study shows BCL11A associated with persistent fetal hemoglobin and amelioration of the phenotype of beta-thalassemia.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 105, no. 5, 2008, pp. 1620-1625.

[4] Yuan X, et al. “Population-based genome-wide association studies reveal six loci influencing plasma levels of liver enzymes.” American Journal of Human Genetics, vol. 83, no. 5, 2008, pp. 521-528.

[5] Hwang SJ, et al. “A genome-wide association for kidney function and endocrine-related traits in the NHLBI’s Framingham Heart Study.” BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[6] Vasan RS, et al. “Genome-wide association of echocardiographic dimensions, brachial artery endothelial function and treadmill exercise responses in the Framingham Heart Study.”BMC Medical Genetics, vol. 8, 2007.

[7] Kathiresan, Sekar, et al. “Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia.” Nature Genetics, vol. 40, no. 12, 2008, pp. 1417-24.

[8] Wilk, J. B., et al. “Framingham Heart Study genome-wide association: results for pulmonary function measures.” BMC Medical Genetics, vol. 8, no. S1, 2007, p. S8.

[9] Reiner, Alex P., et al. “Polymorphisms of the HNF1A gene encoding hepatocyte nuclear factor-1 alpha are associated with C-reactive protein.”The American Journal of Human Genetics, vol. 82, no. 5, 2008, pp. 1193-201.